WO2006098154A1 - 育毛剤 - Google Patents

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rxm
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Masahiro Takigawa
Taisuke Ito
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National University Corporation, Hamamatsu University School Of Medicine
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    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q7/00—Preparations for affecting hair growth

Definitions

  • the present invention relates to a hair restorer and a gray hair inhibitor containing roxithromycin.
  • Roxithromycin is a 14-membered macrolide antibiotic, and is used in many infectious diseases including skin infections. ,unknown.
  • An object of the present invention is to provide a safe and effective hair growth agent and a gray hair prevention agent.
  • RXM a component that has already been sufficiently used as a pharmaceutical and has been confirmed to be safe, has an effect of preventing apoptosis of hair tissue cells in the in vitro mouth, and has been used for both human and mouse cultured hair.
  • the present invention was completed by finding that it has the effect of significantly promoting growth and the effect of preventing human gray hair.
  • the present invention relates to a hair restorer and a gray hair inhibitor containing roxithromycin as an active ingredient.
  • the present invention can provide a hair-restoring agent and a white hair-preventing agent that are excellent in safety.
  • FIG. 1 shows the effects of RXM, EM and CLM on the growth of cultured mouse eyelashes.
  • the vertical axis represents eyelash growth (mm), and the horizontal axis represents time (days).
  • Each processing group (White square), EM5 / zM (diamond), EMIO / zM (white circle), CLM5 / zM (white triangle), CLM 10 ⁇ 1 (white square + cross), 10015 ⁇ 1 (diamond + cross), 100110 ⁇ 1 (white circle + cross).
  • FIG. 2 shows the effect of RXM on the growth of cultured mouse eyelashes in the presence of IFN-g.
  • the vertical axis represents eyelash growth (mm), and the horizontal axis represents time (days).
  • Each treatment group was indicated by control (white square), IFN—y (diamond), RXM5 M (white circle), RXM10 ⁇ (white triangle), RXMlO / zM + IFN—y (white square + cross).
  • FIG. 3 shows the effect of RXM on the hair cycle.
  • the treatment groups are, from left to right, a control group, a 50IU / mlIFN-y treatment group, a 10M RXM treatment group, and a 50IU / mlIFN-y + 10M RXM treatment group.
  • the hair cycle is growth phase VI in the Control and 10 ⁇ M RXM groups, in the regression phase in the IFN-y 50 IU / ml treatment group, and in the growth phase to early regression phase in the IFN-y + RXM treatment group. there were.
  • FIG. 4 shows the results of in situ TUNEL.
  • the treatment groups are, from the left, the control group, the 50IU / mlIFN-y treatment group, and the 50IU / mlIFN—y + 10 ⁇ 10 RXM treatment group.
  • the straight line (indicated by the arrow in the leftmost figure) that crosses the figure shows the Auber's line.
  • the cells that appear white are apoptotic cells, the number of which is 4 ⁇ 1.3 cell Z hair in the control group, and 105 ⁇ 23 cell eyelash in the 50IU / mlIFN- ⁇ treatment group, In the 50IU / mlIF N— ⁇ + 10 / zM RXM treatment group, the density was 13 ⁇ 4.3 cells Z hair.
  • FIG. 5 shows the effect of RXM on human hair growth.
  • the vertical axis represents eyelash growth (mm), and the horizontal axis represents time (days).
  • Control group (white square), RXM5 ⁇ (diamond), RXMlO / zM (white circle), ⁇ 5 / ⁇ (white triangle), ⁇ / ⁇ (white square + cross), CLM5 ⁇ (diamond + cross) ), CLM 10 ⁇ (white circle + cross).
  • FIG. 6 shows the clinical effect of RXM topical agent.
  • Roxithromycin (RXM: Erythromycin 9- ⁇ 0 — [(2-Methoxyethoxy) methyl] oxime ⁇ ) is a 14-membered macrolide antibiotic, and many infectious diseases including skin infections It is widely used for its safety and effectiveness. In addition, RX ⁇ has various immunomodulating effects in addition to its antibiotic effect. Oshima (Ohshima A, Tokura Y, Wakita H, Furukawa F, Takigawa M. Roxithromycin do wn—moduls antigen— presenting and interleukin— 1 beta-producing abilities of muri ne Langerhans cells. J Dermatol Sci 1998; 17: 214—222 .).
  • interferon ⁇ IFN-y
  • IFN-y interferon ⁇
  • RXM was also found to inhibit IFN-y-induced regressive hair and apoptotic changes.
  • Other 14-membered macrolide antibiotics clarithromycin (CLM) and erythromycin (EM) did not see such an effect, so this effect is unique to RXM.
  • roxithromycin of the present invention can be purchased.
  • an inducer of roxithromycin and a physiologically acceptable salt can be used as long as they have the effects of the present invention.
  • an anti-inflammatory agent in addition to the above, the hair-restoring agent and the gray hair-preventing agent of the present invention, if necessary, an anti-inflammatory agent
  • peripheral vasodilators tocopherol acetate, benzyl nicotinate, rapeseed extract, pepper extract, capsicum extract, etc.
  • Propionate nodule cortisone, etc. Propionate nodule cortisone, etc.
  • antihistamines diphenhydramine hydrochloride, isothibenzyl hydrochloride, etc.
  • the hair-restoring agent and the gray hair-preventing agent of the present invention can be applied to lotions, emulsions, creams, gels, aerosols, etc. according to commonly used methods, for example, methods prescribed in the 12th revised Japanese Pharmacopoeia. It can be prepared into a dosage form.
  • the dosage of the hair restorer and gray hair inhibitor of the present invention can be determined by applying an appropriate amount to the scalp once to several times a day.
  • the method for administering the hair restorer and the white hair inhibitor of the present invention is not limited, it is more preferable to use an external hair restorer that is preferably used as an oral hair restorer, an external hair restorer, or the like.
  • the content of roxithromycin hair tonic and hair graying in preventing agent of the present invention is usually 0.000 to 50 weight 0/0, preferably from 0.001 to 10 weight 0/0, more preferably 0 .
  • Ru 01-1 weight 0/0 der.
  • Examples of the form of the oral hair restorer and gray hair preventive agent of the present invention include tablets, capsules, powders, pills, powders, fine granules, granules, syrups, lozenges and the like.
  • a combination with one or more of which force is also selected may be administered as is, but together with pharmacologically acceptable excipients, tablets, capsules, powders, pills, powders, fine granules, granules, syrups May be administered in the form of an agent, a lozenge or the like.
  • Excipients include sugars such as sorbitol, ratatoose, glucose, lactose, minerals such as dextrin, starch, calcium carbonate, calcium sulfate, crystalline cellulose, distilled water, sesame oil, corn oil, olive oil, cottonseed oil, etc. Any of those generally used can be used.
  • binders, lubricants, dispersants, suspending agents, emulsifiers, dilute Additives such as a buffer, a buffer, an antioxidant, and a bacterial inhibitor can also be used.
  • Liquid or solid dosage forms include liquid dosage forms such as hair liquids, hair tonics and hair lotions, and solid dosage forms such as ointments and hair creams.
  • Phosphate buffered saline (PBS) added group control group
  • IFN— ⁇ 50 IU / ml, RX M5 ⁇ group, IFN—y 50 IU / ml + RXM10 mM group, CLM5 ⁇ M group, CLMlOmM group, EM5 ⁇ Groups and EMI OmM groups were set up.
  • each of each culture solution was added to each well, and 3 pieces of BalbZc mouse eyelashes or 3 human hairs were placed therein to start the culture.
  • the culture medium was changed every two days, and the length of the hair was measured using a stereomicroscope.
  • tissue sections stained with hematoxylin eosin were examined for morphological changes under a microscope.
  • the hair cycle score of each sample was calculated.
  • Cultured hair is known to have a shorter growth period compared to the actual hair cycle, and human cultured hair is known to enter the regression phase about 7-9 days after the start of culture.
  • the regression phase hair growth slows and apoptosis is observed in the hair matrix and proximal outer root sheath.
  • hair growth is maintained, and the number of hair matrix cells that fall into apoptosis is small. Therefore, in-situ TUNEL was performed using TUNEL kit (Apoptag, Oncor Apligene, Heidelberg, Germany) to observe apoptotic cells.
  • RXM promotes the growth of cultured mouse eyelashes, but EM and CLM do not affect the growth of cultured mouse eyelashes (Fig. 1).
  • the RXM 5mM administration group it was 3.8 mm ⁇ 0.23
  • the RXMlOmM administration group it was 4.3 mm ⁇ 0.19, which was significant in both treatment groups compared to the control group (p ⁇ 0. 01) Promotion of eyelash growth was observed.
  • the eyelash growth was 1.53 mm ⁇ 0.37, in the CLMlOmM group, 1.64 mm ⁇ 0.50, and in the EM 5 mM group, 1.68 mm O 0.42 and 1.76 mm ⁇ 0.30 in the EMIOmM group, and no significant difference was observed in the CLM and EM groups compared to the control group o
  • RXM promotes Vibrissa growth even in the presence of IFN-g ( Figure 2).
  • the concentration of IFN-y is as low as 50 IU, and such a low concentration of IFN-y has been reported to enhance MHC class I expression in hair matrix cells observed in the regression phase. (Ito et al., Collapse and restoration or MHC class- 1- dependent immune privilege: e xploiting the human hair follicle as a model. Am J Pathol 2004 164: 623-634) 0 Therefore, 50 IU / ml Concentrations of IFN-g were not employed because they were non-physiological. When cultured with RXM 10mM in the presence of IFN—y 50IU / ml, hair growth was 1.20mm ⁇ 0.06, indicating that significant (p ⁇ 0.05) hair growth was promoted. Admitted.
  • RXM inhibited the induction of regression by IFN-y and maintained the growth phase ( Figure 3).
  • the IFN-y 50 IU / ml administration group showed no significant difference compared to the control group.
  • the growth period was maintained histologically in the IFN-y 501 U / ml + RXM 10 mM administration group.
  • the reproducibility of the experimental results obtained in mice in human cultured cells was evaluated.
  • the growth amount in the RXM 5mM administration group is 3.4 mm ⁇ 0.20, and in the RXMlOmM administration group, it is 3.32 mm ⁇ 0.19. In all cases, significant (p ⁇ 0.01) hair growth was promoted compared to the control group.
  • the hair growth was 2.17 mm ⁇ 0.13
  • the CL MlOmM administration group 1.93 mm ⁇ 0.18
  • the EM 5 mM administration group 2.85 mm
  • the CLM and EM administration groups showed no significant difference compared to the control group.
  • Hair growth action is erythromycin, a 14-membered ring antibiotic with a structure similar to RXM.
  • the hair growth effect was determined according to the following method.
  • RXM solution applied for each patient Present two photos before and after application so that there is no force before and after application, select one as a photo that shows hair-growth effect, select the other as a comparison target, and determine the degree of hair-growth effect. Evaluation was made on a four-point scale: 1 point (no improvement), 2 points (mild improvement), 3 points (improvement), and 4 points (very much improved). A positive evaluation was made if the photo selected for the hair-growth effect was taken after application of RXM solution, and a negative evaluation was made before application of RXM solution. For each patient, 10 dermatologists (dermatologists certified by the Japanese Dermatological Association) judge, add the scores of each doctor, calculate the average score and standard deviation, and use it as the evaluation score. . The results are shown below.
  • RXM solution application was confirmed to be safe locally and systemically.
  • RXM solution 65 parts by weight of ethyl alcohol, 5 parts by weight of propylene glycol, 5 parts by weight of RXMO, and 29.5 parts by weight of purified water
  • RXM solution 65 parts by weight of ethyl alcohol, 5 parts by weight of propylene glycol, 5 parts by weight of RXMO, and 29.5 parts by weight of purified water
  • the growth of the eyelashes on the 6th day is 2.8 ⁇ 0.75 mm in the additive-free group, and it is ⁇ ⁇ 4.3 ⁇ 0.76 mm ( ⁇ ⁇ 0.05) in the RXM 5 mM treatment group, RXM 10 mM In the treated group, it was 3.9 ⁇ 1. Omm (p ⁇ 0. 05), and the RXM treated group showed significantly better growth than the non-added group.
  • RXM has the effect of significantly promoting hair growth in both mouse and human cultured hair and maintaining the growth period longer.
  • white hair decreased and increased black hair was also observed, so it was effective as a gray hair inhibitor.
  • RXM inhibits the induction of apoptosis by IFN- ⁇ , and therefore RXM's hair growth effect is expected even in alopecia areata, which is thought to be caused by excessive production of IFN- ⁇ . Is done. RXM is a drug that can be developed as a hair growth and alopecia treatment.
  • the hair restorer of the present invention is useful for hair growth, hair growth, alopecia treatment and prevention of white hair.

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Abstract

　安全で有効な育毛剤及び白髪防止剤を提供する。ロキシスロマイシンを有効成分として含有する育毛剤及び白髪防止剤。

Description

明 細 書
育毛剤
技術分野
[0001] 本発明は、ロキシスロマイシンを含む育毛剤及び白髪防止剤に関する。
背景技術
[0002] 現在までにいくつかの外用育毛剤及び白髪防止剤が発売されてきているが、未だ 十分満足の得られる物質は、知られていない。
[0003] ロキシスロマイシンは、 14員環のマクロライド系抗生物質であり、皮膚感染症を始め 多くの感染性疾患に用いられて 、るが、その育毛効果及び白髪防止効果にっ 、て は、知られていない。
[0004] したがって、毛髪成長を促進することができ、白髪を防止することができる物質の解 明が待たれている。
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0005] 本発明の目的は、安全で有効な育毛剤及び白髪防止剤を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0006] 本発明者は、すでに十分医薬品として使用され、安全性の確認されている RXMと いう成分に、インビト口における毛組織細胞のアポトーシスを阻止する効果、ヒト、マウ ス両方の培養毛髪の成長を有意に促進する効果、及びヒトの白髪を防止する効果が あることを見いだし、本発明を完成した。
[0007] すなわち、本発明は、ロキシスロマイシンを有効成分として含有する育毛剤及び白 髪防止剤に関する。
発明の効果
[0008] 本発明は、安全性に優れた育毛剤及び白髪防止剤を提供することができる。
図面の簡単な説明
[0009] [図 1]図 1は、培養マウス髭毛の成長に対する RXM、 EM及び CLMの影響を示す。
縦軸は、髭毛の成長 (mm)を表し、横軸は、時間（日）を表す。各処理群を、コント口 ール（白四角）、 EM5/zM (菱形）、 EMIO/zM (白丸）、 CLM5/zM (白三角）、 CLM 10 \1(白四角+十字）、10015 \1(菱形+十字）、100110 \1(白丸+十字）で 示した。
[図 2]図 2は、 IFN— g存在下における、培養マウス髭毛の成長に対する RXMの影響 を示す。縦軸は、髭毛の成長 (mm)を表し、横軸は、時間（日）を表す。各処理群を、 コントロール（白四角）、 IFN— y (菱形）、 RXM5 M (白丸）、 RXM10 μ Μ (白三角 )、 RXMlO/zM + IFN— y (白四角 +十字）で示した。
[図 3]図 3は、 RXMの毛周期に対する影響を示す。処理群は、左から順に、コント口 ール群、 50IU/mlIFN- y処理群、 10 M RXM処理群及び 50IU/mlIFN— y + 10 M RXM処理群である。毛周期は、 Control及び 10 μ MRXM群では、成長期 VIであり、 IFN- y 50IU/ml処理群では、退行期であり、 IFN— y +RXM処理群で は、成長期〜早期退行期であった。
[図 4]図 4は、 in situTUNELの結果を示す。処理群は、左から順に、コントロール群、 50IU/mlIFN- y処理群、 50IU/mlIFN— y +10^Μ RXM処理群である。図内 を横断する直線 (左端の図で矢印で示した）は、 Auber's lineを示す。白く見える細胞 は、アポトーシスを起こした細胞であり、その数は、コントロール群では、 4±1. 3細胞 Z毛であり、 50IU/mlIFN— γ処理群では、 105±23細胞 Ζ毛であり、 50IU/mlIF N— γ +10/zM RXM処理群では、 13±4. 3細胞 Z毛であった。
[図 5]図 5は、 RXMのヒト毛髪の成長に対する影響を示す。縦軸は、髭毛の成長 (mm )を表し、横軸は、時間（日）を表す。各処理群を、コントロール（白四角）、 RXM5 μ Μ (菱形）、 RXMlO/zM (白丸）、 ΕΜ5/ζΜ (白三角）、 ΕΜΙΟ/ζΜ (白四角 +十字）、 CLM5 μ Μ (菱形 +十字）、 CLM 10 Μ (白丸 +十字）で示した。
[図 6]図 6は、 RXM外用剤の臨床効果を示す。
発明を実施するための最良の形態
ロキシスロマイシン (RXM:エリスロマイシン 9ー{0—[(2—メトキシェトキシ)メチ ル]ォキシム})は、 14員環のマクロライド系抗生物質であり、皮膚感染症を始め多く の感染性疾患に用いられており、その安全性と効果が広く認められている。また、 RX Μには抗生物質としての効果以外に、様々な免疫修飾効果があることもわ力つてきて ヽる (Ohshima A, Tokura Y, Wakita H, Furukawa F, Takigawa M. Roxithromycin do wn— modulates antigen— presenting and interleukin— 1 beta-producing abilities of muri ne Langerhans cells. J Dermatol Sci 1998; 17:214—222.)。
[0011] また、インターフ ロン γ (IFN- y )が、培養されたヒト成長期毛に中間期様変化 を誘導することが知られている (Ito T et al.， IFN— γ is a potent inducer of catagen— li ke changes in cultured human anagen hair follicles. Br J Dermatol 2004 in press.)。
RXMは、 IFN— yによって誘導される退行期毛やアポトーシス変化を阻害すること もわかった。他の 14員環マクロライド系抗生物質であるクラリスロマイシン (CLM)、ェ リスロマイシン (EM)にはそのような効果を見なかったため、この効果は RXMに特有 なものである。
[0012] 本発明のロキシスロマイシンは、市販されているものを購入することができる。また、 ロキシスロマイシンのみならず、本発明の効果を有する限りロキシスロマイシンの誘導 体や生理学的に許容可能な塩を用いることもできる。
[0013] 本発明の育毛剤及び白髪防止剤においては、この他に、必要に応じて、抗炎症剤
(ダリチルリチン酸、グアイァズレン等）、末梢血管拡張剤（酢酸トコフエロール、ニコチ ン酸ベンジル、ォタネ-ンジンエキス、センブリ抽出エキス、トウガラシエキス等）、畐 IJ 腎皮質ホルモン（酢酸ハイド口コーチゾン、吉草酸ベタメタゾン、酪酸プロピオン酸ノヽ イド口コーチゾン等）、抗ヒスタミン剤（塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸イソチベンジル等）
、局所麻酔剤 (塩酸ジブ力イン、塩酸リドカイン等）、角質溶解剤 (尿素、サリチル酸等 )、ビタミン剤（ビタミン Eアセテート、酢酸レチノール、レチナール、レチノイン酸等）、 卵胞ホルモン（17 j8—エストラジオール、エストロン等）、黄体ホルモン（プロゲステロ ン、 17 α—ヒドロキシプロゲステロンアセテート等）、抗アンドロゲン剤（シプロテロンァ セテート、 4—アンドロステン— 3—オン— 17 j8—カルボキシリックアシッド等）、保湿 剤（プロピレングリコール、グリセリン、ジグリセリン等）、溶媒（エチルアルコール、イソ プロピルアルコール、 1, 3—ブタンジォール、精製水等）、保存剤 (パラペン類等）、 油分 (流動パラフィン、セチルアルコール、スクヮラン、ォリーブ油等）、殺菌剤 (ィォゥ 、ダルコン酸クロルへキシジン、イソプロピルメチルフエノール、第 4級アンモ-ゥム塩 、ヒノキチオール等）、界面活性剤（ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポ リオキシエチレン脂肪酸エステル、グリセリンモノ脂肪酸エステル、プロピレングリコー ルモノ脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油誘導体等）、ゲル化剤 (メチ ルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシビュルポリマー等）、 pH調 整剤（ジイソプロパノールアミン等）、酸化防止剤（ジブチルヒドロキシトルエン等）、清 涼剤（1 メントール、カンフル等）、香料、金属イオン封鎖剤、紫外線吸収剤、色素 などを本発明の効果を損なわない範囲で配合することができる。
[0014] 本発明の育毛剤及び白髪防止剤は、通常用いられる方法、たとえば、第 12改正日 本薬局方に規定する方法等）にしたがって、ローション、乳液、クリーム、ゲル、エアゾ ール等の剤形に調製することができる。
[0015] 本発明の育毛剤及び白髪防止剤の投与量は、頭皮に適量を、 1日 1〜数回塗布す ること〖こよって行うことができる。
[0016] 本発明の育毛剤及び白髪防止剤の投与方法は、限定されないが、経口育毛剤、 外用育毛剤等として使用することが好ましぐ外用育毛剤がとして使用することがより 好ましい。
[0017] 本発明の育毛剤及び白髪防止剤中のロキシスロマイシンの含有量は、通常 0. 000 1〜50重量0 /0、好ましくは 0. 001〜10重量0 /0、より好ましくは 0. 01〜1重量0 /0であ る。
[0018] 本発明の経口育毛剤及び白髪防止剤の形態としては、錠剤、カプセル剤、粉末、 丸剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、シロップ剤、トローチ剤等があげられる。エラジタン- ンの純品、精製物、粗精製物等、又はこれらとプロアントシァ-ジン、ァスコルビン酸 又はその塩、ビタミン E、パントテン酸若しくはその誘導体又はそれらの塩、ピオチン 、亜鉛及び酵母エキス力もなる群力も選ばれる 1つ以上との組合わせをそのまま投与 してもよいが、薬理的に許容される賦形剤とともに、錠剤、カプセル剤、粉末、丸剤、 散剤、細粒剤、顆粒剤、シロップ剤、トローチ剤等の形態で投与してもよい。賦形剤と しては、ソルビトール、ラタトース、グルコース、乳糖等の糖類、デキストリン、澱粉、炭 酸カルシウム、硫酸カルシウム等の無機物、結晶セルロース、蒸留水、ゴマ油、トウモ ロコシ油、ォリーブ油、綿実油等、一般に使用されているものであればいずれも用い ることができる。製剤化する際には、結合剤、滑沢剤、分散剤、懸濁剤、乳化剤、希 釈剤、緩衝剤、抗酸化剤、細菌抑制剤等の添加剤を用いることもできる。
[0019] 液状又は固形状の剤型としては、へヤーリキッド、へヤートニック、へヤーローション 等の液状剤型、軟膏、へヤークリーム等の固形状剤型があげられ、各々好適な基剤 に本発明に用いられるロキシスロマイシンを添加し、常法により製造することができる
[0020] 次に、実施例により本発明を詳細に説明する。
実施例 1
[0021] 組織：
4週齢のメス BalbZcマウスを SLC (浜松巿）力 購入し、髭毛（vibrissa)を採取した 。なお 4週齢の髭毛は成長期に入っている。ヒトの毛髪は、患者の同意を得た上で、 外科手術で得られた頭皮組織の提供をうけ、そこから成長期毛を Philpottらの培養法 にしたがって採取した（Philpott MP, Sanders D, Westgate GE, Kealey T. Human hai r growth in vitro: model for the study of hair biology. J Dermatol bci 1994; 7: S55— 7 2.) 0
[0022] 培養：
培養は，ヒト毛髪もマウス髭毛も Philpottらの培養法 (ibid.)に基づいて行った。基本 となる培養液にはウィリアム E培地（Sigma, St丄 ouis, MO, USA)を用い、それに 10mg /mLインスリン（Sigma)、 10ng/mLヒトドコルチゾン（Sigma)、 100IU/mLペニシリン（Sig ma)、 lOOmg/mLストレプトマイシン（Sigma)、 ImM L—グルタミン（Sigma)を添カロした 。培養容器には 24穴培養用シャーレを用いた。
[0023] 薬剤添加：
リン酸緩衝生理食塩液 (PBS)添加群（コントロール群）、 IFN— γ 50IU/ml、 RX M5 μ Μ群、 IFN— y 50IU/ml+RXM10mM群、 CLM5 μ M群、 CLMlOmM群、 EM5 μ Μ群及び EMI OmM群を設定した。
各培養液を各ゥエルに 500 1ずつ加え、そこに BalbZcマウスの髭毛又はヒト頭髪を それぞれ 3本ずつ入れて培養を開始した。 2日おきに培養液を交換し、その際に毛 の長さを、実体顕微鏡を用いて計測した。
[0024] HE染色と毛サイクルの時期の観察： 毛サイクルの時期（成長期、退行期、休止期）の判定のため、 80°Cに保存されて V、た凍結標本を、クリオスタツト（Zeiss, Germany)を用いて 5 μ mに切り出し、スライド グラスにのせ、へマトキシリン'ェォジンで染色した。毛サイクルの時期（hair cycle sta ge)の決定は教科書や文献に従った (Kligman et al. 1959, Sinclair et al. 1999, Whiti ng et al. 1996, Mueller- Roever et al. 2001)。
概略としては、へマトキシリンェォジン染色した組織切片を顕微鏡下に形態的変化 を
観察した。成長期は完全に成長した毛包であり、形態的に毛球力タマネギ様 (Onion -shapedと 、われる）の形で細長 、毛乳頭を呈する。早期退行期はメラニンの産生が 低下し、毛包の大きさは縮小し細長くなる。毛乳頭は開大する。中期退行期では、棍 棒状の角化部が毛乳頭の上方の Epithelial strandという部分の上部に出現する。後 期退行期では Epithelial strandが狭小化し、ガラス様膜が肥厚し、毛乳頭は球状にな つて残存する。
これら判定のもとに各サンプルの毛周期スコアを計算した。
成長期 VI =0
早期退行期 = 1
中期退行期 = 2
後期退行期 = 3
それぞれのサンプルのスコアをまとめて、治療の効果が統計的に有意に存在する のか検討した。
[0025] インサイッ（in situ) TUNEL法：
培養毛では、実際の毛のサイクルに比べて成長期の長さが短縮し、ヒトの培養毛で は、培養開始後 7〜9日程度で退行期に入ることが知られている。退行期になると毛 の成長は鈍化し、毛母細胞や近位外毛根鞘でのアポトーシスが観察される。一方、 成長期では、毛の成長は維持され、アポトーシスに陥る毛母細胞の数も少ない。そこ で、アポトーシス細胞を観察するために TUNEL kit (Apoptag, Oncor Apligene, He idelberg, Germany)を用いてインサイツ TUNELを行った。
[0026] 80°Cで保存しておいた生の凍結標本を、クリオスタツトを用いて 5 μ mの厚さに薄 切し、薄切標本をスライドグラスにのせ、室温で 10分乾燥させた後、スライドグラスを 1 %パラホルムアルデヒドに 10分間浸し、標本を固定した。引き続いて、標本をェタノ ール Z酢酸中で 5分間、 20°Cで放置した後、 TdT存在下で digoxygenin— dUT Pと 37°Cで 1時間インキュベートした。 TUNEL陽性細胞は、蛍光色素 (FITC)で標 識した digoxigeninに対する抗体と反応させることで観察した。観察細胞は、 Auber's line (Auber L., The anatomy of rollicles producing wool-fibers, with special rererenc e to keratinization. Trans Roy Soc Edingburgh 1952; 62: 191- 254)より末梢の細胞と した。
[0027] RXMは、培養マウス髭毛の成長を促進するが、 EM、 CLMは培養マウス髭毛の成 長に影響を与えない (図 1)。
6日間の培養において、コントロール群（PBS投与群、 n= 32)における髭毛の成長 量は、 1. 16mm± 0. 23 (平均士標準偏差、以下同様)であった。一方、 RXM 5mM 投与群では、 3. 8mm± 0. 23であり、また RXMlOmM投与群では、 4. 3mm ± 0. 19 であり、いずれの処理群においてもコントロール群と比べて有意な（p < 0. 01)髭毛 の成長の促進が認められた。一方、 CLM 5mM投与群では、髭毛の成長が、 1. 53 mm± 0. 37であり、 CLMlOmM投与群では、 1. 64mm ± 0. 50であり、 EM 5mM投 与群では、 1. 68mm± 0. 42であり、そして、 EMIOmM投与群では、 1. 76mm ± 0. 30であり、 CLM、 EM投与群では、コントロール群と比べた有意な差は認められなか つた o
[0028] RXMは IFN—g存在下においても Vibrissaの成長を促進する（図 2)。
毛包周囲における過剰な IFN— yの存在は、円形脱毛症を引き起こす原因とされ (Hoffinann R. i he potential role of cytokines and Γ cell in alopecia areta. J Invest D ermatol Symp Proc 1999; 4: 235-238)、ヒト培養毛でも退行期を誘導することが報告 されている (Ito T., et al" IFN— γ is a potent inducer of catagen— like changes in cult ured human anagaen hair follicles. Br J Dermatol 2004 in press)。
[0029] そこで、 RXMが、 IFN- y (50IU/ml)による退行期の誘導を阻害することができる かを、毛の成長の程度で評価した。図 1と同様に、 RXM 5mM投与群（1. 67mm± 0 . 12)及び 10mM投与群（1. 87mm± 0. 17)では、コントロール群（0. 60mm ± 0. 1 2)と比べて有意な毛の成長の増加を認めた（p< 0. 05)。一方、 IFN— γ投与群で は、コントロール群と比べて有意な毛の成長の阻害は認められなかった（0. 63mm士 0. 02)。
[0030] IFN- yの濃度が 50IUという低濃度であり、このような低濃度の IFN— yは、退行 期に認められる毛母細胞での MHCクラス I発現などを亢進することが報告されている (Ito et al., Collapse and restoration or MHC class- 1- dependent immune privilege: e xploiting the human hair follicle as a model. Am J Pathol 2004 164: 623-634) 0した がって、 50IU/mlを超える濃度の IFN— gは、非生理学的であること力 採用しなかつ た。 IFN— y 50IU/ml存在下に RXM 10mMを添カ卩して培養したところ、毛の成長 が 1. 20mm ±0. 06であり、有意（p< 0. 05)な毛の成長の促進が認められた。
[0031] RXMは IFN— yによる退行期誘導を阻害し、成長期を維持した（図 3)。
毛の成長においては、 IFN— y 50IU/ml投与群は、コントロール群と比べて有意 な差は認められなかった力 組織学的には退行期にあった。一方で、 IFN— y 501 U/ml+RXM 10mM投与群では、組織学的にも成長期が維持されていた。
[0032] RXMは IFN— yによるアポトーシス誘導を阻害した（図 4)
IFN- yは、毛母細胞をアポトーシスに陥らせることによって退行期を誘導している ことが想定されている。そこで、 RXMが IFN— yによるアポトーシス誘導を阻害する のかを、インサイッ TUNEL法を用いて評価した。培養 4日目のコントロール群では、 4± 1. 3個のアポトーシス細胞が Auber's line以下で認められた。一方、 IFN— γ 5 OlU/ml投与群では、アポトーシス細胞数が 105 ± 23個であり、著しい増加が認めら れた。しかし、 RXMを IFN— yと同時に投与した場合には、アポトーシス細胞数が 1 3±4. 3個であり、 RXMの添カ卩によって、 IFN— yによるアポトーシス細胞数の増加 力 有意 (P< 0. 01)に抑制された。
[0033] RXMはヒト毛髪の成長を有意に促進する（図 5)
マウスで得られた実験結果のヒト培養細胞における再現性を評価した。同意を得た 上で採取した手術後頭皮切片の 6日間の培養毛において、コントロール群（PBS投 与群）（n=64)の成長量は、 1. 96mm±0. 19であった。一方、 RXM 5mM投与群 の成長量は、 3. 4mm±0. 20であり、 RXMlOmM投与群では、 3. 32mm±0. 19で あり、いずれもコントロール群と比べた有意（p< 0. 01)な毛の成長の促進が認めら れた。一方、 CLM 5mM投与群では、毛の成長量が、 2. 17mm±0. 13であり、 CL MlOmM投与群では、 1. 93mm±0. 18であり、 EM 5mM投与群では、 2. 85mm士 0. 13であり、そして EMIOmM投与群では、 2. 05mm±0. 19であり、 CLM、 EM投 与群では、コントロール群と比べた有意差は認められな力つた。
[0034] 育毛作用は、 RXMと類似の構造を持つ 14員環の抗生物質であるエリスロマイシン
(EM)、クラリスロマイシン（CLM)には認められなかった。 RXM、 EM、 CLMの化学 構造式から検討すれば、 RXMはペンタデカン C6に水酸基、 C9に（2—メトキシエト キシ)メトキシィミノ基が結合しており、 EMはペンタデカン C6に水酸基、 C9にカルボ -ル基が結合しており、 CLMはペンタデカン C6にメトキシ基、 C9にカルボ-ル基が 結合していることから、 C9に結合した（2—メトキシエトキシ)メトキシィミノ基側鎖が育 毛に寄与している可能性が高いと思われる。したがって、この側鎖の長さを変えること により、また側鎖に新たな残基を結合させるか又は側鎖の残基を取ることにより、側鎖 の構造をさまざまに修飾し、より高い育毛効果をもったィ匕合物を得ることができる。 実施例 2
[0035] RXM外用剤の臨床効果及び安全性の検討
壮年性脱毛症、いわゆる若はげの患者 6人 (年齢、 39歳〜 58歳、全て男性）にお Vヽて RXM外用の育毛効果、及び RXM外用による局所及び全身副作用を検討した エチルアルコール 65重量部にプロピレングリコール 5重量部、 RXM 0. 5重量部、 及び精製水 29. 5重量部を加えて撹拌溶解し、ローションタイプの RXM液を調製し た。この RXM液 6ml〜7mlを一日一回、就寝前に脱毛の明らかな部分に塗布した。
RXM液塗布前及び塗布 3ヶ月後に、育毛効果を判断するための塗布部位のデジ タル写真を撮影し、塗布部皮膚表面の症状の観察し、さらに可及的に肘静脈力 の 採血による血液検査（赤血球数、ヘモグロビン値、へマトクリット値、白血球数、 GOT 、 GPT、 LDH、 BUN、クレアチュン値）、及び尿検査（赤血球、糖、蛋白、ピリルビン )を行った。
育毛効果の判定は、下記に示す方法にしたがった。各患者につき、 RXM液塗布 前及び塗布後の写真 2枚を、塗布の前後が分力 ないように提示し、一方を育毛効 果が認められる写真として選び、他方の写真を比較対象として選び、育毛効果の程 度を、 1点 (改善なし)、 2点 (軽度改善)、 3点 (改善)、 4点 (大いに改善)の 4段階で 評価し、点数をつけた。育毛効果が認められるとして選んだ写真が RXM液塗布後の ものであればプラス評価とし、 RXM液塗布前であればマイナス評価とした。各患者に つき、 10人の皮膚科専門医 (社団法人日本皮膚科学会が認定する皮膚科専門医） が判定し、各医師の点数を合計し、平均点及び標準偏差を算出し、評価点とした。 その結果を下記に示す。
RXMの育毛効果につ 、ての臨床結果 (平均点士標準偏差）
症例 1 : 3. 10点 ±0. 64
症例 2 : 2. 75点 ±0. 89
症例 3 : 2. 00点 ± 1. 77
症例 4 : 0. 93点 ±0. 89
症例 5 : 0. 75点 ± 1. 75
症例 6 :— 0. 75点 ± 1. 75
軽度改善 (平均点 2点）以上が 3人、無効 (平均点 1点かそれ以下）が 3人であり、 6 人中 3人に軽度改善以上の明らかな育毛効果が認められた。また、育毛効果の認め られた患者では、白髪が減少し、黒毛の増カロも認められたことから、白髪防止剤とし ての作用もみられた。図 6に著効例をしめす。
また、 RXM液塗布による塗布部位局所の刺激感、発赤などの副作用は全く認めら れず、また血液検査及び尿検査においても異常値は全く認められな力つた。したが つて、 RXM液塗布は局所的に又全身的に安全であることが確認された。
実施例 3
溶液中に保存された RXMの経時的な構造的安定性の検討
遮光プラスチック容器中のェチルアルコール 65重量部、プロピレングリコール 5重 量部、 RXM0. 5重量部、及び精製水 29. 5重量部液を室温 15°C〜30°Cにて 1、 2 、 3、 4および 5ヶ月保存した後、 5サンプル中の RXMの化学構造の安定性を LCタン デム質量分析計 (液体クロマトグラフィー Zマススぺタトロメトリー Zマススぺタトロメトリ 一、サーモエレクトロン株式会社、 TSQ7000)で測定した。マクロライド系抗生物質 である EMを内部標準物質として用いた。最大のイオンィ匕効率が得られる至適サンプ ルアプライ量を検量線より求め 2ngZ4mlとした。測定直前に調製した RXM、 EM各 溶液のピーク出現時間及び面積比をコントロールとしてこれらの値と 1〜5月保存した RXM液を比較した。その結果、ピーク出現時間およびピーク面積比（100% ± 15% )の経時的変化は見られな力つた。よって、 RXMの 1〜5月保存による構造変化はな いと考えられた。
実施例 4
[0037] RXM液の長期室温保存における機能的安定性の検討
RXM液（エチルアルコール 65重量部にプロピレングリコール 5重量部、 RXMO. 5 重量部、及び精製水 29. 5重量部）を遮光プラスチック容器中、室温（15〜30°C)で 、 3ヶ月保存し、マウス髭毛の培養物に添カ卩した。無添加群、 RXM 5mM処理群、 R XM 10mM処理群を設け、毛の成長を比較した。
6日目の髭毛の成長は、無添加群では 2. 8±0. 75mmであり、 RXM 5mM処理群 で ίま 4. 3±0. 76mm (ρ< 0. 05)であり、 RXM 10mM処理群で ίま 3. 9± 1. Omm ( p< 0. 05)であり、 RXM処理群では無添加群に比べて有意に優れた成長が認めら れた。
以上の結果から、長期室温保存における RXMの育毛効果の減少は認められず、 長期室温保存における安定性が確認された。
[0038] 以上の結果から、 RXMは、マウス、ヒト両方の培養毛において有意に毛の成長を 促進し、成長期の期間をより長く維持する効果があるという結果を得た。また、育毛効 果の認められた患者では、白髪が減少し、黒毛の増カロも認められたことから、白髪防 止剤としての作用もみられた。過去に RXMと毛髪との関係を発表した例はなぐ我々 が初めて RXMの毛髪に対する効果を明らかにした。
[0039] また、 RXMは IFN— γによるアポトーシス誘導を阻害することから、 IFN— γの過 剰産生が病因の一つであるとされる円形脱毛症においても、 RXMの発毛効果が期 待される。 RXMは、今後、発毛剤、脱毛症治療剤として発展可能な薬剤である。 産業上の利用可能性 [0040] 本発明の育毛剤は、育毛、発毛、脱毛症治療及び白髪防止のために有用である。

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ロキシスロマイシンを有効成分として含有する育毛剤。 ロキシスロマイシンを有効成分として含有する白髪防止剤。
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