WO2012002536A1 - Ｖｅｇｆ産生促進剤 - Google Patents

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cycloartane
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triterpenoid saponin
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明代 亀山
早智江 上田
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花王株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to a VEGF production promoter, a hair quality improving agent, and a skin external preparation that can promote the production of Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF).
  • VEGF Vascular Endothelial Growth Factor
  • VEGF is known as a vascular permeability factor, but recent studies have reported that it is a major angiogenic factor in human skin, and has attracted attention in research fields such as wound healing, skin color improvement, hair restoration and hair growth. Is a molecule.
  • VEGF is secreted in small amounts by epidermal keratinocytes and binds to specific receptors on the dermal microvascular endothelial cells, thereby ensuring the viability of the endothelial cells, thereby ensuring the upper network structure. Maintain blood vessels.
  • Non-patent Document 1 It has been reported that VEGF in the epidermis thickened during inflammation or wound healing is highly expressed, leading to an increase in blood vessels and nutrient supply in the dermis (Non-patent Document 1). In addition, the blood vessels around the hair follicle are dramatically expanded during the hair growth phase, and VEGF is expressed in the hair follicle cells. Has been reported to be suppressed (Non-patent Document 2). Furthermore, since VEGF promotes the formation of blood vessels, it has been reported that it promotes blood circulation to supply a large amount of nutrients to the hair root and is related to the adhesion between cortex cells of hair.
  • Non-patent Document 5 a decrease in VEGF expression level and a decrease in hair sharpness are correlated, and attention has been focused on the application of VEGF production promoters to hair cosmetics.
  • VEGF vascular endothelial growth factor
  • VEGF production promoters have been developed so far.
  • preparations derived from soybeans (Patent Document 1), Amihanaiguchi, Shironumeiguchi, Hanaiguchi, Utsurobenaninaichi, Amanita, Kinoboriguchi, Ezoukogi, Yellow spirit, Gentiana, Senna, Tochu, Daiou, Merirot, Yokuinin, Cucumber fruit, Home extract, ground yellow, sanshishi, licorice, carrot, red ginseng, purple root, cymbidium extract (Patent Document 2), Taconoki (Pandanus L.f.) plant extract (Patent Document 3), shiitake mushroom, Echinashi, prune, It has been reported that each extract of bean sprouts and hamachal (Patent Document 4) has a VEGF production promoting action.
  • these VEGF production promoters may be blended in terms of side effects, and when an effective amount is blended, problems
  • Non-patent document 3 cycloartane-type triterpenoid glycosides have been reported to be isolated from Ranunculaceae plants such as Cimicifuga simplex, and thymidine incorporation inhibitory activity (Non-patent document 3), anti-malarial activity (Non-patent document) It has been reported that there is a pharmacological action such as literature 4).
  • Detmar M The role of VEGF and thrombospondins in skin angiogenesis, J Dermatol Sci. 24 (Suppl 1), S78-84, 2000 Yano K, Brown LF, Detmar M.Control of hair growth and follicle size by VEGF-mediated angiogenesis, J Clin Invest. 107 (4), 409-17, 2001 Matsuhashi, Kusano, etc. The Pharmaceutical Society of Japan 121st Annual Meeting 4th volume, p.54 Takahira M., Bio. Pharm. Bull., 21, 823-828 (1998) Moriwaki, Taguchi Fragrance Journal December 2007
  • the present invention relates to the following 1) to 9). 1) The following general formula (1):
  • R represents a xylose residue or an arabinose residue
  • D ring portion is defined as a to f below;
  • R represents a xylose residue or an arabinose residue
  • D ring portion is defined as a to f below;
  • a hair quality improving agent comprising a cycloartane-type triterpenoid saponin represented by the formula: 3) The following general formula (1):
  • R represents a xylose residue or an arabinose residue
  • D ring portion is defined as a to f below;
  • R represents a xylose residue or an arabinose residue
  • D ring portion is defined as a to f below;
  • a method for promoting VEGF production comprising administering or ingesting a cycloartane-type triterpenoid saponin represented by: 5)
  • R represents a xylose residue or an arabinose residue
  • D ring portion is defined as a to f below;
  • R represents a xylose residue or an arabinose residue
  • D ring portion is defined as a to f below;
  • R represents a xylose residue or an arabinose residue
  • D ring portion is defined as a to f below;
  • R represents a xylose residue or an arabinose residue
  • D ring portion is defined as a to f below;
  • R represents a xylose residue or an arabinose residue
  • D ring portion is defined as a to f below;
  • the present invention relates to providing a VEGF production promoter, a hair quality improving agent, and a skin external preparation, which have a VEGF production promoting action and can be used as a pharmaceutical, a cosmetic or a food, or a material thereof.
  • a specific cycloartane-type triterpenoid glycoside has an excellent VEGF production promoting action.
  • pharmaceuticals, quasi-drugs, cosmetics, foods, etc. that have an excellent VEGF production promoting action and are useful for wound healing, skin color improvement, hair nourishment / hair growth, hair sharpening, etc. can do.
  • the cycloartane-type triterpenoid saponins of the present invention are classified into the following six types depending on the type of D ring of the steroid skeleton.
  • R represents a xylose residue or an arabinose residue
  • R 1 represents a hydrogen atom or a methyl group
  • R 2 represents a hydrogen atom or an acetyl group
  • R 3 represents a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R 4 Represents a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • Ac represents an acetyl group.
  • preferred cycloartane-type triterpenoid saponins are those of hydrosengmanol type, shimigenol type, and 16,23-diketo type.
  • R represents a xylose residue or an arabinose residue, preferably a xylose residue.
  • the stereoisomerism may be either ⁇ -coordinate or ⁇ -coordinate, but ⁇ -coordinate is preferred.
  • the cycloartane triterpenoid saponin of the present invention is more preferably 7,8-Didehydro-24-O-acetylhydroshengmanol-3-O- ⁇ -xyloside (7,8-didehydro-24- O-acetylhydrosengmanol-3-O- ⁇ -xyloside), 24-epi-7,8-Didehydrocimigenol-3-xyloside (24-epi-7,8-didehydrosimigenol-3-xyloside) or Cimicifugoside H-1 (Shimifugosid H-1).
  • the cycloartane triterpenoid saponin of the present invention can be obtained by extraction and purification from a plant body. Extraction and purification from plant bodies are, for example, plants of the genus Ranunculaceae, specifically Cimicifuga simplex, C. japonica (Inushouma, C. acerina), C. dahurica (north) It is obtained by solvent extraction from roots such as Sesame, Fubukishouma, C. heraclefolia (Sekimae, Omitsubashouma), C.
  • the extract can be obtained by separation and purification using an appropriate separation and purification means such as column chromatography, ion exchange chromatography, high performance liquid chromatography, etc.
  • separation and purification means such as column chromatography, ion exchange chromatography, high performance liquid chromatography, etc.
  • 7,8-Didehydro-24- Examples of isolation of O-acetylhydroshengmanol-3-O- ⁇ -xyloside, 24-epi-7,8-Didehydrocimigenol-3-xyloside and CimicifugosideH-1 are shown.
  • the cycloartane-type triterpenoid saponin may be obtained not only as a single substance but also as a mixture of several kinds.
  • any of these may be obtained. Can also be used.
  • the obtained cycloartane-type triterpenoid saponin may be used as it is, may be used as a diluted solution diluted with an appropriate solvent, or may be a concentrated extract or a dry powder, or may be prepared as a paste. Further, it can be freeze-dried and diluted with a solvent usually used for extraction at the time of use, for example, a solvent such as water, ethanol, water / ethanol mixed solution or the like. It can also be used by encapsulating in vesicles such as liposomes or microcapsules.
  • the cycloartane-type triterpenoid saponin of the present invention has an action of promoting the production of VEGF in human epidermal keratinocytes, as shown in the examples below, and thus has an effect of improving the viability of endothelial cells, promoting angiogenesis, etc. (Heidemarie Rossiter, Caterina Barresi, Johannes Pammer, Michael Rendl, Jody Haigh, Erwin F. Wagner, and Erwin Tschachler.
  • the cycloartane-type triterpenoid saponin of the present invention can be used as a VEGF production promoter or a hair quality improving agent, and can be used for producing a VEGF production promoter or a hair quality improving agent.
  • the VEGF production promoter may be a drug for humans or animals, quasi-drugs, cosmetics, or foods that exhibits effects such as wound healing, skin color improvement, hair restoration / hair growth, hair sharpening improvement, etc.
  • a material for blending into the pharmaceutical or the like may be used.
  • hair quality improvement means to harden and / or strengthen the quality of hair follicles, and / or to impart elasticity and stiffness, the hair quality improving agent, It may be a drug for humans or animals, a quasi-drug, a cosmetic or a food, or a material for blending with the drug or the like.
  • the cosmetics and foods mentioned above have the concept of promoting VEGF production, skin color improvement, hair restoration / hair growth, hair quality improvement, etc., and cosmetics, beauty foods, sick foods or Functional foods such as foods for specified health use are included.
  • Examples of the administration form of the above-mentioned pharmaceutical containing the cycloartane type triterpenoid saponin of the present invention include oral administration or intravenous injection, intramuscular injection, suppository, inhalant, for example, tablets, capsules, granules, powders, syrups, etc. And parenteral administration using transdermal absorption agents, eye drops, nasal drops, external preparations and the like.
  • the cycloartane-type triterpenoid saponin of the present invention alone or other pharmaceutically acceptable excipients, binders, extenders, disintegrations.
  • the content of the cycloartane-type triterpenoid saponin of the present invention in the preparation is generally preferably from 0.00001 to 50% by weight, particularly preferably from 0.0001 to 10% by weight. It is preferable.
  • the daily dose of the above pharmaceutical agent per adult is preferably, for example, 0.0003 to 3000 mg, more preferably 0.003 to 300 mg as a cycloartane type triterpenoid saponin.
  • Examples of the form of the food containing the cycloartane-type triterpenoid saponin of the present invention include the same forms (tablets, capsules, syrups and the like) as the above-mentioned oral preparation.
  • the cycloartane-type triterpenoid saponin of the present invention alone or other food materials, solvents, softeners, oils, emulsifiers, preservatives, fragrances, stabilizers, colorants , Ultraviolet absorbers, antioxidants, humectants, thickeners and the like can be used in appropriate combinations.
  • the content of cycloartane-type triterpenoid saponins in the food is generally preferably 0.00001 to 100% by mass, particularly preferably 0.0001 to 70% by mass.
  • the quasi-drug or cosmetic containing the cycloartane-type triterpenoid saponin of the present invention can be a skin external preparation, a cleaning agent, a makeup cosmetic, or a scalp / hair cosmetic, depending on the method of use. And can be provided in various dosage forms such as lotions, emulsions, gels, creams, ointments, powders, granules and the like. Such quasi-drugs and cosmetics of various dosage forms are blended with the cycloartane-type triterpenoid saponin of the present invention alone or in quasi-drugs, skin cosmetics, scalp hair cosmetics and cleaning agents.
  • the content of cycloartane-type triterpenoid saponins in the quasi drugs and cosmetics is generally preferably 0.00001 to 100% by mass, and particularly preferably 0.0001 to 70% by mass.
  • the application target of the cosmetics, pharmaceuticals, or quasi drugs is not particularly limited as long as it is necessary. However, the production of VEGF is promoted, the quality of hair follicles is hardened and / or strengthened, and / or A human who seeks to improve hair quality such as imparting stiffness is preferred.
  • Example 1 Preparation of cycloartane-type triterpenoid saponins from roots of citrus red pepper root (Cimicifuga simplex, produced in Shaanxi Province, China) 70 g of shredded chopped 99.5% ethanol was extracted at room temperature and filtered for 10 days. Got. This was concentrated under reduced pressure, the solvent was distilled off, and 2.35 g of the resulting solid was liquid-liquid partitioned with ethyl acetate-water, and the ethyl acetate layer was concentrated to obtain 1.86 g of a solid. This was applied to a silica gel column and eluted with a mixed solvent of hexane-ethyl acetate, followed by methanol, and collected in 3 fractions.
  • fraction 3e 0.1 g was fractionated by ODS-HPLC (acetonitrile-water mixed solvent) and collected into 8 fractions (3e-1 to 8). The components in fraction 3e-6 were converted into 24-epi-7 , 8-Didehydrocimigenol-3-xyloside (8.6 mg).
  • fraction 3f (0.17 g) was fractionated by ODS-HPLC (acetonitrile-water mixed solvent) and collected into 10 fractions (3f-1 to 10).
  • fraction 3f-2 was isolated as Cimicifugoside H-1 (7.9 mg) and fraction 3f-8 was isolated as 7,8-Didehydro-24-O-acetylhydroshengmanol-3-O- ⁇ -xyloside (5.5 mg) did.
  • Example 2 Effect on VEGF Production
  • Materials and Methods Normal human neonatal foreskin-derived epidermal keratinocytes (Kurabo: frozen NHEK (F) Lot. No. 061130-902) were used for the test. Cells were seeded on three 6-well microplates at 2 ⁇ 10 4 cells / mL per well.
  • Defined keratinocyte-SFM (SFM medium, Gibco) was used and cultured under conditions of 2% CO 2 and 37 ° C. After the cell density reached 50-60% confluence, the medium was replaced with Defined keratinocyte-SFM medium (SFM ( ⁇ ) medium) without additives.
  • the cells were acclimated to SFM ( ⁇ ) medium for 24 hours, and then the medium was replaced with SFM ( ⁇ ) medium to which the triterpenoid saponin obtained in Example was added at an arbitrary concentration, and the test was started.
  • SFM ( ⁇ ) medium As a negative control, a compound-free SFM ( ⁇ ) medium was used. 16 hours after the start of the test, the medium was collected, and the amount of VEGF secreted into the culture supernatant was quantified by ELISA kit (R & D Systems). The amount of VEGF production in the control was set to 1, and the evaluation was carried out with a relative value.
  • Table 1 shows that all the compounds have an excellent VEGF production promoting effect.

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Abstract

　ＶＥＧＦ産生促進作用を有し、医薬品、化粧品若しくは食品、又はそれらの素材となり得る、ＶＥＧＦ産生促進剤、髪質改善剤、及び皮膚外用剤の提供。　下記一般式（１）〔式中、Ｒはキシロース残基又はアラビノース残基を示し、Ｄ環部分が下記のａ～ｆ（式中、Ｒ1は水素原子又はメチル基を示し、Ｒ2は水素原子又はアセチル基を示し、Ｒ3は水素原子又は水酸基を示し、Ｒ4は水素原子又は水酸基を示し、Ａｃはアセチル基を示す。）を示す。〕 で表されるシクロアルタン型トリテルペノイド配糖体を有効成分とするＶＥＧＦ産生促進剤、髪質改善剤、皮膚外用剤。

Description

ＶＥＧＦ産生促進剤
　本発明は、血管内皮細胞増殖因子（Vascular Endothelial Growth Factor；ＶＥＧＦ）の産生を促進し得るＶＥＧＦ産生促進剤、髪質改善剤及び皮膚外用剤に関する。
　ＶＥＧＦは、血管透過性因子として知られているが、最近の研究により、ヒト皮膚における主要な血管新生因子であることが報告され、創傷治癒、肌色改善、養毛・育毛等の研究分野で注目されている分子である。
　正常な皮膚において、ＶＥＧＦは、表皮角化細胞により少量分泌され、真皮の微小血管内皮細胞上の特異的なレセプターに結合し、それによって内皮細胞の生存能力を確保することにより、上部の網状構造の血管を維持している。
　炎症あるいは創傷治癒時に肥厚した表皮におけるＶＥＧＦは、非常に高く発現していて、真皮での血管の増加と栄養供給を導いていることが報告されている（非特許文献１）。また、毛髪の成長期では毛包周囲の血管が劇的に拡張していて、毛包の細胞でＶＥＧＦが発現しており、毛髪の退行期と休止期では、血管の退縮に伴いＶＥＧＦの発現が抑制されていることが報告されている（非特許文献２）。
　さらに、ＶＥＧＦは血管の形成を促進することから、血流循環を促進して毛根に栄養を多く供給することや、毛髪のコルテックス細胞同士の接着に関係していることが報告されている。
　特に、最近の研究では、ＶＥＧＦ発現量の低下と毛髪のハリコシの低下が相関していることが報告され、ＶＥＧＦ産生促進剤の毛髪化粧料への応用が着目されている（非特許文献５）。
　従って、真皮での血管の増加と栄養供給に関与しているＶＥＧＦの産生を促進することは、創傷の回復・治癒に非常に有効である他、皮膚の新陳代謝の低下等によって生じるくすみや肌の透明感の低下といった肌色改善に有効である。また、毛髪・毛包の成長にも関与しているＶＥＧＦの産生を促進することは、毛髪の脱毛・薄毛、ハリコシの低下といった症状の防止や改善にも有効である。
　このため、様々なＶＥＧＦ産生促進剤がこれまでに開発されている。例えば、大豆由来の調製物（特許文献１）、アミハナイグチ、シロヌメリイグチ、ハナイグチ、ウツロベニハナイグチ、アミタケ、キノボリイグチ、エゾウコギ、黄精、ゲンチアナ、センナ、トチュウ、ダイオウ、メリロート、ヨクイニン、クコの実、当帰、地黄、サンシシ、甘草、ニンジン、紅参、紫根、シンビジュームの各抽出物（特許文献２）、タコノキ属（Ｐａｎｄａｎｕｓ Ｌ.ｆ.）植物抽出物（特許文献３）、シイタケ、エチナシ、プルーン、モヤシ、アマチャヅルの各抽出物（特許文献４）等に、ＶＥＧＦ産生促進作用があることが報告されている。しかし、これらのＶＥＧＦ産生促進剤は副作用の点から配合が制限される場合があり、また有効量を配合すると着色や不快臭が発生する等の問題が生じる場合もあった。
　一方、シクロアルタン型トリテルペノイド配糖体は、サラシナショウマ(Cimicifuga simplex)等のキンポウゲ科サラシナショウマ属植物からの単離報告があり、チミジン取り込み阻害作用（非特許文献３）、抗マラリア作用（非特許文献４）等の薬理作用があることが報告されている。
　しかしながら、シクロアルタン型トリテルペノイド配糖体がＶＥＧＦ産生促進作用を有することは全く知られていなかった。
特開平１１－２８６４３２号公報 特開２０００－２１２０５９号公報 特開２００４－４３３９３号公報 特開２００４－３５４４３号公報
Detmar M. The role of VEGF and thrombospondins in skin angiogenesis, J Dermatol Sci. 24(Suppl 1), S78-84, 2000 Yano K, Brown LF, Detmar M.Control of hair growth and follicle size by VEGF-mediated angiogenesis , J Clin Invest. 107(4), 409-17, 2001 松橋、草野　他　日本薬学会　第121年会要旨集第４分冊、ｐ54 Takahira M., Bio. Pharm. Bull., 21, 823-828(1998) 森脇、田口　フレグランスジャーナル２００７年１２月号
発明の要約
　本発明は、以下の１）～９）に係るものである。
　１）下記一般式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
〔式中、Ｒはキシロース残基又はアラビノース残基を示し、Ｄ環部分が下記のａ～ｆ；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
（式中、Ｒ1は水素原子又はメチル基を示し、Ｒ2は水素原子又はアセチル基を示し、Ｒ3は水素原子又は水酸基を示し、Ｒ4は水素原子又は水酸基を示し、Ａｃはアセチル基を示す。）を示す。〕
で表されるシクロアルタン型トリテルペノイドサポニンを有効成分とするＶＥＧＦ産生促進剤。
　２）下記一般式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
〔式中、Ｒはキシロース残基又はアラビノース残基を示し、Ｄ環部分が下記のａ～ｆ；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
（式中、Ｒ1は水素原子又はメチル基を示し、Ｒ2は水素原子又はアセチル基を示し、Ｒ3は水素原子又は水酸基を示し、Ｒ4は水素原子又は水酸基を示し、Ａｃはアセチル基を示す。）を示す。〕
で表されるシクロアルタン型トリテルペノイドサポニンを有効成分とする髪質改善剤。
　３）下記一般式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
〔式中、Ｒはキシロース残基又はアラビノース残基を示し、Ｄ環部分が下記のａ～ｆ；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
（式中、Ｒ1は水素原子又はメチル基を示し、Ｒ2は水素原子又はアセチル基を示し、Ｒ3は水素原子又は水酸基を示し、Ｒ4は水素原子又は水酸基を示し、Ａｃはアセチル基を示す。）を示す。〕
で表されるシクロアルタン型トリテルペノイドサポニンを含有する皮膚外用剤。
　４）下記一般式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
〔式中、Ｒはキシロース残基又はアラビノース残基を示し、Ｄ環部分が下記のａ～ｆ；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
（式中、Ｒ1は水素原子又はメチル基を示し、Ｒ2は水素原子又はアセチル基を示し、Ｒ3は水素原子又は水酸基を示し、Ｒ4は水素原子又は水酸基を示し、Ａｃはアセチル基を示す。）を示す。〕
で表されるシクロアルタン型トリテルペノイドサポニンを投与又は摂取するＶＥＧＦ産生促進方法。
　５）下記一般式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
〔式中、Ｒはキシロース残基又はアラビノース残基を示し、Ｄ環部分が下記のａ～ｆ；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
（式中、Ｒ1は水素原子又はメチル基を示し、Ｒ2は水素原子又はアセチル基を示し、Ｒ3は水素原子又は水酸基を示し、Ｒ4は水素原子又は水酸基を示し、Ａｃはアセチル基を示す。）を示す。〕
で表されるシクロアルタン型トリテルペノイドサポニンを投与又は摂取する髪質改善方法。
　６）ＶＥＧＦ産生促進剤を製造するための、下記一般式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
〔式中、Ｒはキシロース残基又はアラビノース残基を示し、Ｄ環部分が下記のａ～ｆ；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
（式中、Ｒ1は水素原子又はメチル基を示し、Ｒ2は水素原子又はアセチル基を示し、Ｒ3は水素原子又は水酸基を示し、Ｒ4は水素原子又は水酸基を示し、Ａｃはアセチル基を示す。）を示す。〕
で表されるシクロアルタン型トリテルペノイドサポニンの使用。
　７）髪質改善剤を製造するための、下記一般式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
〔式中、Ｒはキシロース残基又はアラビノース残基を示し、Ｄ環部分が下記のａ～ｆ；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
（式中、Ｒ1は水素原子又はメチル基を示し、Ｒ2は水素原子又はアセチル基を示し、Ｒ3は水素原子又は水酸基を示し、Ｒ4は水素原子又は水酸基を示し、Ａｃはアセチル基を示す。）を示す。〕
で表されるシクロアルタン型トリテルペノイドサポニンの使用。
　８）ＶＥＧＦ産生促進に使用するための、下記一般式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
〔式中、Ｒはキシロース残基又はアラビノース残基を示し、Ｄ環部分が下記のａ～ｆ；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
（式中、Ｒ1は水素原子又はメチル基を示し、Ｒ2は水素原子又はアセチル基を示し、Ｒ3は水素原子又は水酸基を示し、Ｒ4は水素原子又は水酸基を示し、Ａｃはアセチル基を示す。）を示す。〕
で表されるシクロアルタン型トリテルペノイドサポニン。
　９）髪質改善に使用するための、下記一般式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
〔式中、Ｒはキシロース残基又はアラビノース残基を示し、Ｄ環部分が下記のａ～ｆ；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
（式中、Ｒ1は水素原子又はメチル基を示し、Ｒ2は水素原子又はアセチル基を示し、Ｒ3は水素原子又は水酸基を示し、Ｒ4は水素原子又は水酸基を示し、Ａｃはアセチル基を示す。）を示す。〕
で表されるシクロアルタン型トリテルペノイドサポニン。
　本発明は、ＶＥＧＦ産生促進作用を有し、医薬品、化粧品若しくは食品、又はそれらの素材となり得る、ＶＥＧＦ産生促進剤、髪質改善剤、及び皮膚外用剤を提供することに関する。
　本発明者らは、ＶＥＧＦの産生を促進する物質について、研究を重ねた結果、特定のシクロアルタン型トリテルペノイド配糖体に優れたＶＥＧＦ産生促進作用があることを見出した。
　本発明によれば、優れたＶＥＧＦ産生促進作用を有し、創傷治癒、肌色改善、養毛・育毛、毛髪のハリコシの改善等に有用な医薬品、医薬部外品、化粧料、食品等を提供することができる。
　本発明のシクロアルタン型トリテルペノイドサポニンは、ステロイド骨格のＤ環の種類により、以下の６つのタイプに分類される。
　〔式中、Ｒはキシロース残基又はアラビノース残基を示し、Ｒ1は水素原子又はメチル基を示し、Ｒ2は水素原子又はアセチル基を示し、Ｒ3は水素原子又は水酸基を示し、Ｒ4は水素原子又は水酸基を示し、Ａｃはアセチル基を示す。）を示す。〕
　このうち、ＶＥＧＦ産生促進の点から、好適なシクロアルタン型トリテルペノイドサポニンとしては、ヒドロセングマノールタイプ、シミゲノールタイプ及び１６，２３－ジケトタイプのものが好ましい。
　Ｒはキシロース残基又はアラビノース残基を示すが、キシロース残基が好ましい。また、立体異性は、α－配位、β－配位の何れでも良いが、β－配位であるのが好ましい。
　本発明のシクロアルタン型トリテルペノイドサポニンとしては、より好適には、下記式で示される、7,8-Didehydro-24-O-acetylhydroshengmanol-3-O-β-xyloside（7,8-ジデヒドロ-24-O-アセチルヒドロセングマノール-3-O-β-キシロシド）、24-epi-7,8-Didehydrocimigenol-3-xyloside（24-エピ-7,8-ジデヒドロシミゲノール-3-キシロシド）又はCimicifugoside H-1（シミシフゴシドH-1）が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
　本発明のシクロアルタン型トリテルペノイドサポニンは、植物体から抽出・精製することにより取得することができる。植物体からの抽出・精製は、例えば、キンポウゲ科サラシナショウマ属の植物、具体的には、Cimicifuga simplex（サラシナショウマ)、C. japonica（イヌショウマ、C. acerina（オオバショウマ）、C. dahurica（北升麻、フブキショウマ）、C. ｈeraclefolia（関升麻、オオミツバショウマ）、C. ｆoetida（西升麻、コウライショウマ）、Cimicifuga racemosa (ブラックコホシュ、アメリカショウマ）等の根から溶剤抽出して得られる抽出物を、カラムクロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の適当な分離精製手段を用いて分離・精製することにより得ることができる。以下に、上記7,8-Didehydro-24-O-acetylhydroshengmanol-3-O-β-xyloside、24-epi-7,8-Didehydrocimigenol-3-xyloside及びCimicifugosideH-1の単離例を示す。
　１）サラシナショウマ根（Cimicifuga simplex）細断物に99.5％エタノールを加え、攪拌抽出し、ろ過してサラシナショウマ抽出液を得る。
　２）１）で得られたサラシナショウマ抽出液を、溶媒留去したのち、得られた固形物を酢酸エチル－水で液－液分配し、酢酸エチル層を濃縮して固形物を得る。
　３）２）で得られた固形分をシリカゲルカラムに供し、ヘキサン－酢酸エチル混合溶媒、続いてメタノールで溶出し、３画分を得る。
　４）３）で得られたメタノール溶出画分を再度シリカゲルカラムに供し、クロロホルム－メタノール混合溶媒で溶出し、１２画分を得る。
　５）４）で得られた１２画分を更にODS-HPLC（アセトニトリル－水混合溶媒）で分画し、24-epi-7,8-Didehydrocimigenol-3-xyloside、Cimicifugoside H-1、及び7,8-DidehydrO-24-O-acetylhydroshengmanol-3-O-β-xylosideを単離する。
　尚、斯かる抽出・分画によれば、シクロアルタン型トリテルペノイドサポニンが、単独のみならず、数種の混合物として取得される場合があるが、本発明のＶＥＧＦ産生促進剤においては、これらの何れをも用いることができる。
　得られたシクロアルタン型トリテルペノイドサポニンは、そのまま用いてもよく、適宜な溶媒で希釈した希釈液として用いてもよく、あるいは濃縮エキスや乾燥粉末としたり、ペースト状に調製したものでもよい。また、凍結乾燥し、用時に、通常抽出に用いられる溶剤、例えば水、エタノール、水・エタノール混液等の溶剤で希釈して用いることもできる。また、リポソーム等のベシクルやマイクロカプセル等に内包させて用いることもできる。
　本発明のシクロアルタン型トリテルペノイドサポニンは、後記実施例に示すように、ヒト表皮角化細胞におけるＶＥＧＦの産生を促進する作用を有することから、内皮細胞の生存能力の向上、血管新生促進等の効果を発揮し（Heidemarie Rossiter, Caterina Barresi, Johannes Pammer, Michael Rendl, Jody Haigh, Erwin F. Wagner, and Erwin Tschachler. Loss of Vascular Endothelial Growth Factor A Activity in Murine Epidermal Keratinocytes Delays Wound Healing and Inhibits Tumor Formation, Cancer research64, 3508-3516, 2004）、創傷治癒、肌色改善、養毛・育毛、毛髪のハリコシ改善等に有用であると考えられる。
　従って、本発明のシクロアルタン型トリテルペノイドサポニンは、ＶＥＧＦ産生促進剤又は髪質改善剤として使用することができ、また、ＶＥＧＦ産生促進剤又は髪質改善剤を製造するために使用することができる。当該ＶＥＧＦ産生促進剤は、創傷治癒、肌色改善、養毛・育毛、毛髪のハリコシ改善等の効果を発揮する、ヒト若しくは動物用の医薬品、医薬部外品、化粧料又は食品であってもよく、当該医薬品等に配合するための素材であってもよい。また、本発明において、「髪質改善」とは、毛髮の質を硬く及び／若しくは強くすること、及び／又はハリやコシを付与することを意味するものであり、当該髪質改善剤は、ヒト若しくは動物用の医薬品、医薬部外品、化粧料又は食品であってもよく、当該医薬品等に配合するための素材であってもよい。
　また、上記化粧品や食品には、ＶＥＧＦの産生促進、肌色改善、養毛・育毛、髪質改善等をコンセプトとし、必要に応じてその旨を表示した化粧料、美容食品、病者用食品若しくは特定保健用食品等の機能性食品が包含される。
　本発明のシクロアルタン型トリテルペノイドサポニンを含有する上記医薬品の投与形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤等による経口投与又は静脈内注射、筋肉注射剤、坐剤、吸入薬、経皮吸収剤、点眼剤、点鼻剤、外用剤等による非経口投与が挙げられる。また、このような種々の剤型の医薬製剤を調製するには、本発明のシクロアルタン型トリテルペノイドサポニンを単独で、又は他の薬学的に許容される賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、嬌味剤、香料、被膜剤、担体、希釈剤等を適宜組み合わせて用いることができる。これら医薬製剤として用いる場合の該製剤中の本発明のシクロアルタン型トリテルペノイドサポニンの含有量は、一般的に０．００００１～５０質量％とすることが好ましく、特に０．０００１～１０質量％とすることが好ましい。
　上記医薬品の、成人１人当たりの１日の投与量は、シクロアルタン型トリテルペノイドサポニンとして、例えば０．０００３～３０００ｍｇとすることが好ましく、０．００３～３００ｍｇであることがより好ましい。
　本発明のシクロアルタン型トリテルペノイドサポニンを含有する上記食品の形態としては、上述した経口投与製剤と同様の形態（錠剤、カプセル剤、シロップ等）が挙げられる。
　種々の形態の食品を調製するには、本発明のシクロアルタン型トリテルペノイドサポニンを単独で、又は他の食品材料や、溶剤、軟化剤、油、乳化剤、防腐剤、香科、安定剤、着色剤、紫外線吸収剤、酸化防止剤、保湿剤、増粘剤等を適宜組み合わせて用いることができる。当該食品中のシクロアルタン型トリテルペノイドサポニンの含有量は、一般的に０．００００１～１００質量％とすることが好ましく、特に０．０００１～７０質量％とすることが好ましい。
　また、本発明のシクロアルタン型トリテルペノイドサポニンを含有する医薬部外品や化粧料としては、皮膚外用剤、洗浄剤、メイクアップ化粧料、頭皮頭髪用化粧料とすることができ、使用方法に応じて、ローション、乳液、ゲル、クリーム、軟膏剤、粉末、顆粒等の種々の剤型で提供することができる。このような種々の剤型の医薬部外品や化粧料は、本発明のシクロアルタン型トリテルペノイドサポニンを単独で、又は医薬部外品、皮膚化粧料、頭皮頭髪用化粧料及び洗浄料に配合される、油性成分、保湿剤、粉体、色素、乳化剤、可溶化剤、洗浄剤、紫外線吸収剤、増粘剤、薬剤、香料、樹脂、防菌防黴剤、植物抽出物、アルコール類等を適宜組み合わせることにより調製することができる。当該医薬部外品、化粧料中のシクロアルタン型トリテルペノイドサポニンの含有量は、一般的に０．００００１～１００質量％とすることが好ましく、特に０．０００１～７０質量％とすることが好ましい。
　また、上記化粧品、医薬品又は医薬部外品の適用対象者としては、それを必要としていれば特に限定されないが、ＶＥＧＦの産生促進、毛髮の質を硬く及び／若しくは強くする、及び／又はハリやコシを付与するといった髪質改善を求めるヒトが好ましい。
実施例１　サラシナショウマ根からのシクロアルタン型トリテルペノイドサポニンの調製
　サラシナショウマ根（Cimicifuga simplex, 中国陝西省産）細断物70ｇに99.5％エタノール700mLを加え、室温で10日間抽出、ろ過して抽出液を得た。これを減圧濃縮し、溶媒を留去したのち、得られた固形物2.35gを酢酸エチル－水で液－液分配し、酢酸エチル層を濃縮して固形物1.86ｇを得た。これをシリカゲルカラムに供し、ヘキサン－酢酸エチル混合溶媒、続いてメタノールで溶出し、3画分に取りまとめた。メタノール溶出画分(画分３、1.39g)のうち、0.9ｇを再度シリカゲルカラムに供し、クロロホルム－メタノール混合溶媒で溶出し、12画分（3a～3ｌ）を得た。画分3e（0.1ｇ）をODS-HPLC（アセトニトリル－水混合溶媒）で分画し、8画分(3e-1～8)にとりまとめ、画分3e-6中の成分を24-epi-7,8-Didehydrocimigenol-3-xyloside（8.6ｍｇ）として単離した。
　同様に、画分3ｆ（0.17ｇ）をODS－HPLC(アセトニトリル－水混合溶媒)で分画し、10画分（3ｆ-1～10）に取りまとめた。このうち、画分3ｆ-2をCimicifugoside H-1（7.9ｍｇ）、画分3ｆ-8を7,8-Didehydro-24-O-acetylhydroshengmanol-3-O-β-xyloside（5.5mg）として単離した。
実施例２　VEGFの産生に及ぼす作用
（１）材料および方法
　試験には正常ヒト新生児包皮由来表皮角化細胞(クラボウ：凍結NHEK(F) Lot.No.061130-902)を用いた。１穴あたり2×104cells/mLになるように細胞を6穴マイクロプレート3枚に播種した。培養にはDefined keratinocyte-SFM(SFM培地、ギブコ)を用い、2％CO2、37℃の条件化で培養した。細胞密度が50～60％コンフルエントに達した後、培地を添加剤不含のDefined keratinocyte-SFM培地(SFM(－)培地)に交換した。細胞をSFM(-)培地に24時間馴化させた後、培地を実施例で取得したトリテルペノイドサポニンを任意の濃度で添加したSFM(－)培地に交換し試験を開始した。
　なお、陰性コントロールとしては化合物無添加のSFM(－)培地を用いた。試験開始から16時間後、培地を回収し、培養上清中に分泌されたVEGFの量をELISAキット（Ｒ＆Ｄシステムズ）により定量した。コントロールにおけるVEGF産生量を1とし、これに対する相対値で評価を行った。
（２）結果
　評価結果を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000039
　表１より、いずれの化合物も優れたVEGF産生促進効果を有することが示された。

Claims (18)

  1. 　下記一般式（１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     〔式中、Ｒはキシロース残基又はアラビノース残基を示し、Ｄ環部分が下記のａ～ｆ；
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式中、Ｒ1は水素原子又はメチル基を示し、Ｒ2は水素原子又はアセチル基を示し、Ｒ3は水素原子又は水酸基を示し、Ｒ4は水素原子又は水酸基を示し、Ａｃはアセチル基を示す。）を示す。〕
    で表されるシクロアルタン型トリテルペノイドサポニンを有効成分とするＶＥＧＦ産生促進剤。
  2. 　シクロアルタン型トリテルペノイドサポニンが、キンポウゲ科サラシナショウマ属植物由来のものである請求項１記載のＶＥＧＦ産生促進剤。
  3. 　シクロアルタン型トリテルペノイドサポニンが、ヒドロセングマノールタイプ、シミゲノールタイプ又は１６，２３－ジケトタイプである請求項１記載のＶＥＧＦ産生促進剤。
  4. 　シクロアルタン型トリテルペノイドサポニンが、7,8-ジデヒドロ-24-O-アセチルヒドロセングマノール-3-O-β-キシロシド、24-エピ-7,8-ジデヒドロシミゲノール-3-キシロシド又はシミシフゴシドH-1である請求項１記載のＶＥＧＦ産生促進剤。
  5. 　下記一般式（１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     〔式中、Ｒはキシロース残基又はアラビノース残基を示し、Ｄ環部分が下記のａ～ｆ；
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     （式中、Ｒ1は水素原子又はメチル基を示し、Ｒ2は水素原子又はアセチル基を示し、Ｒ3は水素原子又は水酸基を示し、Ｒ4は水素原子又は水酸基を示し、Ａｃはアセチル基を示す。）を示す。〕
    で表されるシクロアルタン型トリテルペノイドサポニンを有効成分とする髪質改善剤。
  6. 　シクロアルタン型トリテルペノイドサポニンが、キンポウゲ科サラシナショウマ属植物由来のものである請求項５記載の髪質改善剤。
  7. 　シクロアルタン型トリテルペノイドサポニンが、ヒドロセングマノールタイプ、シミゲノールタイプ又は１６，２３－ジケトタイプである請求項５記載の髪質改善剤。
  8. 　シクロアルタン型トリテルペノイドサポニンが、7,8-ジデヒドロ-24-O-アセチルヒドロセングマノール-3-O-β-キシロシド、24-エピ-7,8-ジデヒドロシミゲノール-3-キシロシド又はシミシフゴシドH-1である請求項５記載の髪質改善剤。
  9. 　下記一般式（１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     〔式中、Ｒはキシロース残基又はアラビノース残基を示し、Ｄ環部分が下記のａ～ｆ；
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     （式中、Ｒ1は水素原子又はメチル基を示し、Ｒ2は水素原子又はアセチル基を示し、Ｒ3は水素原子又は水酸基を示し、Ｒ4は水素原子又は水酸基を示し、Ａｃはアセチル基を示す。）を示す。〕
    で表されるシクロアルタン型トリテルペノイドサポニンを含有する皮膚外用剤。
  10. 　シクロアルタン型トリテルペノイドサポニンが、キンポウゲ科サラシナショウマ属植物由来のものである請求項９記載の皮膚外用剤。
  11. 　シクロアルタン型トリテルペノイドサポニンが、ヒドロセングマノールタイプ、シミゲノールタイプ又は１６，２３－ジケトタイプである請求項９記載の皮膚外用剤。
  12. 　シクロアルタン型トリテルペノイドサポニンが、7,8-ジデヒドロ-24-O-アセチルヒドロセングマノール-3-O-β-キシロシド、24-エピ-7,8-ジデヒドロシミゲノール-3-キシロシド又はシミシフゴシドH-1である請求項９記載の皮膚外用剤。
  13. 　下記一般式（１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     〔式中、Ｒはキシロース残基又はアラビノース残基を示し、Ｄ環部分が下記のａ～ｆ；
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     （式中、Ｒ1は水素原子又はメチル基を示し、Ｒ2は水素原子又はアセチル基を示し、Ｒ3は水素原子又は水酸基を示し、Ｒ4は水素原子又は水酸基を示し、Ａｃはアセチル基を示す。）を示す。〕
    で表されるシクロアルタン型トリテルペノイドサポニンを投与又は摂取するＶＥＧＦ産生促進方法。
  14. 　下記一般式（１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
     〔式中、Ｒはキシロース残基又はアラビノース残基を示し、Ｄ環部分が下記のａ～ｆ；
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
     （式中、Ｒ1は水素原子又はメチル基を示し、Ｒ2は水素原子又はアセチル基を示し、Ｒ3は水素原子又は水酸基を示し、Ｒ4は水素原子又は水酸基を示し、Ａｃはアセチル基を示す。）を示す。〕
    で表されるシクロアルタン型トリテルペノイドサポニンを投与又は摂取する髪質改善方法。
  15. 　ＶＥＧＦ産生促進剤を製造するための、下記一般式（１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
     〔式中、Ｒはキシロース残基又はアラビノース残基を示し、Ｄ環部分が下記のａ～ｆ；
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
     （式中、Ｒ1は水素原子又はメチル基を示し、Ｒ2は水素原子又はアセチル基を示し、Ｒ3は水素原子又は水酸基を示し、Ｒ4は水素原子又は水酸基を示し、Ａｃはアセチル基を示す。）を示す。〕
    で表されるシクロアルタン型トリテルペノイドサポニンの使用。
  16. 　髪質改善剤を製造するための、下記一般式（１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
     〔式中、Ｒはキシロース残基又はアラビノース残基を示し、Ｄ環部分が下記のａ～ｆ；
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
     （式中、Ｒ1は水素原子又はメチル基を示し、Ｒ2は水素原子又はアセチル基を示し、Ｒ3は水素原子又は水酸基を示し、Ｒ4は水素原子又は水酸基を示し、Ａｃはアセチル基を示す。）を示す。〕
    で表されるシクロアルタン型トリテルペノイドサポニンの使用。
  17. 　ＶＥＧＦ産生促進に使用するための、下記一般式（１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
     〔式中、Ｒはキシロース残基又はアラビノース残基を示し、Ｄ環部分が下記のａ～ｆ；
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
     （式中、Ｒ1は水素原子又はメチル基を示し、Ｒ2は水素原子又はアセチル基を示し、Ｒ3は水素原子又は水酸基を示し、Ｒ4は水素原子又は水酸基を示し、Ａｃはアセチル基を示す。）を示す。〕
    で表されるシクロアルタン型トリテルペノイドサポニン。
  18. 　髪質改善に使用するための、下記一般式（１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
     〔式中、Ｒはキシロース残基又はアラビノース残基を示し、Ｄ環部分が下記のａ～ｆ；
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
     （式中、Ｒ1は水素原子又はメチル基を示し、Ｒ2は水素原子又はアセチル基を示し、Ｒ3は水素原子又は水酸基を示し、Ｒ4は水素原子又は水酸基を示し、Ａｃはアセチル基を示す。）を示す。〕
    で表されるシクロアルタン型トリテルペノイドサポニン。
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