JP4324349B2 - 血管内皮細胞増殖因子産生促進剤 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、血管内皮細胞増殖因子(VEGF)の産生を促進し得る血管内皮細胞増殖因子産生促進剤に関する。本発明に係るVEGF産生促進剤は、特に、創傷治癒促進剤,育毛・養毛剤等として応用され得るものである。
【0002】
【従来の技術】
従来、創傷の治癒促進剤、育毛,養毛剤においては、血行を促進したり、皮膚の新陳代謝を活性化したりする作用を有する成分が用いられてきた。かかる血行促進剤としては、センブリ抽出物(スウェルチノーゲン),セファランティン,ビタミンE及びその誘導体,γ-オリザノール等が挙げられ、皮膚の新陳代謝を促進する物質としては、ワサビ抽出物(特開昭62−215116),炭素数18〜22の不飽和結合を2以上含有する脂肪酸又はその塩等(特開平7−196465),ヒドロキシサリチル酸又はそのエステルの配糖体(特開平8−268870)などが開示されている。
【0003】
また、創傷治癒促進効果を有する物質としては、アスコルビン酸,アラントイン,アズレン化合物,パントテン酸又はその塩,ビタミンB群化合物などが知られており、その他、単球走化性活性化因子(特開平7−82169),ヒオウギ抽出物(特開平7−138179),フラボノイド配糖体(特開平7−188031),アデノシン-3',5'-環状リン酸誘導体(特開平9−194379,同9−194380)などが開示されている。
【0004】
しかしながら、上記した成分等は、必ずしも創傷部位,毛包において特異的に作用するとは限らず、期待した作用効果が十分得られなかったり、好ましくない副作用の生じるものがあるという問題があった。
【0005】
ところで、創傷治癒過程や毛包周囲において血管新生が誘導され、その結果、創傷治癒や毛包の成長期への移行が促進される可能性が示唆されている。近年、かかる血管新生を誘導する因子として、VEGFが見い出されている。
【0006】
【発明が解決しようとする課題】
そこで、本発明においては、創傷治癒剤、育毛・養毛剤に特に有効に応用し得るような、創傷部位あるいは毛包周辺の血管新生誘導効果に優れるVEGF産生促進剤を得ることを目的とした。
【0007】
【課題を解決するための手段】
上記課題を解決するべく種々検討した結果、シイタケ,エチナシ,プルーン,モヤシ,アマチャヅルの抽出物に優れたVEGF産生促進作用を見い出し、本発明を完成するに至った。
【0008】
【発明の実施の形態】
本発明において用いるシイタケ(Lentinus edodes (Berk.) Singer ; Cortinellus shiitake P. Henn)は、キシメジ科(Tricholomataceae)オウジ属(Lentinus)に属する担子菌類であり、全体を用いることができるが、子実体,菌糸体等を用いることが好ましい。
【0009】
本発明において用いるエチナシ(Echinacea angustifolia DC.;Echinacea purpurea Moench)は、キク科(Compositae)エチナシ属(Echinacea Moench)に属する多年草で、葉,茎,花,根等の各部位及び全草を用いることができるが、葉を用いることが好ましい。
【0010】
本発明において用いるプルーン(Prunus domestica Lindl.)は、バラ科(Rosaacea)サクラ属(Prunus)に属する植物で、花、花穂、果皮、果実、茎、葉、枝、枝葉、幹、樹皮、根茎、根皮、根、種子等を用いることができるが、特に果実を用いることが好ましい。
【0011】
本発明において用いるモヤシは、マメ科(Leguminosae)に属する一年生及び越年性の草本植物、例えば、大豆(Glycine max (L.) Merrill),小豆(Phaseolus angularis (Willd.) Wight),緑豆(Phaseolus radiatus L.)の種子を発芽させたものである。緑豆から得られるモヤシから、頭部を除去したものが好ましく用いられる。
【0012】
本発明において用いるアマチャヅル(Gynostemma pentaphyllum (Thunb.) Makino)は、ウリ科(Cucurbitaceae)アマチャヅル属(Gynostemma Bl.)に属する多年草で、葉,茎,花,根等の各部位及び全草を用いることができるが、葉を用いることが好ましい。
【0013】
上記植物は、生のまま抽出に供してもよいが、抽出効率を考えると、細切,乾燥,粉砕等の処理を行った後に抽出を行うことが好ましい。抽出は、抽出溶媒に浸漬して行う。抽出効率を上げるため撹拌を行ったり、抽出溶媒中でホモジナイズしてもよい。抽出温度としては、5℃程度から抽出溶媒の沸点以下の温度とするのが適切である。抽出時間は抽出溶媒の種類や抽出温度によっても異なるが、4時間〜14日間程度とするのが適切である。
【0014】
抽出溶媒としては、水のほか、メタノール,エタノール,プロパノール,イソプロパノール等の低級アルコール、1,3-ブチレングリコール,プロピレングリコール,ジプロピレングリコール,グリセリン等の多価アルコール、エチルエーテル,プロピルエーテル等のエーテル類、酢酸エチル,酢酸ブチル等のエステル類、アセトン,エチルメチルケトン等のケトン類などの極性有機溶媒を用いることができ、これらから1種又は2種以上を選択して用いる。また、生理食塩水,リン酸緩衝液,リン酸緩衝生理食塩水等を用いてもよい。
【0015】
上述した植物の上記溶媒による抽出物は、そのままでも本発明に係るVEGF産生促進剤に含有させることができるが、濃縮,乾固したものを水若しくは極性溶媒に再度溶解したり、あるいはこれらの生理作用を損なわない範囲で脱色,脱臭,脱塩等の精製処理を行ったり、カラムクロマトグラフィー等による分画処理を行った後に用いてもよい。また、リポソーム等のベシクルやマイクロカプセル等に内包させて用いることもできる。
【0016】
本発明においては、上記各植物の抽出物から1種又は2種以上を選択して用いる。これら抽出物はそのままでもVEGF産生促進剤として用いることができるが、各種基剤又は担体に含有させて、VEGF産生促進剤としてもよい。VEGF産生促進剤全量に対する添加量としては、用いる植物の種類,抽出溶媒及び抽出条件,抽出後の処理などにより異なるが、植物を粉砕処理後抽出溶媒に浸漬して抽出して得られる上清の状態で、0.01〜5.0重量%程度とするのが適切である。
【0017】
本発明に係るVEGF産生促進剤は、液剤,乳剤,ゲル剤,クリーム剤,軟膏剤,粉剤,顆粒剤,丸剤等、種々の剤型で提供することができる。また、本発明に係るVEGF産生促進剤には、VEGF産生促進作用を損なわない範囲で、油性成分,界面活性剤,保湿剤,賦形剤,紫外線吸収剤,抗酸化剤,香料,防菌防黴剤等の一般的な医薬品及び化粧料用添加剤を含有させることができる。
【0018】
【実施例】
更に、本発明の特徴について、実施例により詳細に説明する。
【0019】
[実施例1〜実施例5]
シイタケの子実体,エチナシの葉,プルーンの果実,緑豆モヤシから頭部を除去した部分,アマチャヅルの葉、それぞれの乾燥物各100gをミルで粉砕し、それぞれ50容量%エタノール水溶液1リットル中に室温にて7日間浸漬して抽出を行った。各抽出物をろ過してろ液を回収し、それぞれ実施例1〜実施例5とした。
【0020】
上記実施例1〜実施例5について、VEGF産生促進効果を評価した。VEGF産生促進効果の評価は、間葉系細胞であるヒト線維芽細胞を用いて行った。すなわち、5容量%の牛胎仔血清を含有するダルベッコ修正基礎培地(DMEM)にて維持した正常ヒト線維芽細胞を、96穴プレートに2.0×104個/ウェルとなるように播種し、各実施例をそれぞれ200μg/mL含有する0.5容量%の牛胎仔血清を含有するDMEMにて、37℃で24時間培養した後、培養上清中のVEGF量をEnzyme-linked immunosorbent assay(ELISA)により定量した。その際、試料を添加しない0.5容量%牛胎仔血清含有DMEMにて培養した系を対照とした。VEGFの定量と同時に細胞数を測定して1細胞当たりのVEGF量を算出し、対照における1細胞当たりのVEGF量を100とした場合のVEGF量を求め、VEGF産生促進率(%)として、表1に示した。
【0021】
【表1】
【0022】
表1から明らかなように、本発明の実施例1〜実施例5を添加した系においては、VEGFの産生は対照の約1.4倍〜2.7倍と、有意に増加していた。特に、実施例1及び実施例3については、高いVEGF産生促進効果が認められていた。
【0023】
つづいて、本発明の他の実施例について示す。
【0024】
[実施例6] 粉末状VEGF産生促進剤
プルーンの果実250gを乾燥,粉砕し、精製水1.5リットル中に入れ、20℃にて10日間撹拌しながら抽出した。抽出物をろ過してろ液を回収し、減圧下に濃縮乾固した後凍結乾燥し、標記実施例とした。
【0025】
[実施例7] 液状VEGF産生促進剤
アマチャヅルの葉300gを乾燥,粉砕し、精製水2リットル中に入れ、15℃にて14日間撹拌しながら抽出した。抽出物をろ過してろ液を回収し、減圧下に濃縮乾固した後凍結乾燥した。凍結乾燥物1gを次の液状基剤に溶解して100mLとし、標記実施例とした。
【0026】
[液状基剤]
(1)エタノール 20.0(重量%)
(2)ポリオキシエチレン(60E.O.)硬化ヒマシ油 1.0
(3)ジプロピレングリコール 5.0
(4)1,3-ブチレングリコール 10.0
(5)パラオキシ安息香酸メチル 0.1
(6)精製水 全体を100とする量
製法:(1)〜(5)を(6)に順次添加して溶解する。
【0027】
[実施例8] 乳剤状VEGF産生促進剤
シイタケの菌糸体250gを乾燥,粉砕し、1,3-ブチレングリコール1.5リットル中に浸漬して、20℃で10日間抽出した。抽出物をろ過してろ液を回収し、次に示す処方により乳剤を調製して、標記実施例とした。
【0028】
製法:(1)〜(7)の油相成分を混合し、加熱溶解して75℃とする。一方、(8)〜(11)の水相成分を混合,溶解して75℃とする。これに前記油相を加えて予備乳化した後、(12)を添加してホモミキサーにて均一に乳化し、次いで(13)を加えて増粘させた後冷却し、40℃で(14)を添加,混合する。
【0029】
[実施例9] ゲル状VEGF産生促進剤
エチナシの地上部260gを乾燥,粉砕し、グリセリン1.5リットル中に入れ、15℃で14日間撹拌抽出した。抽出物をろ過してろ液を回収し、次の処方によりゲル剤を調製して、標記実施例とした。
【0030】
(1)ジプロピレングリコール 10.0(重量%)
(2)カルボキシビニルポリマー 0.5
(3)水酸化カリウム(10.0重量%水溶液) 1.0
(4)パラオキシ安息香酸メチル 0.1
(5)上記エチナシ抽出物 2.5
(6)精製水 全体を100とする量
製法:(6)に(2)を均一に溶解した後、(1)に(4),(5)を溶解して添加し、次いで(3)を加えて増粘させる。
【0031】
[実施例10] 水中油型クリーム状VEGF産生促進剤
緑豆モヤシの全草を乾燥,粉砕し、300gを精製水1リットル中に浸漬して25℃で7日間抽出した。抽出物をろ過してろ液を回収し、次の処方により水中油型クリーム剤を調製して、標記実施例とした。
【0032】
製法:(1)〜(7)の油相成分を混合,溶解して75℃とする。一方、(8)〜(11)を混合,溶解し、75℃に加熱する。次いで、この水相成分に前記油相成分を添加して予備乳化した後ホモミキサーにて均一に乳化し、冷却する。
【0033】
上記実施例6〜実施例10について、モルモットの創傷部位における血管新生促進効果を評価した。その際、実施例6〜実施例10において、用いた各植物の抽出物の替わりに、センブリ(Swertia japonica Makino)の全草を同量用いて同様に調製して得た抽出物を含有させたものをそれぞれ比較例1〜比較例5として、同時に評価を行った。血管新生促進効果は、背部を剃毛し、人工的に創傷を形成したモルモット5匹を1群とし、各群の創傷部位に実施例及び比較例のそれぞれを0.2gずつ1日2回塗布し、3日後の組織切片を作成して、血管新生の様子を観察して評価した。なお、実施例6及び比較例1は、50容量%エタノール水溶液に1.0(w/v)%となるように溶解して塗布した。また、50容量%エタノール水溶液を塗布した群を対照とした。結果は、明確な血管新生を認めたモルモット数にて表2に示した。
【0034】
【表2】
【0035】
表2から明らかなように、本発明の実施例6〜実施例10塗布群では、4例以上のモルモットにて明確な血管新生を認めていた。これに対し比較例塗布群では、明確な血管新生を認めたモルモットは2例以下で、対照群と比べて有意な差は認められなかった。
【0036】
なお、本発明の実施例1〜実施例10について上記評価を行った際、細胞毒性や、モルモット皮膚に対する皮膚刺激性反応等は、全く認められなかった。また、これらを25℃で6カ月間保存した後において、問題となるVEGF産生促進効果の低下や状態の変化は見られなかった。
【0037】
【発明の効果】
以上詳述したように、本発明により、安定性及び安全性が良好で、血管新生誘導効果に優れるVEGF産生促進剤を得ることができた。
Claims (1)
- モヤシ抽出物を含有して成る、血管内皮細胞増殖因子産生促進剤。
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