JP6017259B2 - エンドセリン作用抑制剤 - Google Patents
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また、近年、エンドセリンが表皮メラノサイト(メラニン細胞)に対し細胞内カルシウム濃度上昇を促し、細胞内のシグナル伝達系を介して細胞増殖を促進するとともに、メラニン合成の律速酵素であるチロシナーゼの活性を増強することが報告されている(非特許文献3参照)。また、エンドセリンは表皮角化細胞(ケラチノサイト)が産生するメラノサイト活性化因子の1つであること(非特許文献4)、紫外線誘導性色素沈着や老人性色素斑形成の重要な要因であることが報告されている(非特許文献5、6)。このようなエンドセリンの生体作用から、エンドセリンの作用を抑制しうる物質は、メラニン生成や色素沈着等の改善や予防にも有用であると考えられる。
また、本発明は、ヒッコリー・バーク(Carya alba)、ホロピト(Pseudowintera colorata)、及びライフ・エバーラスティング・フラワー(Helichrysum stoechas)からなる群より選ばれる少なくとも1種の抽出物を有効成分として含有する美白剤に関する。 さらに、本発明は、ヒッコリー・バーク(Carya alba)、ホロピト(Pseudowintera colorata)、ライフ・エバーラスティング・フラワー(Helichrysum stoechas)、及びジャマイカン・ドッグウッド(Piscidia erythrina)からなる群より選ばれる少なくとも1種の抽出物を有効成分として含有する血管収縮抑制剤に関する。
また、本発明のエンドセリン作用抑制剤は当該作用により、エンドセリンによって起こるメラノサイト内のカルシウム濃度上昇を効果的に抑制し、メラニン生成を抑制することができる。そのため、本発明のエンドセリン作用抑制剤は、美白剤として好適に用いることができる。
さらに、本発明のエンドセリン作用抑制剤は、エンドセリンによって起こる血管収縮を抑制しうるため、血管収縮抑制剤としても好適に用いることができる。
本発明のエンドセリン作用抑制剤、美白剤及び血管収縮抑制剤は、ヒッコリー・バーク(Carya alba)、ホロピト(Pseudowintera colorata)、ライフ・エバーラスティング・フラワー(Helichrysum stoechas)、及びジャマイカン・ドッグウッド(Piscidia erythrina)からなる群より選ばれる少なくとも1種の抽出物を有効成分として含有する。後述の実施例で実証するように、これらの抽出物は優れたエンドセリン作用抑制効果を有する。
ヒッコリー・バークはクルミ科(Juglandaceae)ペカン属(Carya)の植物で、学名はCarya albaであり、別名Mockernut hickory,Carya tomentosa,Shag-Bark Hickory等とも呼ばれている。
ホロピトはシキミモドキ科(Winteraceae)の植物で、学名はPseudowintera colorataであり、別名Mountain horopitoとも呼ばれている。
ライフ・エバーラスティング・フラワーはキク科(Asteraceae)ムギワラギク属の植物で、学名はHelichrysum stoechasである。
ジャマイカン・ドッグウッドはマメ科(Leguminosae)の植物で、学名はPiscidia erythrinaであり、別名fishpoison tree,fish fuddleとも呼ばれている。
好ましくは、以下の部位を抽出に用いる。
ヒッコリー・バークの抽出物を得るためには、前記植物の樹皮を用いるのが好ましい。
ホロピトの抽出物を得るためには、前記植物の葉を用いるのが好ましい。
ライフ・エバーラスティング・フラワーの抽出物を得るためには、前記植物の花部、又は全草を用いるのが好ましい。
ジャマイカン・ドッグウッドの抽出物を得るためには、前記植物の樹皮を用いるのが好ましい。
上記植物は生のままで抽出に供することも可能であるが、より抽出効率を高めるために、乾燥、細断、粉砕などの工程を加えることも好ましい。また、本発明においては、上記の抽出物、水蒸気蒸留物、圧搾物等を、いずれかを単独で、又は2種以上を組み合わせて使用してもよい。
抽出溶剤としては、極性溶剤、非極性溶剤のいずれも使用することができ、これらを混合して用いることもできる。例えば、水;メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール類;エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、ブチレングリコール等の多価アルコール類;アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類;酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類;テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等の鎖状及び環状エーテル類;ポリエチレングリコール等のポリエーテル類;ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類;ヘキサン、シクロヘキサン、石油エーテル等の炭化水素類;ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類;ピリジン類;超臨界二酸化炭素;油脂、ワックス、その他オイル等が挙げられる。あるいは、上記溶剤の2種以上を組み合わせた混合物を、抽出溶剤として用いることができる。このうち、水、アルコール類、水−アルコール混合液、プロピレングリコール、グリセリン、ブチレングリコール、水−多価アルコール類の混合液を用いるのが好ましく、エタノール水溶液を用いるのがより好ましい。
前述のように、エンドセリンはメラノサイトに対して働きメラニン生成に関与し、エンドセリンの作用抑制はメラニンの生成抑制にもつながる。そのため、これらの抽出物は美白剤として好適に用いることができる。なお、本発明において「美白(作用)」とは、メラニン色素の生成を抑え、余分なメラニンのない本来の透明な肌色に戻すこと、または皮膚の黒化若しくはシミ・ソバカス等の色素沈着を防止、抑制することを意味する。
また、エンドセリンの作用抑制は、エンドセリンの有する血管収縮作用の抑制につながるため、これらの抽出物は血管収縮抑制剤としても用いることができる。
また、本発明のエンドセリン作用抑制剤、美白剤又は血管収縮抑制剤は、有効成分であるこれらの植物抽出物のみを含有するものであってもよいし、他の成分を含有するものであってもよい。
剤に他の成分を配合して組成物とする場合、有効成分である上記植物抽出物の含有量は特に制限されないが、上記抽出物が剤中に固形分濃度(固形分換算)で、0.00001質量%以上含まれることが好ましく、0.0001質量%以上含まれることがより好ましく、0.001質量%以上含まれることがさらに好ましく、0.01質量%以上含まれることが特に好ましい。また、上記抽出物が剤中に固形分濃度で、50質量%以下含まれることが好ましく、25質量%以下含まれることがより好ましく、10質量%以下含まれることがさらに好ましく、5質量%以下含まれることが特に好ましい。より具体的な含有量は、0.00001〜50質量%が好ましく、0.0001〜25質量%がより好ましく、0.001〜10質量%がさらに好ましく、0.01〜5質量%が特に好ましい。
皮膚外用剤の形態で使用する場合には、有効成分である上記植物抽出物の他、通常の皮膚外用剤に用いられる成分、例えば界面活性剤、油性物質、高分子化合物、防腐剤、前記以外の薬効成分、紛体、紫外線吸収剤、色素、香料、乳化安定剤、pH調整剤等を適宜配合できる。
皮膚外用剤中の有効成分である上記植物抽出物の含有量は特に制限されないが、上記抽出物が剤中に固形分濃度で、0.00001質量%以上含まれることが好ましく、0.0001質量%以上含まれることがより好ましく、0.001質量%以上含まれることがさらに好ましい。また、上記抽出物が剤中に固形分濃度で、10質量%以下含まれることが好ましく、5質量%以下含まれることがより好ましい。より具体的な含有量は、0.00001〜10質量%が好ましく、0.0001〜10質量%がより好ましく、0.001〜5質量%がさらに好ましい。
また、上記植物抽出物を含有する皮膚外用剤の使用量は、有効成分の含有量により異なるが、例えばクリーム状、軟膏状の場合、皮膚面1cm2当たり0.1μg以上が好ましく、5μg以下が好ましい。液状製剤の場合、同じく0.1μg以上が好ましく、10μg以下使用するのが好ましい。
なお、経口用固形製剤を調製する場合は、有効成分である上記植物抽出物と、賦形剤、必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、希釈剤、浸透圧調整剤、pH調整剤、乳化剤、防腐剤、安定剤、酸化防止剤、着色剤、紫外線吸収剤、保湿剤、増粘剤、光沢剤、矯味剤、矯臭剤等とを混合した後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル等を製造することができる。また、経口用液体製剤を調製する場合は、有効成分である上記植物抽出物と、矯味剤、緩衝剤、安定化剤等とを混合した後、常法により内服液剤、シロップ剤等を製造することができる。
飲食品やペットフード等に配合して使用する場合は、一般飲食品の他、エンドセリンの作用により発症し、エンドセリンの作用抑制が治療に有効な症状の予防若しくは改善をコンセプトとし、必要に応じてその旨を表示した美容食品、病者用食品、栄養機能食品又は特定保健用食品等の機能性飲食品の形態とすることができる。
飲食品やペットフード等に配合する場合は、有効成分である上記植物抽出物が固形分濃度で、0.00001質量%以上含まれることが好ましく、0.0001質量%以上含まれることがより好ましく、0.001質量%以上含まれることがさらに好ましい。また、上記抽出物が固形分濃度で、10質量%以下含まれることが好ましく、5質量%以下含まれることがより好ましい。より具体的な含有量は、0.00001〜10質量%が好ましく、0.0001〜10質量%がより好ましく、0.001〜5質量%がさらに好ましい。
また、これらの医薬品や食品等の投与又は摂取量は、個体の状態、体重、性別、年齢、又はその他の要因に従って変動し得るものであるが、目安として、1日最大10g以下である。
<2>前記有効成分の含有量が固形分換算で0.00001質量%以上50質量%以下である、前記<1>項記載のエンドセリン作用抑制剤。
<3>ヒッコリー・バーク、ホロピト、ライフ・エバーラスティング・フラワー、及びジャマイカン・ドッグウッドからなる群より選ばれる少なくとも1種の抽出物を、エンドセリン作用抑制剤として使用する方法。
<4>エンドセリン作用抑制剤としての、ヒッコリー・バーク、ホロピト、ライフ・エバーラスティング・フラワー、及びジャマイカン・ドッグウッドからなる群より選ばれる少なくとも1種の抽出物の使用。
<5>エンドセリン作用抑制のための、ヒッコリー・バーク、ホロピト、ライフ・エバーラスティング・フラワー、及びジャマイカン・ドッグウッドからなる群より選ばれる少なくとも1種の抽出物の非医薬的な使用。
<6>エンドセリン作用抑制剤の製造のための、ヒッコリー・バーク、ホロピト、ライフ・エバーラスティング・フラワー、及びジャマイカン・ドッグウッドからなる群より選ばれる少なくとも1種の抽出物の使用。
<7>エンドセリン作用抑制のために用いる、ヒッコリー・バーク、ホロピト、ライフ・エバーラスティング・フラワー、及びジャマイカン・ドッグウッドからなる群より選ばれる少なくとも1種の抽出物。
<8>ヒッコリー・バーク、ホロピト、ライフ・エバーラスティング・フラワー、及びジャマイカン・ドッグウッドからなる群より選ばれる少なくとも1種の抽出物を投与又は皮膚に適用することを含む、エンドセリン作用を抑制する方法。
<9>前記エンドセリン作用抑制剤中の、前記植物抽出物の含有量が固形分換算で0.00001質量%以上50質量%以下である、前記<3>、<4>及び<6>のいずれか1項記載の方法又は使用。
<11>前記有効成分の含有量が固形分換算で0.00001質量%以上50質量%以下である、前記<1>項記載の美白剤。
<12>ヒッコリー・バーク、ホロピト、及びライフ・エバーラスティング・フラワーからなる群より選ばれる少なくとも1種の抽出物を、美白剤として使用する方法。
<13>美白剤としての、ヒッコリー・バーク、ホロピト、及びライフ・エバーラスティング・フラワーからなる群より選ばれる少なくとも1種の抽出物の使用。
<14>美白のための、ヒッコリー・バーク、ホロピト、及びライフ・エバーラスティング・フラワーからなる群より選ばれる少なくとも1種の抽出物の非医薬的な使用。
<15>美白剤の製造のための、ヒッコリー・バーク、ホロピト、及びライフ・エバーラスティング・フラワーからなる群より選ばれる少なくとも1種の抽出物の使用。
<16>美白のために用いる、ヒッコリー・バーク、ホロピト、及びライフ・エバーラスティング・フラワーからなる群より選ばれる少なくとも1種の抽出物。
<17>ヒッコリー・バーク、ホロピト、及びライフ・エバーラスティング・フラワーからなる群より選ばれる少なくとも1種の抽出物を投与又は皮膚に適用することを含む、美白方法。
<18>前記美白剤中の、前記植物抽出物の含有量が固形分換算で0.00001質量%以上50質量%以下である、前記<12>、<13>及び<15>のいずれか1項記載の方法又は使用。
<20>前記有効成分の含有量が固形分換算で0.00001質量%以上50質量%以下である、前記<1>項記載の血管収縮抑制剤。
<21>ヒッコリー・バーク、ホロピト、ライフ・エバーラスティング・フラワー、及びジャマイカン・ドッグウッドからなる群より選ばれる少なくとも1種の抽出物を、血管収縮抑制剤として使用する方法。
<22>血管収縮抑制剤としての、ヒッコリー・バーク、ホロピト、ライフ・エバーラスティング・フラワー、及びジャマイカン・ドッグウッドからなる群より選ばれる少なくとも1種の抽出物の使用。
<23>血管収縮抑制のための、ヒッコリー・バーク、ホロピト、ライフ・エバーラスティング・フラワー、及びジャマイカン・ドッグウッドからなる群より選ばれる少なくとも1種の抽出物の非医薬的な使用。
<24>血管収縮抑制剤の製造のための、ヒッコリー・バーク、ホロピト、ライフ・エバーラスティング・フラワー、及びジャマイカン・ドッグウッドからなる群より選ばれる少なくとも1種の抽出物の使用。
<25>血管収縮抑制のために用いる、ヒッコリー・バーク、ホロピト、ライフ・エバーラスティング・フラワー、及びジャマイカン・ドッグウッドからなる群より選ばれる少なくとも1種の抽出物。
<26>ヒッコリー・バーク、ホロピト、ライフ・エバーラスティング・フラワー、及びジャマイカン・ドッグウッドからなる群より選ばれる少なくとも1種の抽出物を投与又は皮膚に適用することを含む、血管収縮を抑制する方法。
<27>前記血管収縮抑制剤中の、前記植物抽出物の含有量が固形分換算で0.00001質量%以上50質量%以下である、前記<21>、<22>及び<24>のいずれか1項記載の方法又は使用。
(1)50%エタノール抽出物の調製
ヒッコリー・バークの樹皮(新和物産(株)より入手)50gに50%エタノール溶液500mLを加えて室温で15日間抽出し、ろ過後、減圧下で溶媒を留去し、ヒッコリー・バークの抽出物2.76gを得た。得られた抽出物を50%エタノール溶液に溶解し、濃度1%(w/v)溶液を調製して後述の評価に供した。
ヒッコリー・バークの樹皮(新和物産(株)より入手)50gに95%エタノール溶液500mLを加えて室温で15日間抽出し、ろ過後、減圧下で溶媒を留去し、ヒッコリー・バークの抽出物2.10gを得た。得られた抽出物を95%エタノール溶液に溶解し、濃度1%(w/v)溶液を調製して後述の評価に供した。
(1)50%エタノール抽出物の調製
ホロピトの葉(新和物産(株)より入手)50gに50%エタノール溶液500mLを加えて室温で15日間抽出し、ろ過後、減圧下で溶媒を留去し、ホロピトの抽出物5.41gを得た。得られた抽出物を50%エタノール溶液に溶解し、濃度1%(w/v)溶液を調製して後述の評価に供した。
ホロピトの葉(新和物産(株)より入手)50gに95%エタノール溶液500mLを加えて室温で15日間抽出し、ろ過後、減圧下で溶媒を留去し、ホロピトの抽出物4.54gを得た。得られた抽出物を95%エタノール溶液に溶解し、濃度1%(w/v)溶液を調製して後述の評価に供した。
(1)50%エタノール抽出物の調製
ライフ・エバーラスティング・フラワーの花部(新和物産(株)より入手)50gに50%エタノール溶液500mLを加えて室温で15日間抽出し、ろ過後、減圧下で溶媒を留去し、ライフ・エバーラスティング・フラワーの抽出物3.87gを得た。得られた抽出物を50%エタノール溶液に溶解し、濃度1%(w/v)溶液を調製して後述の評価に供した。
ライフ・エバーラスティング・フラワーの花部(新和物産(株)より入手)50gに95%エタノール溶液500mLを加えて室温で15日間抽出し、ろ過後、減圧下で溶媒を留去し、ライフ・エバーラスティング・フラワーの抽出物2.23gを得た。得られた抽出物を95%エタノール溶液に溶解し、濃度1%(w/v)溶液を調製して後述の評価に供した。
(1)50%エタノール抽出物の調製
ジャマイカン・ドッグウッドの樹皮(新和物産(株)より入手)50gに50%エタノール溶液500mLを加えて室温で15日間抽出し、ろ過後、減圧下で溶媒を留去し、ジャマイカン・ドッグウッドの抽出物1.83gを得た。得られた抽出物を50%エタノール溶液に溶解し、濃度1%(w/v)溶液を調製して後述の評価に供した。
ジャマイカン・ドッグウッドの樹皮(新和物産(株)より入手)50gに95%エタノール溶液500mLを加えて室温で15日間抽出し、ろ過後、減圧下で溶媒を留去し、ジャマイカン・ドッグウッドの抽出物0.30gを得た。得られた抽出物を95%エタノール溶液に溶解し、濃度1%(w/v)溶液を調製して後述の評価に供した。
ジャーマンカミツレ(和名:カミツレ、新和物産(株)より入手)の花部40gへ、50%エタノール含有水溶液400mLを加え、室温で14日間抽出後、濾過し、ジャーマンカミツレ抽出物(221mL)を得た(蒸発残分2.63%)。
上記製造例で調製した各抽出物について、下記の評価系を用いてエンドセリン作用抑制効果を検証した。
(1)評価系
正常ヒト新生児表皮由来メラノサイト(NHEMs;クラボウ社)を、蛍光検出用の96穴プレートに3×104cells/well(200μL/well)で播種し、5%CO2下にて37℃で培養した。培地には、PMA(−)の増殖用添加剤(HMGS)を含むMedium 254を用いた。
3日間培養後、培養プレートからデカントで培地を除去し、細胞内Ca2++測定試薬Fluo4−AMを含むアッセイバッファーに置換し、37℃で1時間インキュベートした。次に、FDSS(Functional Drug Screening System)機器において測定開始20秒後に所定濃度の上記抽出物を1分間前処理した後、リガンドであるエンドセリン(ET−1、終濃度100nM)を添加し、Fluo−4AMの蛍光をEx.480nm/Em.540nmの測定波長で測定開始から5分後まで経時的に検出した。
コントロールにおけるFluo4−AMの蛍光増加比(Max ratio−Min ratio)を100とした場合の相対値(%)で、各抽出物の細胞内カルシウム(カルシウムイオン)濃度上昇率(%)を算出し、エンドセリン作用抑制効果を評価した。なお、コントロールとして、エタノール又は10〜95v/v%の含水エタノール溶液を終濃度0.1〜0.5v/v%で添加したものを用いた。
ポジティブコントロールとして、上記参考例1で調製したジャーマンカミツレ抽出物(蒸発残分2.63%、50%EtOH溶媒)を用いた。ジャーマンカミツレエキスはエンドセリンの作用によるメラノサイトのCa濃度上昇を抑制し、メラニン産生を抑制することが知られている。
ジャーマンカミツレエキスを、0.5v/v%及び1.0v/v%の終濃度で前処理して上記評価系に供し、エンドセリン刺激によるカルシウム(Ca)濃度上昇率を算出した(N=6)。結果を図1に示す。
図1から明らかなように、ジャーマンカミツレエキスを添加した系では、濃度依存的なCa濃度上昇抑制作用が確認された。特に濃度が1v/v%の系では、20%以上もCa濃度上昇が抑制され、優れたエンドセリン抑制作用が確認された。
上記製造例1〜4にて調製した各抽出物(蒸発残分1w/v%)を、0.2%又は0.5%(v/v)の終濃度で前処理して上記評価系に供し、エンドセリン刺激によるCa濃度上昇率を算出した(N=6)。結果を表1に示す。
Claims (2)
- ヒッコリー・バーク(Carya alba)、ホロピト(Pseudowintera colorata)、及びライフ・エバーラスティング・フラワー(Helichrysum stoechas)からなる群より選ばれる少なくとも1種の抽出物を有効成分として含有するエンドセリン作用抑制剤。
- ヒッコリー・バーク(Carya alba)、ホロピト(Pseudowintera colorata)、及びライフ・エバーラスティング・フラワー(Helichrysum stoechas)からなる群より選ばれる少なくとも1種の抽出物を有効成分として含有する美白剤。
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