JP5843188B2 - 抗真菌剤の活性増強作用を有する新規物質およびその製造方法と用途 - Google Patents
抗真菌剤の活性増強作用を有する新規物質およびその製造方法と用途 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5843188B2 JP5843188B2 JP2011041894A JP2011041894A JP5843188B2 JP 5843188 B2 JP5843188 B2 JP 5843188B2 JP 2011041894 A JP2011041894 A JP 2011041894A JP 2011041894 A JP2011041894 A JP 2011041894A JP 5843188 B2 JP5843188 B2 JP 5843188B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- fki
- substance
- compound
- pharmaceutical composition
- culture
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000000126 substance Substances 0.000 title claims description 60
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 title claims description 32
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 title claims description 31
- 230000000694 effects Effects 0.000 title claims description 23
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 10
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 title description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 53
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 15
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims description 14
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 claims description 13
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 claims description 12
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 claims description 12
- 150000004291 polyenes Chemical class 0.000 claims description 12
- 238000012258 culturing Methods 0.000 claims description 6
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 claims description 6
- 150000003851 azoles Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 241000186216 Corynebacterium Species 0.000 claims 2
- 241001136693 Simplicillium Species 0.000 claims 2
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 25
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 25
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 25
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 22
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 12
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 12
- 241001080011 Simplicillium sp. Species 0.000 description 11
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N Miconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 5
- 229960002509 miconazole Drugs 0.000 description 5
- 206010052366 systemic mycosis Diseases 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 4
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 4
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- -1 liquid paraffin Substances 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 4
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 4
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000000626 Daucus carota Species 0.000 description 2
- 235000002767 Daucus carota Nutrition 0.000 description 2
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 2
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 2
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 2
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 229940124430 antifungal activity enhancer Drugs 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 2
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- 238000000105 evaporative light scattering detection Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 2
- XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N flucytosine Chemical compound NC1=NC(=O)NC=C1F XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004413 flucytosine Drugs 0.000 description 2
- 239000013505 freshwater Substances 0.000 description 2
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 2
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 2
- 229960003255 natamycin Drugs 0.000 description 2
- NCXMLFZGDNKEPB-FFPOYIOWSA-N natamycin Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C[C@@H](C)OC(=O)/C=C/[C@H]2O[C@@H]2C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 NCXMLFZGDNKEPB-FFPOYIOWSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000013076 target substance Substances 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 201000002909 Aspergillosis Diseases 0.000 description 1
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 1
- 208000036641 Aspergillus infections Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 1
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 description 1
- 108010020326 Caspofungin Proteins 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 241001337994 Cryptococcus <scale insect> Species 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 208000012766 Growth delay Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010021062 Micafungin Proteins 0.000 description 1
- 241000235526 Mucor racemosus Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000001388 Opportunistic Infections Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- NCXMLFZGDNKEPB-UHFFFAOYSA-N Pimaricin Natural products OC1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C=CC=CC=CC=CCC(C)OC(=O)C=CC2OC2CC(O)CC(O)(CC(O)C2C(O)=O)OC2C1 NCXMLFZGDNKEPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 238000005377 adsorption chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001341 alkaline earth metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 229940124350 antibacterial drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- JYIKNQVWKBUSNH-WVDDFWQHSA-N caspofungin Chemical compound C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N3CC[C@H](O)[C@H]3C(=O)N[C@H](NCCN)[C@H](O)C[C@@H](C(N[C@H](C(=O)N3C[C@H](O)C[C@H]3C(=O)N2)[C@@H](C)O)=O)NC(=O)CCCCCCCC[C@@H](C)C[C@@H](C)CC)[C@H](O)CCN)=CC=C(O)C=C1 JYIKNQVWKBUSNH-WVDDFWQHSA-N 0.000 description 1
- 229960003034 caspofungin Drugs 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 150000001868 cobalt Chemical class 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 1
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 208000024386 fungal infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000001641 gel filtration chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 159000000014 iron salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 238000000622 liquid--liquid extraction Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 150000002696 manganese Chemical class 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229960002159 micafungin Drugs 0.000 description 1
- KOOAFHGJVIVFMZ-WZPXRXMFSA-M micafungin sodium Chemical compound [Na+].C1=CC(OCCCCC)=CC=C1C1=CC(C=2C=CC(=CC=2)C(=O)N[C@@H]2C(N[C@H](C(=O)N3C[C@H](O)C[C@H]3C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N3C[C@H](C)[C@H](O)[C@H]3C(=O)N[C@H](O)[C@H](O)C2)[C@H](O)CC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](O)C=2C=C(OS([O-])(=O)=O)C(O)=CC=2)[C@@H](C)O)=O)=NO1 KOOAFHGJVIVFMZ-WZPXRXMFSA-M 0.000 description 1
- 239000013586 microbial product Substances 0.000 description 1
- 235000010298 natamycin Nutrition 0.000 description 1
- 239000004311 natamycin Substances 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 229960000988 nystatin Drugs 0.000 description 1
- VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N nystatin A1 Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/CC/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000001965 potato dextrose agar Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000013587 production medium Substances 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011218 seed culture Methods 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- MWEMXEWFLIDTSJ-UHFFFAOYSA-M sodium;3-morpholin-4-ylpropane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CCCN1CCOCC1 MWEMXEWFLIDTSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
Description
本発明は、ポリエンマクロライド系薬剤、アゾール系薬剤等の抗真菌剤の活性増強作用を有する新規ＦＫＩ−４９８１Ｂ物質およびその製造法に関する。本発明はまた、このＦＫＩ−４９８１Ｂ物質を生産する能力を有する新規微生物およびＦＫＩ−４９８１Ｂ物質の用途にも関する。
１９５０年代以降の抗生物質に関する研究開発の急速な進歩およびその広範な普及により、各種感染性疾患に対する多くの治療薬が開発されてきた。その一方で、近年、カンジダ、アスペルギルス、クリプトコッカス等の真菌による深在性真菌症の増加と重篤化が見られるようになった。これには、白血病、悪性リンパ腫、ＨＩＶ感染等による免疫不全、抗がん剤の投与による免疫能の低下、或いは抗生物質の大量使用による菌交代現象等の問題が関与していると考えられる。
現在、深在性真菌症の治療には、ポリエンマクロライド系薬剤、アゾール系薬剤、フルシトシン等が使用されている。例えば、ポリエンマクロライド系薬剤のひとつであるアムホテリシンＢは、抗真菌活性の強さから重篤な疾患の治療に有効であるが、腎毒性等の副作用を生じることがあり、安全面での問題が指摘されている（非特許文献１）。フルシトシンについても、安全性の低さや耐性菌の存在が問題となっている。
一方、アゾール系薬剤は、一般に安全域が広く、副作用は比較的少ないと言われているが、抗菌域が狭く、作用が静菌的なため重篤な疾患に対する有効性が低い。また、耐性菌の増加も指摘されている（非特許文献２）。近年、ミカファンギンやカスポファンギン等のキャンディン系薬剤（非特許文献３）が開発され、深在性真菌症の治療に用いられているが、抗真菌スペクトルが狭いためカンジダ症とアスペルギルス症に限られており、また耐性菌の報告例も徐々に増加している。
Gallisら、Rev.Infect.Dis.、12巻、309-329頁、1990年
Rexら、Antimicrob.AgentsChemothe.、39巻、1-8頁、1995年
Denning、Lancet、362巻、9330号、1142-1151頁、2003年
ＨＩＶ感染や血液疾患などの免疫力の低下を伴う疾患では、易感染状態が惹起され、日和見感染症として真菌感染症の発生頻度が増加する。またこれら免疫力低下を伴う疾患の多くは重篤で、治療期間も長期にわたる。このため、真菌感染症の化学療法も長期間におよぶ場合が多い。現在、深在性真菌症などの真菌症治療に高頻度に使用されているアムホテリシンＢは、副作用として重篤な腎毒性が、また、アゾール系抗真菌剤は薬剤耐性の誘導が極めて起こりやすいことが、それぞれ問題とされている。
そのため、アムホテリシンＢおよびアゾール系抗真菌剤の抗真菌活性を上昇させる薬剤は、薬剤の投与量を減量し、及び／又は期間を短縮させることにより、腎毒性あるいは耐性菌出現の頻度を低減させることが期待される。かかる状況において、抗真菌剤の活性増強作用を有する薬剤を提供することは、深在性真菌症をはじめとする多くの真菌感染症の治療上有用であり、その実現が課題となっている。
本発明者らは、ポリエンマクロライド系薬剤、アゾール系薬剤等の抗真菌剤の活性増強作用を有する新規物質となり得る化合物を微生物産物中より探索した結果、土壌から分離したシンプリシリウム・エスピーＦＫＩ−４９８１（Simplicillium sp. FKI-4981）に属する糸状菌の培養物中に抗真菌剤アムホテリシンＢの活性増強作用を有する物質が産生されていることを見出した。次いで、該培養物から抗真菌剤アムホテリシンＢの活性増強作用を有する物質を分離、精製した結果、後述する化学構造を有する新規な物質であることを見出し、本物質をＦＫＩ−４９８１Ｂ物質と称することにした。
かかる知見に基づいて完成した本発明は、１側面において、抗真菌剤アムホテリシンＢの活性増強作用を有する成分として有用な、式[Ｉ]で表される、ＦＫＩ−４９８１Ｂと命名された新規物質及びその塩、特に製薬的に許容される塩である。
本発明はまた、シンプリシウム属に属し、ＦＫＩ−４９８１Ｂ物質を生産する能力を有する微生物を培地に培養し、培養物中にＦＫＩ−４９８１Ｂ物質を蓄積せしめる工程、及び該培養物からＦＫＩ−４９８１Ｂ物質を採取する工程を含む、前記ＦＫＩ−４９８１Ｂ物質の製造方法も提供する。この方法に用いる微生物としては、シンプリシリウム・エスピーＦＫＩ−４９８１（Simplicillium sp. FKI-4981）(受託番号：NITE P-1031）が好ましい。
さらに本発明は、シンプリシウム属に属し、ＦＫＩ−４９８１Ｂ物質を生産する能力を有する微生物、特にシンプリシリウム・エスピーＦＫＩ−４９８１（Simplicillium sp. FKI-4981）(受託番号：NITE P-1031）およびその変異株、並びに前記新規物質ＦＫＩ−４９８１Ｂ又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物も提供する。この医薬組成物は、特に真菌感染症の治療および予防に有効であり、ポリエンマクロライド系薬剤およびアゾール系薬剤から選ばれた少なくとも１種の抗真菌剤をさらに含むことができる。
本発明により提供される上記の式[Ｉ]で表される新規物質ＦＫＩ−４９８１Ｂ（以下、「化合物[Ｉ]」と略称する）およびその塩は、アムホテリシンＢといったポリエンマクロライド系薬剤およびミコナゾーズその他のアゾール系薬剤を包含する抗真菌剤の活性を著しく増強する作用を有しており、真菌感染症の治療又は予防のための抗真菌剤との併用剤として非常に有用であると期待される。この化合物[Ｉ]単独での抗真菌活性は、現在までのところほとんど認められないが、糸状菌に属するムコール・ラセモサス (Mucor racemosus) に対して弱い抗真菌活性を有していることが判明している。
本発明はまた、シンプリシウム属に属し、化合物[Ｉ]を生産する能力を有する微生物、特にシンプリシリウム・エスピーＦＫＩ−４９８１（Simplicillium sp. FKI-4981）株を提供する。
本発明に係る化合物[Ｉ]を製造するには、シンプリシウム属に属し、化合物[Ｉ]を生産する能力を有する微生物を培地に培養して培養物中に化合物[Ｉ]を蓄積せしめ、該培養物から化合物[Ｉ]を採取する方法が使用できる。化合物[Ｉ]の生産に使用される菌株としては、一例として、本発明者等によって東京都港区で採取した土壌より新に分離されたシンプリシリウム・エスピーＦＫＩ−４９８１（Simplicillium sp. FKI-4981）株が挙げられる。
このＦＫＩ−４９８１株の菌学的性状は以下の通りである。
１.形態的特徴
本菌株は、ポテト・デキストロース寒天培地、麦芽エキス寒天培地、ポテト・キャロット寒天培地で中程度に生育し、各種寒天培地で分生子の着生は良好であった。
１.形態的特徴
本菌株は、ポテト・デキストロース寒天培地、麦芽エキス寒天培地、ポテト・キャロット寒天培地で中程度に生育し、各種寒天培地で分生子の着生は良好であった。
ポテト・キャロット寒天培地に生育したコロニーを顕微鏡で観察すると、菌糸は透明で隔壁を有している。フィアライドは基底菌糸より直生する。
フィアライドの大きさは１０.８〜３０.６(〜４６.８)×０.９〜１.７μｍで、単生または、２〜３本輪生して生じ、先端にいくほど細くなる。フィアライドの先端から分生子が生じ、粘性球形を形成する。分生子は球形〜亜球形、時々楕円形で、大きさは２.０〜３.５×１.８〜２.５（〜２.８）μｍ、その表面は滑面である。
フィアライドの大きさは１０.８〜３０.６(〜４６.８)×０.９〜１.７μｍで、単生または、２〜３本輪生して生じ、先端にいくほど細くなる。フィアライドの先端から分生子が生じ、粘性球形を形成する。分生子は球形〜亜球形、時々楕円形で、大きさは２.０〜３.５×１.８〜２.５（〜２.８）μｍ、その表面は滑面である。
２.培養性状
各種寒天培地上で、２５℃、７日間培養した場合の肉眼的観察結果を表１に示す。
各種寒天培地上で、２５℃、７日間培養した場合の肉眼的観察結果を表１に示す。
３.生理的性状
１）最適生育条件
本菌株の最適生育条件はｐＨ５〜８、温度１７.０〜２５.０℃である。
１）最適生育条件
本菌株の最適生育条件はｐＨ５〜８、温度１７.０〜２５.０℃である。
２）生育の範囲
本菌株の生育範囲はｐＨ３〜１０、温度９.２〜２９.４℃である。
３）好気性、嫌気性の区別
好気性
上記ＦＫＩ−４９８１株の形態的特徴、培養性状および生理的性状に基づき、既知菌種との比較を試みた結果、本菌株をシンプリシリウム（Simplicillium）に属する一菌株と同定し、シンプリシリウム・エスピーＦＫＩ−４９８１と命名した。なお本菌株はシンプリシリウム・エスピーＦＫＩ−４９８１（Simplicillium sp. FKI-4981）として、独立行政法人製品評価技術基盤機構特許生物寄託センターに寄託されている(受託番号：NITE P-1031）。
本菌株の生育範囲はｐＨ３〜１０、温度９.２〜２９.４℃である。
３）好気性、嫌気性の区別
好気性
上記ＦＫＩ−４９８１株の形態的特徴、培養性状および生理的性状に基づき、既知菌種との比較を試みた結果、本菌株をシンプリシリウム（Simplicillium）に属する一菌株と同定し、シンプリシリウム・エスピーＦＫＩ−４９８１と命名した。なお本菌株はシンプリシリウム・エスピーＦＫＩ−４９８１（Simplicillium sp. FKI-4981）として、独立行政法人製品評価技術基盤機構特許生物寄託センターに寄託されている(受託番号：NITE P-1031）。
本発明に係る化合物[Ｉ]を製造するには、上記シンプリシリウム・エスピーＦＫＩ−４９８１（Simplicillium sp. FKI-4981）株を用いるのが好ましいが、これに限定されることなく、該株の人工変異株や自然変異株も含めた、シンプリシウム属に属し、化合物[Ｉ]を生産する能力を有する微生物であれば、すべて使用することができる。
上記微生物を培養するための培地としては、栄養源に微生物が同化し得る炭素源、消化し得る窒素源、さらに必要に応じて無機塩、ビタミン等を含有させた栄養培地が使用される。同化し得る炭素源としては、グルコース、フラクトース、マルトース、ラクトース、ガラクトース、デキストリン、澱粉等の糖類、大豆油等の植物性油脂類が単独でまたは組み合わせて用いられる。消化し得る窒素源としては、ペプトン、酵母エキス、肉エキス、大豆粉、綿実粉、コーン・スティープ・リカー、麦芽エキス、カゼイン、アミノ酸、尿素、アンモニウム塩類、硝酸塩類が単独でまたは組み合わせて用いられる。その他必要に応じて、リン酸塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩などの塩類、鉄塩、マンガン塩、銅塩、コバルト塩、亜鉛塩等の重金属塩類やビタミン類、その他化合物[Ｉ]の生産に好適なものが適宜添加される。
培養の際、発泡が激しいときには、必要に応じて液体パラフィン、動物油、植物油、シリコン、界面活性剤等の消泡剤を添加してもよい。上記の培養は、上記栄養源を含有すれば、培地は液体でも固体でもよいが、通常は液体培地を用い培養するのがよい。目的物質を大量に工業生産する場合には、通気攪拌培養するのが好ましい。
培養を大きなタンクで行う場合には、生産工程において菌の生育遅延を防止するために、はじめに比較的少量の培地に生産菌を接種培養した後、次に培養物を大きなタンクに移して、そこで生産培養するのが好ましい。この場合、前培養に使用する培地および生産培養に使用する培地の組成は、同一であっても異なっていてもよい。
培養を通気攪拌条件で行う場合は、例えばプロペラやその他機械による攪拌、ファンメーターの回転または振盪、ポンプ処理、空気の吹き込み等、既知の方法が適宜使用される。通気用の空気は滅菌したものを使用する。
培養温度は、化合物[Ｉ]の生産菌がこれらの物質を生産する範囲内で適宜変更し得るが、通常は２０〜３０℃、好ましくは２７℃前後で、適宜振盪培養と静置培養を単独または組み合わせて培養するのがよい。
培養時間は培養条件によっても異なるが、化合物[Ｉ]の生産には、振盪培養と静置培養を組み合わせた場合、通常、１０〜１６日程度である。培養物に蓄積された本発明の新規物質を採取するには、微生物培養物から代謝産物を採取するのに通常使用される方法を用いることができる。例えば、有機溶媒による抽出、濃縮、乾燥、吸着、濾過、遠心分離、クロマトグラフィーなどの方法により目的物質を分離・精製する。
本発明の化合物[Ｉ]を、シンプリシリウム・エスピーＦＫＩ−４９８１（Simplicillium sp. FKI-4981）の培養物から採取するには、全培養物をエタノール等の水混和性有機溶媒で抽出し、抽出液より減圧下において有機溶媒を留去した後、続いて残渣をダイアイオンHP-20（三菱化学）等の吸着剤で抽出する方法を採用することができる。これらの抽出法に加え、水溶性物質の採取に用いられる公知の方法、例えば吸着クロマトグラフィー、ゲルろ過クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、遠心向流分配クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等を適宜組み合わせ、または繰り返すことによって、化合物[Ｉ]を分離、精製することができる。
このようにして得られた本発明の化合物[Ｉ]の理化学的性状について説明する。
（１）性状：白色粉末
（２）分子式：Ｃ24Ｈ44Ｏ11
HRESI-MS（m/z）[M+Na]+ 計算値531.2781, 実測値531.2769
（３）分子量：508
ESI-MS（m/z）で[M+Na]+531, [M-H]-507を観測
（４）紫外部吸収スペクトル：メタノール溶液中で測定した紫外部吸収スペクトルは図１に示すとおりであり、λmax（MeOH,ε）:218(1,100)、247(500)、332(300)ｎｍに吸収極大を示す。
（５）赤外部吸収スペクトル：臭化カリウム錠剤法で測定した赤外吸収スペクトルは図２に示すとおりであり、νmax 3392、2929、2863、1722、1646、1392、1241、1173、1076ｃｍ-1等に特徴的な吸収極大を示す。
（６）比旋光度：[α]D 25 −24°（ｃ＝0.1、メタノール）
（７）溶剤に対する溶解性：クロロホルム、ピリジンに易溶、メタノールに難溶、水に不溶。
（８）プロトン及びカーボン核磁気共鳴スペクトル：重ピリジン中で、バリアン社製600 MHz核磁気共鳴スペクトロメータで測定した水素の化学シフト（ppm）及び炭素の化学シフト（ppm）は下記に示すとおりである：
δＨ：0.78(3H), 0.81(3H), 1.18(4H), 1.22(4H), 1.40(1H), 1.46(2H), 1.59(1H), 1.64(1H), 1.70(1H), 1.75(2H), 2.21(1H), 2.30(1H), 2.78(1H), 2.82(1H), 2.98(1H), 3.32(1H), 3.89(1H), 4.14(1H), 4.23(1H), 4.47(1H), 4.52(1H), 4.53(1H), 4.58(1H), 4.87(1H), 5.20(1H), 5.55(1H) ppm；
δＣ：14.2,14.3,22.9,23.0,25.3,25.9,32.0,32.2,34.8,38.2,39.8,42.0,44.0,63.2,68.6,69.2,71.8,72.8,74.8,76.0,78.9,102.0,172.4,174.7 ppm。
（１）性状：白色粉末
（２）分子式：Ｃ24Ｈ44Ｏ11
HRESI-MS（m/z）[M+Na]+ 計算値531.2781, 実測値531.2769
（３）分子量：508
ESI-MS（m/z）で[M+Na]+531, [M-H]-507を観測
（４）紫外部吸収スペクトル：メタノール溶液中で測定した紫外部吸収スペクトルは図１に示すとおりであり、λmax（MeOH,ε）:218(1,100)、247(500)、332(300)ｎｍに吸収極大を示す。
（５）赤外部吸収スペクトル：臭化カリウム錠剤法で測定した赤外吸収スペクトルは図２に示すとおりであり、νmax 3392、2929、2863、1722、1646、1392、1241、1173、1076ｃｍ-1等に特徴的な吸収極大を示す。
（６）比旋光度：[α]D 25 −24°（ｃ＝0.1、メタノール）
（７）溶剤に対する溶解性：クロロホルム、ピリジンに易溶、メタノールに難溶、水に不溶。
（８）プロトン及びカーボン核磁気共鳴スペクトル：重ピリジン中で、バリアン社製600 MHz核磁気共鳴スペクトロメータで測定した水素の化学シフト（ppm）及び炭素の化学シフト（ppm）は下記に示すとおりである：
δＨ：0.78(3H), 0.81(3H), 1.18(4H), 1.22(4H), 1.40(1H), 1.46(2H), 1.59(1H), 1.64(1H), 1.70(1H), 1.75(2H), 2.21(1H), 2.30(1H), 2.78(1H), 2.82(1H), 2.98(1H), 3.32(1H), 3.89(1H), 4.14(1H), 4.23(1H), 4.47(1H), 4.52(1H), 4.53(1H), 4.58(1H), 4.87(1H), 5.20(1H), 5.55(1H) ppm；
δＣ：14.2,14.3,22.9,23.0,25.3,25.9,32.0,32.2,34.8,38.2,39.8,42.0,44.0,63.2,68.6,69.2,71.8,72.8,74.8,76.0,78.9,102.0,172.4,174.7 ppm。
これらの化合物[Ｉ]のプロトン核磁気共鳴スペクトルおよびカーボン核磁気共鳴スペクトルをそれぞれ図３および４に示す。
以上のように、化合物[Ｉ]の各種理化学性状やスペクトルデータを詳細に検討した結果、化合物[Ｉ]は下記の式[Ｉ]で表される化学構造であることが決定された。
以上のように、化合物[Ｉ]の各種理化学性状やスペクトルデータを詳細に検討した結果、化合物[Ｉ]は下記の式[Ｉ]で表される化学構造であることが決定された。
化合物[Ｉ]の「製薬学的に許容される塩」としては、製薬学的に許容される塩基との塩が挙げられる。塩基との塩としては、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム等のアルカリ金属或いはカルシウム等のアルカリ土類金属等との塩が挙げられる。いうまでもないが、このような塩は、上記式[Ｉ]におけるカルボキシル基とアルカリ金属又はアルカリ土類金属化合物との反応で得られる。
上記の化合物[Ｉ]は、該化合物を生産可能なシンプリシウム属糸状菌を培養し、該培養物から該化合物を採取することによって製造することができる。化合物[Ｉ]を生産可能なシンプリシウム属糸状菌としては、化合物[Ｉ]を生産する能力を有するものであれば特に限定されないが、一例として、シンプリシリウム（Simplicillium）属に属する糸状菌であるシンプリシリウム・エスピーＦＫＩ−４９８１（Simplicillium sp. FKI-4981）株が挙げられる。
本発明の化合物[Ｉ]およびその製薬学的に許容される塩は、真菌感染症、特に深在性真菌感染症の治療に使用されているポリエンマクロライド系薬剤およびアゾール系薬剤といった抗真菌剤の活性増強作用を有している。従って、化合物[Ｉ]およびその製薬学的に許容される塩から選ばれた少なくとも１種の化合物を有効成分（具体的には抗真菌剤活性増強剤）として含有する医薬組成物は、ヒトを含む動物に医薬として投与することができ、真菌感染症の治療又は予防に効果がある。
本発明の化合物[Ｉ]およびその製薬学的に許容される塩は、真菌感染症、特に深在性真菌感染症の治療に使用されているポリエンマクロライド系薬剤およびアゾール系薬剤といった抗真菌剤と一緒に投与することができる。それにより、一緒に投与される抗真菌剤の活性を高めることができるので、その投与量の低減及び／又は投与期間の短縮による副作用の低減（耐性菌の出現阻止も含む）が可能となる。
ポリエンマクロライド系抗真菌剤としては、アムホテリシンＢ、ピマリシン、ナイスタチン、ナタマイシンなどが挙げられる。これらのいずれも使用できるが、好ましいのはアムホテリシンＢである。前述したように、アムホテリシンＢは抗真菌活性が強く、重篤な真菌感染症の治療にも有効であるが、腎毒性等の副作用が問題となっている。本発明により、同じ活性を得るためのアムホテリシンＢの投与量の低減及び／又は投与期間の短縮を図ることによりその副作用を減ずることができる。アザール系抗真菌剤としては、イミダゾール系のミコナゾール、並びにトリアゾール系のフルコナゾールおよびイトラコナゾールを挙げることができる。
ここで「一緒に投与」とは、ある特定の治療計画において、同時または逐次的に投与することを含む。従って、化合物[Ｉ]と前記抗真菌剤（例、アムホテリシンＢ）は、同時に投与されても、異なる時期に投与されてもよい。化合物[Ｉ]は、その活性を増強する抗真菌剤と同時に投与できるので、同一の製剤（医薬組成物）中に化合物[Ｉ]と例えばアムホテリシンＢとを含有させることができる。もちろん、両者の薬剤を別々の医薬組成物として投与してもよい。
化合物[Ｉ]又はその製薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、種々の投与形態あるいは使用形態に合わせて、必要に応じて担体等とともに常法に従い製剤化することができる。経口投与のための製剤としては、錠剤、丸剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、舌下剤等が挙げられる。また非経口投与のための製剤としては、注射剤、経皮吸収剤、吸入剤、坐剤等が挙げられる。製剤化に際しては、界面活性剤、賦形剤、安定化剤、湿潤剤、崩壊剤、溶解補助剤、等張剤、緩衝剤、着色料、着香料等の医薬用添加剤を適宜使用する。なお、アムホテリシンＢなどの抗真菌剤と併用する場合、抗真菌剤と化合物[Ｉ]の剤形および投与経路は必ずしも同一である必要はなく、一方を経口投与の剤形、他方を非経口投与の剤形とするか、或いは一方を注射剤、他方を経皮吸収剤のように異なる非経口投与の剤形とすることも可能である。
担体としては製薬学上許容されるものを用いることができ、その種類及び組成は投与経路や投与方法によって適宜決定することができる。例えば、液状担体として水、アルコール、大豆油、ゴマ油等を用いることができる。固体担体としてマルトース、スクロースなどの糖類、リジンなどのアミノ酸類、ヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロース誘導体、シクロデキストリンなどの多糖類、ステアリン酸マグネシウムなどの有機酸塩等を使用できる。注射剤として製剤化する場合には、液状担体は一般に生理食塩水、各種緩衝液、グルコース等の糖類溶液を用いることができる。
本発明の化合物[Ｉ]又はその塩を医薬組成物として投与する場合、その投与量は、患者の年齢、体重、疾病の種類や程度、投与経路により異なり、動物試験の結果など種々の状況を勘案して総投与量が一定量を越えない範囲で決定できる。具体的には、ヒトに経口投与する場合には成人一人当たり一日に１〜１０００ｍｇ／ｋｇ、静脈投与の場合には同じく０.１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲内で投与することができる。
医薬組成物が、化合物[Ｉ]に加えて、ポリエンマクロライド系およびアゾール系から選ばれた少なくとも１種の抗真菌剤をさらに含有している場合も、上記と同様に製剤化することができる。その場合、抗真菌剤（例えば、アムホテリシンＢ）の投与量は、その抗真菌剤に対して規定されている量とする。化合物[Ｉ]の投与量は、組み合わせる抗真菌剤の活性増強に有効な量とし、好ましくは、後述する試験例２に示したような微量液体希釈法で求めた生育阻止濃度により求めた増強率が２倍以上、より好ましくは４倍以上となる量とする。この量は、抗真菌剤の種類ごとに異なるが、実験により容易に求めることができる。
以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれのみに限定されるものではなく、ここに示さなかった変法あるいは修飾手段の全てを包括する。
１.ＦＫＩ−４９８１株の培養
寒天斜面培地［グリセロール０.１％（関東化学）、ＫＨ2ＰＯ4 ０.０８％（関東化学）、Ｋ2ＨＰＯ4 ０.０２％（関東化学）、ＭｇＳＯ4・Ｈ2Ｏ ０.０２％（和光純薬）、ＫＣｌ ０.０２％（関東化学）、ＮａＮＯ3 ０.２％（和光純薬）、酵母エキス０.０２％（オリエンタル酵母）、寒天１.５％（清水食品）、ｐＨ６.０に調整］で培養したＦＫＩ−４９８１株を、種培地［グルコース２％（和光純薬）、ポリペプトン０.５％（和光純薬）、ＭｇＳＯ4・７Ｈ2Ｏ ０.０５％（和光純薬）、酵母エキス０.２％（オリエンタル酵母）、ＫＨ2ＰＯ4 ０.１％（関東化学）、寒天０.１％（清水食品）ｐＨ６.０に調整］１００ｍＬを分注した５００ｍＬ容三角フラスコに一白金耳ずつ接種し、２７℃で3日間ロータリーシェイカー（２１０ｒｐｍ）にて培養した後、生産培地［スクロース３.０％（和光純薬）、可溶性デンプン３.０％（関東化学）、肉エキス１.０％（極東製薬）、エビオス０.３％（アサヒビール）、ＫＨ2ＰＯ4 ０.０５％（関東化学）、ＭｇＳＯ4・７Ｈ2Ｏ ０.０５％（和光純薬）、ｐＨ６.０に調整］２０Ｌを分注した３０Ｌ容ジャーファーメンター（２基、三ツワ社製）に１％植菌し、２７℃で６日間培養した（回転数：２５０ｒｐｍ、通気量：１０Ｌ／ｍｉｎ）。
寒天斜面培地［グリセロール０.１％（関東化学）、ＫＨ2ＰＯ4 ０.０８％（関東化学）、Ｋ2ＨＰＯ4 ０.０２％（関東化学）、ＭｇＳＯ4・Ｈ2Ｏ ０.０２％（和光純薬）、ＫＣｌ ０.０２％（関東化学）、ＮａＮＯ3 ０.２％（和光純薬）、酵母エキス０.０２％（オリエンタル酵母）、寒天１.５％（清水食品）、ｐＨ６.０に調整］で培養したＦＫＩ−４９８１株を、種培地［グルコース２％（和光純薬）、ポリペプトン０.５％（和光純薬）、ＭｇＳＯ4・７Ｈ2Ｏ ０.０５％（和光純薬）、酵母エキス０.２％（オリエンタル酵母）、ＫＨ2ＰＯ4 ０.１％（関東化学）、寒天０.１％（清水食品）ｐＨ６.０に調整］１００ｍＬを分注した５００ｍＬ容三角フラスコに一白金耳ずつ接種し、２７℃で3日間ロータリーシェイカー（２１０ｒｐｍ）にて培養した後、生産培地［スクロース３.０％（和光純薬）、可溶性デンプン３.０％（関東化学）、肉エキス１.０％（極東製薬）、エビオス０.３％（アサヒビール）、ＫＨ2ＰＯ4 ０.０５％（関東化学）、ＭｇＳＯ4・７Ｈ2Ｏ ０.０５％（和光純薬）、ｐＨ６.０に調整］２０Ｌを分注した３０Ｌ容ジャーファーメンター（２基、三ツワ社製）に１％植菌し、２７℃で６日間培養した（回転数：２５０ｒｐｍ、通気量：１０Ｌ／ｍｉｎ）。
２.ＦＫＩ−４９８１Ｂ物質の精製
培養終了後、この培養液（４０Ｌ）をシャープレス型遠心機（１１,０００ｒｐｍ）で遠心分離し、上清と菌体とに分け、分離された菌体にアセトン（９Ｌ）を加え、１時間撹拌後、吸引濾過し抽出液を得た。得られた抽出液を減圧下でアセトンを留去し、残った水溶液（９Ｌ）を上清と合わせた。これをダイアイオンＨＰ−２０（三菱化学）カラム（２Ｌ）に通塔し、水、３０％、６０％、１００％アセトンを溶出溶媒（各４Ｌ）として用い、５００ｍＬずつ分画した。ＦＫＩ−４９８１Ｂ物質を含む６０％アセトン溶出の１〜４番目の画分を集め、減圧下濃縮乾固することで、茶色物質（２.３８ｇ）を得た。
培養終了後、この培養液（４０Ｌ）をシャープレス型遠心機（１１,０００ｒｐｍ）で遠心分離し、上清と菌体とに分け、分離された菌体にアセトン（９Ｌ）を加え、１時間撹拌後、吸引濾過し抽出液を得た。得られた抽出液を減圧下でアセトンを留去し、残った水溶液（９Ｌ）を上清と合わせた。これをダイアイオンＨＰ−２０（三菱化学）カラム（２Ｌ）に通塔し、水、３０％、６０％、１００％アセトンを溶出溶媒（各４Ｌ）として用い、５００ｍＬずつ分画した。ＦＫＩ−４９８１Ｂ物質を含む６０％アセトン溶出の１〜４番目の画分を集め、減圧下濃縮乾固することで、茶色物質（２.３８ｇ）を得た。
この茶色物質に１０ｍＬのクロロホルムを加え、クロロホルム可溶画分（１.７５ｇ）と不溶画分（０.６３ｇ）とに分けた。不溶画分を、さらに１０ｍＬのメタノールを加えてメタノール可溶画分（０.５９ｇ）と不溶画分（０.０４ｇ）とに分けた。メタノール可溶画分（０.５９ｇ）を、クロロホルム：メタノール：水＝２：２：１を２層系溶媒とし、上層を固定相、下層を移動相とした液々分配クロマトグラフィー（ＣＰＣ；回転数：７００ｒｐｍ）を用い、３ｍＬ／ｍｉｎの流速で移動相を流し、１８ｍｌずつ分画した。粗ＦＫＩ−４９８１Ｂ物質を含む８〜１５番目の画分を集め、減圧下濃縮乾固することで粗ＦＫＩ−４９８１Ｂ物質（１６１.８ｍｇ）を得た。
この粗ＦＫＩ−４９８１Ｂ物質を少量のメタノールに溶解し、分取ＨＰＬＣ（カラム：PEGASIL ODS、２０φ×２５０ｍｍ、センシュー科学）により精製を行った。まず、３０〜７０％アセトニトリル溶液のリニアグラジエント（４０分間）を移動相とし、８ｍｌ／ｍｉｍの流速で、蒸発光散乱検出器（ＥＬＳＤ；チューブ温度：４０℃、ガス流量：１.５Ｌ／ｍｉｎ）を用いてモニターした。その結果、保持時間２２.２分に検出されたＦＫＩ−４９８１Ｂ物質のピークを分取し、分取溶液を減圧下濃縮乾固して、白色粉末のＦＫＩ−４９８１Ｂ物質（化合物[Ｉ]）を１９.９ｍｇの収量で単離した。
（試験例１）
実施例１で得た化合物[Ｉ]の臨床抗菌薬アムホテリシンＢおよびミコナゾールが示す抗真菌活性の増強作用について、ペーパーディスク法を用いた以下の方法で試験した。 試験菌としてカンジダ・アルビカンスＡＴＣＣ64548を用いて、ワックスマン培地［グルコース２.０％（和光純薬）、ペプトン０.５％（和光純薬）、乾燥酵母０.３％（極東製薬）、肉エキス０.５％（極東製薬）、ＮａＣｌ ０.５％（極東製薬）、ＣａＣＯ3 ０.３％（関東化学）、ｐＨ７.０］で２７℃、４８時間の種培養を行った。その後、ＧＹ寒天培地［グルコース１.０％（和光純薬）、酵母エキス０.５％（オリエンタル酵母）、寒天０.８％（清水食品）、ｐＨ６.０］に種培地を０.１％植菌した。抗真菌剤アムホテリシンＢ（シグマ社製）或いはミコナゾール（シグマ社製）のＧＹ寒天培地への添加濃度は、試験菌の生育に影響を与えない、それぞれ０.０３６μＭ（終濃度）及び０.００３８μＭ（終濃度）とした。化合物[Ｉ]を、ペーパーディスク（薄手６ｍｍ：アドバンテック社製）に１枚当たり１、３又は１０μｇの量で含ませ、乾燥した後、上記のＧＹ寒天培地に載せ、２７℃で２４時間の培養後に阻止円を測定することにより、化合物[Ｉ]の抗真菌剤活性増強剤としての活性を評価した。結果を表２に示す。
実施例１で得た化合物[Ｉ]の臨床抗菌薬アムホテリシンＢおよびミコナゾールが示す抗真菌活性の増強作用について、ペーパーディスク法を用いた以下の方法で試験した。 試験菌としてカンジダ・アルビカンスＡＴＣＣ64548を用いて、ワックスマン培地［グルコース２.０％（和光純薬）、ペプトン０.５％（和光純薬）、乾燥酵母０.３％（極東製薬）、肉エキス０.５％（極東製薬）、ＮａＣｌ ０.５％（極東製薬）、ＣａＣＯ3 ０.３％（関東化学）、ｐＨ７.０］で２７℃、４８時間の種培養を行った。その後、ＧＹ寒天培地［グルコース１.０％（和光純薬）、酵母エキス０.５％（オリエンタル酵母）、寒天０.８％（清水食品）、ｐＨ６.０］に種培地を０.１％植菌した。抗真菌剤アムホテリシンＢ（シグマ社製）或いはミコナゾール（シグマ社製）のＧＹ寒天培地への添加濃度は、試験菌の生育に影響を与えない、それぞれ０.０３６μＭ（終濃度）及び０.００３８μＭ（終濃度）とした。化合物[Ｉ]を、ペーパーディスク（薄手６ｍｍ：アドバンテック社製）に１枚当たり１、３又は１０μｇの量で含ませ、乾燥した後、上記のＧＹ寒天培地に載せ、２７℃で２４時間の培養後に阻止円を測定することにより、化合物[Ｉ]の抗真菌剤活性増強剤としての活性を評価した。結果を表２に示す。
表２から、本発明の化合物[Ｉ]は１、３又は１０μｇ／ペーパーディスクの濃度で薬剤無添加培地上では阻止円を示さないことから、この濃度では抗真菌活性を示さないことが分かる。しかし、この濃度を含むペーパーディスクを、アムホテリシンＢあるいはミコナゾール添加培地上の置くと阻止円を形成することから、アムホテリシンＢあるいはミコナゾールと化合物[Ｉ]を一緒にすることで抗真菌活性を示すことが分かる。尚、阻止円の鮮明度をアルファベットで示し、Ａ＞Ｂ＞Ｃ＞Ｄ＞Ｅの順でより鮮明な阻止円を表す。
（試験例２）
実施例１で得た化合物[Ｉ]の臨床真菌薬アムホテリシンＢが示す抗真菌活性の増強作用について、NCCLS M27-A2法に従って微量液体希釈法を用いた以下の方法で試験した。
実施例１で得た化合物[Ｉ]の臨床真菌薬アムホテリシンＢが示す抗真菌活性の増強作用について、NCCLS M27-A2法に従って微量液体希釈法を用いた以下の方法で試験した。
９６穴マイクロプレート（Corning社）に、０.５μｇ／ｍｌ（終濃度）の抗真菌剤アムホテリシンＢ（シグマ社製）および８〜６４μｇ／ｍＬ（終濃度）のＦＫＩ−４９８１Ｂ（化合物[Ｉ]）、２００μＬのRPMI1640培地［RPMI1640培地１０.４ｇ／Ｌ（GIBCO）、炭酸水素ナトリウム２.０ｇ／Ｌ（関東化学）、３−モルホリノプロパンスルホン酸ナトリウム３４.５３ｇ／Ｌ（和光純薬）、ｐＨ７.０］および試験菌としてカンジダ・アルビカンス90029（菌数：１〜５ｘ１０3個／ｍｌ）を入れ、３５℃で２４時間培養した後、吸光度（ＯＤ：６００ｎｍ）を測定し、９５％生育阻止濃度（ＭＩＣ値）を算出した。結果を表３に示す。
表３から、本発明の化合物[Ｉ]は、１２８μg／ｍＬの濃度では抗真菌活性を示さず、アムホテリシンＢと一緒に投与することで、アムホテリシンＢの抗真菌活性を著しく増強することができることが分かる。従って、本発明に従って化合物[Ｉ]をアムホテリシンＢと一緒に投与すると、アムホテリシンＢの投与量の低減及び／又は投与期間の短縮によるその副作用の軽減を図ることができる。
ＮＩＴＥ Ｐ−１０３１
Claims (9)
- 下記式[Ｉ]で表される化合物であるＦＫＩ−４９８１Ｂ物質及びその製薬学的に許容される塩。
- 請求項１に記載の式[Ｉ]で表される物質を生産する能力を有するシンプリシリウム・エスピーＦＫＩ−４９８１（Simplicillium sp. FKI-4981）(受託番号：NITE P-1031）株またはその変異株である微生物を培地に培養し、培養物中に前記物質を蓄積せしめる工程、及び該培養物から前記物質を採取する工程を含む、式[Ｉ]で表される物質の製造方法。
- 前記微生物が、シンプリシリウム・エスピーＦＫＩ−４９８１（Simplicillium sp. FKI-4981）(受託番号：NITE P-1031）である、請求項２に記載の方法。
- 請求項１に記載の式[Ｉ]で表される物質を生産する能力を有するシンプリシリウム・エスピーＦＫＩ−４９８１（Simplicillium sp. FKI-4981）(受託番号：NITE P-1031）株またはその変異株である微生物。
- シンプリシリウム・エスピーＦＫＩ−４９８１（Simplicillium sp. FKI-4981）(受託番号：NITE P-1031）である、請求項４に記載の微生物。
- 請求項１に記載の式[Ｉ]で表される物質又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
- 前記医薬組成物が真菌感染症の治療または予防用である請求項６に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物がポリエンマクロライド系薬剤およびアゾール系薬剤から選ばれた少なくとも１種の抗真菌剤の活性を増強するために、この抗真菌剤と一緒に投与されるものである、請求項７に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、ポリエンマクロライド系薬剤およびアゾール系薬剤から選ばれた少なくとも１種の抗真菌剤をさらに含む、請求項７に記載の医薬組成物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2011041894A JP5843188B2 (ja) | 2011-02-28 | 2011-02-28 | 抗真菌剤の活性増強作用を有する新規物質およびその製造方法と用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2011041894A JP5843188B2 (ja) | 2011-02-28 | 2011-02-28 | 抗真菌剤の活性増強作用を有する新規物質およびその製造方法と用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2012175955A JP2012175955A (ja) | 2012-09-13 |
| JP5843188B2 true JP5843188B2 (ja) | 2016-01-13 |
Family
ID=46978292
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2011041894A Active JP5843188B2 (ja) | 2011-02-28 | 2011-02-28 | 抗真菌剤の活性増強作用を有する新規物質およびその製造方法と用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP5843188B2 (ja) |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6183196A (ja) * | 1985-07-26 | 1986-04-26 | Banyu Pharmaceut Co Ltd | 抗真菌剤 |
| WO2001066537A1 (fr) * | 2000-03-06 | 2001-09-13 | The Kitasato Institute | Nouvelle substance fki-0076 et son procede de preparation |
| JP4440108B2 (ja) * | 2002-10-29 | 2010-03-24 | 学校法人北里研究所 | 抗真菌活性増強作用を有する新規マクロライド誘導体 |
| EP1659116A4 (en) * | 2003-08-29 | 2007-01-17 | Kitasato Inst | FKI 1366 SUBSTANCES AND THEIR MANUFACTURING METHOD |
| KR101250020B1 (ko) * | 2010-12-03 | 2013-04-03 | 한국화학연구원 | 심플리실리움 라멜리콜라 ｋｒｉｃｔ3 균주, 이를 함유하는 식물병 방제용 조성물 및 식물병 방제방법 |
-
2011
- 2011-02-28 JP JP2011041894A patent/JP5843188B2/ja active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2012175955A (ja) | 2012-09-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0895981B1 (en) | Novel terphenyl compounds and medicines containing the same | |
| KR0135600B1 (ko) | 항암 항생물질 mi43-37f11, 그 제조방법 및 그 용도 | |
| RU2482130C2 (ru) | Циклическое соединение и его соль | |
| JP5843188B2 (ja) | 抗真菌剤の活性増強作用を有する新規物質およびその製造方法と用途 | |
| WO2010122669A1 (ja) | 新規化合物アミコラマイシン、その製造方法及びその用途 | |
| JP2018111670A (ja) | 抗真菌薬に対する活性増強作用を有する新規化合物及びその製造方法 | |
| US20100152467A1 (en) | Method for producing cercosporamide | |
| WO1997001575A1 (fr) | Substance wf16616, procede de production et utilisation | |
| EP0877618B1 (en) | Antifungal agent | |
| US5091413A (en) | Antibiotic agent | |
| JP4005325B2 (ja) | 抗がん剤及び新規物質ｊｊ１３ | |
| JP3124373B2 (ja) | 免疫抑制物質 | |
| JP4022360B2 (ja) | 新規生理活性物質 | |
| JP2006182672A (ja) | 新規抗真菌物質、その製造方法、及び医薬組成物 | |
| WO2018169055A1 (ja) | 新規ポコニオライド化合物及びその使用 | |
| JPH0367077B2 (ja) | ||
| JP4608651B2 (ja) | 抗ガン作用を有する化合物、その製造方法及び抗ガン剤 | |
| JPH04224559A (ja) | 血管新生阻害物質 ｆｒ−９０１４４８ およびｆｒ−９０１４４９ | |
| JPH1129561A (ja) | 新規化合物ａｍ６１０５及びその製法 | |
| JP2005336088A (ja) | チアゾール系化合物 | |
| CA2701606A1 (en) | Antifungal agents | |
| WO2012118068A1 (ja) | 抗悪性腫瘍剤およびその製造方法と用途 | |
| JP2009073791A (ja) | 新規生理活性物質ｒｋｇｓ−ａ２２１５ａ | |
| JPWO2006095444A1 (ja) | ステンフォン（ｓｔｅｍｐｈｏｎｅ）類およびそれらの製造方法 | |
| JPH07277971A (ja) | 抗腫瘍剤、ヒト腫瘍細胞に対する選択的細胞障害剤、ヘプテリジン酸クロロヒドリンの生産菌及びその製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RD03 | Notification of appointment of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423 Effective date: 20130809 |
|
| RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20130820 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20140204 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20150317 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150513 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20151013 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20151106 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5843188 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |