JPH09151196A

JPH09151196A - トリテルペン酸誘導体

Info

Publication number: JPH09151196A
Application number: JP17167193A
Authority: JP
Inventors: Katsuhiro Hayashi; 勝廣林; Tatsuhiko Suzuki; 建彦鈴木; Shigeko Oishi; 誠子大石; Kunio Yagi; 國夫八木; Mayumi Koda; 真由美好田; Shingo Kakita; 信吾垣田; Yoshiharu Yokoo; 義春横尾; Shinkichi Honda; 伸吉本多; Toshio Tadano; 俊雄多々納
Original assignee: OYO SEIKAGAKU KENKYUSHO; Kyowa Medex Co Ltd; Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
Current assignee: OYO SEIKAGAKU KENKYUSHO; KH Neochem Co Ltd; Hitachi Chemical Diagnostics Systems Co Ltd
Priority date: 1993-07-12
Filing date: 1993-07-12
Publication date: 1997-06-10
Anticipated expiration: 2017-02-25
Also published as: JP3260918B2

Abstract

(57)【要約】【目的】抗アンドロゲン作用を有する新規トリテルペ
ン酸誘導体および該化合物を少なくとも１つ含有するこ
とを特徴とする抗アンドロゲン剤を提供する。【構成】式（Ｉ）（式中、Ｘは−Ｏ−または単結合を表し、Ｒは水素また
はヒドロキシを表す）で表されるトリテルペン酸誘導体
および該化合物を含有する抗アンドロゲン剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、抗アンドロゲン作用を
有するトリテルペン酸誘導体および該化合物を含有する
抗アンドロゲン剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】本願発明の化合物に関連したトリテルペ
ノイド構造を有する物質としては、ｋａｄｓｕｌａｃｔ
ｏｎｅＡ［フィトケミストリー誌（Ｐｈｙｔｏｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ）、２９巻、３３５８−３３５９頁、１９
９０年］、ａｎｗｕｗｅｉｚｏｉｃａｃｉｄ［カナデ
ィアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー誌（Ｃａｎａ
ｄｉａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ）、６６巻、４１４−４１５頁、１９８８年］、ｋａ
ｄｓｕｒｉｃａｃｉｄ［ケミストリー・レター誌（Ｃ
ｈｅｍｉｓｔｒｙＬｅｔｔｅｒｓ）、１３０７−１３
１０頁、１９７６年］等が知られている。また、サネカ
ズラ由来の化合物としては、上記のｋａｄｓｕｒｉｃ
ａｃｉｄをはじめ、ｋａｄｓｕｒｉｎ［テトラヘドロン
・レター誌（ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒ
ｓ）、４２５７−４２６０頁、１９７３年］，ｋａｄｓ
ｕｒａｒｉｎ（同前文献），δ−ｅｌｅｍｅｎｏｌ［テ
トラヘドロン・レター誌（ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬ
ｅｔｔｅｒｓ）、２８９９−２９０１頁、１９６８年］
等が知られている。しかし、いずれにおいても、抗アン
ドロゲン作用については知られていない。

【０００３】抗アンドロゲン作用とはテストステロンの
男性ホルモン活性を軽減させる作用であり、これは５α
−ジヒドロテストステロン（５α−ＤＨＴ）とアンドロ
ゲン受容体との結合を阻害すること、テストステロンを
５α−ＤＨＴに還元する酵素（テストステロン５α−
レダクターゼ）の作用を阻害すること等によりもたらさ
れる。このような抗アンドロゲン作用を有する化合物
は、男性型脱毛症、粗毛症等の毛髪の疾患；前立腺肥
大、前立腺腫瘍等の疾患；尋常性座瘡、脂漏等の皮脂分
泌機能の亢進が原因とされる皮膚疾患等のアンドロゲン
依存性疾患の治療および予防において有効である［エン
ドクリノロジー・アンド・メタボリズム・クリニックス
・オブ・ノースアメリカ誌（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇ
ｙａｎｄＭｅｔａｂｏｌｉｓｍＣｌｉｎｉｃｓｏ
ｆＮｏｒｔｈＡｍｅｒｉｃａ）、２０巻、８９３−
９０９頁、１９９１年、トレンド・イン・ファーマコロ
ジカル・サイエンス誌（ＴｒｅｎｄｓｉｎＰｈａｒ
ｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ）、１０
巻、４９１−４９５頁、１９８９年等］。

【０００４】サネカズラ抽出物の関連する生物活性とし
ては、育毛活性（特開平４−１１２１），テストステロ
ン５α−レダクターゼ阻害活性（特開平５−１７３６
５）が知られているが、いずれも粗抽出物であり、単離
された化合物での該活性は知られていない。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、抗ア
ンドロゲン作用、特に５α−ＤＨＴとアンドロゲン受容
体との結合を阻害する作用を有する新規なトリテルペン
酸誘導体および該化合物を含有する抗アンドロゲン剤を
提供することにある。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、アンドロ
ゲン受容体との結合阻害を指標として新規化合物の探索
に鋭意研究を重ねた結果、サネカズラ（学名Ｋａｄｚｕ
ｒａＪａｐｏｎｉｃａ、別名ビナンカズラとも言われ
るツル性の多年草）より得られる化合物に上記活性を見
い出した。この物質を単離、精製した結果、該化合物
は、式（Ｉ）

【０００７】

【化３】

【０００８】（式中、Ｘは−Ｏ−または単結合を表し、
Ｒは水素またはヒドロキシを表す）で表される新規化合
物であることがわかった。以下、式（Ｉ）で表される化
合物を化合物（Ｉ）という。以下に、具体的な化合物
（Ｉ）の構造式および理化学的性質を示す。なお、物理
化学データは以下の機器により測定した。

【０００９】マススペクトル：日立製作所 M-80B 質量分析装置紫外部吸収スペクトル：島津製作所 UV-2200 分光光度計赤外部吸収スペクトル：日本電子 JIR-RFX3001 赤外線分光光度計核磁気共鳴スペクトル：ブルカー AM500 核磁気共鳴装置日本電子 JNM-400 核磁気共鳴装置融点：柳本製作所ミクロ融点測定装置旋光度：日本分光工業 DIP-370 型デジタル旋光計糖分析：ダイオネックス BioLC （カラム：CarboPac PA1）化合物１

【００１０】

【化４】

【００１１】性状：無色粉末融点：89.0〜92.0℃ 分子量：632 分子式：Ｃ₃₆Ｈ₅₆Ｏ₉ 比旋光度：［α］Ｄ²⁵＝＋13.1°（ｃ=1.07 ，メタノー
ル）赤外部吸収スペクトル（ＫＢｒ法）： νcm^-1：3419,2929,1726,1643,1458,1446,1373,1194,11
13,1101,1070,754 紫外部吸収スペクトル：末端吸収を示すのみ高分解能質量分析：［Ｍ−Ｈ］^-：実測値 631.3813 計算値（C₃₆H₅₅O₉） 631.3846

【００１２】核磁気共鳴スペクトル（CD₃OD 中）：¹H(4
00MHz)δ ppm：0.69(1H),0.70(1H),0.76(1H),0.93(3H,
d),0.97(3H,s),1.03(3H,s),1.14(1H),1.17(1H),1.18(1
H),1.35(1H),1.36(2H),1.37(1H),1.39(3H,s),1.45(1H),
1.48(1H),1.48(3H,s),1.57(1H),1.60(1H),1.65(1H),1.7
2(2H),1.75(1H),1.82(1H),1.92(3H,d),1.97(1H),2.10(1
H),2.14(1H),2.46(1H),2.55(1H),2.64(1H),2.76(1H),3.
34(1H),3.40(2H),3.43(1H),3.68(1H),3.85(1H),5.57(1
H),6.10(1H)¹³ C(100MHz) δ ppm：18.7(q),19.0(q),20.0(q),20.7
(q),23.6(q),24.3(s),26.6(t),27.2(t),27.8(t),28.2
(t),28.4(s),29.3(t),30.4(t),31.37(q),31.43(t),34.2
(t),35.8(t),36.8(t),37.0(t),37.4(d),46.2(s),50.0
(s),50.3(d),51.2(d),53.7(d),62.5(t),71.3(d),74.1
(d),78.3(d),78.9(d),89.4(s),95.6(d),127.4(s),147.3
(d),167.8(s),178.5(s)

【００１３】薄層クロマトグラフィー：Ｒｆ０．４７
（赤紫発色）発色剤：５％硫酸エタノールシリカゲル薄層（HPTLC RP-18F254 Art13724 メルク社
製）展開溶媒：９５％メタノール糖鎖：加水分解後のＨＰＬＣ保持時間がＤ−グルコース
標品に一致化合物２

【００１４】

【化５】

【００１５】性状：無色粉末融点：127.0 〜130.0 ℃ 分子量：648 分子式：Ｃ₃₆Ｈ₅₆Ｏ₁₀ 比旋光度：［α］Ｄ³⁰＝＋0.92°（ｃ=0.97 ，メタノー
ル）赤外部吸収スペクトル（ＫＢｒ法）： νcm^-1：3431,2935,1734,1716,1695,1113,1070,754 紫外部吸収スペクトル：末端吸収を示すのみ高分解能質量分析：［Ｍ−Ｈ］^-：実測値 647.3763 計算値（C₃₆H₅₅O₁₀） 647.3795

【００１６】核磁気共鳴スペクトル（CD₃OD 中）：¹H(5
00MHz)δ ppm：0.66(1H),0.93(3H,d),0.99(3H,d),1.07
(3H,s),1.11(1H),1.16(1H),1.18(1H),1.35(1H),1.37(1
H),1.38(2H),1.45(1H),1.47(1H),1.56(3H,s),1.57(1H),
1.58(1H),1.65(2H),1.71(3H,s),1.73(2H),1.92(3H,d),
1.96(1H),1.97(1H),2.12(1H),2.18(1H),2.47(1H),2.56
(1H),2.58(1H),2.87(1H),3.36(1H),3.40(1H),3.41(1H),
3.43(1H),3.69(1H),3.86(1H),4.21(1H),5.57(1H),6.10
(1H)¹³ C(125MHz) δ ppm：18.7(q),19.2(q),20.3(q),20.6
(q),24.0(s),25.5(q),27.3(s),27.8(t),28.1(t),29.3
(t),30.3(q),31.3(t),32.0(t),34.26(t),34.33(t),36.0
(t),36.8(t),37.0(t),37.4(d),40.4(d),46.4(s),49.4
(s),53.8(d),53.9(d),62.5(t),66.9(d),71.2(d),74.1
(d),78.2(d),78.9(d),90.0(s),95.6(d),127.3(s),147.2
(d),167.3(s),178.9(s)

【００１７】薄層クロマトグラフィー：Ｒｆ０．６３
（赤紫発色）発色剤：５％硫酸エタノールシリカゲル薄層（HPTLC RP-18F254 Art13724 メルク社
製）展開溶媒：９５％メタノール糖鎖：加水分解後のＨＰＬＣ保持時間がＤ−グルコース
標品に一致化合物３

【００１８】

【化６】

【００１９】性状：無色粉末融点：115.0 〜116.0 ℃ 分子量：632 分子式：Ｃ₃₆Ｈ₅₆Ｏ₉ 比旋光度：［α］Ｄ²⁵＝−0.39°（ｃ=1.33 ，メタノー
ル）赤外部吸収スペクトル（ＫＢｒ法）： νcm^-1：3431,2929,1697,1639,1461,1381,1113,1070,75
6 紫外部吸収スペクトル：末端吸収を示すのみ高分解能質量分析：［Ｍ−Ｈ］^-：実測値 631.3813 計算値（C₃₆H₅₅O₉） 631.3846

【００２０】核磁気共鳴スペクトル（CD₃OD 中）：¹H(4
00MHz)δ ppm：0.71(1H),0.94(3H,d),0.97(3H,s),1.11
(3H,s),1.15(1H),1.15(3H,s),1.18(1H),1.30(1H),1.36
(1H),1.37(1H),1.39(1H),1.41(1H),1.43(1H),1.43(3H,
s),1.46(1H),1.51(1H),1.52(1H),1.59(1H),1.68(1H),1.
72(1H),1.77(1H),1.78(1H),1.93(3H,d),1.97(1H),2.15
(1H),2.16(1H),2.18(1H),2.47(1H),2.56(1H),2.86(1H),
3.38(1H),3.40(2H),3.45(1H),3.68(1H),3.85(1H),4.21
(1H),5.58(1H),6.18(1H)¹³ C(100MHz) δ ppm：18.8(q),19.4(q),20.3(q),20.7
(q),21.6(q),21.8(s),23.2(q),25.1(s),27.4(t),27.9
(t),29.4(t),33.0(t),34.3(t),35.6(t),35.6(t),36.9
(t),37.0(t),37.5(d),38.1(t),41.0(t),46.9(s),49.5
(s),51.5(d),52.1(s),53.9(d),62.5(t),68.0(d),71.3
(d),74.1(d),78.3(d),78.9(d),95.6(d),127.4(s),147.4
(d),167.8(s),219.0(s)

【００２１】薄層クロマトグラフィー：Ｒｆ０．５６
（赤紫発色）発色剤：５％硫酸エタノールシリカゲル薄層（HPTLC RP-18F254 Art13724 メルク社
製）展開溶媒：９５％メタノール糖鎖：加水分解後のＨＰＬＣ保持時間がＤ−グルコース
標品に一致

【００２２】次に、化合物（Ｉ）の製法について説明す
る。サネカズラまたはその同属植物の葉または全草を、
メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等
のアルコール、アセトン等の親水性溶媒あるいはこれら
親水性溶媒と水との混合溶媒等で抽出する。さらに、必
要に応じて、該抽出液から溶媒を除去した残渣を、メタ
ノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のア
ルコール、アセトン等の親水性溶媒あるいはこれら親水
性溶媒と水との混合溶媒、ジエチルエーテル、酢酸エチ
ル、クロロホルムあるいはベンゼン等の有機溶媒等を単
独または組み合わせて用いて抽出することにより、化合
物（Ｉ）を含有する抽出物を得ることができる。

【００２３】該抽出物を、担体として、ダイヤイオンＨ
Ｐ−２０（登録商標；三菱化成社製）等のポーラスポリ
マー、セファデックスＬＨ−２０（登録商標；ファルマ
シアＬＫＢバイオテクノロジー社製）等のセファデッ
クス、順相系シリカゲル、逆相系シリカゲル、ポリアミ
ド、活性炭またはセルロース等を用いたカラムクロマト
グラフィーまたは分取高速液体クロマトグラフィーに付
し、薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：９５％メタノ
ール、発色剤：５％硫酸エタノール）あるいはアンドロ
ゲン受容体結合阻害活性（後述の試験例参照）で目的成
分を確認しながら分画精製することにより、化合物
（Ｉ）を得ることができる。この際、各担体によるカラ
ムクロマトグラフィー操作は、適宜、組み合わせ、反復
して用いることが望ましい。また、必要に応じて、再結
晶操作により精製することもできる。

【００２４】次に、化合物（Ｉ）の抗アンドロゲン作用
について試験例で説明する。試験例：アンドロゲン受容体結合阻害作用本試験は、ジャーナル・オブ・ステロイド・バイオケミ
ストリー誌（ＪｏｕｒｎａｌｏｆＳｔｅｒｏｉｄ
Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、１９巻，１１４１−１１
４６頁（１９８３年）に記載の方法に準じて行った。

【００２５】ａ）アンドロゲン受容体溶液の調製雄性シリアンハムスターを去勢し、１６時間後に皮脂腺
を摘出し、１０ｍＭ−トリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．
４）、１．５ｍＭ−エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴ
Ａ）、１ｍＭ−ジチオスレイトール（ＤＴＴ）、１０ｍ
Ｍ−Ｎａ₂ ＭｏＯ₄ および１０％（Ｖ／Ｖ）グリセロー
ルを含有する５〜２０倍容量の溶液で上記の皮脂腺をホ
モジネートした。次いで、これを３３，０００ｒｐｍ、
０〜４℃で１時間遠心し、得られた上清をアンドロゲン
受容体溶液として用いた。

【００２６】ｂ）アンドロゲン受容体結合阻害活性の測
定１ｎＭ［³ Ｈ］Ｒ１８８１（メチルトリエノロン、８
６．０Ｃｉ／ｎｍｏｌ）、１μＭトリアムシノロンアセ
トニド、上記ａ）項で調製した受容体溶液および検体試
料の混合溶液（全量１５０μｌ）を０℃で１６時間イン
キュベートした後、０．５％量の活性炭および０．０５
％量のデキストランＴ−７０を含有する溶液５００μｌ
を添加し、０℃で１０分間放置し、次いで、３０００ｒ
ｐｍで１０分間遠心して上清を得た。この上清３００μ
ｌを採取し、液体シンチレーションカクテルと混合した
後、液体シンチレーターを用いて受容体への［³ Ｈ］Ｒ
１８８１の特異的結合量を測定し、得られたデータを次
式に導入し、阻害率として阻害活性を求め、この阻害率
から５０％阻害濃度（ＩＣ₅₀）を算出した。

【００２７】阻害率（％）＝［（ｃ−ｓ）／ｃ］×１００ｃ：検体試料を添加しない場合の受容体蛋白と［³ Ｈ］
Ｒ１８８１との特異的結合量ｓ：検体試料を添加した場合の受容体蛋白と［³ Ｈ］Ｒ
１８８１との特異的結合量結果を第１表に示す。

【００２８】

【表１】

【００２９】表から明らかなように、化合物（Ｉ）は、
顕著なアンドロゲン受容体結合阻害作用を示した。次
に、化合物（Ｉ）を含有する組成物の剤型および投与量
について説明する。化合物（Ｉ）を含有する組成物の投
与方法としては、経口投与、非経口投与、皮膚外用等い
ずれの方法も可能であり、特に限定されないが、育毛化
粧料として頭皮への塗布等も含まれる。

【００３０】本発明による抗アンドロゲン剤の剤型とし
ては、特に制限はなく、錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、
カプセル剤、注射剤、内服液剤、坐剤、外皮用剤（リニ
メント剤、ローション剤、外用クリーム剤ないし軟膏
剤）等があげられる。製剤用組成物は、活性成分とし
て、有効な量の化合物（Ｉ）を、薬理的に許容される担
体と均一に混合して製造できる。薬理的に許容される担
体としては、例えば、ソルビトール、ラクトース、グル
コース、デキストリン、澱粉、乳糖、軽質無水けい酸、
メタけい酸アルミン酸マグネシウム、ステアリン酸マグ
ネシウム、ポリビニルアルコール、脂肪酸エステル、グ
リセリン、ポリエチレングリコール、ゴマ油、ｐ−ヒド
ロキシ安息香酸エステル、ストロベリーフレーバー等が
用いられる。

【００３１】投与量は、疾患の種類、症状、剤型、患者
の年齢等の要因により異なるが、成人を対象とする場
合、有効成分である化合物（Ｉ）は、経口投与では０．
００２〜２５ｍｇ／日、坐剤では０．００５〜２５ｍｇ
／日を１〜４回に分けて投与するのが適当である。ま
た、外皮用剤では、化合物（Ｉ）を０．００００１〜
０．１重量％含有する製剤となし、これを症状に応じ１
日数回塗布することにより投与することが好ましい。非
経口投与では、０．００１〜１０ｍｇ／日の注射用製剤
等とし、１〜４回に分けて投与するのが適当である。ま
た、必要に応じて、これらの制限外の投与量を用いるこ
ともできる。

【００３２】化合物（Ｉ）は、化粧料成分として使用す
ることも可能である。その場合は、化粧料一般に用いら
れる各種成分、すなわち、油脂類、炭化水素類、ロウ
類、脂肪酸、合成エステル類、アルコール類、界面活性
剤、増粘剤、保湿剤、防腐剤、香料、顔料、薬剤、水等
を配合することができる。化粧料の剤型は任意であり、
例えば、可溶化系、乳化系、分散系などの剤型をとるこ
とができる。本発明における化粧料製品としては、トニ
ック、ヘアクリーム、ムース、シャンプー、リンス、コ
ンディショナー、スカルプトリートメントなどのスキン
ケア製品、口紅、ファンデーションなどのメイクアップ
製品の剤型をとることもできる。

【００３３】以下に、本発明の実施例および参考例を示
す。

【００３４】

【実施例】

実施例１サネカズラの乾燥葉５．０ｋｇを、メタノール２００Ｌ
で、室温攪拌下、１６時間抽出し、次いで、抽出液の溶
媒を減圧下留去することにより、メタノール抽出エキス
を得た。この抽出エキスを６０％メタノール含有水［メ
タノール濃度６０（Ｖ／Ｖ）％を表す］６２Ｌで抽出
し、得られた抽出液の溶媒を減圧下留去した後、残渣を
さらに水１２．５Ｌに懸濁させ、ジエチルエーテル５０
Ｌで抽出した。ジエチルエーテル層を蒸発乾固させるこ
とにより、エーテル画分６１．２ｇを得た。

【００３５】エーテル画分をシリカゲル（ヤトロン社
製）カラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム、
クロロホルム−メタノール混合溶媒、次いでメタノール
によって順次溶出した。得られた画分のうち、クロロホ
ルム−メタノールの混合比が１５：１、１０：１および
５：１である溶媒で溶出された画分を合わせてさらにシ
リカゲルクロマトグラフィーに付した。展開溶媒として
用いたクロロホルム−メタノールの混合比が２０：１、
１５：１および１０：１である溶媒で溶出された画分を
合わせ、これを逆相シリカゲル（ＯＤＳタイプ、富士デ
ヴィソン化学社製）カラムクロマトグラフィーに２回繰
り返して付すことにより（展開溶媒としては、メタノー
ル−水混合溶媒、メタノールを順次使用）、７５％メタ
ノール含有水で溶出された画分Ａ，１０８ｍｇ、８０％
メタノール含有水で溶出された画分Ｂ，２６０ｍｇ、８
５％メタノール含有水で溶出された画分Ｃ，２３３ｍｇ
を得た。

【００３６】画分Ｃ，２１３ｍｇをセファデックスＬＨ
−２０（ファルマシア社製）カラムクロマトグラフィー
に付し、７５％メタノール含有水で溶出した。得られた
アンドロゲン受容体結合阻害活性を有する画分を分取高
速液体クロマトグラフィー［ａカラム：COSMOSIL 10C18
（ナカライテスク社製50mmID × 250mm, 10μm ゲ
ル）、展開溶媒：８１％メタノール含有水、およびｂカ
ラム：Deverosil ODS-5 （野村化学社製、20mmID × 2
50mm, 5 μm ゲル）、展開溶媒：水：メタノール：アセ
トニトリル＝２６：４０：３４］に繰り返して付すこと
により、化合物１，１３．５ｍｇを得た。

【００３７】実施例２実施例１で得られた画分Ａ，８２ｍｇをセファデックス
ＬＨ−２０（ファルマシア社製）カラムクロマトグラフ
ィーに付し、７５％メタノール含有水で溶出した。得ら
れたアンドロゲン受容体結合阻害活性を有する画分を分
取高速液体クロマトグラフィー［ａカラム：COSMOSIL 1
0C18（ナカライテスク社製20mmID × 250mm, 10μm ゲ
ル）、展開溶媒：水：メタノール：アセトニトリル＝３
２：４０：２８、およびｂカラム：Deverosil ODS-5
（野村化学社製、20mmID × 250mm, 5 μm ゲル）、展
開溶媒：水：メタノール：アセトニトリル＝３３：４
０：２７］に繰り返して付すことにより、化合物２，２
０．５ｍｇを得た。

【００３８】実施例３実施例１で得られた画分Ｂ，１９９ｍｇをセファデック
スＬＨ−２０（ファルマシア社製）カラムクロマトグラ
フィーに付し、７５％メタノール含有水で溶出した。得
られたアンドロゲン受容体結合阻害活性を有する画分を
分取高速液体クロマトグラフィー［ａカラム：COSMOSIL
10C18（ナカライテスク社製20mmID ×250mm, 10μm
ゲル）、展開溶媒：７９％メタノール含有水、およびｂ
カラム：Deverosil ODS-5 （野村化学社製、20mmID ×
250mm, 5 μm ゲル）、展開溶媒：水：メタノール：ア
セトニトリル＝２６：４０：３４］に繰り返して付すこ
とにより、化合物３，１６．４ｍｇを得た。

【００３９】実施例４（リニメント剤）処方：化合物１０．０２５ｍｇトラガント５０ｇグリセリン３０ｍｌエタノール１００ｍｌ精製水残部全量１０００ｍｌ乳鉢にエタノール１００ｍｌを採取し、化合物１，０．
０２５ｍｇを添加して溶解させ、これにトラガント５０
ｇを添加して混合した。次いでグリセリン３０ｍｌを添
加して混合し、さらに精製水５００ｍｌを添加しながら
混合して、糊状物となした。その後、さらに精製水を添
加して全量を１０００ｍｌとし混合することにより、リ
ニメント剤を製造した。

【００４０】実施例５（ローション剤）処方：化合物２０．１ｍｇヒドロキシプロピルセルロース１ｇポリエチレングリコール４００１０ｍｌエタノール１０ｍｌ精製水残部全量１００ｍｌ化合物２，０．１ｍｇをエタノール１０ｍｌに溶解さ
せ、ポリエチレングリコール４００，１０ｍｌを添加し
て充分に混和した。これにヒドロキシプロピルセルロー
ス１ｇを添加して混合した後、精製水を添加して全量を
１００ｍｌとなし、次いで真空ホモジナイザーで処理す
ることにより、ローション剤を製造した。

【００４１】実施例６（ヘアリキッド）処方：製剤用組成物（参考例）１ｍｇビタミンＥアセテート０．１ｇパントテニルアルコール０．５ｇエタノール４０ｍｌ１，３−ブチレングリコール１ｍｌ香料適量精製水残部全量１００ｍｌ上記の処方で、常法によりヘアリキッドを製造した。

【００４２】実施例７（頭髪用トニック）処方：製剤用組成物（参考例）１ｍｇ変性アルコール５８ｍｌ１−メントール０．１ｇ１，３−ブチレングリコール１ｍｌポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（６０Ｅ．Ｏ．）１ｇ香料適量精製水残部全量１００ｍｌ上記の処方で、常法により頭髪用トニックを製造した。

【００４３】実施例８（外用クリーム剤ないし軟膏剤）処方：製剤用組成物（参考例）３ｇセバシン酸ジエチル８ｇ蜜蝋５ｇポリオキシエチレンオレイルエーテルリン酸ナトリウム６ｇ安息香酸ナトリウム０．５ｇワセリン残部全量１００ｇ上記の処方で、常法により外用クリーム剤ないし軟膏剤
を製造した。

【００４４】実施例９（坐剤）上記の処方で、常法により成型して坐剤を製造した。

【００４５】実施例１０（散剤）上記の処方で、常法により散剤を製造した。

【００４６】実施例１１（顆粒剤）上記の処方で、常法により顆粒剤を製造した。

【００４７】実施例１２（錠剤、コーティング錠および
糖衣錠）処方：製剤用組成物（参考例）３ｍｇ結晶セルロース４０ｍｇ乳糖６９．５ｍｇコーンスターチ４０ｍｇステアリン酸マグネシウム７．５ｍｇ１錠当り１６０ｍｇ

【００４８】上記の処方で、常法により錠剤を製造し
た。一方、このようにして得た錠剤の一部について、下
記のコーティング処方（重量比）で、常法により水溶性
被覆コーティング錠となした。水溶性被覆コーティング処方：ヒドロキシプロピルセルロース４ポリエチレングリコール６０００１酸化チタン０．３タルク０．５精製水９４．２

【００４９】さらに、上記の錠剤の一部について、下記
のサブコーティング処方およびカラーリング処方（重量
比）で、常法により糖衣錠となした。サブコーティング処方：白糖４０．５ゼラチン０．５アラビアゴム１．４沈降炭酸カルシウム２２タルク１５．６精製水２０カラーリング処方：白糖７酸化チタン５０レーキ色素３９．５精製水３．５

【００５０】実施例１４（硬カプセル剤）製剤用組成物３ｍｇに乳糖１２１ｍｇおよびコーンスタ
ーチ５０ｍｇを添加して混合し、これにヒドロキシプロ
ピルセルロース１６ｍｇの水溶液を添加して練合した。
次いで、押し出し造粒機を用いて、常法により顆粒を製
造した。この顆粒をゼラチン硬カプセルに充填すること
により、硬カプセル剤を製造した。

【００５１】参考例（製剤用組成物）化合物３，２ｍｇをエタノール１００ｍｌに溶解させ、
これにデキストリン１０ｍｇを添加し充分に混和して均
一物となし、次いで乾燥させることにより、製剤用組成
物を得た。

【００５２】

【発明の効果】本発明により、抗アンドロゲン作用を有
する新規トリテルペン酸誘導体および該化合物を含有す
る抗アンドロゲン剤が提供される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/70 ＡＥＪＡ６１Ｋ 31/70 ＡＥＪ (72)発明者鈴木建彦愛知県春日井市小野町１−77 (72)発明者大石誠子愛知県犬山市天神町１−17 (72)発明者八木國夫愛知県名古屋市名東区西里町２−21 (72)発明者好田真由美神奈川県相模原市磯部９−18 (72)発明者垣田信吾東京都町田市中町３−９−10 (72)発明者横尾義春茨城県牛久市牛久町3010−34 (72)発明者本多伸吉千葉県我孫子市根戸549−56 (72)発明者多々納俊雄静岡県沼津市大岡2297−６

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（Ｉ）【化１】（式中、Ｘは−Ｏ−または単結合を表し、Ｒは水素また
はヒドロキシを表す）で表されるトリテルペン酸誘導
体。
【請求項２】式（Ｉ）【化２】（式中、ＸおよびＲは前記と同意義を表す）で表される
トリテルペン酸誘導体を含有することを特徴とする抗ア
ンドロゲン剤。