JP4440108B2 - 抗真菌活性増強作用を有する新規マクロライド誘導体 - Google Patents
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Description
【０００１】
本発明は真菌感染症に用いられている抗真菌剤の効果を増強せしめる物質に関し、更に詳しくはＨＩＶ感染や血液疾患など、免疫力の低下に伴う真菌感染症の化学療法に用いられているアゾール系抗真菌剤と併用することにより抗真菌効果を増強し得る抗真菌活性増強作用を有する新規マクロライド誘導体に関する。
【０００２】
真菌感染症の治療に用いられているアゾール系化合物は、1-［2-(2,4- ジクロロベンジルオキシ) -2-(2,4-ジクロロフェニル) エチル］イミダゾール｛1-［2-(2,4-dichlorobenzyloxy) -2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl］imidazol (一般名：ミコナゾール、シグマ社製、米国) ｝、2,4-ジフルオロ- α、α- ビス(1H,1,2,4-トリアゾル-1- イルメチル) ベンジルアルコール｛2,4-difluoro- α、α-bis(1H-1,2,4-triazol -1-ylmethyl)benzyl alcohol (一般名：フルコナゾール、アイシーエヌファーマス−ティカルズ社製、米国｝及び（±）-1-sec- ブチル-4- ［p-［4-［p-［［2R,4S ］-2-(2,4-ジクロロフェニル)-2-(1H-1,2,4-トリアゾル-1- イルメチル)-1,3-ジオキソラン-4- イル］メトキシ］フェニル］-1- ピペラジニル］フェニル］- Δ2-1,2,4-トリアゾリン-5- ワン｛（±）-1-sec-butyl-4- ［p-［4-［p-［［2R,4S)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol -1-ylmethyl)-1,3-dioxolan -4-yl ］methoxy ］phenyl］-1-piperazinyl］phenyl］- Δ2-1,2,4-triazolin-5-one (一般名：イトラコナゾール、協和発酵社製、日本国) ｝などが知られている。
【０００３】
これらのアゾール系化合物は真菌感染症の治療に用いられているポリエン系の（1R,3S,5R,6R,9R,11R,15S,16R,17R,18S,19E,21E,23E,25E,27E,29E,31E,33R,35S,36S,37S-33-(3- アミノ-3,6- ジデオキシ- β-D- マンノピラノシルオキシ)-1,3,5,6,9,11,17,37- オクタヒドロキシ-15,16,18-トリメチル-13-オキソ-14,39- ジオキサビシクロ［33.3.1］ノンアトリアコンタ-19,21,23,25,27,29,31-ヘプタエン-36-カルボキシリカシド (1R,3S,5R,6R,9R,11R,15S,16R,17R,18S,19E,21E,23E,25E,27E,29E,31E,33R,35S,36S,37S-33-(3-amino-3,6-dideoxy- β-D-mannopyranosyloxy)-1,3,5,6,9,11,17,37-octahydroxy-15,16,18-trimethyl-13-oxo-14,39-dioxabicyclo ［33.3.1］nonatriaconta-19,21,23,25,27,29,31-heptaene-36-carboxylicacid ( 一般名：アムホテリシンＢ) 等と比較して安全性が高く、最も高頻度に使用されている (Anaissie E.J. ら、クリニカル、インフェクシアス ディジーズ、23巻、964-972 頁、1996年) 。
【０００４】
しかしながら最近、これらアゾール系抗真菌剤の長期間または反復投与による耐性菌の出現が問題となっており、安全性が高く、耐性菌の出現頻度の低い薬剤の開発が社会的急務とされているが、これまでの抗真菌剤の開発は、真菌に対し直接、殺菌または静菌的に作用する薬剤が主流であり、抗真菌剤の活性増強作用という観点からの新規な医薬品の創製は行われていなかった。
【発明の開示】
【０００５】
ＨＩＶ感染や血液疾患など、免疫力の低下を伴う疾患では易感染状態が惹起され、日和見感染症として真菌感染症の発生頻度が増加する。またこれら免疫力低下を伴う疾患の多くは重篤で治療期間も長期にわたる。このため、真菌感染症の化学療法も長期間におよぶ場合が多く、現在最も高頻度に使用されているアゾール系抗真菌剤は薬剤耐性の誘導が極めて起こりやすい状態と考えられる。
【０００６】
アゾール系抗真菌剤に対する耐性機構としてはCandida albicansにおいて標的酵素であるP-450 14 -α- デメチラーゼの過剰発現やアミノ酸変異による薬剤との親和性の低下 (Vanden Bossche H. ら、アンチミクロビアル エイジェント アンド ケモセラピー、３６巻、２６０２−２６１０頁、１９９２年; Sanglard D. らアンチミクロビアル エイジェント アンド ケモセラピー、４２巻、２４１−２５３頁、１９９８年) 、ＭＳＦ (Major Faciliator Superfamily) やＡＢＣ (ATP Binding Cassette) などの多剤排出トランスポーターによる細胞内薬剤濃度の低下 (Fling M.E.ら、Molecular Genetics and Genomics 、２２７巻、３１８−３２９頁、１９９１年; Sanglard D. ら、ミクロビオロジー、１４３巻、４０５−４１６頁、１９９７年) などが報告されている。
【０００７】
また、Saccharomyces cerevisiaeにおいては、ＭＤＲ (Maltiple Drug Resistant)遺伝子であるＰＤＲ１６、ＰＤＲ１７が脂質代謝に関与しており、これらの遺伝子を欠損した場合、アゾール系化合物に対して高感受性になることも知られている (H.Bart van den Hazelら、ジャーナル オブ バイオロジカル ケミストリー、２７４巻、１９３４−１９４１頁、１９９９年) 。
【０００８】
従って、アゾール系抗真菌剤の活性を上昇させることのできる薬剤は、薬剤の投与量を減少させ、投与期間の短縮を可能にして耐性菌出現の頻度を低減させることが期待される。また同時に、骨格の異なる２つの薬剤を併用することにより、或いはアゾール系抗真菌剤に対する耐性株に対してもこのような薬剤と併用することにより、アゾール系化合物に対する耐性を克服することも期待される。それ故、アゾール系抗真菌剤の活性を増強する作用を有する薬剤を提供することは、深在性真菌症をはじめとする多くの真菌感染症やアゾール耐性真菌感染症の予防及び治療上きわめて有用なことであると考えられる。
【０００９】
かかる実情において、本発明者らは、各種マクロライド誘導体のアゾール系抗真菌剤の活性を増強する作用について鋭意研究を続けた結果、真菌感染症に用いられている既知のアゾール系抗真菌剤の骨格と異なる新規な骨格を有するマクロライド誘導体にアゾール系抗真菌剤の活性を増強させる作用を見出し、本発明を完成するに至った。
【００１０】
本発明の目的は、抗真菌剤の活性増強作用を有し、深在性真菌症をはじめとする多くの真菌感染症に対して、低濃度、短期間で作用し、耐性菌出現頻度の低減化を可能にした抗真菌活性増強作用を有する新規マクロライド誘導体を提供するものである。すなわち、本発明は下記式［Ｉ］
【００１１】
【化１】
（但し、Ｒ1 がＡｃのときＲ2 及びＲ3 はそれぞれＡｃ、Ｒ4 はＭｅ; Ｒ1 がＨのときＲ2 及びＲ3 はそれぞれＡｃ、Ｒ4 はＭｅ; Ｒ1 がＨのときＲ2 及びＲ3 はそれぞれＡｃ、Ｒ4 はＨ; Ｒ1 がＢｚl のときＲ2 及びＲ3 はＢｚl 、Ｒ4 はＭｅ; Ｒ1 がＡｃのときＲ2 及びＲ3 はそれぞれＰｒ、Ｒ4 はＭｅ; Ｒ1 がＡｃのときＲ2 及びＲ3 はそれぞれＨｅｘ、Ｒ4 はＭｅ; Ｒ1 がＡｃのときＲ2 及びＲ3 はＢｚl 、Ｒ4 はＭｅ; Ｒ1 がＨのときＲ2 及びＲ3 はそれぞれＰｒ、Ｒ4 はＭｅ; Ｒ1 がＨのときＲ2 及びＲ3 はそれぞれＨｅｘ、Ｒ4 はＭｅ; Ｒ1 がＨのときＲ2 及びＲ3 はそれぞれＢｚｌ、Ｒ4 はＭｅ; Ｒ1 がＨのときＲ2 はＨ、Ｒ3 はＢｚl 、Ｒ4 はＭｅ; Ｒ1 がＨのときＲ2 及びＲ3 はそれぞれＨｅｘ、Ｒ4 はＨ; またはＲ1 がＨのときＲ2 及びＲ3 はそれぞれＨｅｘ、Ｒ4 はＥｔ) で表される抗真菌活性増強作用を有する新規マクロライド誘導体を提供するものである。
【００１２】
上記式［Ｉ］で表される化合物は耐性菌を含むCandida albicans及びAspergillus niger に対するアゾール系抗真菌剤の活性を増強する作用を有し、Candida albicansはCandida albicans ATCC64548またはCandida albicans ATCC64550、及びAspergillus niger はAspergillus niger ATCC6275である抗真菌活性増強作用を有する新規マクロライド誘導体を提供するものである。
更に本発明は、下記式［II］
【００１３】
【化２】
（但し、Ｒ1 がＡｃのときＲ2 はＳＯ2 Ｐｈ; Ｒ1 がＡｃのときＲ2 はＳＯ2 Ｂｎ、またはＲ1 がＨのときＲ2 はＳＯ2 Ｂｎ) で表される抗真菌活性増強作用を有する新規マクロライド誘導体を提供するものである。
【００１４】
上記式［II］で表される化合物は、耐性菌を含むCandida albicans及びAspergillus niger に対するアゾール系抗真菌剤の活性を増強する作用を有し、Candida albicansはCandida albicans ATCC64550、及びAspergillus niger はAspergillus niger ATCC6275である抗真菌活性増強作用を有する新規マクロライド誘導体を提供するものである。
更に本発明は、下記式［III ］
【００１５】
【化３】
で表される抗真菌活性増強作用を有する新規マクロライド誘導体を提供するものである。
【００１６】
上記式［III ］で表される化合物は、耐性菌を含むCandida albicans及びAspergillus niger に対するアゾール系抗真菌剤の活性を増強する作用を有し、Candida albicansはCandida albicans ATCC64548、及びAspergillus niger はAspergillus niger ATCC6275である抗真菌活性増強作用を有する新規マクロライド誘導体を提供するものである。
更に本発明は、下記式［IV］
【００１７】
【化４】
（但し、Ｒ1 がＨ又はＭｅ) で表される抗真菌活性増強作用を有する新規マクロライド誘導体を提供するものである。
【００１８】
上記式［IV］で表される化合物は、耐性菌を含むCandida albicans及びAspergillus niger に対するアゾール系抗真菌剤の活性を増強する作用を有し、Candida albicansはCandida albicans ATCC64548、及びAspergillus niger はAspergillus niger ATCC6275である抗真菌活性増強作用を有する新規マクロライド誘導体を提供するものである。
更に本発明は、下記式［Ｖ］
【００１９】
【化５】
（但し、Ｒ1 がＨ又はＭｅ) で表される抗真菌活性増強作用を有する新規マクロライド誘導体を提供するものである。
【００２０】
上記式［Ｖ］で表される化合物は、耐性菌を含むCandida albicans及びAspergillus niger に対するアゾール系抗真菌剤の活性を増強する作用を有し、Candida albicansはCandida albicans ATCC64548、及びAspergillus niger はAspergillus niger ATCC6275である抗真菌活性増強作用を有する新規マクロライド誘導体を提供するものである。
更に本発明は、下記式［VI］
【００２１】
【化６】
で表される抗真菌活性増強作用を有する新規マクロライド誘導体を提供するものである。
【００２２】
上記式［VI］で表される化合物は、耐性菌を含むCandida albicans及びAspergillus niger に対するアゾール系抗真菌剤の活性を増強する作用を有し、Candida albicansはCandida albicans ATCC64548、及びAspergillus niger はAspergillus niger ATCC6275である抗真菌活性増強作用を有する新規マクロライド誘導体を提供するものである。
更に本発明は、下記式［VII ］
【００２２】
【化７】
で表される抗真菌活性増強作用を有する新規マクロライド誘導体を提供するものである。
【００２３】
上記式［VII ］で表される化合物は、耐性菌を含むCandida albicans及びAspergillus niger に対するアゾール系抗真菌剤の活性を増強する作用を有し、Candida albicansはCandida albicans ATCC64548、及びAspergillus niger はAspergillus niger ATCC6275である抗真菌活性増強作用を有する新規マクロライド誘導体を提供するものである。
更に本発明は、下記式［VIII］
【００２４】
【化８】
で表される抗真菌活性増強作用を有する新規マクロライド誘導体を提供するものである。
【００２５】
上記式［VIII］で表される化合物は、Candida albicansに対するアゾール系抗真菌剤の活性を増強する作用を有し、Candida albicansはCandida albicans ATCC64548である抗真菌活性増強作用を有する新規マクロライド誘導体を提供するものである。
更に本発明は、下記式［IX］
【００２６】
【化９】
で表される抗真菌活性増強作用を有する新規マクロライド誘導体を提供するものである。
【００２７】
上記式［IX］で表される化合物は、Candida albicansに対するアゾール系抗真菌剤の活性を増強する作用を有し、Candida albicansはCandida albicans ATCC64548である抗真菌活性増強作用を有する新規マクロライド誘導体を提供するものである。
更に本発明は、下記式［Ｘ］
【００２８】
【化１０】
で表される抗真菌活性増強作用を有する新規マクロライド誘導体を提供するものである。
【００２９】
上記式［Ｘ］で表される化合物は、耐性菌を含むCandida albicans及びAspergillus niger に対するアゾール系抗真菌剤の活性を増強する作用を有し、Candida albicansはCandida albicans ATCC64548、及びAspergillus niger ATCC6275である抗真菌活性増強作用を有する新規マクロライド誘導体を提供するものである。
更に本発明は、下記式［XI］
【００３０】
【化１１】
（但し、Ｒ 1 がＨ）で表される抗真菌活性増強作用を有する新規マクロライド誘導体を提供するものである。
【００３１】
上記式［XI］で表される化合物は、Candida albicansに対するアゾール系抗真菌剤の活性を増強する作用を有し、Candida albicansはCandida albicans ATCC64548である抗真菌活性増強作用を有する新規マクロライド誘導体を提供するものである。
【００３２】
更に本発明は、式［Ｉ］ないし式［XI］のいずれか１つの化合物がＨＩＶ感染症または血液疾患による免疫力の低下に伴う真菌感染症の予防、治療の抗真菌剤の活性増強の医薬製造のための使用を提供するものであり、かつまた式［Ｉ］ないし式［XI］のいずれか１つの化合物がＨＩＶ感染症または血液疾患による免疫力の低下に伴う真菌感染症の予防、治療の抗真菌剤の活性増強の医薬製造のための物質を提供するものである。
【００３３】
本発明の式［Ｉ］で表されるマクロライド誘導体に含まれる化合物番号、式中のＲ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 並びに実施例番号は以下のとおりである。
化合物番号 Ｒ 1 Ｒ 2 Ｒ 3 Ｒ 4 実施例番号
ＥＭ７１９ Ａｃ Ａｃ Ａｃ Ｍｅ １
ＥＭ７５５ Ｈ Ａｃ Ａｃ Ｍｅ ２
ＥＭ７５６ Ｈ Ａｃ Ａｃ Ｈ ３
ＥＭ７７０ Ｂｚl Ｂｚl Ｂｚl Ｍｅ ４
ＥＭ７７１ Ａｃ Ｐｒ Ｐｒ Ｍｅ ５
ＥＭ７７２ Ａｃ Ｈｅｘ Ｈｅｘ Ｍｅ １０
ＥＭ７７３ Ａｃ Ｂｚl Ｂｚl Ｍｅ ６
ＥＭ７７６ Ｈ Ｐｒ Ｐｒ Ｍｅ ７
ＥＭ７７７ Ｈ Ｈｅｘ Ｈｅｘ Ｍｅ １１
ＥＭ７７８ Ｈ Ｂｚl Ｂｚl Ｍｅ ８
ＥＭ７７９ Ｈ Ｈ Ｂｚl Ｍｅ ９
ＥＭ８５２ Ｈ Ｈｅｘ Ｈｅｘ Ｈ １２
ＥＭ８５３ Ｈ Ｈｅｘ Ｈｅｘ Ｅｔ １３
【００３４】
本発明の式［II］で表されるマクロライド誘導体に含まれる化合物番号、式中のＲ1 及びＲ2 並びに実施例番号は以下のとおりである。
化合物番号 Ｒ 1 Ｒ 2 実施例番号
ＥＭ７７４ Ａｃ ＳＯ2 Ｐｈ １４
ＥＭ７７５ Ａｃ ＳＯ2 Ｂｎ １５
ＥＭ７８０ Ｈ ＳＯ2 Ｂｎ １６
【００３５】
本発明の式［III ］で表されるマクロライド誘導体に含まれる化合物番号、式中のＲ1 及び実施例番号は以下のとおりである。
【００３６】
【化１２】
【００３７】
本発明の式［IV］で表されるマクロライド誘導体に含まれる化合物番号、式中のＲ1 及び実施例番号は以下のとおりである。
化合物番号 Ｒ 1 実施例番号
ＥＭ７５２ Ｈ ２０
ＥＭ７５３ Ｍｅ ２１
【００３８】
本発明の式［Ｖ］で表されるマクロライド誘導体に含まれる化合物番号、式中のＲ1 及び実施例番号は以下のとおりである。
化合物番号 Ｒ 1 実施例番号
ＥＭ７５７ Ｈ ２２
ＥＭ７５８ Ｍｅ ２３
【００３９】
本発明の式［VI］で表されるマクロライド誘導体に含まれる化合物番号、及び実施例番号は以下のとおりである。
化合物番号 実施例番号
ＥＭ７５９ ２４
【００４０】
本発明の式［VII ］で表されるマクロライド誘導体に含まれる化合物番号、及び実施例番号は以下のとおりである。
化合物番号 実施例番号
ＥＭ７６０ ２５
【００４１】
本発明の式［VIII］で表されるマクロライド誘導体に含まれる化合物番号、及び実施例番号は以下のとおりである。
化合物番号 実施例番号
ＥＭ７６１ ２６
【００４２】
本発明の式［IX］で表されるマクロライド誘導体に含まれる化合物番号、及び実施例番号は以下のとおりである。
化合物番号 実施例番号
ＥＭ７６４ ２７
【００４３】
本発明の式［Ｘ］で表されるマクロライド誘導体に含まれる化合物番号、及び実施例番号は以下のとおりである。
化合物番号 実施例番号
ＥＭ７６５ ２８
【００４４】
本発明の式［XI］で表されるマクロライド誘導体に含まれる化合物番号、及び実施例番号は以下のとおりである。
化合物番号 実施例番号
ＥＭ７４１ ２９
【発明を実施するための最良の形態】
【００４５】
次に実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明はこれのみに限定されるものではない。参考例１
【００４６】
８, ９−無水−シュードエリスロマイシンＡ ６, ９−ヘミケタール (以下ＥＭ７０１と称す) の合成
ＥＭ７０１の合成法は国際公開番号ＷＯ０２／１４３３８Ａ１に詳細に開示されている。すなわち、エリスロマイシンの氷酢酸溶液を室温で２時間撹拌した後、炭酸水素ナトリウム水溶液をゆっくり加え中和した。反応液はクロロホルムで抽出し有機層を芒硝で脱水した後、芒硝をろ過し溶媒を留去して粗物質を得た。この粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（クロロホルム：メタノール：アンモニア水溶液＝10：0.5 ：0.01→10：1 ：0.05）してエリスロマイシンＡ エノール エーテルを得た。続いてエリスロマイシンＡ エノール エーテルのメタノール溶液に炭酸カリウムを加え２時間還流した。溶媒を留去後、残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解しクロロホルムで抽出した。芒硝で脱水し、ろ過・留去後、得られる粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（クロロホルム：メタノール：アンモニア水溶液＝10：0.5 ：0.01→10：１：0.05）して標記化合物ＥＭ７０１（白色粉末）を得た。
実施例１
【００４７】
２’，４”，１３−トリ−Ｏ−無水−シュードエリスロマイシンＡ ６, ９−ヘミケタール (以下ＥＭ７１９と称す) の合成
ＥＭ７０１（165.4 mg,0.231 mmol)のピリジン（2.3 ml) 溶液に、室温下、無水酢酸（327 μL)を加えたのち、室温で９６時間撹拌した。反応溶液に精製水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、芒硝で脱水した後、芒硝をろ過し溶媒を留去して粗物質を得た。この粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（クロロホルム：メタノール：アンモニウム水溶液＝10：0.5 ：0.01〜10：１：0.01）して標記化合物ＥＭ７１９（118.5 mg,60 %,白色粉末）を得た。
Ｍ．ｐ．：１０７−１０９℃
ＩＲ (ＫＢｒ）ν：３４６７．４、２９７３．７、２９３５．１、２８７９．２、１７００．９、１６３７．３、１４５７．９、１３８０．８、１２６５．１、１１６６．７、１１２６．２、１０７９．９、１０３７．５、１０１６．３ｃｍ-1、
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：計算値Ｃ35Ｈ61ＮＯ12Ｎａ［Ｍ＋Ｎａ］+ ７１０．４０９１、実測値７１０．４０６０。
実施例２
【００４８】
４”，１３−ジ−Ｏ−アセチル−８，９−無水−シュードエリスロマイシンＡ ６, ９−ヘミケタール (以下ＥＭ７５５と称す) の合成
ＥＭ７０１（165.4 mg,0.231 mmol)のピリジン（2.3 ml) 溶液に、室温下、無水酢酸（327 μL)を加えたのち、室温で９６時間撹拌した。反応溶液に精製水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、芒硝で脱水した後、芒硝をろ過し溶媒を留去して粗物質を得た。この粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（クロロホルム：メタノール：アンモニウム水溶液＝10：0.5 ：0.01〜10：１：0.01）して標記化合物ＥＭ７５５（62.8 mg,34 %, 白色粉末）を得た。
Ｍ．ｐ．：１０８−１１０℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４５５．８、２９７５．６、２９３７．１、１７３５．６、１６２９．６、１４５７．９、１３７８．９、１２４３．９、１１６８．７、１０７８．０、１０４３．３、１０１６．３ｃｍ-1、
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：計算値Ｃ41Ｈ70ＮＯ14［Ｍ＋Ｈ］+ ８００．４７９５、実測値８００．４７８４。
実施例３
【００４９】
４”，１３−ジ−Ｏ−アセチル−デ（３’−Ｎ−メチル）−８，９−無水−シュードエリスロマイシンＡ ６, ９−ヘミケタール (以下ＥＭ７５６と称す) の合成
メタノール（4.8 mL) と水 (1.2 mL) で撹拌されたＥＭ７１９（50.3 mg,0.0598 mmol)溶液に酢酸ナトリウム（24.5 mg,0.299 mmol) とヨウ素 (15.2 mg,0.0598 mmol)を室温にて連続して加えた。反応溶液は５０℃で３時間撹拌した。反応中、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を滴下し、反応液のｐＨを８．０−９．０に調整した。反応溶液は水で希釈後ジクロロメタンで抽出した。抽出物は芒硝で脱水し溶媒を留去して粗物質を得た。この粗物質は薄層クロマトグラフィーでクロロホルム−メタノール−アンモニウム水溶液＝20：１：0.1 の展開溶媒を用いて精製し、標記化合物ＥＭ７５６（49.0 mg,72 %, 白色粉末）を得た。
Ｍ．ｐ．：１１９−１２１℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４５０．０、２９７５．６、２９３９．０、１７３５．６、１４５７．９、１３７６．９、１２４１．９、１１２６．２、１０９３．４、１０４１．４、１０１６．３ｃｍ-1、
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：計算値Ｃ40Ｈ68ＮＯ14［Ｍ＋Ｈ］+ ７８６．４６３９、実測値７８６．４６４９。
実施例４
【００５０】
２’，４”，１３−トリ−Ｏ−ベンゾイル−８，９−無水−シュードエリスロマイシンＡ ６, ９−ヘミケタール (以下ＥＭ７７０と称す) の合成
ピリジン（1.0 mL) に溶解したＥＭ７０１（33.8 mg,0.0472 mmol)に安息香酸無水物（133.6 μL,0.708 mmol) を室温下で滴下し、その後ＤＭＡＰ（ｔｒａｃｅ）をこの溶液に加えた。反応溶液を室温で５時間、それから６０℃で３時間撹拌した。反応溶液を水に注いで停止させ、ジクロロメタンで抽出した。抽出物は飽和食塩水で洗浄し、芒硝で脱水した後、芒硝をろ過し、溶媒を留去して粗物質を得た。この粗物質を薄層クロマトグラフィーでクロロホルム−メタノール−アンモニウム水溶液＝15：１：0.1 の展開溶媒を用いて精製し、標記化合物７７０（27.6 mg,57 %, 白色粉末）を得た。
Ｍ．ｐ．：１１９−１２１℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３７４．８、２９７５．６、２９３７．１、１７２４．０、１６７２．０、１６０２．６、１４５２．１、１３７８．９、１３３８．４、１２６８．９、１１７０．６、１０９７．３、１０７０．３、１０１６．３ｃｍ-1、
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：計算値Ｃ58Ｈ78ＮＯ15［Ｍ＋Ｈ］+ １０２８．５３７１、実測値１０２８．５３５３。
参考例２
【００５１】
２’−Ｏ−アセチル−８，９−無水−シュードエリスロマイシンＡ ６, ９−ヘミケタール (以下ＥＭ７１８と称す) の合成
ＥＭ７１８の合成法はKazuo Tsuzuki, Toshiaki Sunazuka, Shogo Marui, Hajime Toyoda, Satoshi Omura, Nobuhiro Inatomi, and Zen Itoh, Chem. Bull. 37(10) 2687-2700 (1989)に記載されている。すなわち、ＥＭ７０１（693 mg,1.0 mmol)をアセトン (10 ml)に溶解し、無水酢酸 (918 μl,9.7 mmol) を加えて、室温で４０分撹拌した。反応溶液に水 (50 ml)で希釈後、クロロホルム (50 ml)で抽出した。クロロホルム層を芒硝で脱水し、溶媒を留去して粗物質を得た。この粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーで、クロロホルム−メタノール−アンモニウム水溶液＝10：0.5 ：0.1 の展開溶媒を用いて精製し、標記化合物ＥＭ７１８（586 mg,8.0 %, 無定形白色固体）を得た。
実施例５
【００５２】
２’−Ｏ−アセチル−４”，１３−ジ−Ｏ−プロピオニル−８，９−無水−シュードエリスロマイシンＡ ６, ９−ヘミケタール (以下ＥＭ７７１と称す) の合成
ピリジン（1.0 mL) に溶解したＥＭ７１８（34.0 mg,0.0449 mmol)にプロピオン酸無水物 (86.3μL,0.673 mmol) を室温下で滴下し、その後ＤＭＡＰ (ｔｒａｃｅ) をこの溶液に加えた。反応溶液を室温で１８時間撹拌した。反応溶液を水に注いで停止させ、ジクロロメタンで抽出した。抽出物は飽和食塩水で洗浄し、芒硝で脱水した後、芒硝をろ過し溶媒を留去して粗物質を得た。この粗物質を薄層クロマトグラフィーでクロロホルム−メタノール−アンモニウム水溶液＝15：１：0.1 の展開溶媒を用いて精製し、標記化合物ＥＭ７７１（27.6 mg,71%,白色粉末）を得た。
Ｍ．ｐ．：９６−９８℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３５２１．４、３４４６．２、２９７７．６、２９４０．９、２８８３．１、１７４５．３、１４６３．７、１３７５．０、１３４４．１、１２４０．０、１１７０．６、１０６６．４、１０１６．３ｃｍ-1、
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：計算値Ｃ45Ｈ75ＮＯ15Ｎａ［Ｍ＋Ｎａ］+ ８９２．５０３４、実測値８９２．５０３７。
実施例６
【００５３】
２’−Ｏ−アセチル−４”，１３−ジ−Ｏ−ベンゾイル−８，９−無水−シュードエリスロマイシンＡ ６, ９−ヘミケタール (以下ＥＭ７７３と称す) の合成
ピリジン（1.7 mL) に溶解したＥＭ７１８（64.0 mg,0.0845 mmol)に安息香酸無水物 (159.4 μL,0.845 mmol) を室温下で滴下し、その後ＤＭＡＰ (ｔｒａｃｅ) をこの溶液に加えた。反応溶液を室温で１２０時間撹拌した。反応溶液を水に注いで停止させ、ジクロロメタンで抽出した。抽出物は飽和食塩水で洗浄し、芒硝で脱水した後、芒硝をろ過し溶媒を留去して粗物質を得た。この粗物質を薄層クロマトグラフィーでクロロホルム−メタノール−アンモニウム水溶液＝15：１：0.1 の展開溶媒を用いて精製し、標記化合物ＥＭ７７３（34.1 mg,42 %, 白色粉末）と後記のＥＭ７７９調整時に使用する副産物（20.6 mg)を得た。
Ｍ．ｐ．：１０８−１１０℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４７３．２、２９７５．６、２９３９．０、２８８１．１、１７４５．３、１３７５．０、１３３８．４、１２６８．９、１１６８．７、１１１０．８、１０７０．３、１０１６．３ｃｍ-1、
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：計算値Ｃ53Ｈ75ＮＯ15Ｎａ［Ｍ＋Ｎａ］+ ９８８．５０３４、実測値９８８．５０３０。
実施例７
【００５４】
４”，１３−ジ−Ｏ−プロピオニル−８，９−無水−シュードエリスロマイシンＡ ６, ９−ヘミケタール (以下ＥＭ７７６と称す) の合成
ＥＭ７７１（27.6 mg,0.0317 mmol)はメタノール (1.0 mL) に溶解し、室温で４８時間撹拌した。メタノールを留去後、残留物を薄層クロマトグラフィーでクロロホルム−メタノール−アンモニウム水溶液＝15：１：0.1 の展開溶媒を用いて精製し、標記化合物ＥＭ７７６（25.4 mg,97 %, 白色粉末）を得た。
Ｍ．ｐ．：１３８−１４０℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４３０．７、２９７７．６、２９３３．２、１７３９．５、１６２１．８、１５８９．１、１４５６．０、１４１９．４、１３８４．６、１３４４．１、１３１５．２、１２４３．９、１１６４．８、１１２４．３、１０７４．２、１０１６．３ｃｍ-1ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：計算値Ｃ43Ｈ73ＮＯ14Ｎａ［Ｍ＋Ｎａ］+ ８５０．４９２９、実測値８５０．４９２８。
実施例８
【００５５】
４”，１３−ジ−Ｏ−ベンゾイル−８，９−無水−シュードエリスロマイシンＡ ６, ９−ヘミケタール (以下ＥＭ７７８と称す) の合成
ＥＭ７７３（34.1 mg,0.0353 mmol)はメタノール (1.0 mL) に溶解し、室温で９６時間撹拌した。メタノールを留去後、残留物を薄層クロマトグラフィーでクロロホルム−メタノール−アンモニウム水溶液＝15：１：0.1 の展開溶媒を用いて精製し、標記化合物ＥＭ７７８（32.0 mg,98 %, 白色粉末）を得た。
Ｍ．ｐ．：１１３−１１６℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４８６．７、２９７７．６、２９３９．０、２８７９．２，１７２４．０、１６０２．６、１５８５．２、１４５２．１、１３８２．７、１３３４．５、１２６８．９、１１７０．６、１１１２．７、１０７０．３、１０１８．２ｃｍ-1、
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：計算値Ｃ51Ｈ74ＮＯ14［Ｍ＋Ｈ］+ ９２４．５１０９．実測値９２４．５１２０。
実施例９
【００５６】
１３−Ｏ−ベンゾイル−８，９−無水−シュードエリスロマイシンＡ ６, ９−ヘミケタール (以下ＥＭ７７９と称す) の合成
実施例６にてＥＭ７７３の調整時にみられた副産物溶液（20.6 mg)はメタノール (1.0 mL) に溶解し、室温で９６時間撹拌した。メタノールを留去後、残留物を薄層クロマトグラフィーでクロロホルム−メタノール−アンモニウム水溶液＝15：１：0.1 の展開溶媒を用いて精製し、標記化合物ＥＭ７７９（18.6 mg,90 %, 白色粉末）を得た。
Ｍ．ｐ．：１２５−１２７℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４６７．４、３４３６．５、２９７１．８、２８７９．２、１７２２．１、１６３１．５、１４５４．１、１３８０．８、１３１７．１、１２７０．９、１１６６．７、１１１０．８、１０７４．２、１０１６．３、９３７．２ｃｍ-1、
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：計算値Ｃ44Ｈ70ＮＯ13［Ｍ＋Ｈ］+ ８２０．４８４７、実測値８２０．４８５９。
実施例１０
【００５７】
２’−Ｏ−アセチル−４”，１３−ジ−Ｏ−ヘキサノイル−８，９−無水−シュードエリスロマイシンＡ ６, ９−ヘミケタール (以下ＥＭ７７２と称す) の合成
ピリジン（1.0 mL) に溶解したＥＭ７１８（36.5 mg,0.0482 mmol)に無水ヘキサン酸 (167.3 μL,0.723 mmol) を室温下で滴下し、その後ＤＭＡＰ (ｔｒａｃｅ) をこの溶液に加えた。反応溶液を室温で１８時間撹拌した。反応溶液を水に注いで停止させ、ジクロロメタンで抽出した。抽出物は飽和食塩水で洗浄し、芒硝で脱水した後、芒硝をろ過し溶媒を留去して粗物質を得た。この粗物質を薄層クロマトグラフィーでクロロホルム−メタノール−アンモニウム水溶液＝15：１：0.1 の展開溶媒を用いて精製し、標記化合物ＥＭ７７２（32.5 mg,71 %, 白色粉末）を得た。
Ｍ．ｐ．：９０−９１℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３５１９．５、２９７１．８、２９３７．１、２８６１．８、２８３１．０，２７８２．８，１７４３．３、１４５７．９、１３７５．０、１３４０．３，１２４１．９、１１６８．７、１０９５．４，１０５８．７、１０１６．３ｃｍ-1、
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：計算値Ｃ58Ｈ77ＮＯ15Ｎａ［Ｍ＋Ｎａ］+ １０５０．５１９１、実測値１０５０．５２１０。
実施例１１
【００５８】
４”，１３−ジ−Ｏ−ヘキサノイル−８，９−無水−シュードエリスロマイシンＡ ６, ９−ヘミケタール (以下ＥＭ７７７と称す) の合成
ＥＭ７７２（32.5 mg,0.0341 mmol)は、エタノール (1.0 mL) に溶解し、室温で４８時間撹拌した。メタノールを留去後、残留物を薄層クロマトグラフィーでクロロホルム−メタノール−アンモニウム水溶液＝15：１：0.1 の展開溶媒を用いて精製し、標記化合物ＥＭ７７７(31.1 mg,99 %,白色粉末）を得た。
Ｍ．ｐ．：９４−９６℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３６４８．４、３４６５．５，２９６２．１、２９３３．２、２８６１．８、１７３７．５、１６２９．６、１４５６．０、１３８２．７、１２４３．９、１１６６．７、１１１０．８、１０７４．２、１０１６．３ｃｍ-1、
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：計算値Ｃ49Ｈ85ＮＯ14Ｎａ［Ｍ＋Ｎａ］+ ９３４．５８６８、実測値９３４．５８６７。
実施例１２
【００５９】
４”，１３−ジ−Ｏ−ヘキサノイル−８，９−無水−シュードエリスロマイシンＡ ６, ９−ヘミケタール (以下ＥＭ８５２と称す) の合成
ＥＭ７７７（108.4 mg,0.119 mmol)は、８０％エタノール (1.0 mL) に溶解し、酢酸ナトリウム（48.8 mg,0.595 mmol) とヨウ素 (30.2 mg, 0.119 mmol)を順に少量づつ加えた後、４７℃に昇室して７５分撹拌した。その撹拌の間１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨが常に８〜９になるように調節した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、反応液はアンモニア水（５ml) −水 (10 ml)で希釈後、クロロホルムで抽出した。有機層を芒硝で脱水した後、芒硝をろ過し溶媒を留去して粗物質を得た。この粗物質を薄層クロマトグラフィーでクロロホルム−メタノール−アンモニウム水溶液＝50：１：0.1 の展開溶媒を用いて精製し、標記化合物ＥＭ８５２（88.1 mg,83 %, 白色粉末）を得た。
Ｍ．ｐ．：９４−９６℃
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：計算値Ｃ48Ｈ83ＮＯ14Ｎａ［Ｍ＋］+ ９２０．５７１１、実測値９２０．５７４３。
実施例１３
【００６０】
４”，１３−ジ−Ｏ−ヘキサノイル−デ（３’−Ｎ−メチル）−Ｎ−エチル−８，９−無水−シュードエリスロマイシンＡ ６, ９−ヘミケタール (以下ＥＭ８５３と称す) の合成 ＥＭ７７７（33.2 mg,0.037 mmol）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（32.2μL,185 mmol) のクロロホルム (1.2 mL) に溶液のヨウ化エチル（14.8μL,0.185 mmol) 加え、５０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、反応液は水（10 ml)で希釈後、クロロホルムで抽出した。有機層を芒硝で脱水した後、芒硝をろ過し溶媒を留去して粗物質を得た。この粗物質をメタノールを留去後、残留物を薄層クロマトグラフィーでクロロホルム−メタノール−アンモニウム水溶液＝100 ：１：0.1 の展開溶媒を用いて精製し、標記化合物ＥＭ８５３（24.0 mg,70 %, 白色粉末）を得た。
Ｍ．ｐ．：９４−９６℃
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：計算値Ｃ50Ｈ87ＮＯ14Ｎａ［Ｍ＋Ｎａ］+ ９４８．６０２４、実測値９４８．６０２４。
実施例１４
【００６１】
２’−Ｏ−アセチル−４”−Ｏ−ベンゼンスルホニル−１２，１３−エポキシ−８，９−無水−シュードエリスロマイシンＡ ６, ９−ヘミケタール (以下ＥＭ７７４と称す) の合成 ピリジン（1.7 ml) に溶解したＥＭ７１８（62.5 mg,0.825 mmol) にベンゼンスルホニルクロリド（105.3 μL,0.0825 mmol)を室温下で滴下し、その後ＤＭＡＰ (trace)をこの溶液に加えた。反応溶液を室温で４８時間撹拌した。反応溶液を水に注いで停止させ、ジクロロメタンで抽出した。抽出物は飽和食塩水で洗浄し、芒硝で脱水した後、芒硝をろ過し、溶媒を留去して粗物質を得た。この粗物質を薄層クロマトグラフィーでクロロホルム−メタノール−アンモニウム水溶液＝15：１：0.1 の展開溶媒を用いて精製し、標記化合物ＥＭ７７４（42.0 mg,58 %, 白色粉末）を得た。
Ｍ．ｐ．：９４−９６℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：２９７３．７、２９３９．０、２８８１．１、２８５９．９、２８３２．９、２７８２．８、１７４３．３、１４２０．２、１３７１．１、１３４６．１、１２４３．９、１１８７．９、１１２６．２、１０９５．４、１０５１．１、１０１６．３ｃｍ-1ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：計算値Ｃ45Ｈ70ＮＯ14Ｓ［Ｍ＋Ｈ］+ ８８０．４５１７、実測値８８０．４５４５。
実施例１５
【００６２】
２’−Ｏ−アセチル−４”−Ｏ−ベンジルスルホニル−１２，１３−エポキシド−８，９−無水−シュードエリスロマイシンＡ ６, ９−ヘミケタール (以下ＥＭ７７５と称す) の合成
ピリジン（1.7 ml) に溶解したＥＭ７１８（62.5 mg,0.0825 mmol)にベンジルスルホニルクロリド（157.3 μL,0.825 mmol) を室温下で滴下し、その後ＤＭＡＰ (ｔｒａｃｅ) をこの溶液に加えた。反応溶液を室温で１８時間撹拌した。反応溶液を水に注いで停止させ、ジクロロメタンで抽出した。抽出物は飽和食塩水で洗浄し、芒硝で脱水した後、芒硝をろ過し、溶媒を留去して粗物質を得た。この粗物質を薄層クロマトグラフィーでクロロホルム−メタノール−アンモニウム水溶液＝15：１：0.1 の展開溶媒を用いて精製し、標記化合物ＥＭ７７５（57.2 mg,78 %, 白色粉末）を得た。
Ｍ．ｐ．：１０３−１０６℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：２９６７．９、２９３１．３、２８３１．０、１７４９．１、１７３１．８、１６３３．４、１４５６．０、１３６９．２、１３４０．３、１２４０．０、１１７０．６、１１３０．１、１０９５．４、１０５６．８、１００２．８、９６６．２ｃｍ-1、ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：計算値Ｃ46Ｈ72ＮＯ14Ｓ［Ｍ＋Ｈ］+ ８９４．４６７４、実測値８９４．４６７３。
実施例１６
【００６３】
４”−Ｏ−ベンジルスルホニル−１２，１３−エポキシ−８，９−無水−シュードエリスロマイシンＡ ６, ９−ヘミケタール (以下ＥＭ７８０と称す) の合成
ＥＭ７７５（11.5 mg,0.0129 mmol)はメタノール（4.0 mL) とジクロロメタン (2 mL) に溶解し、室温で４８時間撹拌した。メタノールを留去後、残留物を薄層クロマトグラフィーでクロロホルム−メタノール−アンモニウム水溶液＝15：１：0.1 の展開溶媒を用いて精製し、標記化合物ＥＭ７８０（10.1 mg,92 %, 白色粉末）を得た。
Ｍ．ｐ．：１９７−１９９℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４６３．５、２９７１．８、２９３９．０、２８８６．９、１７３５．６、１４５７．９、１３８４．６、１３４０．３、１２４７．７、１１７２．５、１０９３．４、１０５１．０、１０１６．３、９６２．３、９１６．０、８８７．１ｃｍ-1、
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：計算値Ｃ44Ｈ70ＮＯ13Ｓ［Ｍ＋Ｈ］+ ８５２．４５６８、実測値８５２．４５６７。
参考例３
【００６４】
９（Ｅ）−オキシムエリスロマイシンＡ［Ｅ９（Ｅ）−オキシム］の合成法
９−オキシム体の合成法は、Richard S. Egan, Leslie A. Freiberig, and Wolliam H. Washbum, J. Org. Chem. 39(17) 2492-2494 (1974) に記載されている。すなわち、エリスロマイシンＡ（15 g,21 mmol) をメタノール（225 ml) に溶解し、トリエチルアミン (9.6 ml) とヒドロキシルアミン塩酸塩 (6.3 mg,91 mmol) を加えて、９６時間加熱還流した。反応を冷却後、水（2.6 リットル) で希釈後、クロロホルム (2.6 リットル) で抽出した。クロロホルム層を芒硝で脱水し、溶媒を留去して粗物質を得た。この粗物質はシリカゲルカラムクロマトグラフィーで、クロロホルム−メタノール−アンモニウム水溶液＝10：0.5 ：0.1 の展開溶媒を用いて精製し、標記化合物（12.3g,84 %, 無定形白色固体）を得た。
実施例１７
【００６５】
９（Ｅ）−４−モルホリノ−２−ブテニルオキシム−エリスロマイシンＡ（以下ＥＭ７６２と称す）の合成
ＥＭ９（Ｅ）−オキシム（96.2 mg,0.129 mmol) をＤＭＦ (1.3 mL) とエチルエーテル (2.6 mL) に溶解した。この溶液に水素化ナトリウム (60 %)(7.1 mg,0.193 mmol)と１, ４−ブロモ−２−ブテン (32.9 mg,0.154 mmol) を連続して加えた。室温で１時間撹拌した後、反応溶液にピペラジン (4.4 mg,0.0514 mmol) とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（67.2μL,0.386 mmol) を加えた。反応溶液は室温でさらに１２時間撹拌後、反応溶液を水に注いで停止させ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、芒硝で脱水後、芒硝をろ過し、溶媒を留去して粗物質を得た。この粗物質は薄層クロマトグラフィーでクロロホルム−メタノール−アンモニウム水溶液＝20：１：0.1 の展開溶媒を用いて精製し、標記化合物ＥＭ７６２（38.9 mg,34 %, 白色粉末）を得た。
Ｍ．ｐ．：１２４−１２６℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４２５．０、２９７３．７、２９３９．０、２８７９．２、２８２９．１、１７３５．６、１６３３．４、１４５９．８、１３７８．９、１３４４．１、１２８２．４、１１６８．７、１１７２．７、１０８５．７、１０５２．９、１０００．９ｃｍ-1ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：計算値Ｃ45Ｈ82Ｎ4 Ｏ13Ｎａ［Ｍ＋Ｎａ］+ ９０９．５７６７、実測値９０９．５７７４。
実施例１８
【００６６】
９（Ｅ）−４−（アミノエチルアミノ）−２−ブテニルオキシム−エリスロマイシンＡ（以下ＥＭ７６３と称す）の合成
ＥＭ９（Ｅ）−オキシム（51.2 mg,0.0684 mmol)をＤＭＦ (0.6 mL) とエチルエーテル (1.4 mL) に溶解した。この溶液に水素化ナトリウム (60 %)(4.2 mg,0.103 mmol)と１，４−ブロモ−２−ブテン (17.6 mg,0.0820 mmol)を連続して加えた。室温で１時間撹拌した後、反応溶液にエチレンジアミン (2.4 μL,0.0342 mmol)とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(35.8 μL,0.206 mmol) を加えた。反応溶液は室温でさらに１６時間撹拌後、反応溶液を水に注いで停止させ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、芒硝で脱水後、芒硝をろ過し、溶媒を留去して粗物質を得た。この粗物質は薄層クロマトグラフィーでクロロホルム−メタノール−アンモニウム水溶液＝20：１：0.1 の展開溶媒を用いて精製し、標記化合物ＥＭ７６３（22.6 mg,38 %, 白色粉末）を得た。
Ｍ．ｐ：１０５−１０８℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４４６．２、３４３０．７、２９７３．７、２９３９．０、２８７７．３、１７３５．６、１６２５．７、１４５７．９、１３７８．９、１３４６．１、１２８４．４、１１６８．７、１１１０．８、１０８５．７、１０５２．９、１０１２．４ｃｍ-1ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：計算値Ｃ43Ｈ81Ｎ4 Ｏ13［Ｍ＋Ｈ］+ ８６１、実測値８６１。実施例１９
【００６７】
９（Ｅ）−３−ブテニルオキシム−エリスロマイシンＡ（以下ＥＭ７６９と称す）の合成
ＥＭ９（Ｅ）−オキシム（92.3 mg,0.123 mmol) をＤＭＦ (3.1 mL) とエチルエーテル (6.1 mL) に溶解した。この溶液に水素化ナトリウム (60 %)(7.4 mg,0.185 mmol)と１，４−ブロモ−２−ブテン (31.7 mg,0.148 mmol) を連続して加えた。室温で１時間撹拌した後、ヒドラジン (31.0μL,0.987 mmol) を反応溶液に加えた。反応溶液は室温で１８時間撹拌後、反応溶液を水に注いで停止させ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、芒硝で脱水後、芒硝をろ過し、溶媒を留去して粗物質を得た。この粗物質は薄層クロマトグラフィーでクロロホルム−メタノール−アンモニウム水溶液＝15：１：0.1 の展開溶媒を用いて精製し、標記化合物ＥＭ７６９（34.0 mg,34 %, 白色粉末）を得た。
Ｍ．ｐ：１０２−１０４℃
ＩＲ（ＫＢｒ )ν：３４５３．９、３４３０．７、２９７３．７、２９３９．０、２８７７．３、１７３７．５、１６４１．１、１４５７．９、１３８０．８、１３４４．１、１２８４．４、１１６８．７、１１１２．７、１０８１．９、１０５２．９、１０００．９ｃｍ-1ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：計算値Ｃ41Ｈ74Ｎ2 Ｏ13Ｎａ［Ｍ＋Ｎａ］+ ８２５．５０８９、実測値８２５．５０５６。
実施例２０
【００６８】
３’−デ−Ｎ−メチル−３’−Ｎ−｛２−アミノ−（３’−デ−Ｎ−メチル−エリスロマイシンＡ）｝エチル−エリスロマイシンＡ（以下ＥＭ７５２と称す）の合成
ＤＭＦ (1.6 mL) に溶解したデ−Ｎ−メチルエリスロマイシンＡ (34.5 mg,0.0479 mmol)にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン (166.9 μL,0.958 mmol) と１−ブロモ−２−クロロエタン (79.8μL,0.958 mmol) を室温下で滴下した。反応溶液を室温で１２０時間撹拌し、水で希釈後ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、芒硝で脱水し、溶媒を留去後、残留物を薄層クロマトグラフィーでクロロホルム−メタノール−アンモニウム水溶液＝15：１：0.1 の展開溶媒を用いて精製し、標記化合物ＥＭ７５２（21.0 mg,60 %, 白色粉末）を得た。
Ｍ．ｐ：１６４−１６７℃
ＩＲ（ＦＡＢ )ν：３４５５．８、２９７１．６、２９３７．１、１７２９．８、１６９３．２、１４５７．９、１３７８．９、１３４４．１、１２８４．４、１１６８．７、１１０８．９、１０７９．９、１０５４．９、１０１２．４ｃｍ-1、
ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：計算値Ｃ74Ｈ133 Ｎ2 Ｏ26［Ｍ＋Ｈ］+ １４６５、実測値１４６５。
実施例２１
【００６９】
３’−デ−Ｎ−メチル−３’−Ｎ−｛２−アミノ−（３’−デ−Ｎ−メチル−クラリスロマイシンＡ）｝エチル−クラリスロマイシン（以下ＥＭ７５３と称す）の合成
ＤＭＦ (1.6 mL) に溶解したデ−Ｎ−メチルクラリスロマイシン (93.2 mg,0.127 mmol) にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン (442.4 μL,2.540 mmol) と１−ブロモ−２−クロロエタン (211.4 μL,2.540 mmol) を室温下で滴下した。反応溶液を室温で１２０時間撹拌し、水で希釈後ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、芒硝で脱水し、溶媒を留去後、残留物を薄層クロマトグラフィーでクロロホルム−メタノール−アンモニウム水溶液＝20：１：0.1 の展開溶媒を用いて精製し、標記化合物ＥＭ７５３（74.2 mg,78 %, 白色粉末）を得た。
Ｍ．ｐ：１８８−１９１℃
ＩＲ（ＫＢｒ )ν：３４６１．６、２９７１．８、２９３７．１、１７３３．７、１６９１．３、１６２９．６、１４５９．８、１４０５．９、１３７８．９、１３４６．１、１２８６．３、１２４５．８、１１６８．７、１１１０．８、１０８３．８、１０５４．９ｃｍ-1ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：計算値Ｃ76Ｈ137 Ｎ2 Ｏ26［Ｍ＋Ｈ］+ １４９３、実測値１４９３。
実施例２２
【００７０】
３’−デ−Ｎ−メチル−３’−Ｎ−｛４−アミノ−（３’−デ−Ｎ−メチル−エリスロマイシンＡ）｝−２（Ｅ）−ブテニル−エリスロマイシンＡ（以下ＥＭ７５７と称す）の合成
ジクロロメタン (2.6 mL) に溶解したデ−Ｎ−メチルエリスロマイシンＡ (56.5 mg,0.0785 mmol)にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン (41.0μL,0.236 mmol) に１，４−ブロモ−２−ブテン (8.4 mg,0.0393 mmol) を室温下で加えた。反応溶液を室温で１２０時間撹拌した。反応溶液を水に注いで停止させ、ジクロロメタンで抽出した。抽出液は飽和食塩水で洗浄し、芒硝で脱水後、芒硝をろ過し、溶媒を留去して粗物質を得た。この粗物質を薄層クロマトグラフィーでクロロホルム−メタノール−アンモニウム水溶液＝20：１：0.1 の展開溶媒を用いて精製し、標記化合物ＥＭ７５7 （35.1 mg,60 %, 白色粉末）を得た。
Ｍ．ｐ：１５１−１５４℃
ＩＲ（ＫＢｒ )ν：３５１９．５、３４７３．２、２９７３．７、２９４０．９、２８７９．２、１７１４．４、１６３７．３、１４５９．８、１３７６．９、１３４８．０、１２８４．４、１２７０．９、１２４０．０、１１９３．７、１１７０．６、１１０８．９、１０８５．７、１０５２．９、１００８．６ｃｍ-1、
ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：計算値Ｃ76Ｈ135 Ｎ2 Ｏ26［Ｍ＋Ｈ］+ １４９１、実測値１４９１。
実施例２３
【００７１】
３’−デ−Ｎ−メチル−３’−Ｎ−｛４−アミノ−（３’−デ−Ｎ−メチル−クラリスロマイシンＡ）｝−２（Ｅ）−ブテニル−クラリスロマイシンＡ（以下ＥＭ７５８と称す）の合成
ジクロロメタン (1.8 mL) に溶解したデ−Ｎ−メチルクラリスロマイシン (39.8 mg,0.0542 mmol)とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン (28.3μL,0.163 mmol) に１，４−ブロモ−２−ブテン (5.8 mg,0.0271 mmol) を室温下で加えた。反応溶液を室温で１２０時間撹拌した。反応溶液を水に注いで停止させ、ジクロロメタンで抽出した。抽出液は飽和食塩水で洗浄し、芒硝で脱水後、芒硝をろ過し、溶媒を留去して粗物質を得た。この粗物質を薄層クロマトグラフィーでクロロホルム−メタノール−アンモニウム水溶液＝20：１：0.1 の展開溶媒を用いて精製し、標記化合物ＥＭ７５８（26.3 mg,66 %, 白色粉末）を得た。
Ｍ．ｐ：１６７−１６９℃
ＩＲ（ＫＢｒ )ν：３６１９．７、３４５３．９、３４２６．９、２９７３．７、２９３９．０、１７３５．６、１６８９．３、１４５７．９、１４０７．８、１３７８．９、１３４６．１、１２８６．３、１１７０．６、１１１０．８、１０８３．８、１０５２．９、１０１０．５ｃｍ-1、
ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：計算値Ｃ78Ｈ139 Ｎ2 Ｏ26［Ｍ＋Ｈ］+ １５１９、実測値１５１９。
実施例２４
【００７２】
９（Ｅ）−４−｛９（Ｅ）−オキシム−エリスロマイシンＡ｝−２−ブテニルオキシム−エリスロマイシンＡ（以下ＥＭ７５９と称す）の合成
ＥＭ９（Ｅ）−オキシム (99.8 mg,0.133 mmol) をＤＭＦ (1.33 mL)とエチルエーテル (1.33 mL)に溶解した。この溶液に水素化ナトリウム (60 %)(8.0 mg、0.200 mmol) と１，４−ブロモ−２−ブテン (14.3 mg,0.0667 mmol)を連続して加えた。室温で１時間撹拌した後、反応溶液を水に注いで停止させ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、芒硝で脱水後、芒硝をろ過し、溶媒を留去して粗物質を得た。この粗物質は薄層クロマトグラフィーでクロロホルム−メタノール−アンモニウム水溶液＝20：１：0.1 の展開溶媒を用いて精製し、標記化合物ＥＭ７５９（64.0 mg,62 %, 白色粉末）を得た。
Ｍ．ｐ：１３８−１４０℃
ＩＲ（ＫＢｒ )ν：３４４８．１、３４２３．０、２９７３．７、２９３９．０、１７３５．６、１６２３．８、１４５７．９、１４０５．９、１３８０．８、１３４４．１、１２８０．５、１１６８．７、１１１２．７、１０８５．７、１０５２．９、１０００．９ｃｍ-1ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：計算値Ｃ78Ｈ141 Ｎ4 Ｏ26［Ｍ＋Ｈ］+ １５４９、実測値１５４９。
実施例２５
【００７３】
９（Ｅ）−４−ピペラジノ−｛Ｎ−４−９（Ｅ）−オキシム−エリスロマイシンＡ−２（Ｅ）−ブテニル｝−２−ブテニルオキシム−エリスロマイシンＡ（以下ＥＭ７６０と称す）の合成
ＥＭ９（Ｅ）−オキシム (96.2 mg,0.129 mmol) をＤＭＦ (1.3 mL) とエチルエーテル (2.6 mL) に溶解した。この溶液に水素化ナトリウム (60 %)(7.1 mg、0.193 mmol) と１，４−ブロモ−２−ブテン (32.9 mg,0.154 mmol) を連続して加えた。室温で１時間撹拌した後、反応溶液にピペラジン (4.4 mg,0.0514 mmol) とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（67.2μL,0.386 mmol) を加えた。反応溶液は室温でさらに１２時間撹拌後、反応溶液を水に注いで停止させジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、芒硝で脱水後、芒硝をろ過し溶媒を留去して粗物質を得た。この粗物質は薄層クロマトグラフィーでクロロホルム−メタノール−アンモニウム水溶液＝20：１：0.1 の展開溶媒を用いて精製し、標記化合物ＥＭ７６０（41.7 mg,38 %, 白色粉末）を得た。
Ｍ．ｐ：１５２−１５５℃
ＩＲ（ＫＢｒ )ν：３４５２．０、３４２３．０、２９７３．７、２９３７．１、２８７９．２、１７３３．７、１６３３．４、１４５６．０、１３７８．９、１３４６．１、１２８２．４、１１６８．７、１１１０．８、１０８５．７、１０５２．９、１００２．８ｃｍ-1ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：計算値Ｃ86Ｈ156 Ｎ6 Ｏ26［Ｍ＋Ｈ］+ １６８８、実測値１６８８。
実施例２６
【００７４】
９（Ｅ）−４−アミノ−｛Ｎ−４−（９（Ｅ）−オキシム−エリスロマイシンＡ）−２−ブテニル｝−２−ブテニルオキシム−エリスロマイシンＡ（以下ＥＭ７６１と称す）の合成
ＥＭ９（Ｅ）−オキシム (51.2 mg,0.0684 mmol)をＤＭＦ (0.6 mL) とエチルエーテル (1.4 mL) に溶解した。この溶液に水素化ナトリウム (60 %)(4.2 mg、0.103 mmol) と１，４−ブロモ−２−ブテン (17.6 mg,0.0820 mmol)を連続して加えた。室温で１時間撹拌した後、反応溶液にエチレンジアミン (2.4 μL,0.0342 mmol)とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（35.8μL,0.206 mmol) を加えた。反応溶液は室温で１６時間撹拌後、反応溶液を水に注いで停止させ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、芒硝で脱水後、芒硝をろ過し、溶媒を留去して粗物質を得た。この粗物質は薄層クロマトグラフィーでクロロホルム−メタノール−アンモニウム水溶液＝20：１：0.1 の展開溶媒を用いて精製し、標記化合物ＥＭ７６１（14.2 mg,25 %, 白色粉末）を得た。
Ｍ．ｐ：１４０−１４３℃
ＩＲ（ＫＢｒ )ν：３４６７．４、３４２８．８、３４２３．０、２９７３．７、２９３９．０、２８７７．３、１７３３．７、１６２７．６、１４５９．８、１３７８．９、１３４８．０、１２８２．４、１１６８．７、１１１２．７、１０８５．７、１０５２．９、１０１２．４ｃｍ-1、
ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：計算値Ｃ84Ｈ152 Ｎ6 Ｏ26Ｎａ［Ｍ＋Ｎａ］+ １６８４、実測値１６８４。
実施例２７
【００７５】
９（Ｅ）−４−｛９（Ｅ）−オキシム−エリスロマイシンＡ｝−２（Ｅ）ブチルオキシム−エリスロマイシンＡ（以下ＥＭ７６４と称す）の合成
エタノール (2.6 mL) にパラジウム (4.0 mg) を加え、さらにＥＭ７５９（19.9 mg,0.0129 mmol)を加えた。この反応溶液は水素（1 atm)の存在下、室温で４８時間撹拌した後、反応溶液をセライトでろ過し、エタノールで洗浄した。溶媒を留去後、残留物は薄層クロマトグラフィーでクロロホルム−メタノール−アンモニウム水溶液＝15：１：0.1 の展開溶媒を用いて精製し、標記化合物ＥＭ７６４（16.5 mg,83 %, 白色粉末）を得た。
Ｍ．ｐ：１５０−１５３℃
ＩＲ（ＫＢｒ )ν：３４５５．８、３４３６．５、２９７３．７、２９３９．０、２８７７．３、１７３７．５、１６２７．６、１４５９．８、１３８０．８、１３４４．１、１２８０．５、１１６８．７、１０８５．７、１０５２．９、１０１２．４ｃｍ-1、
ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：計算値Ｃ78Ｈ143 Ｎ4 Ｏ26［Ｍ＋Ｈ］+ １５５１、実測値１５５１。
参考例４
【００７６】
３’−デ−Ｎ−メチルエリスロマイシンＡ（以下ＥＭ７９８と称す）の合成
ＥＭ７９８の合成法は、L. A. Freiberg及び特開平４７−９１２９号公報に詳細に記載されている。すなわち、メタノール (58.0 mL)と水 (12.0 mL)で撹拌されたエリスロマイシンＡ (267.0 mg,0.375 mmol)溶液に酢酸ナトリウム (146.4 mg,1.785 mmol)とヨウ素 (99.6mg,0.392 mmol)を室温にて連続して加えた。反応溶液は５０℃で３．５時間撹拌した。反応中１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を滴下し、反応液のｐＨを８．０−９．０に調整した。反応溶液はメタノールを留去するために濃縮させ、残留物を飽和食塩水に溶解させジクロロメタンで抽出した。抽出物は芒硝で脱水し溶媒を留去して粗物質を得た。この粗物質はシリカゲルカラムクロマトグラフィーでクロロホルム−メタノール−アンモニウム水溶液＝10：0.5 ：0.1 の展開溶媒を用いて精製し、標記化合物ＥＭ７９８（221.0 mg,84 %,無定形白色固体）として得た。
実施例２8
【００７７】
３’−デ−Ｎ−メチル−３’−Ｎ−｛４−９（Ｅ）−オキシム−エリスロマイシンＡ｝−２（Ｅ）−ブテニル−エリスロマイシンＡ（以下ＥＭ７６５と称す）の合成
ＥＭ９（Ｅ）−オキシム (68.6 mg,0.0967 mmol)をＤＭＦ (1.０ mL)とエチルエーテル (1.9 mL) に溶解した。この溶液に水素化ナトリウム (60 %)(5.5 mg、0.137 mmol) と１，４−ブロモ−２−ブテン (23.5 mg,0.110 mmol) を連続して加えた。室温で１時間撹拌した後、ＥＭ７９８ (66.0 mg,0.0967 mmol)とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（47.9μL,0.275 mmol) を反応溶液に加えた。反応溶液は室温で１８時間撹拌後、反応溶液を水に注いで停止させ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、芒硝で脱水後芒硝をろ過し、溶媒を留去して粗物質を得た。この粗物質は薄層クロマトグラフィーでクロロホルム−メタノール−アンモニウム水溶液＝20：１：0.1 の展開溶媒を用いて精製し、標記化合物ＥＭ７６５（37.6 mg,25 %, 白色粉末）を得た。
Ｍ．ｐ：１４８−１５１℃
ＩＲ（ＫＢｒ )ν：３４４８．１、３４３６．５、２９７３．７、２９３９．０、２８７９．２、１７３３．７、１６３５．３、１４５９．８、１３７８．９、１３４６．１、１２８４．４、１１６８．７、１１１０．８、１０８５．７、１０５２．９、１０１２．４ｃｍ-1ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：計算値Ｃ77Ｈ138 Ｎ3 Ｏ26［Ｍ＋Ｈ］+ １５２０、実測値１５２０。
実施例２９
【００７８】
３’−デ−Ｎ−メチル−３’−Ｎ−｛２−アミノ−（３’−デ−Ｎ−メチル−無水−シュードエリスロマイシンＡ ６，９−ヘミケタール）｝エチル−無水−シュードエリスロマイシンＡ ６，９−ヘミケタール（以下ＥＭ７４１と称す）の合成
ＤＭＦ (3.4 mL) に溶解したＥＭ７０３(72.4 mg,0.103 mmol)にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン (359.5 μL,2.064 mmol) と１−ブロモ−２−クロロエタン (171.8 μL,2.064 mmol) を室温下で滴下した。反応溶液を室温で４８時間撹拌し、水で希釈後ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、芒硝で脱水し溶媒を留去後、残留物を薄層クロマトグラフィーでクロロホルム−メタノール−アンモニウム水溶液＝15：１：0.1 の展開溶媒を用いて精製し、標記化合物ＥＭ７４１（38.7 mg,53 %, 白色粉末）を得た。なお、ＥＭ７０３は１０．２ｍｇ、１４％回収された。
Ｍ．ｐ：１４９−１５２℃
ＩＲ（ＫＢｒ )ν：３６７５．７、２９７１．８、２９３５．１、２８７９．２、１７０８．６、１６３１．５、１４５７．９、１３７８．９、１２６３．１、１１６６．７、１１１２．７、１０７４．２、１０４９．１、１０３９．４、１０１６．３ｃｍ-1、
ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：計算値Ｃ74Ｈ129 Ｎ2 Ｏ24［Ｍ＋Ｈ］+ １４２９、実測値１４２９。
【００７９】
生物学的性状
アゾール系抗真菌剤の活性増強作用について以下に詳細に述べる。
試験菌はCandida albicans ATCC64548、フルコナゾール耐性菌としてCandida albicans ATCC64550及びAspergillus niger ATCC6275を用いた。Candida spp.はWaksman broth （グルコース2.0 % 、ペプトン0.5 % 、ドライ イースト0.3 % 、ミート エクストラクト0.5 % 、NaCl 0.5 %、CaCO3 0.3 % 、pH 7.0）で２７℃、４０時間種培養後、ＧＹ寒天培地（グルコース1.0 % 、イースト エクストラクト0.5 % 、アガー0.8 % 、ｐＨ6.0 ）に０．１％植菌した。また、Aspergillus niger ATCC6275はその胞子懸濁液をＧＹ寒天培地に０．２％植菌した。
【００８０】
アゾール系抗真菌剤はミコナゾール（シグマ社製、米国）およびフルコナゾール（アイシーエヌファーマス−ティカルズ社製、米国）を使用し、ＧＹ寒天培地への添加濃度は各試験菌の生育に影響を与えない濃度で以下の如くそれぞれ添加した。
Candida albicans ATCC64548ではミコナゾールを０．０３μｇ／ｍｌあるいはフルコナゾールを０．５μｇ／ｍｌ添加した。
Candida albicans ATCC64550ではミコナゾールを０．１５μｇ／ｍｌあるいはフルコナゾールを３０μｇ／ｍｌ添加した。
Aspergillus niger ATCC6275ではミコナゾールを０．１μｇ／ｍｌあるいはフルコナゾールを１０μｇ／ｍｌ添加した。
【００８１】
上記の添加において、ＧＹ培地（コントロール）にミコナゾールを添加した培地をＧＹＭ，フルコナゾールを添加した培地をＧＹＦと表記した。活性はペーパディスク法（厚手、８mm：ADVANTEC MFS INC. 社製、日本国）により評価し、Candida spp.は２４時間、Aspergillus niger ATCC6275は４８時間、２７℃で培養した後の阻止円の直径を単位ｍｍで表記し、さらに阻止円の透明度をＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥの５段階で評価した（透明＜Ａ＜Ｂ＜Ｃ＜Ｄ＜Ｅ＜不透明）。これらの透明度の意味するところは下記とおりであり、その測定結果は下記の表に示した。
【００８２】
Ａ：検定菌の生育が９５％以上阻害されたもの。
Ｂ：検定菌の生育が７５％以上、９５％未満阻害されたもの。
Ｃ：検定菌の生育が５５％以上、７５％未満阻害されたもの。
Ｄ：検定菌の生育が３５％以上、５５％未満阻害されたもの。
Ｅ：検定菌の生育が３５％未満阻害されたもの。
Ｎ．Ｔ：Ｎｏｔ Ｔｅｓｔ
【００８３】
───────────────────────────────────────
阻 害 活 性（阻止円径 mm)
化合物 サンプル量 C.albicans C.albicans A.niger
Ｎｏ． (μg/8mm disk) ATCC64548 ATCC64550 ATCC6275
GY GYM GYF GY GYM GYF GY GYM GYF
───────────────────────────────────────
10 - 9E - - - - - - -
719 50 - 10E - - - - - - -
100 - 13E - - - - - - -
───────────────────────────────────────
10 - - - - - - - - -
755 50 - - - - - - - 16E -
100 - 17D - - 10E - - N.T. -
───────────────────────────────────────
10 - - - - - - - - -
756 50 - - - - - - 10E 14E 14E
100 - 15D - - 10E - N.T. N.T. N.T.
───────────────────────────────────────
10 - 11D - - - - - - 11E
770 50 - 14C - - 13A 13C 11E 12E 18E
100 - N.T. 11D N.T. N.T. N.T. N.T. N.T. N.T.
───────────────────────────────────────
10 - - - - - - - - 14E
771 50 - 12D - - 10A 10E - 23E 15E
100 N.T. N.T. N.T. N.T. N.T. N.T. N.T. N.T. N.T.
───────────────────────────────────────
10 - 14B 9D - - 11E - 12E 10D
772 50 - 12B 10D - 12A 14B 12E 13A 10D
100 N.T. N.T. N.T. N.T. N.T. N.T. N.T. N.T. N.T.
───────────────────────────────────────
10 - 13C - - 10C 11E - 13E 10E
773 50 - 16A 12E - 14A 15A - 15B 15E
100 N.T. N.T. N.T. N.T. N.T. N.T. N.T. N.T. N.T.
───────────────────────────────────────
10 - - - - - - - - 16E
776 50 - 11D - - 11E 9E - 20C 16E
100 - N.T. 15E N.T. N.T. N.T. N.T. N.T. N.T.
───────────────────────────────────────
10 - 11D - - - 11D - 11E 11E
777 50 - 14A 11D - 14A 14A 9E 13B 17D
100 N.T. N.T. N.T. N.T. N.T. N.T. N.T. N.T. N.T.
───────────────────────────────────────
10 - 12B - - - 10E - 14E 12E
778 50 - 16A 9D - 14B 13B 10E 16A 13D
100 N.T. N.T. N.T. N.T. N.T. N.T. N.T. N.T. N.T.
───────────────────────────────────────
10 - 10E - - - - - - 11E
779 50 - 15A 9D - 11D 10E 11E 17E 13D
100 N.T. N.T. N.T. N.T. N.T. N.T. N.T. N.T. N.T.
───────────────────────────────────────
10 - - - - 9C 9C - - -
852 50 - 9A - - 10B 11A 9E 8C 8D
100 - 10A - - 12B 12A 10E 9A 9D
───────────────────────────────────────
10 - 10B 9E - - 11D 10E 10E 9E
853 50 - 14A 14B - 15A 14A 12D 15B 13B
100 - 15A 16B - 16A 15A 13D 16B 14B
───────────────────────────────────────
10 - - - - 14A 13A - 13E 14E
774 50 - - - - 17A 17A - 18D 17E
100 N.T. N.T. N.T. N.T. N.T. N.T. N.T. N.T. N.T.
───────────────────────────────────────
10 - - - - - - - - 16E
775 50 - 10E - - - - - 16D 16E
100 N.T. N.T. N.T. - - - N.T. N.T. N.T.
───────────────────────────────────────
10 - - - - - - - 14E 16E
780 50 - - - - 12C 14C 12E 14E 12E
100 N.T. N.T. N.T. - - - N.T. N.T. N.T.
───────────────────────────────────────
10 - - - - - - - - 14E
762 50 - 13D - - - - - - 15E
100 - N.T. - - - - - - N.T.
───────────────────────────────────────
10 - - - - - - - - 12E
763 50 - 16C 10D - - - - - 15E
100 N.T. N.T. N.T. - - - - - N.T.
───────────────────────────────────────
10 - - - - - - - - 11E
769 50 - 16C 10D - - - 10E - 16E
100 - 14E - - - - N.T. - N.T.
───────────────────────────────────────
10 - - - - - - - - -
752 50 - - - - - - - - 17E
100 - 12E - - - - - - N.T.
───────────────────────────────────────
10 - 17C - - - - - - -
753 50 - 22C - - - - - - -
100 - N.T. - - - - - 13E -
───────────────────────────────────────
10 - - - - - - - - -
757 50 - - - - - - 10E - -
100 - 18D 17E - - - - - -
───────────────────────────────────────
10 - 11E - - - - - - -
758 50 - 12D - - - - - - -
100 - N.T. 15E - - - - - -
───────────────────────────────────────
10 - - - - - - - - -
759 50 - - - - - - - - -
100 - 13D - - - - - - (-)
───────────────────────────────────────
10 - 10E - - - - - - 15E
760 50 - 14D - - - - - - 16E
100 - N.T. - - - - - - N.T.
───────────────────────────────────────
10 - - - - - - - - -
761 50 - - - - - - - - -
100 - 14E - - - - - - -
───────────────────────────────────────
10 - - - - - - - - -
764 50 - 9E - - - - - - -
100 - N.T. - - - - - - -
───────────────────────────────────────
10 - - - - - - - - 14E
765 50 - 14E - - - - - - 21E
100 - N.T. - - - - - 14E N.T.
───────────────────────────────────────
10 - - - - - - - - -
741 50 - - - - - - - - -
100 - 14D - - - - - - -
───────────────────────────────────────
【産業上の利用可能性】
【００８４】
以上説明したように、本発明による物質は耐性菌を含むCandida albicansまたはAspergillus niger に対するアゾール系抗真菌剤の活性増強作用を有することから、深在性真菌症をはじめとする多くの真菌感染症に対して、低濃度、短期間で作用し、耐性菌出現頻度の低減に有用である。また骨格の異なる 2つの薬剤を併用することにより、あるいはアゾール系抗真菌剤に対する耐性株に対してもこのような薬剤と併用することにより、アゾール系化合物に対する耐性を克服することも期待される。
本発明は真菌感染症に用いられている抗真菌剤の効果を増強せしめる物質に関し、更に詳しくはＨＩＶ感染や血液疾患など、免疫力の低下に伴う真菌感染症の化学療法に用いられているアゾール系抗真菌剤と併用することにより抗真菌効果を増強し得る抗真菌活性増強作用を有する新規マクロライド誘導体に関する。
【０００２】
真菌感染症の治療に用いられているアゾール系化合物は、1-［2-(2,4- ジクロロベンジルオキシ) -2-(2,4-ジクロロフェニル) エチル］イミダゾール｛1-［2-(2,4-dichlorobenzyloxy) -2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl］imidazol (一般名：ミコナゾール、シグマ社製、米国) ｝、2,4-ジフルオロ- α、α- ビス(1H,1,2,4-トリアゾル-1- イルメチル) ベンジルアルコール｛2,4-difluoro- α、α-bis(1H-1,2,4-triazol -1-ylmethyl)benzyl alcohol (一般名：フルコナゾール、アイシーエヌファーマス−ティカルズ社製、米国｝及び（±）-1-sec- ブチル-4- ［p-［4-［p-［［2R,4S ］-2-(2,4-ジクロロフェニル)-2-(1H-1,2,4-トリアゾル-1- イルメチル)-1,3-ジオキソラン-4- イル］メトキシ］フェニル］-1- ピペラジニル］フェニル］- Δ2-1,2,4-トリアゾリン-5- ワン｛（±）-1-sec-butyl-4- ［p-［4-［p-［［2R,4S)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol -1-ylmethyl)-1,3-dioxolan -4-yl ］methoxy ］phenyl］-1-piperazinyl］phenyl］- Δ2-1,2,4-triazolin-5-one (一般名：イトラコナゾール、協和発酵社製、日本国) ｝などが知られている。
【０００３】
これらのアゾール系化合物は真菌感染症の治療に用いられているポリエン系の（1R,3S,5R,6R,9R,11R,15S,16R,17R,18S,19E,21E,23E,25E,27E,29E,31E,33R,35S,36S,37S-33-(3- アミノ-3,6- ジデオキシ- β-D- マンノピラノシルオキシ)-1,3,5,6,9,11,17,37- オクタヒドロキシ-15,16,18-トリメチル-13-オキソ-14,39- ジオキサビシクロ［33.3.1］ノンアトリアコンタ-19,21,23,25,27,29,31-ヘプタエン-36-カルボキシリカシド (1R,3S,5R,6R,9R,11R,15S,16R,17R,18S,19E,21E,23E,25E,27E,29E,31E,33R,35S,36S,37S-33-(3-amino-3,6-dideoxy- β-D-mannopyranosyloxy)-1,3,5,6,9,11,17,37-octahydroxy-15,16,18-trimethyl-13-oxo-14,39-dioxabicyclo ［33.3.1］nonatriaconta-19,21,23,25,27,29,31-heptaene-36-carboxylicacid ( 一般名：アムホテリシンＢ) 等と比較して安全性が高く、最も高頻度に使用されている (Anaissie E.J. ら、クリニカル、インフェクシアス ディジーズ、23巻、964-972 頁、1996年) 。
【０００４】
しかしながら最近、これらアゾール系抗真菌剤の長期間または反復投与による耐性菌の出現が問題となっており、安全性が高く、耐性菌の出現頻度の低い薬剤の開発が社会的急務とされているが、これまでの抗真菌剤の開発は、真菌に対し直接、殺菌または静菌的に作用する薬剤が主流であり、抗真菌剤の活性増強作用という観点からの新規な医薬品の創製は行われていなかった。
【発明の開示】
【０００５】
ＨＩＶ感染や血液疾患など、免疫力の低下を伴う疾患では易感染状態が惹起され、日和見感染症として真菌感染症の発生頻度が増加する。またこれら免疫力低下を伴う疾患の多くは重篤で治療期間も長期にわたる。このため、真菌感染症の化学療法も長期間におよぶ場合が多く、現在最も高頻度に使用されているアゾール系抗真菌剤は薬剤耐性の誘導が極めて起こりやすい状態と考えられる。
【０００６】
アゾール系抗真菌剤に対する耐性機構としてはCandida albicansにおいて標的酵素であるP-450 14 -α- デメチラーゼの過剰発現やアミノ酸変異による薬剤との親和性の低下 (Vanden Bossche H. ら、アンチミクロビアル エイジェント アンド ケモセラピー、３６巻、２６０２−２６１０頁、１９９２年; Sanglard D. らアンチミクロビアル エイジェント アンド ケモセラピー、４２巻、２４１−２５３頁、１９９８年) 、ＭＳＦ (Major Faciliator Superfamily) やＡＢＣ (ATP Binding Cassette) などの多剤排出トランスポーターによる細胞内薬剤濃度の低下 (Fling M.E.ら、Molecular Genetics and Genomics 、２２７巻、３１８−３２９頁、１９９１年; Sanglard D. ら、ミクロビオロジー、１４３巻、４０５−４１６頁、１９９７年) などが報告されている。
【０００７】
また、Saccharomyces cerevisiaeにおいては、ＭＤＲ (Maltiple Drug Resistant)遺伝子であるＰＤＲ１６、ＰＤＲ１７が脂質代謝に関与しており、これらの遺伝子を欠損した場合、アゾール系化合物に対して高感受性になることも知られている (H.Bart van den Hazelら、ジャーナル オブ バイオロジカル ケミストリー、２７４巻、１９３４−１９４１頁、１９９９年) 。
【０００８】
従って、アゾール系抗真菌剤の活性を上昇させることのできる薬剤は、薬剤の投与量を減少させ、投与期間の短縮を可能にして耐性菌出現の頻度を低減させることが期待される。また同時に、骨格の異なる２つの薬剤を併用することにより、或いはアゾール系抗真菌剤に対する耐性株に対してもこのような薬剤と併用することにより、アゾール系化合物に対する耐性を克服することも期待される。それ故、アゾール系抗真菌剤の活性を増強する作用を有する薬剤を提供することは、深在性真菌症をはじめとする多くの真菌感染症やアゾール耐性真菌感染症の予防及び治療上きわめて有用なことであると考えられる。
【０００９】
かかる実情において、本発明者らは、各種マクロライド誘導体のアゾール系抗真菌剤の活性を増強する作用について鋭意研究を続けた結果、真菌感染症に用いられている既知のアゾール系抗真菌剤の骨格と異なる新規な骨格を有するマクロライド誘導体にアゾール系抗真菌剤の活性を増強させる作用を見出し、本発明を完成するに至った。
【００１０】
本発明の目的は、抗真菌剤の活性増強作用を有し、深在性真菌症をはじめとする多くの真菌感染症に対して、低濃度、短期間で作用し、耐性菌出現頻度の低減化を可能にした抗真菌活性増強作用を有する新規マクロライド誘導体を提供するものである。すなわち、本発明は下記式［Ｉ］
【００１１】
【化１】
【００１２】
上記式［Ｉ］で表される化合物は耐性菌を含むCandida albicans及びAspergillus niger に対するアゾール系抗真菌剤の活性を増強する作用を有し、Candida albicansはCandida albicans ATCC64548またはCandida albicans ATCC64550、及びAspergillus niger はAspergillus niger ATCC6275である抗真菌活性増強作用を有する新規マクロライド誘導体を提供するものである。
更に本発明は、下記式［II］
【００１３】
【化２】
【００１４】
上記式［II］で表される化合物は、耐性菌を含むCandida albicans及びAspergillus niger に対するアゾール系抗真菌剤の活性を増強する作用を有し、Candida albicansはCandida albicans ATCC64550、及びAspergillus niger はAspergillus niger ATCC6275である抗真菌活性増強作用を有する新規マクロライド誘導体を提供するものである。
更に本発明は、下記式［III ］
【００１５】
【化３】
【００１６】
上記式［III ］で表される化合物は、耐性菌を含むCandida albicans及びAspergillus niger に対するアゾール系抗真菌剤の活性を増強する作用を有し、Candida albicansはCandida albicans ATCC64548、及びAspergillus niger はAspergillus niger ATCC6275である抗真菌活性増強作用を有する新規マクロライド誘導体を提供するものである。
更に本発明は、下記式［IV］
【００１７】
【化４】
【００１８】
上記式［IV］で表される化合物は、耐性菌を含むCandida albicans及びAspergillus niger に対するアゾール系抗真菌剤の活性を増強する作用を有し、Candida albicansはCandida albicans ATCC64548、及びAspergillus niger はAspergillus niger ATCC6275である抗真菌活性増強作用を有する新規マクロライド誘導体を提供するものである。
更に本発明は、下記式［Ｖ］
【００１９】
【化５】
【００２０】
上記式［Ｖ］で表される化合物は、耐性菌を含むCandida albicans及びAspergillus niger に対するアゾール系抗真菌剤の活性を増強する作用を有し、Candida albicansはCandida albicans ATCC64548、及びAspergillus niger はAspergillus niger ATCC6275である抗真菌活性増強作用を有する新規マクロライド誘導体を提供するものである。
更に本発明は、下記式［VI］
【００２１】
【化６】
【００２２】
上記式［VI］で表される化合物は、耐性菌を含むCandida albicans及びAspergillus niger に対するアゾール系抗真菌剤の活性を増強する作用を有し、Candida albicansはCandida albicans ATCC64548、及びAspergillus niger はAspergillus niger ATCC6275である抗真菌活性増強作用を有する新規マクロライド誘導体を提供するものである。
更に本発明は、下記式［VII ］
【００２２】
【化７】
【００２３】
上記式［VII ］で表される化合物は、耐性菌を含むCandida albicans及びAspergillus niger に対するアゾール系抗真菌剤の活性を増強する作用を有し、Candida albicansはCandida albicans ATCC64548、及びAspergillus niger はAspergillus niger ATCC6275である抗真菌活性増強作用を有する新規マクロライド誘導体を提供するものである。
更に本発明は、下記式［VIII］
【００２４】
【化８】
【００２５】
上記式［VIII］で表される化合物は、Candida albicansに対するアゾール系抗真菌剤の活性を増強する作用を有し、Candida albicansはCandida albicans ATCC64548である抗真菌活性増強作用を有する新規マクロライド誘導体を提供するものである。
更に本発明は、下記式［IX］
【００２６】
【化９】
【００２７】
上記式［IX］で表される化合物は、Candida albicansに対するアゾール系抗真菌剤の活性を増強する作用を有し、Candida albicansはCandida albicans ATCC64548である抗真菌活性増強作用を有する新規マクロライド誘導体を提供するものである。
更に本発明は、下記式［Ｘ］
【００２８】
【化１０】
【００２９】
上記式［Ｘ］で表される化合物は、耐性菌を含むCandida albicans及びAspergillus niger に対するアゾール系抗真菌剤の活性を増強する作用を有し、Candida albicansはCandida albicans ATCC64548、及びAspergillus niger ATCC6275である抗真菌活性増強作用を有する新規マクロライド誘導体を提供するものである。
更に本発明は、下記式［XI］
【００３０】
【化１１】
【００３１】
上記式［XI］で表される化合物は、Candida albicansに対するアゾール系抗真菌剤の活性を増強する作用を有し、Candida albicansはCandida albicans ATCC64548である抗真菌活性増強作用を有する新規マクロライド誘導体を提供するものである。
【００３２】
更に本発明は、式［Ｉ］ないし式［XI］のいずれか１つの化合物がＨＩＶ感染症または血液疾患による免疫力の低下に伴う真菌感染症の予防、治療の抗真菌剤の活性増強の医薬製造のための使用を提供するものであり、かつまた式［Ｉ］ないし式［XI］のいずれか１つの化合物がＨＩＶ感染症または血液疾患による免疫力の低下に伴う真菌感染症の予防、治療の抗真菌剤の活性増強の医薬製造のための物質を提供するものである。
【００３３】
本発明の式［Ｉ］で表されるマクロライド誘導体に含まれる化合物番号、式中のＲ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 並びに実施例番号は以下のとおりである。
化合物番号 Ｒ 1 Ｒ 2 Ｒ 3 Ｒ 4 実施例番号
ＥＭ７１９ Ａｃ Ａｃ Ａｃ Ｍｅ １
ＥＭ７５５ Ｈ Ａｃ Ａｃ Ｍｅ ２
ＥＭ７５６ Ｈ Ａｃ Ａｃ Ｈ ３
ＥＭ７７０ Ｂｚl Ｂｚl Ｂｚl Ｍｅ ４
ＥＭ７７１ Ａｃ Ｐｒ Ｐｒ Ｍｅ ５
ＥＭ７７２ Ａｃ Ｈｅｘ Ｈｅｘ Ｍｅ １０
ＥＭ７７３ Ａｃ Ｂｚl Ｂｚl Ｍｅ ６
ＥＭ７７６ Ｈ Ｐｒ Ｐｒ Ｍｅ ７
ＥＭ７７７ Ｈ Ｈｅｘ Ｈｅｘ Ｍｅ １１
ＥＭ７７８ Ｈ Ｂｚl Ｂｚl Ｍｅ ８
ＥＭ７７９ Ｈ Ｈ Ｂｚl Ｍｅ ９
ＥＭ８５２ Ｈ Ｈｅｘ Ｈｅｘ Ｈ １２
ＥＭ８５３ Ｈ Ｈｅｘ Ｈｅｘ Ｅｔ １３
【００３４】
本発明の式［II］で表されるマクロライド誘導体に含まれる化合物番号、式中のＲ1 及びＲ2 並びに実施例番号は以下のとおりである。
化合物番号 Ｒ 1 Ｒ 2 実施例番号
ＥＭ７７４ Ａｃ ＳＯ2 Ｐｈ １４
ＥＭ７７５ Ａｃ ＳＯ2 Ｂｎ １５
ＥＭ７８０ Ｈ ＳＯ2 Ｂｎ １６
【００３５】
本発明の式［III ］で表されるマクロライド誘導体に含まれる化合物番号、式中のＲ1 及び実施例番号は以下のとおりである。
【００３６】
【化１２】
本発明の式［IV］で表されるマクロライド誘導体に含まれる化合物番号、式中のＲ1 及び実施例番号は以下のとおりである。
化合物番号 Ｒ 1 実施例番号
ＥＭ７５２ Ｈ ２０
ＥＭ７５３ Ｍｅ ２１
【００３８】
本発明の式［Ｖ］で表されるマクロライド誘導体に含まれる化合物番号、式中のＲ1 及び実施例番号は以下のとおりである。
化合物番号 Ｒ 1 実施例番号
ＥＭ７５７ Ｈ ２２
ＥＭ７５８ Ｍｅ ２３
【００３９】
本発明の式［VI］で表されるマクロライド誘導体に含まれる化合物番号、及び実施例番号は以下のとおりである。
化合物番号 実施例番号
ＥＭ７５９ ２４
【００４０】
本発明の式［VII ］で表されるマクロライド誘導体に含まれる化合物番号、及び実施例番号は以下のとおりである。
化合物番号 実施例番号
ＥＭ７６０ ２５
【００４１】
本発明の式［VIII］で表されるマクロライド誘導体に含まれる化合物番号、及び実施例番号は以下のとおりである。
化合物番号 実施例番号
ＥＭ７６１ ２６
【００４２】
本発明の式［IX］で表されるマクロライド誘導体に含まれる化合物番号、及び実施例番号は以下のとおりである。
化合物番号 実施例番号
ＥＭ７６４ ２７
【００４３】
本発明の式［Ｘ］で表されるマクロライド誘導体に含まれる化合物番号、及び実施例番号は以下のとおりである。
化合物番号 実施例番号
ＥＭ７６５ ２８
【００４４】
本発明の式［XI］で表されるマクロライド誘導体に含まれる化合物番号、及び実施例番号は以下のとおりである。
化合物番号 実施例番号
ＥＭ７４１ ２９
【発明を実施するための最良の形態】
【００４５】
次に実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明はこれのみに限定されるものではない。参考例１
【００４６】
８, ９−無水−シュードエリスロマイシンＡ ６, ９−ヘミケタール (以下ＥＭ７０１と称す) の合成
ＥＭ７０１の合成法は国際公開番号ＷＯ０２／１４３３８Ａ１に詳細に開示されている。すなわち、エリスロマイシンの氷酢酸溶液を室温で２時間撹拌した後、炭酸水素ナトリウム水溶液をゆっくり加え中和した。反応液はクロロホルムで抽出し有機層を芒硝で脱水した後、芒硝をろ過し溶媒を留去して粗物質を得た。この粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（クロロホルム：メタノール：アンモニア水溶液＝10：0.5 ：0.01→10：1 ：0.05）してエリスロマイシンＡ エノール エーテルを得た。続いてエリスロマイシンＡ エノール エーテルのメタノール溶液に炭酸カリウムを加え２時間還流した。溶媒を留去後、残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解しクロロホルムで抽出した。芒硝で脱水し、ろ過・留去後、得られる粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（クロロホルム：メタノール：アンモニア水溶液＝10：0.5 ：0.01→10：１：0.05）して標記化合物ＥＭ７０１（白色粉末）を得た。
実施例１
【００４７】
２’，４”，１３−トリ−Ｏ−無水−シュードエリスロマイシンＡ ６, ９−ヘミケタール (以下ＥＭ７１９と称す) の合成
ＥＭ７０１（165.4 mg,0.231 mmol)のピリジン（2.3 ml) 溶液に、室温下、無水酢酸（327 μL)を加えたのち、室温で９６時間撹拌した。反応溶液に精製水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、芒硝で脱水した後、芒硝をろ過し溶媒を留去して粗物質を得た。この粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（クロロホルム：メタノール：アンモニウム水溶液＝10：0.5 ：0.01〜10：１：0.01）して標記化合物ＥＭ７１９（118.5 mg,60 %,白色粉末）を得た。
Ｍ．ｐ．：１０７−１０９℃
ＩＲ (ＫＢｒ）ν：３４６７．４、２９７３．７、２９３５．１、２８７９．２、１７００．９、１６３７．３、１４５７．９、１３８０．８、１２６５．１、１１６６．７、１１２６．２、１０７９．９、１０３７．５、１０１６．３ｃｍ-1、
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：計算値Ｃ35Ｈ61ＮＯ12Ｎａ［Ｍ＋Ｎａ］+ ７１０．４０９１、実測値７１０．４０６０。
実施例２
【００４８】
４”，１３−ジ−Ｏ−アセチル−８，９−無水−シュードエリスロマイシンＡ ６, ９−ヘミケタール (以下ＥＭ７５５と称す) の合成
ＥＭ７０１（165.4 mg,0.231 mmol)のピリジン（2.3 ml) 溶液に、室温下、無水酢酸（327 μL)を加えたのち、室温で９６時間撹拌した。反応溶液に精製水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、芒硝で脱水した後、芒硝をろ過し溶媒を留去して粗物質を得た。この粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（クロロホルム：メタノール：アンモニウム水溶液＝10：0.5 ：0.01〜10：１：0.01）して標記化合物ＥＭ７５５（62.8 mg,34 %, 白色粉末）を得た。
Ｍ．ｐ．：１０８−１１０℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４５５．８、２９７５．６、２９３７．１、１７３５．６、１６２９．６、１４５７．９、１３７８．９、１２４３．９、１１６８．７、１０７８．０、１０４３．３、１０１６．３ｃｍ-1、
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：計算値Ｃ41Ｈ70ＮＯ14［Ｍ＋Ｈ］+ ８００．４７９５、実測値８００．４７８４。
実施例３
【００４９】
４”，１３−ジ−Ｏ−アセチル−デ（３’−Ｎ−メチル）−８，９−無水−シュードエリスロマイシンＡ ６, ９−ヘミケタール (以下ＥＭ７５６と称す) の合成
メタノール（4.8 mL) と水 (1.2 mL) で撹拌されたＥＭ７１９（50.3 mg,0.0598 mmol)溶液に酢酸ナトリウム（24.5 mg,0.299 mmol) とヨウ素 (15.2 mg,0.0598 mmol)を室温にて連続して加えた。反応溶液は５０℃で３時間撹拌した。反応中、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を滴下し、反応液のｐＨを８．０−９．０に調整した。反応溶液は水で希釈後ジクロロメタンで抽出した。抽出物は芒硝で脱水し溶媒を留去して粗物質を得た。この粗物質は薄層クロマトグラフィーでクロロホルム−メタノール−アンモニウム水溶液＝20：１：0.1 の展開溶媒を用いて精製し、標記化合物ＥＭ７５６（49.0 mg,72 %, 白色粉末）を得た。
Ｍ．ｐ．：１１９−１２１℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４５０．０、２９７５．６、２９３９．０、１７３５．６、１４５７．９、１３７６．９、１２４１．９、１１２６．２、１０９３．４、１０４１．４、１０１６．３ｃｍ-1、
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：計算値Ｃ40Ｈ68ＮＯ14［Ｍ＋Ｈ］+ ７８６．４６３９、実測値７８６．４６４９。
実施例４
【００５０】
２’，４”，１３−トリ−Ｏ−ベンゾイル−８，９−無水−シュードエリスロマイシンＡ ６, ９−ヘミケタール (以下ＥＭ７７０と称す) の合成
ピリジン（1.0 mL) に溶解したＥＭ７０１（33.8 mg,0.0472 mmol)に安息香酸無水物（133.6 μL,0.708 mmol) を室温下で滴下し、その後ＤＭＡＰ（ｔｒａｃｅ）をこの溶液に加えた。反応溶液を室温で５時間、それから６０℃で３時間撹拌した。反応溶液を水に注いで停止させ、ジクロロメタンで抽出した。抽出物は飽和食塩水で洗浄し、芒硝で脱水した後、芒硝をろ過し、溶媒を留去して粗物質を得た。この粗物質を薄層クロマトグラフィーでクロロホルム−メタノール−アンモニウム水溶液＝15：１：0.1 の展開溶媒を用いて精製し、標記化合物７７０（27.6 mg,57 %, 白色粉末）を得た。
Ｍ．ｐ．：１１９−１２１℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３７４．８、２９７５．６、２９３７．１、１７２４．０、１６７２．０、１６０２．６、１４５２．１、１３７８．９、１３３８．４、１２６８．９、１１７０．６、１０９７．３、１０７０．３、１０１６．３ｃｍ-1、
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：計算値Ｃ58Ｈ78ＮＯ15［Ｍ＋Ｈ］+ １０２８．５３７１、実測値１０２８．５３５３。
参考例２
【００５１】
２’−Ｏ−アセチル−８，９−無水−シュードエリスロマイシンＡ ６, ９−ヘミケタール (以下ＥＭ７１８と称す) の合成
ＥＭ７１８の合成法はKazuo Tsuzuki, Toshiaki Sunazuka, Shogo Marui, Hajime Toyoda, Satoshi Omura, Nobuhiro Inatomi, and Zen Itoh, Chem. Bull. 37(10) 2687-2700 (1989)に記載されている。すなわち、ＥＭ７０１（693 mg,1.0 mmol)をアセトン (10 ml)に溶解し、無水酢酸 (918 μl,9.7 mmol) を加えて、室温で４０分撹拌した。反応溶液に水 (50 ml)で希釈後、クロロホルム (50 ml)で抽出した。クロロホルム層を芒硝で脱水し、溶媒を留去して粗物質を得た。この粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーで、クロロホルム−メタノール−アンモニウム水溶液＝10：0.5 ：0.1 の展開溶媒を用いて精製し、標記化合物ＥＭ７１８（586 mg,8.0 %, 無定形白色固体）を得た。
実施例５
【００５２】
２’−Ｏ−アセチル−４”，１３−ジ−Ｏ−プロピオニル−８，９−無水−シュードエリスロマイシンＡ ６, ９−ヘミケタール (以下ＥＭ７７１と称す) の合成
ピリジン（1.0 mL) に溶解したＥＭ７１８（34.0 mg,0.0449 mmol)にプロピオン酸無水物 (86.3μL,0.673 mmol) を室温下で滴下し、その後ＤＭＡＰ (ｔｒａｃｅ) をこの溶液に加えた。反応溶液を室温で１８時間撹拌した。反応溶液を水に注いで停止させ、ジクロロメタンで抽出した。抽出物は飽和食塩水で洗浄し、芒硝で脱水した後、芒硝をろ過し溶媒を留去して粗物質を得た。この粗物質を薄層クロマトグラフィーでクロロホルム−メタノール−アンモニウム水溶液＝15：１：0.1 の展開溶媒を用いて精製し、標記化合物ＥＭ７７１（27.6 mg,71%,白色粉末）を得た。
Ｍ．ｐ．：９６−９８℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３５２１．４、３４４６．２、２９７７．６、２９４０．９、２８８３．１、１７４５．３、１４６３．７、１３７５．０、１３４４．１、１２４０．０、１１７０．６、１０６６．４、１０１６．３ｃｍ-1、
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：計算値Ｃ45Ｈ75ＮＯ15Ｎａ［Ｍ＋Ｎａ］+ ８９２．５０３４、実測値８９２．５０３７。
実施例６
【００５３】
２’−Ｏ−アセチル−４”，１３−ジ−Ｏ−ベンゾイル−８，９−無水−シュードエリスロマイシンＡ ６, ９−ヘミケタール (以下ＥＭ７７３と称す) の合成
ピリジン（1.7 mL) に溶解したＥＭ７１８（64.0 mg,0.0845 mmol)に安息香酸無水物 (159.4 μL,0.845 mmol) を室温下で滴下し、その後ＤＭＡＰ (ｔｒａｃｅ) をこの溶液に加えた。反応溶液を室温で１２０時間撹拌した。反応溶液を水に注いで停止させ、ジクロロメタンで抽出した。抽出物は飽和食塩水で洗浄し、芒硝で脱水した後、芒硝をろ過し溶媒を留去して粗物質を得た。この粗物質を薄層クロマトグラフィーでクロロホルム−メタノール−アンモニウム水溶液＝15：１：0.1 の展開溶媒を用いて精製し、標記化合物ＥＭ７７３（34.1 mg,42 %, 白色粉末）と後記のＥＭ７７９調整時に使用する副産物（20.6 mg)を得た。
Ｍ．ｐ．：１０８−１１０℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４７３．２、２９７５．６、２９３９．０、２８８１．１、１７４５．３、１３７５．０、１３３８．４、１２６８．９、１１６８．７、１１１０．８、１０７０．３、１０１６．３ｃｍ-1、
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：計算値Ｃ53Ｈ75ＮＯ15Ｎａ［Ｍ＋Ｎａ］+ ９８８．５０３４、実測値９８８．５０３０。
実施例７
【００５４】
４”，１３−ジ−Ｏ−プロピオニル−８，９−無水−シュードエリスロマイシンＡ ６, ９−ヘミケタール (以下ＥＭ７７６と称す) の合成
ＥＭ７７１（27.6 mg,0.0317 mmol)はメタノール (1.0 mL) に溶解し、室温で４８時間撹拌した。メタノールを留去後、残留物を薄層クロマトグラフィーでクロロホルム−メタノール−アンモニウム水溶液＝15：１：0.1 の展開溶媒を用いて精製し、標記化合物ＥＭ７７６（25.4 mg,97 %, 白色粉末）を得た。
Ｍ．ｐ．：１３８−１４０℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４３０．７、２９７７．６、２９３３．２、１７３９．５、１６２１．８、１５８９．１、１４５６．０、１４１９．４、１３８４．６、１３４４．１、１３１５．２、１２４３．９、１１６４．８、１１２４．３、１０７４．２、１０１６．３ｃｍ-1ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：計算値Ｃ43Ｈ73ＮＯ14Ｎａ［Ｍ＋Ｎａ］+ ８５０．４９２９、実測値８５０．４９２８。
実施例８
【００５５】
４”，１３−ジ−Ｏ−ベンゾイル−８，９−無水−シュードエリスロマイシンＡ ６, ９−ヘミケタール (以下ＥＭ７７８と称す) の合成
ＥＭ７７３（34.1 mg,0.0353 mmol)はメタノール (1.0 mL) に溶解し、室温で９６時間撹拌した。メタノールを留去後、残留物を薄層クロマトグラフィーでクロロホルム−メタノール−アンモニウム水溶液＝15：１：0.1 の展開溶媒を用いて精製し、標記化合物ＥＭ７７８（32.0 mg,98 %, 白色粉末）を得た。
Ｍ．ｐ．：１１３−１１６℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４８６．７、２９７７．６、２９３９．０、２８７９．２，１７２４．０、１６０２．６、１５８５．２、１４５２．１、１３８２．７、１３３４．５、１２６８．９、１１７０．６、１１１２．７、１０７０．３、１０１８．２ｃｍ-1、
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：計算値Ｃ51Ｈ74ＮＯ14［Ｍ＋Ｈ］+ ９２４．５１０９．実測値９２４．５１２０。
実施例９
【００５６】
１３−Ｏ−ベンゾイル−８，９−無水−シュードエリスロマイシンＡ ６, ９−ヘミケタール (以下ＥＭ７７９と称す) の合成
実施例６にてＥＭ７７３の調整時にみられた副産物溶液（20.6 mg)はメタノール (1.0 mL) に溶解し、室温で９６時間撹拌した。メタノールを留去後、残留物を薄層クロマトグラフィーでクロロホルム−メタノール−アンモニウム水溶液＝15：１：0.1 の展開溶媒を用いて精製し、標記化合物ＥＭ７７９（18.6 mg,90 %, 白色粉末）を得た。
Ｍ．ｐ．：１２５−１２７℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４６７．４、３４３６．５、２９７１．８、２８７９．２、１７２２．１、１６３１．５、１４５４．１、１３８０．８、１３１７．１、１２７０．９、１１６６．７、１１１０．８、１０７４．２、１０１６．３、９３７．２ｃｍ-1、
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：計算値Ｃ44Ｈ70ＮＯ13［Ｍ＋Ｈ］+ ８２０．４８４７、実測値８２０．４８５９。
実施例１０
【００５７】
２’−Ｏ−アセチル−４”，１３−ジ−Ｏ−ヘキサノイル−８，９−無水−シュードエリスロマイシンＡ ６, ９−ヘミケタール (以下ＥＭ７７２と称す) の合成
ピリジン（1.0 mL) に溶解したＥＭ７１８（36.5 mg,0.0482 mmol)に無水ヘキサン酸 (167.3 μL,0.723 mmol) を室温下で滴下し、その後ＤＭＡＰ (ｔｒａｃｅ) をこの溶液に加えた。反応溶液を室温で１８時間撹拌した。反応溶液を水に注いで停止させ、ジクロロメタンで抽出した。抽出物は飽和食塩水で洗浄し、芒硝で脱水した後、芒硝をろ過し溶媒を留去して粗物質を得た。この粗物質を薄層クロマトグラフィーでクロロホルム−メタノール−アンモニウム水溶液＝15：１：0.1 の展開溶媒を用いて精製し、標記化合物ＥＭ７７２（32.5 mg,71 %, 白色粉末）を得た。
Ｍ．ｐ．：９０−９１℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３５１９．５、２９７１．８、２９３７．１、２８６１．８、２８３１．０，２７８２．８，１７４３．３、１４５７．９、１３７５．０、１３４０．３，１２４１．９、１１６８．７、１０９５．４，１０５８．７、１０１６．３ｃｍ-1、
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：計算値Ｃ58Ｈ77ＮＯ15Ｎａ［Ｍ＋Ｎａ］+ １０５０．５１９１、実測値１０５０．５２１０。
実施例１１
【００５８】
４”，１３−ジ−Ｏ−ヘキサノイル−８，９−無水−シュードエリスロマイシンＡ ６, ９−ヘミケタール (以下ＥＭ７７７と称す) の合成
ＥＭ７７２（32.5 mg,0.0341 mmol)は、エタノール (1.0 mL) に溶解し、室温で４８時間撹拌した。メタノールを留去後、残留物を薄層クロマトグラフィーでクロロホルム−メタノール−アンモニウム水溶液＝15：１：0.1 の展開溶媒を用いて精製し、標記化合物ＥＭ７７７(31.1 mg,99 %,白色粉末）を得た。
Ｍ．ｐ．：９４−９６℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３６４８．４、３４６５．５，２９６２．１、２９３３．２、２８６１．８、１７３７．５、１６２９．６、１４５６．０、１３８２．７、１２４３．９、１１６６．７、１１１０．８、１０７４．２、１０１６．３ｃｍ-1、
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：計算値Ｃ49Ｈ85ＮＯ14Ｎａ［Ｍ＋Ｎａ］+ ９３４．５８６８、実測値９３４．５８６７。
実施例１２
【００５９】
４”，１３−ジ−Ｏ−ヘキサノイル−８，９−無水−シュードエリスロマイシンＡ ６, ９−ヘミケタール (以下ＥＭ８５２と称す) の合成
ＥＭ７７７（108.4 mg,0.119 mmol)は、８０％エタノール (1.0 mL) に溶解し、酢酸ナトリウム（48.8 mg,0.595 mmol) とヨウ素 (30.2 mg, 0.119 mmol)を順に少量づつ加えた後、４７℃に昇室して７５分撹拌した。その撹拌の間１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨが常に８〜９になるように調節した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、反応液はアンモニア水（５ml) −水 (10 ml)で希釈後、クロロホルムで抽出した。有機層を芒硝で脱水した後、芒硝をろ過し溶媒を留去して粗物質を得た。この粗物質を薄層クロマトグラフィーでクロロホルム−メタノール−アンモニウム水溶液＝50：１：0.1 の展開溶媒を用いて精製し、標記化合物ＥＭ８５２（88.1 mg,83 %, 白色粉末）を得た。
Ｍ．ｐ．：９４−９６℃
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：計算値Ｃ48Ｈ83ＮＯ14Ｎａ［Ｍ＋］+ ９２０．５７１１、実測値９２０．５７４３。
実施例１３
【００６０】
４”，１３−ジ−Ｏ−ヘキサノイル−デ（３’−Ｎ−メチル）−Ｎ−エチル−８，９−無水−シュードエリスロマイシンＡ ６, ９−ヘミケタール (以下ＥＭ８５３と称す) の合成 ＥＭ７７７（33.2 mg,0.037 mmol）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（32.2μL,185 mmol) のクロロホルム (1.2 mL) に溶液のヨウ化エチル（14.8μL,0.185 mmol) 加え、５０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、反応液は水（10 ml)で希釈後、クロロホルムで抽出した。有機層を芒硝で脱水した後、芒硝をろ過し溶媒を留去して粗物質を得た。この粗物質をメタノールを留去後、残留物を薄層クロマトグラフィーでクロロホルム−メタノール−アンモニウム水溶液＝100 ：１：0.1 の展開溶媒を用いて精製し、標記化合物ＥＭ８５３（24.0 mg,70 %, 白色粉末）を得た。
Ｍ．ｐ．：９４−９６℃
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：計算値Ｃ50Ｈ87ＮＯ14Ｎａ［Ｍ＋Ｎａ］+ ９４８．６０２４、実測値９４８．６０２４。
実施例１４
【００６１】
２’−Ｏ−アセチル−４”−Ｏ−ベンゼンスルホニル−１２，１３−エポキシ−８，９−無水−シュードエリスロマイシンＡ ６, ９−ヘミケタール (以下ＥＭ７７４と称す) の合成 ピリジン（1.7 ml) に溶解したＥＭ７１８（62.5 mg,0.825 mmol) にベンゼンスルホニルクロリド（105.3 μL,0.0825 mmol)を室温下で滴下し、その後ＤＭＡＰ (trace)をこの溶液に加えた。反応溶液を室温で４８時間撹拌した。反応溶液を水に注いで停止させ、ジクロロメタンで抽出した。抽出物は飽和食塩水で洗浄し、芒硝で脱水した後、芒硝をろ過し、溶媒を留去して粗物質を得た。この粗物質を薄層クロマトグラフィーでクロロホルム−メタノール−アンモニウム水溶液＝15：１：0.1 の展開溶媒を用いて精製し、標記化合物ＥＭ７７４（42.0 mg,58 %, 白色粉末）を得た。
Ｍ．ｐ．：９４−９６℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：２９７３．７、２９３９．０、２８８１．１、２８５９．９、２８３２．９、２７８２．８、１７４３．３、１４２０．２、１３７１．１、１３４６．１、１２４３．９、１１８７．９、１１２６．２、１０９５．４、１０５１．１、１０１６．３ｃｍ-1ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：計算値Ｃ45Ｈ70ＮＯ14Ｓ［Ｍ＋Ｈ］+ ８８０．４５１７、実測値８８０．４５４５。
実施例１５
【００６２】
２’−Ｏ−アセチル−４”−Ｏ−ベンジルスルホニル−１２，１３−エポキシド−８，９−無水−シュードエリスロマイシンＡ ６, ９−ヘミケタール (以下ＥＭ７７５と称す) の合成
ピリジン（1.7 ml) に溶解したＥＭ７１８（62.5 mg,0.0825 mmol)にベンジルスルホニルクロリド（157.3 μL,0.825 mmol) を室温下で滴下し、その後ＤＭＡＰ (ｔｒａｃｅ) をこの溶液に加えた。反応溶液を室温で１８時間撹拌した。反応溶液を水に注いで停止させ、ジクロロメタンで抽出した。抽出物は飽和食塩水で洗浄し、芒硝で脱水した後、芒硝をろ過し、溶媒を留去して粗物質を得た。この粗物質を薄層クロマトグラフィーでクロロホルム−メタノール−アンモニウム水溶液＝15：１：0.1 の展開溶媒を用いて精製し、標記化合物ＥＭ７７５（57.2 mg,78 %, 白色粉末）を得た。
Ｍ．ｐ．：１０３−１０６℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：２９６７．９、２９３１．３、２８３１．０、１７４９．１、１７３１．８、１６３３．４、１４５６．０、１３６９．２、１３４０．３、１２４０．０、１１７０．６、１１３０．１、１０９５．４、１０５６．８、１００２．８、９６６．２ｃｍ-1、ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：計算値Ｃ46Ｈ72ＮＯ14Ｓ［Ｍ＋Ｈ］+ ８９４．４６７４、実測値８９４．４６７３。
実施例１６
【００６３】
４”−Ｏ−ベンジルスルホニル−１２，１３−エポキシ−８，９−無水−シュードエリスロマイシンＡ ６, ９−ヘミケタール (以下ＥＭ７８０と称す) の合成
ＥＭ７７５（11.5 mg,0.0129 mmol)はメタノール（4.0 mL) とジクロロメタン (2 mL) に溶解し、室温で４８時間撹拌した。メタノールを留去後、残留物を薄層クロマトグラフィーでクロロホルム−メタノール−アンモニウム水溶液＝15：１：0.1 の展開溶媒を用いて精製し、標記化合物ＥＭ７８０（10.1 mg,92 %, 白色粉末）を得た。
Ｍ．ｐ．：１９７−１９９℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４６３．５、２９７１．８、２９３９．０、２８８６．９、１７３５．６、１４５７．９、１３８４．６、１３４０．３、１２４７．７、１１７２．５、１０９３．４、１０５１．０、１０１６．３、９６２．３、９１６．０、８８７．１ｃｍ-1、
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：計算値Ｃ44Ｈ70ＮＯ13Ｓ［Ｍ＋Ｈ］+ ８５２．４５６８、実測値８５２．４５６７。
参考例３
【００６４】
９（Ｅ）−オキシムエリスロマイシンＡ［Ｅ９（Ｅ）−オキシム］の合成法
９−オキシム体の合成法は、Richard S. Egan, Leslie A. Freiberig, and Wolliam H. Washbum, J. Org. Chem. 39(17) 2492-2494 (1974) に記載されている。すなわち、エリスロマイシンＡ（15 g,21 mmol) をメタノール（225 ml) に溶解し、トリエチルアミン (9.6 ml) とヒドロキシルアミン塩酸塩 (6.3 mg,91 mmol) を加えて、９６時間加熱還流した。反応を冷却後、水（2.6 リットル) で希釈後、クロロホルム (2.6 リットル) で抽出した。クロロホルム層を芒硝で脱水し、溶媒を留去して粗物質を得た。この粗物質はシリカゲルカラムクロマトグラフィーで、クロロホルム−メタノール−アンモニウム水溶液＝10：0.5 ：0.1 の展開溶媒を用いて精製し、標記化合物（12.3g,84 %, 無定形白色固体）を得た。
実施例１７
【００６５】
９（Ｅ）−４−モルホリノ−２−ブテニルオキシム−エリスロマイシンＡ（以下ＥＭ７６２と称す）の合成
ＥＭ９（Ｅ）−オキシム（96.2 mg,0.129 mmol) をＤＭＦ (1.3 mL) とエチルエーテル (2.6 mL) に溶解した。この溶液に水素化ナトリウム (60 %)(7.1 mg,0.193 mmol)と１, ４−ブロモ−２−ブテン (32.9 mg,0.154 mmol) を連続して加えた。室温で１時間撹拌した後、反応溶液にピペラジン (4.4 mg,0.0514 mmol) とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（67.2μL,0.386 mmol) を加えた。反応溶液は室温でさらに１２時間撹拌後、反応溶液を水に注いで停止させ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、芒硝で脱水後、芒硝をろ過し、溶媒を留去して粗物質を得た。この粗物質は薄層クロマトグラフィーでクロロホルム−メタノール−アンモニウム水溶液＝20：１：0.1 の展開溶媒を用いて精製し、標記化合物ＥＭ７６２（38.9 mg,34 %, 白色粉末）を得た。
Ｍ．ｐ．：１２４−１２６℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４２５．０、２９７３．７、２９３９．０、２８７９．２、２８２９．１、１７３５．６、１６３３．４、１４５９．８、１３７８．９、１３４４．１、１２８２．４、１１６８．７、１１７２．７、１０８５．７、１０５２．９、１０００．９ｃｍ-1ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：計算値Ｃ45Ｈ82Ｎ4 Ｏ13Ｎａ［Ｍ＋Ｎａ］+ ９０９．５７６７、実測値９０９．５７７４。
実施例１８
【００６６】
９（Ｅ）−４−（アミノエチルアミノ）−２−ブテニルオキシム−エリスロマイシンＡ（以下ＥＭ７６３と称す）の合成
ＥＭ９（Ｅ）−オキシム（51.2 mg,0.0684 mmol)をＤＭＦ (0.6 mL) とエチルエーテル (1.4 mL) に溶解した。この溶液に水素化ナトリウム (60 %)(4.2 mg,0.103 mmol)と１，４−ブロモ−２−ブテン (17.6 mg,0.0820 mmol)を連続して加えた。室温で１時間撹拌した後、反応溶液にエチレンジアミン (2.4 μL,0.0342 mmol)とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(35.8 μL,0.206 mmol) を加えた。反応溶液は室温でさらに１６時間撹拌後、反応溶液を水に注いで停止させ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、芒硝で脱水後、芒硝をろ過し、溶媒を留去して粗物質を得た。この粗物質は薄層クロマトグラフィーでクロロホルム−メタノール−アンモニウム水溶液＝20：１：0.1 の展開溶媒を用いて精製し、標記化合物ＥＭ７６３（22.6 mg,38 %, 白色粉末）を得た。
Ｍ．ｐ：１０５−１０８℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４４６．２、３４３０．７、２９７３．７、２９３９．０、２８７７．３、１７３５．６、１６２５．７、１４５７．９、１３７８．９、１３４６．１、１２８４．４、１１６８．７、１１１０．８、１０８５．７、１０５２．９、１０１２．４ｃｍ-1ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：計算値Ｃ43Ｈ81Ｎ4 Ｏ13［Ｍ＋Ｈ］+ ８６１、実測値８６１。実施例１９
【００６７】
９（Ｅ）−３−ブテニルオキシム−エリスロマイシンＡ（以下ＥＭ７６９と称す）の合成
ＥＭ９（Ｅ）−オキシム（92.3 mg,0.123 mmol) をＤＭＦ (3.1 mL) とエチルエーテル (6.1 mL) に溶解した。この溶液に水素化ナトリウム (60 %)(7.4 mg,0.185 mmol)と１，４−ブロモ−２−ブテン (31.7 mg,0.148 mmol) を連続して加えた。室温で１時間撹拌した後、ヒドラジン (31.0μL,0.987 mmol) を反応溶液に加えた。反応溶液は室温で１８時間撹拌後、反応溶液を水に注いで停止させ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、芒硝で脱水後、芒硝をろ過し、溶媒を留去して粗物質を得た。この粗物質は薄層クロマトグラフィーでクロロホルム−メタノール−アンモニウム水溶液＝15：１：0.1 の展開溶媒を用いて精製し、標記化合物ＥＭ７６９（34.0 mg,34 %, 白色粉末）を得た。
Ｍ．ｐ：１０２−１０４℃
ＩＲ（ＫＢｒ )ν：３４５３．９、３４３０．７、２９７３．７、２９３９．０、２８７７．３、１７３７．５、１６４１．１、１４５７．９、１３８０．８、１３４４．１、１２８４．４、１１６８．７、１１１２．７、１０８１．９、１０５２．９、１０００．９ｃｍ-1ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：計算値Ｃ41Ｈ74Ｎ2 Ｏ13Ｎａ［Ｍ＋Ｎａ］+ ８２５．５０８９、実測値８２５．５０５６。
実施例２０
【００６８】
３’−デ−Ｎ−メチル−３’−Ｎ−｛２−アミノ−（３’−デ−Ｎ−メチル−エリスロマイシンＡ）｝エチル−エリスロマイシンＡ（以下ＥＭ７５２と称す）の合成
ＤＭＦ (1.6 mL) に溶解したデ−Ｎ−メチルエリスロマイシンＡ (34.5 mg,0.0479 mmol)にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン (166.9 μL,0.958 mmol) と１−ブロモ−２−クロロエタン (79.8μL,0.958 mmol) を室温下で滴下した。反応溶液を室温で１２０時間撹拌し、水で希釈後ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、芒硝で脱水し、溶媒を留去後、残留物を薄層クロマトグラフィーでクロロホルム−メタノール−アンモニウム水溶液＝15：１：0.1 の展開溶媒を用いて精製し、標記化合物ＥＭ７５２（21.0 mg,60 %, 白色粉末）を得た。
Ｍ．ｐ：１６４−１６７℃
ＩＲ（ＦＡＢ )ν：３４５５．８、２９７１．６、２９３７．１、１７２９．８、１６９３．２、１４５７．９、１３７８．９、１３４４．１、１２８４．４、１１６８．７、１１０８．９、１０７９．９、１０５４．９、１０１２．４ｃｍ-1、
ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：計算値Ｃ74Ｈ133 Ｎ2 Ｏ26［Ｍ＋Ｈ］+ １４６５、実測値１４６５。
実施例２１
【００６９】
３’−デ−Ｎ−メチル−３’−Ｎ−｛２−アミノ−（３’−デ−Ｎ−メチル−クラリスロマイシンＡ）｝エチル−クラリスロマイシン（以下ＥＭ７５３と称す）の合成
ＤＭＦ (1.6 mL) に溶解したデ−Ｎ−メチルクラリスロマイシン (93.2 mg,0.127 mmol) にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン (442.4 μL,2.540 mmol) と１−ブロモ−２−クロロエタン (211.4 μL,2.540 mmol) を室温下で滴下した。反応溶液を室温で１２０時間撹拌し、水で希釈後ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、芒硝で脱水し、溶媒を留去後、残留物を薄層クロマトグラフィーでクロロホルム−メタノール−アンモニウム水溶液＝20：１：0.1 の展開溶媒を用いて精製し、標記化合物ＥＭ７５３（74.2 mg,78 %, 白色粉末）を得た。
Ｍ．ｐ：１８８−１９１℃
ＩＲ（ＫＢｒ )ν：３４６１．６、２９７１．８、２９３７．１、１７３３．７、１６９１．３、１６２９．６、１４５９．８、１４０５．９、１３７８．９、１３４６．１、１２８６．３、１２４５．８、１１６８．７、１１１０．８、１０８３．８、１０５４．９ｃｍ-1ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：計算値Ｃ76Ｈ137 Ｎ2 Ｏ26［Ｍ＋Ｈ］+ １４９３、実測値１４９３。
実施例２２
【００７０】
３’−デ−Ｎ−メチル−３’−Ｎ−｛４−アミノ−（３’−デ−Ｎ−メチル−エリスロマイシンＡ）｝−２（Ｅ）−ブテニル−エリスロマイシンＡ（以下ＥＭ７５７と称す）の合成
ジクロロメタン (2.6 mL) に溶解したデ−Ｎ−メチルエリスロマイシンＡ (56.5 mg,0.0785 mmol)にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン (41.0μL,0.236 mmol) に１，４−ブロモ−２−ブテン (8.4 mg,0.0393 mmol) を室温下で加えた。反応溶液を室温で１２０時間撹拌した。反応溶液を水に注いで停止させ、ジクロロメタンで抽出した。抽出液は飽和食塩水で洗浄し、芒硝で脱水後、芒硝をろ過し、溶媒を留去して粗物質を得た。この粗物質を薄層クロマトグラフィーでクロロホルム−メタノール−アンモニウム水溶液＝20：１：0.1 の展開溶媒を用いて精製し、標記化合物ＥＭ７５7 （35.1 mg,60 %, 白色粉末）を得た。
Ｍ．ｐ：１５１−１５４℃
ＩＲ（ＫＢｒ )ν：３５１９．５、３４７３．２、２９７３．７、２９４０．９、２８７９．２、１７１４．４、１６３７．３、１４５９．８、１３７６．９、１３４８．０、１２８４．４、１２７０．９、１２４０．０、１１９３．７、１１７０．６、１１０８．９、１０８５．７、１０５２．９、１００８．６ｃｍ-1、
ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：計算値Ｃ76Ｈ135 Ｎ2 Ｏ26［Ｍ＋Ｈ］+ １４９１、実測値１４９１。
実施例２３
【００７１】
３’−デ−Ｎ−メチル−３’−Ｎ−｛４−アミノ−（３’−デ−Ｎ−メチル−クラリスロマイシンＡ）｝−２（Ｅ）−ブテニル−クラリスロマイシンＡ（以下ＥＭ７５８と称す）の合成
ジクロロメタン (1.8 mL) に溶解したデ−Ｎ−メチルクラリスロマイシン (39.8 mg,0.0542 mmol)とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン (28.3μL,0.163 mmol) に１，４−ブロモ−２−ブテン (5.8 mg,0.0271 mmol) を室温下で加えた。反応溶液を室温で１２０時間撹拌した。反応溶液を水に注いで停止させ、ジクロロメタンで抽出した。抽出液は飽和食塩水で洗浄し、芒硝で脱水後、芒硝をろ過し、溶媒を留去して粗物質を得た。この粗物質を薄層クロマトグラフィーでクロロホルム−メタノール−アンモニウム水溶液＝20：１：0.1 の展開溶媒を用いて精製し、標記化合物ＥＭ７５８（26.3 mg,66 %, 白色粉末）を得た。
Ｍ．ｐ：１６７−１６９℃
ＩＲ（ＫＢｒ )ν：３６１９．７、３４５３．９、３４２６．９、２９７３．７、２９３９．０、１７３５．６、１６８９．３、１４５７．９、１４０７．８、１３７８．９、１３４６．１、１２８６．３、１１７０．６、１１１０．８、１０８３．８、１０５２．９、１０１０．５ｃｍ-1、
ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：計算値Ｃ78Ｈ139 Ｎ2 Ｏ26［Ｍ＋Ｈ］+ １５１９、実測値１５１９。
実施例２４
【００７２】
９（Ｅ）−４−｛９（Ｅ）−オキシム−エリスロマイシンＡ｝−２−ブテニルオキシム−エリスロマイシンＡ（以下ＥＭ７５９と称す）の合成
ＥＭ９（Ｅ）−オキシム (99.8 mg,0.133 mmol) をＤＭＦ (1.33 mL)とエチルエーテル (1.33 mL)に溶解した。この溶液に水素化ナトリウム (60 %)(8.0 mg、0.200 mmol) と１，４−ブロモ−２−ブテン (14.3 mg,0.0667 mmol)を連続して加えた。室温で１時間撹拌した後、反応溶液を水に注いで停止させ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、芒硝で脱水後、芒硝をろ過し、溶媒を留去して粗物質を得た。この粗物質は薄層クロマトグラフィーでクロロホルム−メタノール−アンモニウム水溶液＝20：１：0.1 の展開溶媒を用いて精製し、標記化合物ＥＭ７５９（64.0 mg,62 %, 白色粉末）を得た。
Ｍ．ｐ：１３８−１４０℃
ＩＲ（ＫＢｒ )ν：３４４８．１、３４２３．０、２９７３．７、２９３９．０、１７３５．６、１６２３．８、１４５７．９、１４０５．９、１３８０．８、１３４４．１、１２８０．５、１１６８．７、１１１２．７、１０８５．７、１０５２．９、１０００．９ｃｍ-1ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：計算値Ｃ78Ｈ141 Ｎ4 Ｏ26［Ｍ＋Ｈ］+ １５４９、実測値１５４９。
実施例２５
【００７３】
９（Ｅ）−４−ピペラジノ−｛Ｎ−４−９（Ｅ）−オキシム−エリスロマイシンＡ−２（Ｅ）−ブテニル｝−２−ブテニルオキシム−エリスロマイシンＡ（以下ＥＭ７６０と称す）の合成
ＥＭ９（Ｅ）−オキシム (96.2 mg,0.129 mmol) をＤＭＦ (1.3 mL) とエチルエーテル (2.6 mL) に溶解した。この溶液に水素化ナトリウム (60 %)(7.1 mg、0.193 mmol) と１，４−ブロモ−２−ブテン (32.9 mg,0.154 mmol) を連続して加えた。室温で１時間撹拌した後、反応溶液にピペラジン (4.4 mg,0.0514 mmol) とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（67.2μL,0.386 mmol) を加えた。反応溶液は室温でさらに１２時間撹拌後、反応溶液を水に注いで停止させジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、芒硝で脱水後、芒硝をろ過し溶媒を留去して粗物質を得た。この粗物質は薄層クロマトグラフィーでクロロホルム−メタノール−アンモニウム水溶液＝20：１：0.1 の展開溶媒を用いて精製し、標記化合物ＥＭ７６０（41.7 mg,38 %, 白色粉末）を得た。
Ｍ．ｐ：１５２−１５５℃
ＩＲ（ＫＢｒ )ν：３４５２．０、３４２３．０、２９７３．７、２９３７．１、２８７９．２、１７３３．７、１６３３．４、１４５６．０、１３７８．９、１３４６．１、１２８２．４、１１６８．７、１１１０．８、１０８５．７、１０５２．９、１００２．８ｃｍ-1ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：計算値Ｃ86Ｈ156 Ｎ6 Ｏ26［Ｍ＋Ｈ］+ １６８８、実測値１６８８。
実施例２６
【００７４】
９（Ｅ）−４−アミノ−｛Ｎ−４−（９（Ｅ）−オキシム−エリスロマイシンＡ）−２−ブテニル｝−２−ブテニルオキシム−エリスロマイシンＡ（以下ＥＭ７６１と称す）の合成
ＥＭ９（Ｅ）−オキシム (51.2 mg,0.0684 mmol)をＤＭＦ (0.6 mL) とエチルエーテル (1.4 mL) に溶解した。この溶液に水素化ナトリウム (60 %)(4.2 mg、0.103 mmol) と１，４−ブロモ−２−ブテン (17.6 mg,0.0820 mmol)を連続して加えた。室温で１時間撹拌した後、反応溶液にエチレンジアミン (2.4 μL,0.0342 mmol)とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（35.8μL,0.206 mmol) を加えた。反応溶液は室温で１６時間撹拌後、反応溶液を水に注いで停止させ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、芒硝で脱水後、芒硝をろ過し、溶媒を留去して粗物質を得た。この粗物質は薄層クロマトグラフィーでクロロホルム−メタノール−アンモニウム水溶液＝20：１：0.1 の展開溶媒を用いて精製し、標記化合物ＥＭ７６１（14.2 mg,25 %, 白色粉末）を得た。
Ｍ．ｐ：１４０−１４３℃
ＩＲ（ＫＢｒ )ν：３４６７．４、３４２８．８、３４２３．０、２９７３．７、２９３９．０、２８７７．３、１７３３．７、１６２７．６、１４５９．８、１３７８．９、１３４８．０、１２８２．４、１１６８．７、１１１２．７、１０８５．７、１０５２．９、１０１２．４ｃｍ-1、
ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：計算値Ｃ84Ｈ152 Ｎ6 Ｏ26Ｎａ［Ｍ＋Ｎａ］+ １６８４、実測値１６８４。
実施例２７
【００７５】
９（Ｅ）−４−｛９（Ｅ）−オキシム−エリスロマイシンＡ｝−２（Ｅ）ブチルオキシム−エリスロマイシンＡ（以下ＥＭ７６４と称す）の合成
エタノール (2.6 mL) にパラジウム (4.0 mg) を加え、さらにＥＭ７５９（19.9 mg,0.0129 mmol)を加えた。この反応溶液は水素（1 atm)の存在下、室温で４８時間撹拌した後、反応溶液をセライトでろ過し、エタノールで洗浄した。溶媒を留去後、残留物は薄層クロマトグラフィーでクロロホルム−メタノール−アンモニウム水溶液＝15：１：0.1 の展開溶媒を用いて精製し、標記化合物ＥＭ７６４（16.5 mg,83 %, 白色粉末）を得た。
Ｍ．ｐ：１５０−１５３℃
ＩＲ（ＫＢｒ )ν：３４５５．８、３４３６．５、２９７３．７、２９３９．０、２８７７．３、１７３７．５、１６２７．６、１４５９．８、１３８０．８、１３４４．１、１２８０．５、１１６８．７、１０８５．７、１０５２．９、１０１２．４ｃｍ-1、
ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：計算値Ｃ78Ｈ143 Ｎ4 Ｏ26［Ｍ＋Ｈ］+ １５５１、実測値１５５１。
参考例４
【００７６】
３’−デ−Ｎ−メチルエリスロマイシンＡ（以下ＥＭ７９８と称す）の合成
ＥＭ７９８の合成法は、L. A. Freiberg及び特開平４７−９１２９号公報に詳細に記載されている。すなわち、メタノール (58.0 mL)と水 (12.0 mL)で撹拌されたエリスロマイシンＡ (267.0 mg,0.375 mmol)溶液に酢酸ナトリウム (146.4 mg,1.785 mmol)とヨウ素 (99.6mg,0.392 mmol)を室温にて連続して加えた。反応溶液は５０℃で３．５時間撹拌した。反応中１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を滴下し、反応液のｐＨを８．０−９．０に調整した。反応溶液はメタノールを留去するために濃縮させ、残留物を飽和食塩水に溶解させジクロロメタンで抽出した。抽出物は芒硝で脱水し溶媒を留去して粗物質を得た。この粗物質はシリカゲルカラムクロマトグラフィーでクロロホルム−メタノール−アンモニウム水溶液＝10：0.5 ：0.1 の展開溶媒を用いて精製し、標記化合物ＥＭ７９８（221.0 mg,84 %,無定形白色固体）として得た。
実施例２8
【００７７】
３’−デ−Ｎ−メチル−３’−Ｎ−｛４−９（Ｅ）−オキシム−エリスロマイシンＡ｝−２（Ｅ）−ブテニル−エリスロマイシンＡ（以下ＥＭ７６５と称す）の合成
ＥＭ９（Ｅ）−オキシム (68.6 mg,0.0967 mmol)をＤＭＦ (1.０ mL)とエチルエーテル (1.9 mL) に溶解した。この溶液に水素化ナトリウム (60 %)(5.5 mg、0.137 mmol) と１，４−ブロモ−２−ブテン (23.5 mg,0.110 mmol) を連続して加えた。室温で１時間撹拌した後、ＥＭ７９８ (66.0 mg,0.0967 mmol)とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（47.9μL,0.275 mmol) を反応溶液に加えた。反応溶液は室温で１８時間撹拌後、反応溶液を水に注いで停止させ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、芒硝で脱水後芒硝をろ過し、溶媒を留去して粗物質を得た。この粗物質は薄層クロマトグラフィーでクロロホルム−メタノール−アンモニウム水溶液＝20：１：0.1 の展開溶媒を用いて精製し、標記化合物ＥＭ７６５（37.6 mg,25 %, 白色粉末）を得た。
Ｍ．ｐ：１４８−１５１℃
ＩＲ（ＫＢｒ )ν：３４４８．１、３４３６．５、２９７３．７、２９３９．０、２８７９．２、１７３３．７、１６３５．３、１４５９．８、１３７８．９、１３４６．１、１２８４．４、１１６８．７、１１１０．８、１０８５．７、１０５２．９、１０１２．４ｃｍ-1ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：計算値Ｃ77Ｈ138 Ｎ3 Ｏ26［Ｍ＋Ｈ］+ １５２０、実測値１５２０。
実施例２９
【００７８】
３’−デ−Ｎ−メチル−３’−Ｎ−｛２−アミノ−（３’−デ−Ｎ−メチル−無水−シュードエリスロマイシンＡ ６，９−ヘミケタール）｝エチル−無水−シュードエリスロマイシンＡ ６，９−ヘミケタール（以下ＥＭ７４１と称す）の合成
ＤＭＦ (3.4 mL) に溶解したＥＭ７０３(72.4 mg,0.103 mmol)にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン (359.5 μL,2.064 mmol) と１−ブロモ−２−クロロエタン (171.8 μL,2.064 mmol) を室温下で滴下した。反応溶液を室温で４８時間撹拌し、水で希釈後ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、芒硝で脱水し溶媒を留去後、残留物を薄層クロマトグラフィーでクロロホルム−メタノール−アンモニウム水溶液＝15：１：0.1 の展開溶媒を用いて精製し、標記化合物ＥＭ７４１（38.7 mg,53 %, 白色粉末）を得た。なお、ＥＭ７０３は１０．２ｍｇ、１４％回収された。
Ｍ．ｐ：１４９−１５２℃
ＩＲ（ＫＢｒ )ν：３６７５．７、２９７１．８、２９３５．１、２８７９．２、１７０８．６、１６３１．５、１４５７．９、１３７８．９、１２６３．１、１１６６．７、１１１２．７、１０７４．２、１０４９．１、１０３９．４、１０１６．３ｃｍ-1、
ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：計算値Ｃ74Ｈ129 Ｎ2 Ｏ24［Ｍ＋Ｈ］+ １４２９、実測値１４２９。
【００７９】
生物学的性状
アゾール系抗真菌剤の活性増強作用について以下に詳細に述べる。
試験菌はCandida albicans ATCC64548、フルコナゾール耐性菌としてCandida albicans ATCC64550及びAspergillus niger ATCC6275を用いた。Candida spp.はWaksman broth （グルコース2.0 % 、ペプトン0.5 % 、ドライ イースト0.3 % 、ミート エクストラクト0.5 % 、NaCl 0.5 %、CaCO3 0.3 % 、pH 7.0）で２７℃、４０時間種培養後、ＧＹ寒天培地（グルコース1.0 % 、イースト エクストラクト0.5 % 、アガー0.8 % 、ｐＨ6.0 ）に０．１％植菌した。また、Aspergillus niger ATCC6275はその胞子懸濁液をＧＹ寒天培地に０．２％植菌した。
【００８０】
アゾール系抗真菌剤はミコナゾール（シグマ社製、米国）およびフルコナゾール（アイシーエヌファーマス−ティカルズ社製、米国）を使用し、ＧＹ寒天培地への添加濃度は各試験菌の生育に影響を与えない濃度で以下の如くそれぞれ添加した。
Candida albicans ATCC64548ではミコナゾールを０．０３μｇ／ｍｌあるいはフルコナゾールを０．５μｇ／ｍｌ添加した。
Candida albicans ATCC64550ではミコナゾールを０．１５μｇ／ｍｌあるいはフルコナゾールを３０μｇ／ｍｌ添加した。
Aspergillus niger ATCC6275ではミコナゾールを０．１μｇ／ｍｌあるいはフルコナゾールを１０μｇ／ｍｌ添加した。
【００８１】
上記の添加において、ＧＹ培地（コントロール）にミコナゾールを添加した培地をＧＹＭ，フルコナゾールを添加した培地をＧＹＦと表記した。活性はペーパディスク法（厚手、８mm：ADVANTEC MFS INC. 社製、日本国）により評価し、Candida spp.は２４時間、Aspergillus niger ATCC6275は４８時間、２７℃で培養した後の阻止円の直径を単位ｍｍで表記し、さらに阻止円の透明度をＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥの５段階で評価した（透明＜Ａ＜Ｂ＜Ｃ＜Ｄ＜Ｅ＜不透明）。これらの透明度の意味するところは下記とおりであり、その測定結果は下記の表に示した。
【００８２】
Ａ：検定菌の生育が９５％以上阻害されたもの。
Ｂ：検定菌の生育が７５％以上、９５％未満阻害されたもの。
Ｃ：検定菌の生育が５５％以上、７５％未満阻害されたもの。
Ｄ：検定菌の生育が３５％以上、５５％未満阻害されたもの。
Ｅ：検定菌の生育が３５％未満阻害されたもの。
Ｎ．Ｔ：Ｎｏｔ Ｔｅｓｔ
【００８３】
───────────────────────────────────────
阻 害 活 性（阻止円径 mm)
化合物 サンプル量 C.albicans C.albicans A.niger
Ｎｏ． (μg/8mm disk) ATCC64548 ATCC64550 ATCC6275
GY GYM GYF GY GYM GYF GY GYM GYF
───────────────────────────────────────
10 - 9E - - - - - - -
719 50 - 10E - - - - - - -
100 - 13E - - - - - - -
───────────────────────────────────────
10 - - - - - - - - -
755 50 - - - - - - - 16E -
100 - 17D - - 10E - - N.T. -
───────────────────────────────────────
10 - - - - - - - - -
756 50 - - - - - - 10E 14E 14E
100 - 15D - - 10E - N.T. N.T. N.T.
───────────────────────────────────────
10 - 11D - - - - - - 11E
770 50 - 14C - - 13A 13C 11E 12E 18E
100 - N.T. 11D N.T. N.T. N.T. N.T. N.T. N.T.
───────────────────────────────────────
10 - - - - - - - - 14E
771 50 - 12D - - 10A 10E - 23E 15E
100 N.T. N.T. N.T. N.T. N.T. N.T. N.T. N.T. N.T.
───────────────────────────────────────
10 - 14B 9D - - 11E - 12E 10D
772 50 - 12B 10D - 12A 14B 12E 13A 10D
100 N.T. N.T. N.T. N.T. N.T. N.T. N.T. N.T. N.T.
───────────────────────────────────────
10 - 13C - - 10C 11E - 13E 10E
773 50 - 16A 12E - 14A 15A - 15B 15E
100 N.T. N.T. N.T. N.T. N.T. N.T. N.T. N.T. N.T.
───────────────────────────────────────
10 - - - - - - - - 16E
776 50 - 11D - - 11E 9E - 20C 16E
100 - N.T. 15E N.T. N.T. N.T. N.T. N.T. N.T.
───────────────────────────────────────
10 - 11D - - - 11D - 11E 11E
777 50 - 14A 11D - 14A 14A 9E 13B 17D
100 N.T. N.T. N.T. N.T. N.T. N.T. N.T. N.T. N.T.
───────────────────────────────────────
10 - 12B - - - 10E - 14E 12E
778 50 - 16A 9D - 14B 13B 10E 16A 13D
100 N.T. N.T. N.T. N.T. N.T. N.T. N.T. N.T. N.T.
───────────────────────────────────────
10 - 10E - - - - - - 11E
779 50 - 15A 9D - 11D 10E 11E 17E 13D
100 N.T. N.T. N.T. N.T. N.T. N.T. N.T. N.T. N.T.
───────────────────────────────────────
10 - - - - 9C 9C - - -
852 50 - 9A - - 10B 11A 9E 8C 8D
100 - 10A - - 12B 12A 10E 9A 9D
───────────────────────────────────────
10 - 10B 9E - - 11D 10E 10E 9E
853 50 - 14A 14B - 15A 14A 12D 15B 13B
100 - 15A 16B - 16A 15A 13D 16B 14B
───────────────────────────────────────
10 - - - - 14A 13A - 13E 14E
774 50 - - - - 17A 17A - 18D 17E
100 N.T. N.T. N.T. N.T. N.T. N.T. N.T. N.T. N.T.
───────────────────────────────────────
10 - - - - - - - - 16E
775 50 - 10E - - - - - 16D 16E
100 N.T. N.T. N.T. - - - N.T. N.T. N.T.
───────────────────────────────────────
10 - - - - - - - 14E 16E
780 50 - - - - 12C 14C 12E 14E 12E
100 N.T. N.T. N.T. - - - N.T. N.T. N.T.
───────────────────────────────────────
10 - - - - - - - - 14E
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100 - N.T. - - - - - - N.T.
───────────────────────────────────────
10 - - - - - - - - 12E
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100 N.T. N.T. N.T. - - - - - N.T.
───────────────────────────────────────
10 - - - - - - - - 11E
769 50 - 16C 10D - - - 10E - 16E
100 - 14E - - - - N.T. - N.T.
───────────────────────────────────────
10 - - - - - - - - -
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100 - 12E - - - - - - N.T.
───────────────────────────────────────
10 - 17C - - - - - - -
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100 - N.T. - - - - - 13E -
───────────────────────────────────────
10 - - - - - - - - -
757 50 - - - - - - 10E - -
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───────────────────────────────────────
10 - 11E - - - - - - -
758 50 - 12D - - - - - - -
100 - N.T. 15E - - - - - -
───────────────────────────────────────
10 - - - - - - - - -
759 50 - - - - - - - - -
100 - 13D - - - - - - (-)
───────────────────────────────────────
10 - 10E - - - - - - 15E
760 50 - 14D - - - - - - 16E
100 - N.T. - - - - - - N.T.
───────────────────────────────────────
10 - - - - - - - - -
761 50 - - - - - - - - -
100 - 14E - - - - - - -
───────────────────────────────────────
10 - - - - - - - - -
764 50 - 9E - - - - - - -
100 - N.T. - - - - - - -
───────────────────────────────────────
10 - - - - - - - - 14E
765 50 - 14E - - - - - - 21E
100 - N.T. - - - - - 14E N.T.
───────────────────────────────────────
10 - - - - - - - - -
741 50 - - - - - - - - -
100 - 14D - - - - - - -
───────────────────────────────────────
【産業上の利用可能性】
【００８４】
以上説明したように、本発明による物質は耐性菌を含むCandida albicansまたはAspergillus niger に対するアゾール系抗真菌剤の活性増強作用を有することから、深在性真菌症をはじめとする多くの真菌感染症に対して、低濃度、短期間で作用し、耐性菌出現頻度の低減に有用である。また骨格の異なる 2つの薬剤を併用することにより、あるいはアゾール系抗真菌剤に対する耐性株に対してもこのような薬剤と併用することにより、アゾール系化合物に対する耐性を克服することも期待される。
Claims (8)
- 下記式［II］
- 下記式［III ］
- 下記式［IV］
- 下記式［Ｖ］
- 下記式［VII ］
- 下記式［VIII］
- 下記式［Ｘ］
- 下記式［XI］
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