WO2004039823A1 - 抗真菌活性増強作用を有する新規マクロライド誘導体 - Google Patents

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Satoshi Omura
Hiroshi Tomoda
Toshiaki Sunazuka
Masayoshi Arai
Tohru Nagamitsu
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The Kitasato Institute
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    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to a substance that enhances the effect of an antifungal agent used for fungal infections, and more particularly to a chemotherapy for fungal infections associated with a decrease in immunity, such as HIV infection and blood diseases.
  • the present invention relates to a novel macrolide derivative having an antifungal activity-enhancing activity capable of enhancing the antifungal effect when used in combination with an azole-based antifungal agent.
  • the azole compounds used in the treatment of fungal infections include: [1- [2— (2,4-dichloromethylbenzyloxy)) 1-2— (2,4-dichlorophenyl) ethyl] I [2- (2,4-dichlorobenzyloxy) -2- (2,4-dichlorophenyl) ethyl] imidazol (generic name: miconazol, Sigma, USA) ⁇ , 2, 4-difluoro-a, Hiichi Bis (1 H, 1, 2, 4-triazol-1-ylmethyl) benzyl-no-reconore ⁇ 2, 4— dif luoro— «-bis (lH-l, 2, 4-triazol-l-ylmethyl) benzyl al cohol (general Name: Fluconazole, Aichi Pharmaceuticals, Inc., United States) ⁇ and ( ⁇ ) — 11 sec-butyl— 4 -— [p- [4— [p — [[2R, 4S
  • azolic compounds are derived from polyenes (1R, 3S, 5R, 6R, 9R, 11R, 15S, 16R, 17R) used in the treatment of fungal infections. , 18 S , 19E, 21E, 23E, 25E, 27E, 29E, 31E, 33R, 35S, 36S, 373—33— (3-amino 3, 6-dideoxy-D-manno villanosyloxy) 1,3,5,6,9,11,17,3 7-hydroxy-1,5,1,6,18-trimethyl- 1 3—oxo 1 4, 3 9—dioxabicyclo [3 3.3.1] Non-atriaconta 1 9, 2 1, 23, 25, 27, 2 9, 3 1—Hep 1 3 6 —Carboxylicaside ⁇ (1R, 3S, 5R, 6R, 9R, 11R, 15S, 16R, 17R, 18S, 19E, 21E, 23E, 25E, 27E, 29E, 31E, 33R, 35S, 36S, 37
  • the mechanism of resistance to azole antifungal agents is as follows: Overexpression of the target enzyme, P-45014-demethylase, in C andidaalbicans Decreased affinity for drugs due to amino acid mutation (Vanden Bossche H. et al., Antimicrovial Agent and Chemotherapy, 36, 2602-2610, 19992; Sang 1 ard D. et al., Antimicrovial Agent and Chemotherapy, 42, 241-253, 1 998), multi-drug efflux such as MS F (Major Facilitator Super ami 1 y) and ABC (ATP B in d ng Cassette) Decrease in intracellular drug concentration (F 1 ng ME et al., Molecular Genetics and Genomics, Vol. 227, pp. 318-329, 1999; Sanglard D. et al., Micropio-mouth, 143, 405-416, 1997. ) Has been reported.
  • MS F Major Facilitator Super ami 1 y
  • PDR16 and PDR17 which are MDR (Ma1ti ⁇ 1e DrugResistant) genes, are involved in lipid metabolism. It is also known that when a gene is deleted, it becomes highly sensitive to azole compounds (H. Bart van den Hazel et al., Journal of Biological Chemistry, Vol. 274, 1934—194. 1 page, 1999).
  • a drug capable of increasing the activity of an azole antifungal agent is expected to reduce the dose of the drug, shorten the administration period, and reduce the frequency of resistant bacteria.
  • an object of the present invention is to enhance the activity of an antifungal agent, to act on many fungal infections including deep mycosis at a low concentration and in a short period of time, and to reduce the frequency of occurrence of resistant bacteria.
  • An object of the present invention is to provide a novel macrolide derivative having an antifungal activity-enhancing action that enables reduction. That is,
  • the present invention provides the following formula [I]
  • the compound represented by the above formula [I] has an effect of enhancing the activity of an azole antifungal agent against C andiaa 1 bicans and A spergillusniger including resistant bacteria, and Candiadiabicans AT CC64548 or C andiaalbicans ATC C 64550 and A spergi 11 usniger provide a novel macrolide derivative having an antifungal activity enhancing action, which is Aspergillusniger ATCC 6275.
  • R is R 2 is S0 2 Ph when Ac;! Ri is R 2 is S0 2 B n or R 2 is S0 2 Bn when H, when the Ac) antifungal activity enhancing action represented by It is intended to provide a novel macrolide derivative having the following formula:
  • the compound represented by the above formula [I] has the effect of enhancing the activity of azolic antifungal agents against C andiaa 1 bicans and Aspergillus niger containing resistant bacteria, and Cand iaalbic ans has iaalbic ans AT CC 64550 and Aspergi 11 usniger provide a novel macrolide derivative which is Aspergill us nier AT CC 6275 and has an antifungal activity enhancing action.
  • the compound represented by the above formula [ ⁇ ] has an effect of enhancing the activity of an azolic antifungal agent against C andiaa 1 bicans and Aspergillus niger containing resistant bacteria, s is Candia alicans ATCC 64548, and Aspergillus niger ATCC 6275 is a novel macrolide derivative having an antifungal activity-enhancing activity, which is Aspergillus niger ATCC 6275.
  • the present invention provides a novel macrolide derivative having an antifungal activity-enhancing activity represented by the formula:
  • the compound represented by the above formula [ ⁇ ] has an effect of enhancing the activity of an azole antifungal agent against C andiaa 1 bicans and Aspergillus niger containing resistant bacteria, and Cand iaalbic ans s AT CC 64548, and A spergi 11 usniger is A sp ergillus niger AT CC 6275 antifungal activity It is intended to provide a novel macrolide derivative having a sex-enhancing action.
  • the present invention provides a novel macrolide derivative having an antifungal activity-enhancing activity represented by the formula:
  • the compound represented by the above formula [V] has an effect of enhancing the activity of an azole antifungal agent against C and iaa 1 bicans and Aspergillus niger containing resistant bacteria, and Cand iaalbic ans has the effect of increasing the activity of Cand iaalbic ans.
  • Ans ATCC 64548 and Aspergi 11 usniger provide a novel macrolide derivative which is Aspergillus niger ATCC 6275 and has an antifungal activity-enhancing activity.
  • Compounds represented by the above formula [VI] include C andiaa 1 bic It has the effect of enhancing the activity of azole antifungal agents against ans and Aspergillus niger, Cand iaalbic ans is Cand iaalbic ans AT CC 64548, and Aspergi 11 usniger is As pergillus niger AT CC 6275
  • An object of the present invention is to provide a novel macrolide derivative having an antifungal activity enhancing action.
  • the compound represented by the above formula [W] has the effect of enhancing the activity of azole antifungal agents against C and iaalbicans and Aspergillus niger, including resistant bacteria, and Cand iaalbic ans AT Cand iaalbic ans AT CC 64548 and A spergi 11 usniger provide a novel macrolide derivative having an antifungal activity-enhancing activity, which is Aspergillus niger ATCC 6275.
  • the compound represented by the above formula [Cor] has an action of enhancing the activity of an azole antifungal agent against Cand iaalbic ans.
  • Cand iaalbic ans is an antifungal activity that is Cand iaalbic ans ATCC 64548. It is intended to provide a novel macrolide derivative having a sex-enhancing action.
  • the compound represented by the above formula [K] has an action of enhancing the activity of an azole antifungal agent against Cand iaalbic ans, and Cand iaalbic ans is an antifungal that is Cand iaalbic ans AT CC 64548.
  • An object of the present invention is to provide a novel macrolide derivative having an activity enhancing effect.
  • the compound represented by the above formula [X] has an effect of enhancing the activity of an azolic antifungal agent against C and iaa 1 bicans and Aspergillus niger containing resistant bacteria
  • the present invention provides a novel macrolide derivative having an antifungal activity-enhancing activity, which is Candia albic ans ATCC 64548, and A spergi 11 usniger is Aspergillus niger AT CC 6275.
  • the compound represented by the above [XI] has an effect of enhancing the activity of an azole antifungal agent against Cand iaalbic ans, and Cand iaa 1 bicans has an antifungal activity enhancing effect of Cand iaalbic ans AT CC 64548
  • a novel macrolide derivative having the following formula:
  • the present invention provides a compound of any one of the formulas [I] to [XI] for enhancing the activity of an antifungal agent for preventing or treating a fungal infection associated with a decrease in immunity due to an HIV infection or a blood disease.
  • the compound numbers included in the macrolide derivative represented by the formula [I] of the present invention, R,, R 2 , R 3 and R 4 in the formula, and the example numbers are as follows.
  • Benzoic anhydride 133.6 L, 0.708 mmo1
  • EM701 33.8 mg, 0.0472 mm01
  • pyridine 1. OmL
  • DMAP trace
  • the reaction solution was stirred at room temperature for 5 hours and then at 60 ° C for 23 hours.
  • the reaction solution was quenched by pouring into water and extracted with dichloromethane. The extract was washed with a saturated saline solution, dehydrated with sodium sulfate, and then filtered, and the solvent was distilled off to obtain a crude substance.
  • the synthesis method of EM7 18 is Ka zu 0 Ts uzuk i, To shi ak i S una zuka, Shogo M arui, Ha j ime Toyo da, S atoshi Om ura, Nobuh iro I natomi, and Zen Itoh, Chem Pha rm. Bu i 1.37 (1 0) 2687-2700 (1 989). That is, EM 701 (693 mg, 1.0 mmo 1) was dissolved in acetone (1 Om 1), acetic anhydride (918, 9.7 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 40 minutes. The reaction solution was diluted with water (50 ml), and extracted with black form (50 ml).
  • the black mouth form layer was dehydrated with sodium sulfate, and the solvent was distilled off to obtain a crude substance.
  • Example 5
  • EM773 (34. lmg, 0.0353 mmol) was dissolved in methanol (1.0 mL) and stirred at room temperature for 96 hours. After distilling off the methanol, the residue was analyzed by thin-layer chromatography.
  • EM 772 (32.5 mg, 0.0341 mmol) was dissolved in methanol (1.0 mL) and stirred at room temperature for 48 hours. After distilling off the methanol, the residue was purified by thin-layer chromatography.
  • EM777 (108.4 mg, 0.119 mmol) was dissolved in 80% methanol (1.0 mL), and sodium acetate (48.88 mg, 0.595 mmol) and iodine ( 30.2 mg and 0.119 mmo 1) were sequentially added in small portions, and the mixture was heated to 47 ° C. and stirred for 75 minutes. During the stirring, a 1N aqueous sodium hydroxide solution was added to adjust the pH to 8 to 9 at all times. After confirming the completion of the reaction by TLC, the reaction solution was diluted with aqueous ammonia (5 ml) -water (10 ml), and extracted with chloroform.
  • EM 718 (62.5 mg, 0.825 mmo1) dissolved in pyridine (1.7 ml) was added to benzenesulfonyl chloride (105.3 / zL, 0.0825 mm). o 1) was added dropwise at room temperature, and then DMAP (trace) was added to this solution. The reaction solution was stirred at room temperature for 48 hours. The reaction solution was quenched by pouring into water and extracted with dichloromethane. The extract was washed with saturated saline, dehydrated with sodium sulfate, filtered through sodium sulfate, and the solvent was distilled off to obtain a crude substance.
  • the synthesis method of the 9-oxime compound is described in Richard S. Egan, Leslie A. Freiberig, and d Wo 1 1 i am H. Washb urn, J. Org. 7) 24 92-24 94 (1974). That is, erythromycin A (15 g, 21 mmo 1) was dissolved in methanol (225 ml), and triethylamine (9.6 ml) and hydroxylamine hydrochloride (6.3 mg, 91 mmo 1) were dissolved. ) And heated to reflux for 96 hours. After cooling the reaction, it was diluted with water (2.6 liters) and extracted with chloroform (2.6 liters).
  • the black-mouthed form layer was dehydrated with sodium sulfate and the solvent was distilled off to obtain a crude substance.
  • Example 17
  • reaction solution was stirred at room temperature for further 16 hours, the reaction solution was poured into water to stop the reaction, and extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with a saturated saline solution, dehydrated with sodium sulfate, filtered, and the solvent was distilled off to obtain a crude substance.
  • the extract was washed with a saturated saline solution, dehydrated with sodium sulfate, filtered, and the solvent was distilled off to obtain a crude material.
  • reaction solution was stirred at room temperature for 16 hours, the reaction solution was poured into water to stop the reaction, and extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with a saturated saline solution, dehydrated with sodium sulfate, filtered, and the solvent was distilled off to obtain a crude substance.
  • reaction solution was concentrated to distill off methanol, and the residue was dissolved in saturated saline and extracted with dichloromethane. The extract was dehydrated with sodium sulfate and the solvent was distilled off to obtain a crude substance. This crude substance was analyzed by gel chromatography on silica gel.
  • EM9 (E) —Oxime (68.6 mg, 0.0967 mmo 1) was dissolved in DMF (1.0 mL) and ethyl ether (1.9 mL).
  • Sodium hydride (60%) (5.5 mg, 0.137 mm o 1) and 1,4-promo 2-butene (23.5 mg, 0.1 110 mm o 1) were successively added to this solution.
  • EM798 (66.0 mg 0.0976 mmo 1) was reacted with N, N-diisopropylethylamine (47.9 ⁇ L, 0.275 mmol). Added to the solution.
  • EM703 (72.4 mg, 0.103 mmol) dissolved in DMF (3.4 mL) was added to N, N-diisopropylethylamine (359.5 / L, 2.064 mmo). 1) and 1-bromo_2-chloroethane (171.8 / L, 2.064 mmo1) were added dropwise at room temperature. The reaction solution was stirred at room temperature for 48 hours, diluted with water and extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with a saturated saline solution, dehydrated with sodium sulfate, and the solvent was distilled off.
  • test strains used were C andidaalbicans ATCC644548 and C andidaalbicans ATCC6450 and Aspergi 11 usniger ATCC6275 as fluconazole-resistant bacteria.
  • C andidasp p. Is Wa ksmanbroth (glucose 2.0%, Bae flop tons 0.5%, dry yeast 3%, meat Ekusutorakuto 0. 5%, Na C 1 0. 5%, C a C 0 3 0. 3 %, PH 7.0) at 40 ° C for 27 hours at 27 ° C, then put on GY agar medium (glucose 1.0, yeast extract 0.5%, agar 0.8%, pH 6.0). 0.1% inoculated. Aspergi 11 usniger ATCC 6275 was inoculated with 0.2% of the spore suspension in GY agar medium.
  • the azolic antifungal agents used were miconazole (Sigma, USA) and fluconazole (Aichien Pharmaceuticals, Inc., USA), and the concentration of GY agar medium added to each test strain Were added as follows at a concentration that did not affect the growth of the yeast.
  • miconazole was added to the GY medium (control).
  • the medium was designated GYM
  • the medium supplemented with fluconazole was designated GYF.
  • Activity was evaluated by the vapor disk method (thick, 8 mm: ADVANTEC MFS I NC., Japan), 24 hours for C andidasp p., 48 hours for A spergi 11 usniger AT CC 6275, 27 °
  • the diameter of the inhibition circle after cultivation in C was expressed in mm, and the transparency of the inhibition circle was evaluated on a scale of A, B, C, D and E (transparent A ⁇ B ⁇ C ⁇ D ⁇ E Opaque). The meaning of the transparency is as follows, and the measurement results are shown in Table 1.
  • A The growth of the test bacteria was inhibited by 95% or more.
  • the substances according to the present invention are azo-based against C andiaa 1 bicans or A spergi 11 usniger containing resistant bacteria. It has a function to enhance the activity of fungicides, so it acts at a low concentration and in a short period against many fungal infections including deep mycosis, and is useful for reducing the frequency of resistant bacteria . It is also possible to overcome the resistance to azole compounds by using two drugs with different skeletons together, or by using such drugs also against strains resistant to azolic antifungal agents. Be expected.

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Description

明 細 書 抗真菌活性増強作用を有する新規マクロライド誘導体 技術分野
本発明は真菌感染症に用いられている抗真菌剤の効果を増強せしめる物質に 関し、 更に詳しくは H I V感染や血液疾患など、 免疫力の低下に伴う真菌感染症- の化学療法に用いられているァゾール系抗真菌剤と併用することにより抗真菌効 果を増強し得る抗真菌活性増強作用を有する新規マクロライド誘導体に関する。 背景技術
真菌感染症の治療に用いられているァゾール系化合物は、 1一 [2— (2, 4ージクロ口ベンジルォキシ） 一2— (2, 4—ジクロロフエニル） ェチル] ィ ミダソ、、一ソレ {1一 [2-(2, 4-dichlorobenzyloxy)-2-(2, 4-dichlorophenyl)ethyl ] imidazol (—般名： ミコナゾ一ル、 シグマ社製、 米国） } 、 2, 4ージフルォロ - a, ひ一ビス （1 H, 1, 2, 4—トリァゾル一 1—ィルメチル） ベンジルァ ノレコーノレ {2, 4— dif luoro— «-bis(lH-l, 2, 4-triazol-l-ylmethyl)benzyl al cohol (一般名：フルコナゾ一ル、 ァイシ一ェヌファーマス一ティカルズ社製、 米国） } 及び （±) — 1一 s e c—ブチル— 4— [p- [4— [p— [ [2R， 4 S] - 2 - (2, 4—ジクロロフエニル） 一 2— ( 1 H— 1 , 2, 4—トリア ゾルー 1一ィルメチル） 1， 3—ジォキソラン一 4—ィル] メ トキシ] フエニル ] 一 1—ピペラジニル] フエニル] — Δ2 — 1, 2, 4—トリァゾリン一 5—ヮ ン { (土）-卜 sec-butyl-4 - [p- [4- [p- [ [(2R, 4S)-2-(2, 4-dichlorophenyl)-2 - (1H- 1, 2, 4 - triazoトト ylmethyl) - 1, 3 - dioxolan - 4-yl J methoxy ] phenyl] -1 - piperazinyl ] phenyl] - Δ2-1, 2, 4-triazolin-5-one (—般名：ィ卜ラコナ ブール、 協和発酵社製、 日本国） } などが知られている。
これらのァゾ一ル系化合物は真菌感染症の治療に用いられているポリェン系 の （1 R、 3S、 5R、 6R、 9 R、 1 1 R、 1 5 S、 1 6 R、 1 7 R、 1 8 S 、 1 9 E、 2 1 E、 2 3 E、 25 E、 27 E、 2 9 E、 3 1 E、 3 3 R、 3 5 S 、 3 6 S、 3 73— 3 3— （3—ァミノ _ 3, 6—ジデォキシ一 ー D—マンノ ビラノシルォキシ） 一 1, 3., 5, 6， 9, 1 1， 1 7, 3 7—ォク夕ヒドロキ シ一 1 5, 1 6, 1 8—トリメチル— 1 3—ォキソ一 1 4, 3 9—ジォキサビシ クロ [3 3. 3. 1 ] ノンアトリアコンタ一 1 9, 2 1 , 23, 25, 27, 2 9, 3 1—ヘプ夕ェン一 3 6—カルボキシリカシド {(1R, 3S，5R, 6R, 9R, 11R, 15S, 16R, 17R, 18S, 19E, 21E, 23E, 25E, 27E, 29E, 31E, 33R, 35S, 36S, 37S-33- (3-amino- 3, 6- d i deoxy- β -D-raannopyranosy 1 oxy -1 , 3, 5, 6, 9, 11, 17, 37-octahydroxy-15, 16, 18 - trimethy卜 13 - oxo-14, 39-dioxabicyclo [33.3.1] nonatriaconta- 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31-heptaene-36-carboxylicacid (一般名：アムホテリシン B) 等と比較 して安全性が高く、 最も高頻度に使用されている （An a i s s i e E. J. ら、 クリニカル インフヱクシァス ディジーズ、 23巻、 9 64— 9 72頁、 1 9 9 6年） 。
しかしながら最近、 これらァゾ一ル系抗真菌剤の長期間または反復投与によ る耐性菌の出現が問題となっており、 安全性が高く、 耐性菌の出現頻度の低い薬 剤の開発が社会的急務とされているが、 これまでの抗真菌剤の開発は、 真菌に対 し直接、 殺菌または静菌的に作用する薬剤が主流であり、 抗真菌剤の活性増強作 用という観点からの新規な医薬品の創製は行われていなかった。 発明の開示
H I V感染や血液疾患など、 免疫力の低下を伴う疾患では易感染状態が惹起 され、 日和見感染症として真菌感染症の発生頻度が増加する。 またこれら免疫力 低下を伴う疾患の多くは重篤で治療期間も長期にわたる。 このため、 真菌感染症 の化学療法も長期間におよぶ場合が多く、 現在最も高頻度に使用されているァゾ ール系抗真菌剤は薬剤耐性の誘導が極めて起こりやすい状態と考えられる。
ァゾール系抗真菌剤に対する耐性機構としては C a n d i d a a l b i c a n sにおいて標的酵素である P— 4 5 0 1 4— ーデメチラ一ゼの過剰発現 ゃァミノ酸変異による薬剤との親和性の低下 （Va n d e n B o s s c h e H. ら、 アンチミクロビアル エイジェント アンド ケモセラピー、 36巻、 2602— 26 1 0頁、 1 992年； S a n g 1 a r d D. ら、 アンチミクロ ビアル エイジェント アンド ケモセラピー、 42巻、 24 1— 253頁、 1 998年） 、 MS F (Ma j o r Fa c i l i a t o r Sup e r f ami 1 y) や ABC (ATP B i nd i ng Ca s s e t t e) などの多剤排出 トランスポー夕一による細胞内薬剤濃度の低下 （F 1 i ng M. E. ら、 Mo l e c u l a r Gen e t i c s and Genom i c s、 227巻、 3 1 8— 329頁、 1 99 1年； Sang l a r d D. ら、 ミクロピオ口ジー、 1 43巻、 405— 4 1 6頁、 1 997年） などが報告されている。
また、 Sa c c ha r omy c e s c e r ev i s i a eにおいては、 M DR (Ma 1 t i ρ 1 e Dr ug Re s i s t an t)遺伝子である P D R 1 6、 PDR 1 7が脂質代謝に関与しており、 これらの遺伝子を欠損した場合、 ァゾール系化合物に対して高感受性になることも知られている （H. Ba r t van d en Ha z e lら、 ジャーナル ォブ バイオロジカル ケミスト リー、 274巻、 1 934— 1 94 1頁、 1 999年） 。
従って、 ァゾール系抗真菌剤の活性を上昇させることのできる薬剤は、 薬剤 の投与量を減少させ、 投与期間の短縮を可能にして耐性菌出現の頻度を低減させ ることが期待される。 また同時に、 骨格の異なる 2つの薬剤を併用することによ り、 或いはァゾール系抗真菌剤に対する耐性株に対してもこのような薬剤と併用 することにより、 ァゾール系化合物に対する耐性を克服することも期待される。 それ故、 ァゾール系抗真菌剤の活性を増強する作用を有する薬剤を提供すること は、 深在性真菌症をはじめとする多くの真菌感染症ゃァゾール耐性真菌感染症の 予防及び治療上きわめて有用なことであると考えられる。
かかる実情において、 本発明者らは、 各種マクロライド誘導体のァゾ一ル系 抗真菌剤の活性を増強する作用について鋭意研究を続けた結果、 真菌感染症に用 いられている既知のァゾ一ル系抗真菌剤の骨格と異なる新規な骨格を有するマク 口ライド誘導体にァゾール系抗真菌剤の活性を増強させる作用を見出し、 本発明 を完成するに至った。 本発明の目的は、 抗真菌剤の活性増強作用を有し、 深在性真菌症をはじめと する多くの真菌感染症に対して、 低濃度、 短期間で作用し、 耐性菌出現頻度の低 減化を可能にした抗真菌活性増強作用を有する新規マクロライド誘導体を提供す るものである。 すなわち、
本発明は下記式 [ I ]
Figure imgf000006_0001
(但し、 Ri が Acのとき R2 及び R3 はそれぞれ Ac、 R4 は Me ； Ri が H のとき R2 及び R3 はそれぞれ A c、 R4 は Me ； R, が Hのとき R2 及び R3 はそれぞれ A c、 R4 は H； Rj が B z 1のとき R2 及び R3 は B z 1、 R4 は Me ; Rj が A cのとき R2 及び R3 はそれぞれ P r、 R4 は Me ； Ri が A c のとき R2 及び R3 はそれぞれ H e x、 R4 は Me ； Ri が A cのとき R2 及び R3 は B z し R4 は Me ; が Hのとき R2 及び R3 はそれぞれ P r、 R4 は Me ； Ri が Hのとき R2 及び R3 はそれぞれ He x、 R4 は Me ； Ri が H のとき R2 及び R3 はそれぞれ B z 1、 R4 は Me ; が Hのとき R2 は H、 R3 は B z 1、 R4 は Me ; Ri が Hのとき R2 及び R3 はそれぞれ He x、 R 4 は H； または が Hのとき R2 及び R3 はそれぞれ He x、 R4 は E t) で 表される抗真菌活性増強作用を有する新規マクロライド誘導体を提供するもので ある。
上記式 [ I ] で表される化合物は、 耐性菌を含む C a n d i a a 1 b i c a n s及び A s p e r g i l l u s n i g e rに対するァゾール系抗真菌剤の 活性を増強する作用を有し、 Ca n d i a a l b i c a n sは Ca n d i a a l b i c a n s AT C C 64 54 8または C a n d i a a l b i c a n s ATC C 64550 及ぴ A s p e r g i 1 1 u s n i ge rは As p e r g i l l u s n i ge r ATCC 6275である抗真菌活性増強作用を有す る新規マクロライド誘導体を提供するものである。
更に本発明は、 下記式 [H]
Figure imgf000007_0001
(但し、 R! が Acのとき R2 は S02 Ph； Ri が Acのとき R2 は S02 B n、 または が Hのとき R2 は S02 Bn)で表される抗真菌活性増強作用を を有する新規マクロライド誘導体を提供するものである。
上記式 [I] で表される化合物は、 耐性菌を含む C a n d i a a 1 b i c a n s及び A s p e r g i l l u s n i ge rに対するァゾ一ル系抗真菌剤の 活性を増強する作用を有し、 Cand i a a l b i c an sは Cand i a a l b i c an s AT C C 64550、 及び A s p e r g i 1 1 u s n i g e rは A s pe r g i l l us n i e r AT C C 6275である抗真菌活 性増強作用を有する新規マクロライド誘導体を提供するものである。
更に本発明は、 下記式 [H]
Figure imgf000007_0002
(但し、 がー CH2 CH=CHCH2 一 N NH；
\__/
— CH2 CH=CHCH2 -NH NH2 または一 CH2 CH2 CH = CH2 ) で表される抗真菌活性増強作用を有する新規マクロライド誘導体を提供するもの である。
上記式 [ΠΕ] で表される化合物は、.耐性菌を含む C a n d i a a 1 b i c a n s及び A s p e r g i l l us n i ge rに対するァゾ一ル系抗真菌剤の 活性を増強する作用を有し、 Cand i a a l b i c an sは Cand i a a l i c ans AT C C 64548、 及び A s p e r g i 1 1 u s n i g e rは As p e r g i l l u s n i ge r ATCC 6275である抗真菌活 性増強作用を有する新規マクロライド誘導体を提供するものである。
更に本発明は、 下記式 [IV]
Figure imgf000008_0001
(但し、 が H又は Me) で表される抗真菌活性増強作用を有する新規マクロ ライド誘導体を提供するものである。
上記式 [ΙΠ で表される化合物は、 耐性菌を含む C a n d i a a 1 b i c a n s及ぴ A s p e rg i l l u s n i ge rに対するァゾール系抗真菌剤の 活性を増強する作用を有し、 Cand i a a l b i c ansは Cand i a a l b i c an s AT C C 64548、 及ぴ A s p e r g i 1 1 u s n i g e rは A sp e r g i l l u s n i ge r AT C C 6275である抗真菌活 性増強作用を有する新規マクロライド誘導体を提供するものである。
更に本発明は、 下記式 [V]
Figure imgf000009_0001
7 •
(但し、 1^ が H又は Me)で表される抗真菌活性増強作用を有する新規マクロ ライド誘導体を提供するものである。
上記式 [V] で表される化合物は、 耐性菌を含む C and i a a 1 b i c a n s及び A s p e r g i l l us n i ge rに対するァゾール系抗真菌剤の 活性を増強する作用を有し、 Cand i a a l b i c ansは Cand i a a l b i c an s AT C C 64548、 及び A s p e r g i 1 1 u s n i g e rは A sp e r g i l l us n i ge r ATCC 6275である抗真菌剤 活性増強作用を有する新規マクロライド誘導体を提供するものである。
更に本発明は、 下記式 [YT]
Figure imgf000009_0002
で表される抗真菌活性増強作用を有する新規マクロライド誘導体を提供するもの である。
上記式 [VI] で表される化合物は、 耐性菌を含む C a n d i a a 1 b i c a n s及び A s p e rg i l l u s n i g e rに対するァゾール系抗真菌剤の 活性を増強する作用を有し、 Cand i a a l b i c ansは Cand i a a l b i c an s AT C C 64548、 及び A s p e r g i 1 1 u s n i g e rは As p e r g i l l u s n i ge r AT C C 6275である抗真菌活 性増強作用を有する新規マクロライド誘導体を提供するものである。
更に本発明は、 下記式 [VI]
Figure imgf000010_0001
で表される抗真菌活性増強作用を有する新規マクロライド誘導体を提供するもの である。
上記式 [W] で表される化合物は耐性菌を含む C and i a a l b i c a n s及び A s p e r g i l l us n i ge rに対するァゾール系抗真菌剤の活 性を増強する作用を有し、 Cand i a a l b i c ansは Cand i a a l b i c ans AT C C 64548、 及ぴ A s p e r g i 1 1 u s n i g e rは A sp e r g i l l u s n i ge r ATCC 6275である抗真菌活性 増強作用を有する新規マクロライド誘導体を提供するものである。
更に本発明は、 下記式 [珊]
Figure imgf000010_0002
で表される抗真菌活性増強作用を有する新規マクロライド誘導体を提供するもの である。
上記式 [珊] で表される化合物は、 Cand i a a l b i c an sに対す るァゾール系抗真菌剤の活性を増強する作用を有し、 Cand i a a l b i c an sは Cand i a a l b i c an s ATCC 64548である抗真菌活 性増強作用を有する新規マクロライド誘導体を提供するものである。
更に本発明は、 下記式 [K]
Figure imgf000011_0001
で表される抗真菌活性増強作用を有する新規マクロライド誘導体を提供するもの である。
上記式 [K] で表される化合物は、 Cand i a a l b i c an sに対す るァゾール系抗真菌剤の活性を増強する作用を有し、 Cand i a a l b i c an sは Cand i a a l b i c an s AT C C 64548である抗真菌活 性増強作用を有する新規マクロライド誘導体を提供するものである。
更に本発明は、 下記式 [X]
Figure imgf000011_0002
g で表される抗真菌活性増強作用を有する新規マクロライド誘導体を提供するもの である。
上記式 [X] で表される化合物は、 耐性菌を含む C and i a a 1 b i c a n s及び A s p e r g i l l us n i ge rに対するァゾ一ル系抗真菌剤の 活性を増強する作用を有し、 Cand i a a l b i c ansは Cand i a a l b i c an s AT C C 64548、 及び A s p e r g i 1 1 u s n i g e rは A s pe r g i l l u s n i ge r AT C C 6275である抗真菌活 性増強作用を有する新規マクロライド誘導体を提供するものである。
更に本発明は、 下記式 [XI]
Figure imgf000012_0001
で表される抗真菌活性増強作用を有する新規マクロライド誘導体を提供するもの である。
上記 [XI] で表される化合物は、 Cand i a a l b i c an sに対する ァゾール系抗真菌剤の活性を増強する作用を有し、 Cand i a a 1 b i c a n sは Cand i a a l b i c an s AT C C 64548である抗真菌活性 増強作用を有する新規マクロライド誘導体を提供するものである。
更に本発明は、 式 [I] ないし式 [XI] のいずれか 1つの化合物が H I V感 染症または血液疾患による免疫力の低下に伴う真菌感染症の予防、 治療の抗真菌 剤の活性増強の医薬製造のための使用を提供するものであり、 かつまた式 [I] ないし式 [XI] のいずれか 1つの化合物が HI V感染症または血液疾患による免 疫力の低下に伴う真菌感染症の予防、 治療の抗真菌剤の活性増強の医薬製造のた めの物質を提供するものである。 本発明の式 [I] で表されるマクロライド誘導体に含まれる化合物番号、 式 中の R, 、 R2、 R3 及び R4 並びに実施例番号は以下のとおりである。
化合物番号 Ri R2 R3 R4 実施例番号
EM71 9 Ac Ac Ac Me 1
E 75 5 H Ac Ac Me 2
EM75 6 H Ac A c H 3
E 77 0 B z 1 B z 1 B z 1 Me 4
EM77 1 Ac P r P r Me 5
EM77 2 Ac He X Hex Me 1 0
E 77 3 Ac. B z 1 B z 1 Me 6
E 77 6 H P r P r Me 7
EM77 7 H He X Hex Me 1 1
EM77 8 H B z 1 B z 1 Me 8
EM77 9 H H B z 1 Me 9
EM85 2 H He X Hex H 1 2
E 85 3 H He X He E t 1 3 本発明の式 [E] で表されるマク口ライド誘導体に含まれる化合物番号 中の 及び R2 並びに実施例番号は以下のとおりである <
化合物番号 Ri R2 実施例番号
EM774 A c S02 Ph 1 4
E 775 A c S 02 B n 1 5
EM780 H S02 Bn 1 6 本発明の式 [m]で表されるマクロライド誘導体に含まれる化合物番号、 式 中の 及び実施例番号は以下のとおりである。
化合物番号 R！ 実施例番号
EM762 一 CH2 CH=CHCH2 一 N NH 1 7 EM 763 -CH2 CH=CHCH2 -NH H2 1 8
EM 769 -CH2 CH2 CH=CH2 1 9 本発明の式 [IV] で表されるマクロライド誘導体に含まれる化合物番号、 式 中の 及び実施例番号は以下のとおりである。
化合物番号 Ri 実施例番号
EM 752 H 20
EM 753 Me .21 本発明の式 [V] で表されるマクロライド誘導体に含まれる化合物番号、 式 中の 及び実施例番号は以下のとおりである。
化合物番号 Ri 実施例番号
EM 757 H 22
EM 758 Me 23 本発明の式 [VI] で表されるマクロライド誘導体に含まれる化合物番号、 及 ぴ実施例番号は以下のとおりである。
化合物番号 実施例番号
EM 759 24 本発明の式 [W] で表されるマクロライド誘導体に含まれる化合物番号、 及 び実施例番号は以下のとおりである。
化合物番号 実施例番号
EM 760 25 本発明の式 [ ] で表されるマクロライド誘導体に含まれる化合物番号、 及 ぴ実施例番号は以下のとおりである。
化合物番号 実施例番号
EM76 1 26 本発明の式 [IX] で表されるマク ライド誘導体に含まれる化合物番号、 及 び実施例番号は以下のとおりである。
化合物番号 実施例番号 EM 7 64 27 本発明の式 [X] で表されるマクロライド誘導体に含まれる化合物番号、 及 び実施例番号は以下のとおりである。
化合物番号 実施例番号
EM 7 6 5 2 8 本発明の式 [XI] で表されるマクロライド誘導体に含まれる化合物番号、 及 び実施例番号は以下のとおりである。
化合物番号 実施例番号
EM74 1 2 9 発明を実施するための最良の形態
次に、 実施例を挙げて本発明を説明するが、 本発明はこれのみに限定される ものではない。
参考例 1
8, 9—無水ーシユードエリスロマイシン A 6, 9—へミケタール （以下 EM 70 1 と称す） の合成
EM70 1の合成法は国際公開番号 WO 0 2/ 1 4 33 8 A 1に詳細に開示 されている。 すなわち、 エリスロマイシンの氷酢酸溶液を室温で 2時間攪拌した 後、 炭酸水素ナトリウム水溶液をゆっくり加え中和した。 反応液はクロ口ホルム で抽出し有機層を芒硝で脱水した後、 芒硝をろ過し溶媒を留去して粗物質を得た 。 この粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製 （クロ口ホルム： メ 夕ノール：アンモニア水溶液 = 1 0 ： 0. 5 : 0. 0 1 1 0 : 1 : 0. 0 5) してエリスロマイシン A エノ一ル エーテルを得た。 続いてエリスロマイシン A エノ一ル エーテルのメタノール溶液に炭酸カリウムを加え 2時間還流した 。 溶媒を留去後、 残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解しクロ口ホルムで抽出 した。 芒硝で脱水し、 ろ過，留去後、 得られる粗物質をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一で精製 （クロ口ホルム： メタノール：アンモニア水溶液 = 1 0 : 0 . 5 : 0. 0 1→ 1 0 ： 1 ： 0. 0 5) して標記化合物 EM 70 1 (白色粉末） を得た。 実施例 1
2' , 4" , 1 3—トリ— 0—無水—シユードエリスロマイシン A 6, 9—へ ミケタール （以下 EM7 1 9と称す） の合成
EM 70 1 ( 1 6 5. 4m g、 0. 2 3 1 mm o l ) のピリジン （2. 3 m 1 ) 溶液に、 室温下、 無水酢酸 （327 /L) を加えたのち、 室温で 9 6時間攪 拌した。 反応溶液に精製水を加え、 ジクロロメタンで抽出した。 有機層を飽和食 塩水で洗浄後、 芒硝で脱水した後、 芒硝をろ過し溶媒を留去して粗物質を得た。 この粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製 （クロ口ホルム一メタ ノール—アンモニゥム水溶液 = 1 0 : 0. 5 : 0. 0 1〜1 0 ： 1 ： 0. 0 1 ) して、 標記化合物 EM 7 1 9 ( 1 1 8. 5mg、 6 0 白色粉末） を得た。
M. p. ： 1 0 7 - 1 0 9。C、
I R (KB r ) リ ： 34 6 7. 4、 2 9 73. 7、 2 9 3 5. 1、 28 79 . 2、 1 7 0 0. 9、 1 6 37. 3、 1 4 5 7. 9、 1 3 8 0. 8、 1 26 5. 1、 1 1 6 6. 7、 1 1 2 6. 2、 1 0 7 9. 9、 1 0 37. 5、 1 0 1 6. 3 cm—
HRMS (FAB) m/z ：計算値 C 35H6 iN 0 ! 2N a [M + Na] + 7 1 0. 4 0 9 K 実測値 7 1 0. 4 0 6 0 ο 実施例 2
4" ， 1 3—ジー 0—ァセチルー 8, 9—無水—シユードエリスロマイシン A 6, 9—へミケタール （以下 EM 75 5と称す） の合成
EM 70 1 ( 1 6 5. 4 mg、 0. 2 3 1 mm o 1 ) のピリジン （ 2. 3m 1 ) 溶液に、 室温下、 無水酢酸 （327 L) を加えたのち、 室温で 9 6時間攪 拌した。 反応溶液に精製水を加え、 ジクロロメタンで抽出した。 有機層を飽和食 塩水で洗浄後、 芒硝で脱水した後、 芒硝をろ過し溶媒を留去して粗物質を得た。 この粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製 （クロ口ホルム—メタ ノールーアンモニゥム水溶液 = 1 0 : 0. 5 : 0. 0 1〜 1 0 : 1 : 0. 0 1 ) して、 標記化合物 EM 7 5 5 ( 6 2. 6 mg、 3 4 %、 白色粉末） を得た。
M. p. ： 1 0 8 - 1 1 0°C tJ
I R (KB r ) リ ： 3 4 5 5. 8、 2 9 7 5. 6、 2 9 3 7. 1、 1 7 3 5
. 6、 1 6 2 9. 6、 1 4 5 7. 9、 1 3 7 8. 9、 1 24 3. 9、 1 1 6 8.
7、 1 0 7 8. 0、 1 0 4 3. 3、 1 0 1 6. 3 cm-1.
HRMS (FAB) m/z ：計算値 C41H7。N〇 14 [M + H] + 8 0 0. 4
7 9 5、 実測値 8 0 0. 4 7 8 4。 実施例 3
4 " , 1 3—ジ— 0_ァセチルーデ （3' — N—メチル） — 8, 9—無水—シュ 一ドエリスロマイシン A 6, 9一へミケタール （以下 EM 7 5 6と称す） の合 成
メタノール （4. 8mL) と水 （ 1. 2mL) で攪拌された EM7 1 9 (5 0. 3mg、 0. 0 5 9 8 mmo 1 ) 溶液に酢酸ナトリウム （2 4. 5mg、 0 . 2 9 9mmo 1 ) とヨウ素 （ 1 5. 2mg、 0. 0 5 9 8 mm o 1 ) を室温に て連続して加えた。 反応溶液は 5 0°Cで 3時間攪拌した。 反応中、 1 N水酸化ナ トリウム水溶液を滴下し、 反応液の pHを 8. 0 - 9. 0に調整した。 反応溶液 は水で希釈後ジクロロメタンで抽出した。 抽出物は芒硝で脱水し溶媒を留去して 粗物質を得た。 この粗物質は薄層クロマトグラフィーでクロ口ホルム一メタノー ルーアンモニゥム水溶液 = 2 0 : 1 : 0. 1の展開溶媒を用いて精製し、 標記化 合物 EM 7 5 6 ( 4 9. 0 mg、 7 2%、 白色粉末） を得た。
M. p. ： 1 1 9— 1 2 1 °C n
I R (KB r ) リ ： 3 4 5 0. 0、 2 9 7 5. 6、 2 9 3 9. 0、 1 7 3 5 . 6、 1 4 5 7. 9、 1 3 7 6. 9、 1 24 1. 9、 1 1 2 6. 2、 1 0 9 3. 4、 1 0 4 1. 4、 1 0 1 6. 3 cm"1,
HRMS (FAB) m/z ：計算値 C4。HS8NO 14 [M + H] + 7 8 6. 4 6 3 9、 実測値 7 8 6. 4 6 4 9。 実施例 4
2' ， 4" , 1 3— トリ— 0_ベンゾィル— 8, 9—無水一シュ一ドエリスロマ イシン A 6, 9—へミケタール （以下 EM 770と称す） の合成
ピリジン （1. OmL) に溶解した EM 70 1 ( 33. 8 mg、 0. 047 2 mm 01 ) に安息香酸無水物 （1 33. 6 L、 0. 708 mmo 1 ) を室温 下で滴下し、 その後 DMAP (t r a c e) をこの溶液に加えた。 反応溶液を室 温で 5時間、 それから 60°Cで 23時間攪拌した。 反応溶液を水に注いで停止さ せ、 ジクロロメタンで抽出した。 抽出物は飽和食塩水で洗浄し、 芒硝で脱水した 後、 芒硝をろ過し、 溶媒を留去して粗物質を得た。 この粗物質を薄層クロマトグ ラフィ一でクロ口ホルム一メタノールーアンモニゥム水溶液 = 1 5 : 1 : 0. 1 の展開溶媒を用いて精製し、 標記化合物 770 ( 27. 6 mg、 57%、 白色粉 末） を得た。
M. p. ： 1 1 9 - 1 21 °C
I R (KB r ) y： 3374. 8、 2975. 6、 2937. 1、 1 724 . 0、 1 672. 0、 1 602. 6、 1452. 1、 1378. 9、 1 338. 4、 1 268. 9、 1 1 70. 6、 1 097. 3、 1 070. 3、 1 0 1 6. 3 cm—
HRMS (FAB) m/z ：計算値 C 58H78N〇！ 5 [M + H] + 1 028. 537 1、 実測値 1 028. 5353 ο 参考例 2
2' —0—ァセチル— 8, 9—無水—シユードエリスロマイシン A 6, 9一へ ミケタール （以下 EM71 8と称す） の合成
EM7 1 8の合成法は Ka z u 0 Ts uzuk i, To s h i ak i S una zuka, Shogo M a r u i , Ha j ime Toyo d a, S a t o s h i Om u r a, Nobuh i r o I n a t o m i , and Zen I t oh, Ch em. Pha rm. Bu i 1. 37 ( 1 0 ) 2687 - 270 0 ( 1 989 ) に記載されている。 すなわち、 EM 701 ( 693 mg, 1. 0 mmo 1 ) をアセトン （ 1 Om 1 ) に溶解し、 無水酢酸 （ 9 1 8 1 , 9. 7 m mo 1 ) を加えて、 室温で 4 0分攪拌した。 反応溶液に水 （5 0m l ) で希釈後 、 クロ口ホルム （5 0m l ) で抽出した。 クロ口ホルム層を芒硝で脱水し、 溶媒 を留去して粗物質を得た。 この粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで 、 クロ口ホルム—メタノ一ルーアンモニゥム水溶液 = 1 0 ： 0. 5 : 0. 1の展 開溶媒を用いて精製し、 標記化合物 EM 7 1 8 ( 5 8 6 mg, 8 0%, 無定形白 色固体） を得た。 実施例 5
2' —0—ァセチル— 4" , 1 3—ジ— 0—プロピオ二ルー 8, 9—無水—シュ —ドエリスロマイシン A 6， 9—へミケタール （以下 EM77 1 と称す） の合 成
ピリジン （ 1. OmL) に溶解した EM7 1 8 (34. Omg、 0. 0 4 4 9mmo 1 ) にプロピオン酸無水物 （8 6. 3 zL、 0. 6 7 3 mm o 1 ) を室 温下で滴下し、 その後 DMAP ( t r a c e) をこの溶液に加えた。 反応溶液を 室温で 1 8時間攪拌した。 反応溶液を水に注いで停止させ、 ジクロロメタンで抽 出した。 抽出物は飽和食塩水で洗浄し、 芒硝で脱水した後、 芒硝をろ過し溶媒を 留去して粗物質を得た。 この粗物質を薄層クロマトグラフィーでクロ口ホルム— メタノールーアン乇ニゥム水溶液 = 1 5 : 1 : 0. 1の展開溶媒を用いて精製し 、 標記化合物 EM 77 1 ( 27. 6 mg、 7 1 %、 白色粉末） を得た。
M. p. ： 9 6 - 9 8 °C
I R (KB r ) ： 3 52 1. 4、 344 6. 2、 2 9 77. 6、 29 4 0 . 9、 28 8 3. 1、 1 74 5. 3、 1 4 6 3. 7、 1 375. 0、 1 34 4.
1、 '1 24 0. 0、 1 1 70. 6、 1 0 6 6. 4、 1 0 1 6. 3 cm"\
HRMS (FAB) m/z ：計算値 C 45H75NO i 5N a [M + Na] + 8 9
2. 5 0 34、 実測値 8 92. 5 0 3 7。
l 7 実施例 6
2， 一 0—ァセチル— 4"， 1 3—ジ— 0—ベンゾィルー 8, 9—無水—シユー ドエリスロマイシン A 6, 9—へミケタール （以下 EM 77 3と称す） の合成 ピリジン （ 1. 7mL) に溶解した EM 7 1 8 (64. Omg、 0. 0 8 4 5mmo 1 ) に安息香酸無水物 （ 1 5 9. 4〃L、 0. 8 4 5 mmo l ) を室温 下で滴下し、 その後 DMA P (t r a c e) をこの溶液に加えた。 反応溶液を室 温で 1 2 0時間攪拌した。 反応溶液を水に注いで停止させ、 ジクロロメタンで抽 出した。 抽出物は飽和食塩水で洗浄し、 芒硝で脱水した後、 芒硝をろ過し溶媒を 留去して粗物質を得た。 この粗物質を薄層クロマトグラフィーでクロ口ホルム一 メタノールーアンモニゥム水溶液 = 1 5 : 1 : 0. 1の展開溶媒を用いて精製し 、 標記化合物 EM 773 ( 34. l mg、 4 2%、 白色粉末） と後記の EM77 9調整時に使用する副産物 （2 0. 6mg) を得た。
M. p . ： 1 0 8 - 1 1 0 °C
I R (KB r) リ ： 34 73. 2、 2 9 75. 6、 2 9 3 9. 0、 2 8 8 1 . 1、 1 74 5. 3、 1 375. 0、 1 3 3 8. 4、 1 2 6 8. 9、 1 1 6 8.
7、 1 1 1 0. 8、 1 0 70. 3、 1 0 1 6. 3 cm"1.
HRMS (FAB) m/z ：計算値 C 53H75NO 15N a [M + Na] + 9 8
8. 5 0 3 4、 実測値 9 8 8. 5 0 3 0。 実施例 7
4" , 1 3—ジ—〇_プロピオニル _ 8, 9—無水—シユードエリスロマイシン A 6, 9—へミケタール （以下 EM 77 6と称す） の合成
EM 77 1 ( 27. 6 mg、 0. 0 3 1 7 mm o 1 ) はメタノール （ 1. 0 mL) に溶解し、 室温で 4 8時間攪拌した。 メタノールを留去後、 残留物を薄層 クロマトグラフィーでクロ口ホルム—メタノ一ルーアンモニゥム水溶液 = 1 5 ：
1 : 0. 1の展開溶媒を用いて精製し、 標記化合物 EM 776 ( 25. 4 mg、 9 7%, 白色粉末） を得た。
M. p. ： 1 3 8 - 1 4 0 °C I R .(KB r) y : 34 3 0. 7、 2 9 77. 6、 2 9 3 3. 2、 1 7 3 9 . 5、 1 6 2 1. 8、 1 5 8 9. 1、 1 4 5 6. 0、 1 4 1 9. 4、 1 3 8 4.
6、 1 34 4. 1、 1 3 1 5. 2、 1 24 3. 9、 1 1 64. 8、 1 1 24. 3 、 1 0 74. 2、 1 0 1 6. 3 cm"1,
HRMS (FAB) m/z ：計算値 C 43H73NO 14N a [ + Na] + 8 5 0. 4 9 2 9、 実測値 8 5 0. 4 9 28。 実施例 8
4" , 1 3—ジ— 0—べンゾィルー 8, 9—無水—シユードエリスロマイシン A 6, 9—へミケタール （以下 EM 778と称す） の合成
EM 77 3 ( 34. l mg、 0. 0 3 5 3 mm o l ) はメタノール （ 1. 0 mL) に溶解し、 室温で 9 6時間攪拌した。 メタノールを留去後、 残留物を薄層 クロマトグラフィーでクロ口ホルム—メタノール一アンモニゥム水溶液 = 1 5 ：
1 : 0. 1の展開溶媒を用いて精製し、 標記化合物 EM 77 8 ( 32. 0 mg、
9 8%、 白色粉末） を得た。
M. p. ： 1 1 3 - 1 1 6 °C
I R (KB r ) リ ： 34 8 6. 7、 2 9 77. 6、 29 3 9. 0、 28 7 9 . 2、 1 724. 0、 1 6 0 2. 6、 1 5 8 5. 2、 1 4 5 2. 1、 1 3 8 2.
7、 1 3 34. 5、 1 2 6 8. 9、 1 1 70. 6、 1 1 1 2. 7、 1 0 70. 3 、 1 0 1 8. 2 cm— '、
HRMS (FAB) m/z ：計算値 C 51H74N 014 [M + H] + 9 24. 5
1 0 9、 実測値 9 24. 5 1 2 0。 実施例 9
1 3—0—ベンゾィルー 8, 9—無水—シユードエリスロマイシン A 6, 9 - へミケタール （以下 EM 77 9と称す） の合成
実施例 6にて EM 773の調整時にみられた副産物溶液 （20. 6mg) は メタノール （ 1. OmL) に溶解し、 室温で 9 6時間攪拌した。 メタノールを留 去後、 残留物を薄層クロマトグラフィーでクロ口ホルム一メタノール—アンモニ ゥ厶水溶液 = 1 5 : 1 : 0. 1の展開溶媒を用いて精製し、 標記化合物 EM 77 9 ( 1 8. 6 m g、 9 0 %、 白色粉末） を得た。
M. p. ： 1 25 - 1 27 °C
I R (KB r) リ ： 34 6 7. 4、 34 3 6. 5、 2 9 7 1. 8、 28 7 9 . 2、 1 722. 1、 1 6 3 1. 5、 1 4 54. 1、 1 3 8 0. 8、 1 3 1 7. 1 1 27 0. 9、 1 1 6 6. 7、 1 1 1 0. 8、 1 0 74. 2、 1 0 1 6. 3 、 9 37. 2 cm—】、
HRMS (FAB) m/z ：計算値 C 44H7。NO 13 [M + H] + 8 20. 4 84 7、 実測値 8 2 0. 4 8 5 9。 実施例 1 0
2' —0—ァセチルー 4" , 1 3—ジ— 0—へキサノィル— 8, 9—無水ーシュ 一ドエリスロマイシン A 6, 9一へミケタール （以下 EM 772と称す） の合 成
ピリジン （ 1. OmL) に溶解した EM 7 1 8 (3 6. 5m g、 0. 0 4 8 2 mm o 1 ) に無水へキサン酸 （ 1 6 7. 3〃L、 0. 723 mmo 1 ) を室温 下で滴下し、 その後 DMAP (t r a c e) をこの溶液に加えた。 反応溶液を室 温で 1 8時間攪拌した。 反応溶液を水に注いで停止させ、 ジクロロメタンで抽出 した。 抽出物は飽和食塩水で洗浄し、 芒硝で脱水した後、 芒硝をろ過し溶媒を留 去して粗物質を得た。 この粗物質を薄層クロマトグラフィーでクロ口ホルム—メ 夕ノールーアン乇ニゥム水溶液 = 1 5 : 1 : 0. 1の展開溶媒を用いて精製し、 標記化合物 EM 772 ( 32. 5 mg、 7 1 %、 白色粉末） を得た。
M. p. ： 9 0 - 9 1 °C
I R (KB r ) リ ： 35 1 9. 5、 2 9 7 1. 8、 2 9 3 7. 1、 28 6 1 . 8、 28 3 1. 0、 2782. 8、 1 743. 3、 1 4 5 7. 9、 1 37 5. 0、 1 34 0. 3、 1 24 1. 9、 1 1 6 8. 7、 1 0 9 5. 4、 1 0 5 8. 7 、 1 0 1 6. 3 cm"\
2 ο HRMS (FAB) m/z ：計算値 C 53H77NO 15N a [M + Na] + 1 0 5 0. 5 1 9 1、 実測値 1 0 5 0. 5 2 1 0。 実施例 1 1
4" , 1 3—ジー 0—へキサノィルー 8, 9—無水一シュ一ドエリスロマイシン A 6, 9—へミケタール （以下 EM 777と称す） の舍成
EM 772 ( 32. 5mg、 0. 0 34 1 mm o l ) はメタノール （ 1. 0 mL) に溶解し、 室温で 4 8時間攪拌した。 メタノールを留去後、 残留物を薄層 クロマトグラフィーでクロ αホルム一メタノール一アンモニゥム水溶液: = 1 5 ：
1 : 0. 1の展開溶媒を用いて精製し、 標記化合物 ΕΜ777 ( 3 1. l mg、 9 9 %、 白色粉末） を得た。
M. p. ： 94 - 9 6 °C
I R (KB r) ： 3 64 8. 4、 34 6 5. 5、 2 9 6 2. 1、 2 9 3 3 . 2、 28 6 1. 8、 1 73 7. 5、 1 629. 6、 1 4 5 6. 0、 1 38 2. 7、 1 24 3. 9、 1 1 6 6. 7、 1 1 1 0. 8、 1 074. 2、 1 0 1 6. 3 c m_1、
HRMS (FAB) m/z ：計算値 C 43H 85N 014N a [M + Na] + 9 3 4. 5 8 6 8、 実測値 9 34. 5 8 6 7。 実施例 1 2
4" , 1 3—ジー〇—へキサノィルー 8, 9—無水一シュ一ドエリスロマイシン A 6, 9一へミケタール （以下 EM 8 5 2と称す） の合成
EM 777 ( 1 0 8. 4m g、 0. 1 1 9 mm o l ) は 8 0%メタノール （ 1. OmL) に溶解し、 酢酸ナトリウム （4 8. 8mg、 0. 5 95 mmo 1 ) とヨウ素 （3 0. 2mg、 0. 1 1 9mmo 1 ) を順に少量づっ加えた後、 4 7 °Cに昇温して 75分攪拌した。 その攪拌の間 1 N水酸化ナトリウム水溶液を加え て pHが常に 8〜9になるように調節した。 TLCで反応終了を確認した後、 反 応液はアンモニア水 （5m l) —水 （ 1 0m l ) で希釈後、 クロ口ホルムで抽出 3 した。 有機層を芒硝で脱水した後、 芒硝をろ過し溶媒を留去して粗物質を得た。 この粗物質を薄層クロマトグラフィ一でクロ口ホルムーメタノ一ルーアン乇ニゥ ム水溶液 = 5 0 : 1 : 0. 1の展開溶媒を用いて精製し、 標記化合物 EM 8 5 2 (8 8. l mg、 8 3 %、 白色粉末） を得た。
M. p . ： 9 4 - 9 6 °C
HRMS (FAB) m/z ：計算値 C 48H83NO 14N a [M + ] + 9 20. 57 1 1、 実測値 9 2 0. 5743。 実施例 1 3
4" ， 1 3—ジ— 0—へキサノィルーデ （ 3' —N—メチル） — N—ェチルー 8 , 9一無水—シュ一ドエリスロマイシン A 6, 9—へミケ夕一ル （以下 EM 8 5 3と称す） の合成
EM 777 ( 3 3; 2mg、 0. 0 37 mmo 1 ) と N, N—ジイソプロピ ルァミン （32. 2〃L、 0. 1 8 5mmo 1 ) のクロ口ホルム （ 1. 2mL) に溶液のヨウ化工チル （ 1 4. 8 L、 0. 1 8 5mmo l ) を加え、 50でで
3時間攪拌した。 TLCで反応終了を確認した後、 反応液は水 （ 1 0m l ) で希 釈後、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を芒硝で脱水した後、 芒硝をろ過し溶媒 を留去して粗物質を得た。 この粗物質をメタノールを留去後、 残留物を薄層クロ マトグラフィ一でクロ口ホルム—メタノ一ルーアンモニゥム水溶液 = 1 0 0 : 1
： 0. 1の展開溶媒を用いて精製し、 標記化合物 EM 85 3 ( 24. 0 mg、 7
0 %、 白色粉末） を得た。
M. p. ： 9 4 - 9 6 °C
HRMS (FAB) m/z ：計算値 C 5。H87NO 14N a CM + Na] + 94 8. 6 0 24、 実測値 948. 6 024。 実施例 1 4
2' —0—ァセチル— 4" 一 0—ベンゼンスルホニル— 1 2， 1 3—エポキシ— 8, 9—無水一シュ一ドエリスロマイシン A 6, 9—へミケタール （以下 EM 774と称す） の合成
ピリジン （ 1. 7m l ) に溶解した EM 7 1 8 (6 2. 5mg、 0. 8 2 5 mm o 1 ) にベンゼンスルホニルクロリ ド （ 1 0 5. 3 /zL、 0. 0 8 2 5 mm o 1 ) を室温下で滴下し、 その後 DMAP (t r a c e) をこの溶液に加えた。 反応溶液を室温で 4 8時間攪拌した。 反応溶液を水に注いで停止させ、 ジクロロ メタンで抽出した。 抽出物は飽和食塩水で洗浄し、 芒硝で脱水した後、 芒硝をろ 過し、 溶媒を留去して粗物質を得た。 この粗物質を薄層クロマトグラフィーでク ロロホルム一メタノール—アンモニゥム水溶液 = 1 5 : 1 : 0. 1の展開溶媒を 用いて精製し、 標記化合物 EM 774 ( 42. Omg、 5 8%、 白色粉末） を得 o
M. p . ： 9 4 - 9 6 °C
I R (KB r) リ ： 29 73. 7、 29 3 9. 0、 28 8 1. 1、 28 5 9 . 9、 2 8 32. 9、 278 2. 8、 1 74 3. 3、 1 4 20. 2、 1 3 7 1. 1、 1 34 6. 1、 1 24 3. 9、 1 1 8 7. 9、 1 1 2 6. 2、 1 0 9 5. 4 、 1 0 5 1. 1、 1 0 1 6. 3 cm"\
HRMS (FAB) m/z ：計算値 C 45H7。N 0 ! 4 S [ + H] + 8 8 0. 4 5 1 7、 実測値 8 8 0. 4 54 5。 実施例 1 5
2' —0—ァセチル— 4 " —〇—ベンジルスルホニルー 1 2， 1 3一エポキシド — 8， 9—無水—シユードエリスロマイシン A 6, 9—へミケタール （以下 E M 775と称す） の合成
ピリジン （ 1. 7m l ) に溶解した EM7 1 8 (62. 5mg、 0. 0 8 2 5mmo 1 ) にべンジルスルホニルクロリ ド （ 1 57. 3 /zL、 0. 8 25 mm o 1 ) を室温下で滴下し、 その後 DMAP (t r a c e) をこの溶液に加えた。 反応溶液を室温で 1 8時間攪拌した。 反応溶液を水に注いで停止させ、 ジクロロ メタンで抽出した。 抽出物は飽和食塩水で洗浄し、 芒硝で脱水した後、 芒硝をろ 過し、 溶媒を留去して粗物質を得た。 この粗物質を薄層クロマトグラフィーでク ロロホルム—メタノールーアン乇ニゥム水溶液 = 1 5 : 1 : 0. 1の展開溶媒を 用いて精製し、 標記化合物 EM 775 ( 5 7. 2 mg、 78%、 白色粉末） を得
M. p. ： 1 0 3 - 1 0 6 °C
I R (KB r) ジ ： 2 9 6 7. 9、 2 9 3 1. 3、 28 3 1. 0、 1 74 9 . 1、 1 7 3 1. 8、 1 6 3 3. 4、 1 4 5 6. 0、 1 3 6 9. 2、 1 34 0. 3、 1 24 0. 0、 1 1 70. 6、 1 1 3 0. 1、 1 0 9 5. 4、 1 05 6. 8 、 1 0 02. 8、 9 6 6. 2 cm
HRMS (FAB) m/z ：計算値 C46H72N014S [M + H] + 8 94. 4 6 74、 実測値 8 94. 4 6 73。 実施例 1 6
4 " 一 0—べンジルスルホニルー 1 2, 1 3—エポキシ— 8, 9—無水一シュ一 ドエリスロマイシン A 6, 9—へミケタール （以下 EM 78 0と称す） の合成
EM775 ( 1 1. 5 mg. 0. 0 1 29 mm o l ) はメタノール （4. 0 mL) とジクロロメタン （2mL) に溶解し、 室温で 4 8時間攪拌した。 メタノ —ルを留去後、 残留物を薄層クロマトグラフィーでクロ口ホルム一メタノール— アンモニゥム水溶液 = 1 5 : 1 : 0. 1の展開溶媒を用いて精製し、 標記化合物 EM 78 0 ( 1 0. l mg、 92%、 白色粉末） を得た。
M. p. ： 1 9 7 - 1 99 °C
I R (KB r) リ ： 34 6 3. 5、 2 9 7 1. 8、 29 3 9. 0、 28 8 6 . 9、 1 735. 6、 1 4 57. 9、 1 3 84. 6、 1 34 0. 3、 1 24 7. 7、 1 1 72. 5、 1 0 9 3. 4、 1 0 5 1. 0、 1 0 1 6. 3、 9 6 2. 3、 9 1 6. 0、 8 8 7. 1 cm_1
HRMS (FAB) m/z ：計算値 C"H7。NO 13S [M + H] + 85 2. 4 5 6 8、 実測値 8 52. 45 67。 参考例 3
9 (E) ーォキシムエリスロマイシン A [E 9 (E) ーォキシム] の合成法
9ーォキシ厶体の合成法は、 R i c h a r d S. E g a n, L e s l i e A. F r e i b e r i g, an d Wo 1 1 i am H. Wa s hb urn, J . O r g. Ch em. 3 9 ( 1 7 ) 24 9 2— 24 94 ( 1 974) に記載され ている。 すなわち、 エリスロマイシン A ( 1 5 g, 2 1 mmo 1 ) をメタノール ( 22 5 m l ) に溶解し、 トリエチルァミン （9. 6m l ) とヒドロキシルァミ ン塩酸塩 （6. 3mg, 9 1 mmo 1 ) を加えて、 9 6時間加熱還流した。 反応 を冷却後、 水 （2. 6リツトル） で希釈後、 クロ口ホルム （2. 6リットル） で 抽出した。 クロ口ホルム層を芒硝で脱水し、 溶媒を留去して粗物質を得た。 この 粗物質はシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で、 クロ口ホルム一メタノール一 アンモニゥム水溶液 = 1 0 : 0. 5 : 0. 1の展開溶媒を用いて精製し、 標記化 合物 （ 1 2. 3 g, 8 A%, 無定形白色固体） を得た。 実施例 1 7
9 (E) 一 4—モルホリノ— 2—ブテニルォキシム一エリスロマイシン A (以 下 EM 7 6 2と称す） の合成
EM 9 (E) —ォキシム （9 6. 2mg、 0. 1 2 9mmo 1 ) を DMF ( 1. 3mL) とェチルエーテル （2. 6mL) に溶解した。 この溶液に水素化ナ トリウム （ 6 0 %) (7. 1 mg、 0. 1 9 3mmo 1 ) と 1 , 4—ブロモ— 2 ーブテン （32. 9mg、 0. 1 54mmo 1 ) を連続して加えた。 室温で 1時 間攪拌した後、 反応溶液にピぺラジン （4. 4m g、 0. 0 5 1 4 mm o l ) と N, N—ジイソプロピルェチルァミン （ 6 7. 2〃L、 0. 3 8 6 mmo l ) を 加えた。 反応溶液は室温でさらに 1 2時間攪拌後、 反応溶液を水に注いで停止さ せ、 ジク πロメタンで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 芒硝で脱水後、 芒硝をろ過し、 溶媒を留去して粗物質を得た。 この粗物質は薄層クロマトグラフ ィ一でクロ口ホルム一メタノール—アンモニゥム水溶液 = 20 : 1 : 0. 1の展 開溶媒を用いて精製し、 標記化合物 EM 7 6 2 ( 3 8. 9 mg、 34%、 白色粉 末） を得た。
M. p. ： 1 2 4 - 1 2 6 °C
I R (KB r ) v : 3 4 2 5. 0. 2 9 7 3. 7、 2 9 3 9. 0、 2 8 7 9 . 2、 2 8 2 9. 1、 1 7 3 5. 6、 1 6 3 3. 4、 1 4 5 9. 8、 1 3 7 8. 9、 1 3 4 4. 1、 1 2 8 2. 4、 1 1 6 8. 7、 1 1 7 2. 7、 1 0 8 5. 7 、 1 0 5 2. 9、 1 0 0 0. 9 cm"1.
HRMS (FAB) m/z ：計算値 C45H82N4 013Na CM + Na] + 9 0 9. 5 7 6 7、 実測値 9 0 9. 5 7 7 4。 実施例 1 8
9 (E) - A - (アミノエチルァミノ） 一 2—ブテニルォキシム一エリス口マイ シン A (以下 EM 7 6 3と称す） の合成
EM9 (E) —ォキシム （5 1. 2mg、 0. 0 6 8 4 mm o 1 ) を DMF (0. 6mL) とェチルエーテル （ 1. 4mL) に溶解した。 この溶液に水素化 ナトリウム （ 6 0%) (4. 2mg、 0. 1 0 3mmo l ) と 1 , 4—プロモ— 2—ブテン （ 1 7. 6mg、 0. 0 8 2 Ommo 1 ) を連続して加えた。 室温で 1時間攪拌した後、 反応溶液にエチレンジァミン （2. 4〃L、 0. 0 3 4 2 m mo 1 ) と N， N—ジイソプロピルェチルアミン （3 5. 8 «L、 0. 2 0 6 m mo 1 ) を加えた。 反応溶液は室温でさらに 1 6時間攪拌後、 反応溶液を水に注 いで停止させ.、 ジクロロメタンで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 芒硝 で脱水後、 芒硝をろ過し、 溶媒を留去して粗物質を得た。 この粗物質は薄層クロ マトグラフィ一でクロ口ホルム一メタノール—アンモニゥム水溶液 = 2 0 ： 1 ： 0. 1の展開溶媒を用いて精製し、 標記化合物 EM 7 6 3 ( 2 2. 6 mg、 3 8 %、 白色粉末） を得た。
M. p . ： 1 0 5 - 1 0 8 °C
I R (KB r) リ ： 3 4 4 6. 2、 3 4 3 0. 7、 2 9 7 3. 7、 2 9 3 9 . 0、 2 8 7 7. 3、 1 7 3 5. 6、 1 6 2 5. 7、 1 4 5 7. 9、 1 3 7 8. 9、 1 3 4 6. 1、 1 2 8 4. 4、 1 1 6 8. 7、 1 1 1 0. 8、 1 0 8 5. 7 、 1 0 52. 9、 1 0 1 . 4 cm~
HRMS (FAB) m/z ：計算値〇43Η81Ν4 0]3 [Μ + Η] + 8 6 Κ 実測値 8 6 1。 実施例 1 9
9 (Ε) — 3—ブテニルォキシム—エリスロマイシン Α (以下 ΕΜ 7 6 9と称 す） の合成
EM9 (E) —才キシム （9 2. 3mg、 0. 1 23 mm o 1 ) を DMF ( 3. l mL) とェチルエーテル （6. l mL) に溶解した。 この溶液に水素化ナ トリウム （ 6 0 %) ( 7. 4mg、 0. 1 85mmo 1 ) と 1 , 4—ブロモ— 2 ーブテン （3 1. 7mg、 0. 1 4 8mmo 1 ) を連続して加えた。 室温で 1時 間攪拌した後、 ヒドラジン （3 1. 0 j L, 0. 9 8 7 mmo 1 ) を反応溶液に 加えた。 反応溶液は室温で 1 8時間攪拌後、 反応溶液を水に注いで停止させ、 ジ クロロメタンで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 芒硝で脱水後、 芒硝を ろ過し、 溶媒を留去して粗物質を得た。 この粗物質は薄層クロマトグラフィーで クロ口ホルム—メタノールーアンモニゥム水溶液 = 1 5 : 1 : 0. 1の展開溶媒 を用いて精製し、 標記化合物 EM 76 9 ( 34. 0 mg、 34 %、 白色粉末） を 得た。
M. p. ： 1 0 2 - 1 04 °C
I R (KB r) V ： 34 5 3. 9、 34 3 0. 7、 2 9 73. 7、 2 9 3 9 . 0、 2877. 3、 1 73 7. 5、 1 64 1. 1、 1 4 5 7. 9、 1 3 8 0. 8、 1 344. 1、 1 282. 4、 1 1 6 8. 7、 1 1 1 2. 7、 1 0 8 1. 9 、 1 0 52. 9、 1 0 0 0. 9 cm"1,
HRMS (FAB) m/z ：計算値 C4 1 H74N2 013Na CM + Na] + 8 25. 5 0 8 9、 実測値 8 25. 5 0 5 6。 実施例 20
3' —デ一 N—メチル一 3， -N- {2—アミノー （3' —デ一 N—メチルーェ リスロマイシン A) } ェチル—エリスロマイシン A (以下 EM 7 5 2と称す） の 合成
DMF ( 1. 6mL) に溶解したデ— N—メチルエリスロマイシン A ( 3 4 . 5mg、 0. 0 4 7 9 mmo 1 ) に N， N—ジイソプロピルェチルァミン （ 1 6 6. 9〃L、 0. 9 5 8 mmo 1 ) と 1—ブロモ一 2—クロ口ェタン （7 9. 8 ^L. 0. 9 5 8 mmo 1 ) を室温下で滴下した。 反応溶液を室温で 1 2 0時 間攪拌し、 水で希釈後ジクロロメタンで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し 、 芒硝で脱水し、 溶媒を留去後、 残留物を薄層クロマトグラフィーでクロ口ホル ムーメタノ一ルーアンモニゥム水溶液 = 1 5 : 1 : 0. 1の展開溶媒を用いて精 製し、 標記化合物 EM 7 5 2 ( 2 1. Omg、 6 0%、 白色粉末） を得た。
M. p. ： 1 6 4 - 1 6 7 °C
I R (KB r ) ： 3 4 5 5. 8、 2 9 7 1. 6、 2 9 3 7. 1、 1 7 2 9 . 8、 1 6 9 3. 2、 1 4 5 7. 9、 1 3 7 8. 9、 1 3 4 4. 1、 1 2 8 4. 4、 1 1 6 8. 7、 1 1 0 8. 9、 1 0 7 9. 9、 1 0 5 4. 9、 1 0 1 2. 4 c m"^
LRMS (FAB) m/z ：計算値 C74H133 N2 〇26 [M + H] + 1 4 6 5、 実測値 1 4 6 5。 ' 実施例 2 1 」
3' ーデー N—メチルー 3' -N- {2—アミノー （3' —デ一 N—メチルーク ラリスロマイシン A) } ェチルークラリスロマイシン (以下 EM 7 5 3と称す) の合成
DMF ( 1. 6mL) に溶解したデ— N—メチルクラリスロマイシン （ 9 3 . 2mg、 0. 1 2 7mmo 1 ) に N, N—ジイソプロピルェチルァミン （ 4 4 2. 4〃L、 2. 5 4 0 mm o l ) と 1一ブロモ _ 2—クロロェタン （2 1 1. 4〃L、 2. 5 4 Ommo 1 ) を室温下で滴下した。 反応溶液を室温で 1 2 0時 間攪拌し、 水で希釈後ジクロロメタンで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し 、 芒硝で脱水し、 溶媒を留去後、 残留物を薄層クロマトグラフィーでクロ口ホル ム—メタノール—アン乇ニゥム水溶液 = 2 0 : 1 : 0. 1の展開溶媒を用いて精 製し、 標記化合物 EM 7 5 3 ( 7 4. 2 mg、 7 8 %、 白色粉末） を得た。
M. ρ . ： 1 8 8 - 1 9 1 °C
I R (KB r) リ ： 3 4 6 1. 6、 2 9 7 1. 8、 2 9 3 7. 1、 1 7 3 3 . 7、 1 6 9 1. 3、 1 6 2 9. 6、 1 4 5 9. 8、 1 4 0 5. 9、 1 3 7 8. 9、 1 3 4 6. 1、 1 2 8 6. 3、 1 2 4 5. 8、 1 1 6 8. 7、 1 1 1 0. 8 、 1 0 8 3. 8、 1 0 5 4. 9 cm~
LRMS (FAB) m/z ：計算値 C76H137 Ν2 02β [M + H] + 1 4 9 3、 実測値 1 4 9 3。 実施例 2 2
3' —デー N—メチル一 3' -N- {4一アミノー （3， 一デ一 N—メチルーェ リスロマイシン A) } — 2 (E) —ブテニルーエリスロマイシン A (以下 EM7 5 7と称す） の合成
ジクロロメタン （2. 6 mL) に溶解したデ一 N—メチルエリスロマイシン A ( 5 6. 5mg、 0. 0 7 8 5 mm o 1 ) に N, N—ジイソプロピルェチル ァミン （4 1. 0 ^L、 0. 2 3 6 mmo l ) に 1 , 4—ブロモ一 2—ブテン （
8. 4mg、 0. 0 3 9 3 mmo 1 ) を室温下で加えた。 反応溶液を室温で 1 2 0時間攪拌した。 反応溶液を水に注いで停止させ、 ジクロロメタンで抽出した。 抽出液は飽和食塩水で洗浄し、 芒硝で脱水後、 芒硝をろ過し、 溶媒を留去して粗 物質を得た。 この粗物質を薄層クロマトグラフィーでクロ口ホルム—メタノール 一アンモニゥム水溶液 = 2 0 : 1 : 0. 1の展開溶媒を用いて精製し、 標記化合 物 EM 7 5 7 ( 3 5. 1 m g、 6 0 %、 白色粉末） を得た。
M. p. ： 1 5 1 - 1 5 4°C
I R (KB r) ： 3 5 1 9. 5、 3 4 7 3. 2、 2 9 7 3. 7、 2 9 4 0 . 9、 2 8 7 9. 2、 1 7 1 4. 4、 1 6 3 7. 3、 1 4 5 9. 8、 1 3 7 6.
9、 1 3 4 8. 0、 1 2 8 4. 4、 1 2 7 0. 9、 1 2 4 0. 0、 1 1 9 3. 7 、 1 1 7 0. 6、 1 1 0 8. 9、 1 0 8 5. 7、 1 0 5 2. 9、 1 0 0 8. 6 c m一1、
LRMS (FAB) m/z ：計算値 C76H135 N2 026 [M + H] + 1 4 9 1、 実測値 1 4 9 1。 実施例 23
3， 一デ一 N—メチルー 3' -N- {4—ァミノ一 （3' —デ一 N—メチルーク ラリスロマイシン A) } - 2 (E) —ブテニル一クラリスロマイシン A (以下 E M 75 8と称す） の合成
ジクロロメタン （ 1. 8mL) に溶解したデ一 N—メチルクラリスロマイシ ン （3 9. 8mg、 0. 0 542 mmo 1 ) と N, N—ジイソプロピルェチルァ ミン （2 8. 3 ^ L, 0. 1 6 3mmo 1 ) に 1 , 4一ブロモ— 2—ブテン （ 5 . 8mg、 0. 027 l mmo 1 ) を室温下で加えた。 反応溶液を室温で 1 2 0 時間攪拌した。 反応溶液を水に注いで停止させ、 ジクロロメタンで抽出した。 抽 出液は飽和食塩水で洗浄し、 芒硝で脱水後、 芒硝をろ過し、 溶媒を留去して粗物 質を得た。 この粗物質を薄層クロマトグラフィーでクロ口ホルム—メタノール一 アンモニゥム水溶液 = 20 : 1 : 0. 1の展開溶媒を用いて精製し、 標記化合物 EM 75 8 ( 2 6. 3 mg、 6 6%、 白色粉末) を得た。
M. p. ： 1 6 7 - 1 6 9 °C
I R (KB r ) y ： 3 6 1 9. 7 , 345 3. 9、 34 2 6. 9、 2 9 73 . 7、 2 9 39. 0、 1 735. 6、 1 6 8 9. 3、 1 4 5 7. 9、 1 4 0 7. 8、 1 3 7 8. 9、 1 34 6. 1、 1 28 6. 3、 1 1 70. 6、 1 1 1 0. 8 、 1 0 8 3. 8、 1 0 52. 9、 1 0 1 0. 5 cm—
LRMS (FAB) m/z ：計算値 C78H133 N2 026 [M + H] + 1 5 1 9、 実測値 1 5 1 9。 実施例 24
9 (E) - 4 - { 9 (E) —ォキシム一エリスロマイシン A} — 2—ブテニルォ キシム一エリスロマイシン A (以下 EM 7 5 9と称す） の合成 EM 9 (E) —才キシム （9 9. 8mg、 0. 1 33 mm o 1 ) を DMF ( 1. 3 3mL) とェチルエーテル （ 1. 3 3mL) に溶解した。 この溶液に水素 化ナトリウム （6 0%) (8. Omg、 0. 200 mmo l ) と 1, 4—ブロモ — 2—ブテン （ 1 4. 3mg、 0. 0 6,6 7 mmo 1 ) を連続して加えた。 室温 で 1時間攪拌した後、 反応溶液を水に注いで停止させ、 ジクロロメタンで抽出し た。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 芒硝で脱水後、 芒硝をろ過し、 溶媒を留去し て粗物質を得た。 この粗物質は薄層クロマトグラフィーでクロ口ホルム—メ夕ノ 一ルーアンモニゥム水溶液 = 20 : 1 : 0. 1の展開溶媒を用いて精製し、 標記 化合物 EM 75 9 ( 64. Omg、 6 2 %、 白色粉末） を得た。
M. p. : 1 3 8— 1 4 0 °。
I R (KB r) リ ： 344 8. 1、 3423. 0、 29 7 3. 7、 2 9 3 9 . 0、 1 735. 6、 1 6 23. 8、 1 4 5 7. 9、 1 40 5. 9、 1 3 8 0. 8、 1 344. 1、 1 2 80. 5、 1 1 6 8. 7、 1 1 1 2. 7、 1 0 8 5. 7 、 1 0 5 2. 9、 1 0 0 0. 9 cm~\
LRMS (FAB) m/z ：計算値 C78H141 N4 026 [M + H] + 1 5 4 9、 実測値 1 5 4 9。 実施例 25
9 (E) ー4ーピペラジノー {N— 4— (9 (E) ーォキシムーエリスロマイシ ン A - 2 (E) ブテニル} 一 2—ブテニルォキシム—エリスロマイシン A (以下 EM 7 6 0と称す） の合成
EM9 (E) —ォキシム （9 6. 2mg、 0. 1 2 9 mm o 1 ) を DMF ( 1. 3mL) とェチルエーテル （2. 6mL) に溶解した。 この溶液に水素化ナ トリウム （60%) (7. l mg、 0. 1 9 3mmo l ) と 1, 4—ブロモー 2 ーブテン （32. 9mg、 0. 1 5 4mmo 1 ) を連続して加えた。 室温で 1時 間欖拌した後、 反応溶液にピぺラジン （4. 4mg、 0. 0 5 1 4mmo 1 ) と N, N—ジイソプロピルェチルァミン （67. 2 zL、 0. 3 8 6 mm o l ) を 加えた。 反応溶液は室温でさらに 1 2時間攪拌後、 反応溶液を水に注いで停止さ せジクロロメタンで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 芒硝で脱水後、 芒 硝をろ過し溶媒を留去して粗物質を得た。 この粗物質は薄層クロマトグラフィー でクロ口ホルム—メタノール—アンモニゥム水溶液 = 20 : 1 : 0. 1の展開溶 媒を用いて精製し、 標記化合物 EM 7 6 0 ( 4 1. 7 mg、 3 8 %、 白色粉末） を得た。
M. p . ： 1 5 2 - 1 5 5 °C
I R (KB r) リ ： 34 52. 0、 342 3. 0、 2 97 3. 7、 2 9 37 . 1、 28 79. 2、 1 73 3. 7、 1 6 3 3. 4、 1 4 5 6. 0、 1 378. 9、 1 34 6. 1、 1 2 8 2. 4、 1 1 6 8. 7. 1 1 1 0. 8、 1 0 8 5. 7 、 1 0 52. 9、 1 0 0 2. 8 cm一1、
LRMS (FAB) m/z ：計算値 C"H156 N6 026 CM + H] + 1 6 8
8、 実測値 1 6 8 8。 実施例 26
9 (E) — 4—アミノー {N— 4— (9 (E) 一才キシム一エリスロマイシン A ) — 2—ブテニル} 一 2—ブテニルォキシム—エリスロマイシン A (以下 EM7 6 1 と称す） の合成
EM9 (E) —ォキシム （5 1. 2m g、 0. 0 68 4 mmo l ) を DMF (0. 6mL) とェチルエーテル （ 1. 4mL) に溶解した。 この溶液に水素化 ナトリウム （6 0 %) (4. 2mg、 0. 1 0 3mmo l ) と 1, 4—プロ乇— 2—ブテン （ 1 7. 6mg、 0. 0 8 2 Ommo 1 ) を連続して加えた。 室温で 1時間攪拌した後、 反応溶液にェチレンジァミン （ 2. 4〃 L、 0. 0 34 2 m mo 1 ) と N， N—ジイソプロピルェチルァミン （35. 8〃L、 0. 20 6 m mo 1 ) を加えた。 反応溶液は室温で 1 6時間攪拌後、 反応溶液を水に注いで停 止させ、 ジクロロメタンで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 芒硝で脱水 後、 芒硝をろ過し、 溶媒を留去して粗物質を得た。 この粗物質は薄層クロマトグ ラフィ一でクロ口ホルム一メタノ一ルーアンモニゥム水溶液 = 2 0 : 1 : 0. 1 の展開溶媒を用いて精製し、 標記化合物 EM7 6 1 ( 1 4. 2mg、 25%, 白 色粉末） を得た。
M. . ： 1 4 0 - 1 4 3 °C
I R (KB r) ： 34 6 7. 4、 34 28. 8、 34 2 3. 0、 2 9 73 . 7、 2 9 3 9. 0、 28 77. 3、 1 73 3. 7、 1 6 27. 6、 1 4 5 9. 8、 1 378. 9、 1 34 8. 0、 1 28 2. 4、 1 1 6 8. 7、 1 1 1 2. 7 、 1 0 8 5. 7, 1 0 5 2. 9、 1 0 1 2. 4 cm"1,
LRMS (FAB) m/z ：計算値 C"H152 N6 〇26Na [M + Na] + 1 6 8 4、 実測値 1 6 8 4。 実施例 27
9 (E) — 4— { 9 (E) ーォキシム—エリスロマイシン A} — 2 (E) ブチル ォキシム—エリスロマイシン A (以下 EM 7 64と称す) の合成
エタノール (2. 6mL) にパラジウム (4. Omg) を加え、 さらに EM 7 5 9 ( 1 9. 9 mg、 0. 0 1 2 9mmo 1 ) を加えた。 この反応溶液は水素 ( 1 a tm) の存在下、 室温で 4 8時間攪拌した後、 反応溶液をセライトでろ 過し、 エタノールで洗浄した。 溶媒を留去後、 残留物は薄層クロマトグラフィー でクロ口ホルム—メタノールーアンモニゥム水溶液 = 1 5 : 1 : 0. 1の展開溶 媒を用いて精製し、 標記化合物 EM 7 64 ( 1 6. 5 mg、 8 3%、 白色粉末） を得た。
M. p. ： 1 5 0 - 1 5 3 °C
I R (KB r ) リ ： 34 5 5. 8、 34 3 6. 5、 29 73. 7、 2 9 3 9 . 0、 2 8 77. 3、 1 737. 5、 1 627. 6、 1 4 5 9. 8、 1 38 0. 8、 1 344. 1、 1 28 0. 5、 1 1 6 8. 7、 1 0 8 5. 7、 1 0 5 2. 9 、 1 0 1 2. 4 c m_1,
LRMS (FAB) m/z ：計算値 C78H143 N4 026 [M + H] + 1 5 5 1、 実測値 1 5 5 1。 参考例 3
3' ーデ— N—メチルエリスロマイシン A (以下 EM 7 98と称す） の合成
EM 7 9 8の合成法は、 L. A. F r e i b e r g及び特開平 4 7 - 9 1 2 9号公報に詳細に記載されている。 すなわち、 メタノール （5 8. OmL) と水 ( 1 2. OmL) で攪拌されたエリスロマイシン A (26 7. Omg, 0. 37 5mmo 1 ) 溶液に酢酸ナトリウム （ 1 4 6. 4mg, 1. 78 5 mmo 1 ) と ヨウ素 （ 9 9. 6mg, 0. 3 9 2 mmo 1) を室温にて連続して加えた。 反応 溶液は 5 0°Cで 3. 5時間攪拌した。 反応中 1 N水酸化ナトリウム水溶液を滴下 し、 反応液の pHを 8. 0 - 9. 0に調整した。 反応溶液はメタノール留去する ために濃縮させ、 残留物を飽和食塩水に溶解させジクロロメタンで抽出した。 抽 出物は芒硝で脱水し溶媒を留去して粗物質を得た。 この粗物質はシリ力ゲルカラ ムクロマトグラフィ一でクロ口ホルム一メタノール一アンモニゥム水溶液: = 1 0
： 0. 5 : 0. 1の展開溶媒を用いて精製し、 標記化合物 EM 7 9 8 ( 22 1. Omg, 8 4 %, 無定形白色固体） として得た。 実施例 28
S' —デー N—メチルー 3' — N— {4 - 9 (E) ォキシムーエリスロマイシン A} — 2 (E) 一ブテニルーエリスロマイシン A (以下 EM 7 65と称す） の合 成
EM9 (E) —ォキシム （6 8. 6mg、 0. 0 9 67 mm o 1 ) を DM F ( 1. OmL) とェチルエーテル （ 1. 9mL) に溶解した。 この溶液に水素化 ナトリウム （6 0 %) (5. 5mg、 0. 1 37 mm o 1 ) と 1 , 4一プロモー 2—ブテン （23. 5mg、 0. 1 1 0 mm o 1 ) を連続して加えた。 室温で 1 時間攪拌した後、 EM79 8 ( 6 6. 0 mg 0. 0 9 6 7 mmo 1 ) と N, N ージイソプロピルェチルァミン （47. 9〃L、 0. 275 mmo l ) を反応溶 液に加えた。 反応溶液は室温で 1 8時間攪拌後、 反応溶液を水に注いで停止させ 、 ジクロロメタンで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 芒硝で脱水後芒硝 をろ過し、 溶媒を留去して粗物質を得た。 この粗物質は薄層クロマトグラフィー でクロ口ホルム—メタノール—アンモニゥム水溶液 = 20 : 1 : 0. 1の展開溶 媒を用いて精製し、 標記化合物 EM 7 6 5 ( 37. 6 mg、 25%、 白色粉末) を得た。
M. p . ： 1 4 8 - 1 5 1。C
I R (KB r) リ ： 344 8. 1、 34 3 6. 5、 2 9 73. 7、 2 9 3 9 . 0、 2 8 7 9. 2、 1 73 3. 7、 1 6 3 5. 3、 1 4 5 9. 8、 1 3 7 8. 9、 1 34 6. 1、 1 284. 4、 1 1 6 8. 7、 1 1 1 0. 8、 1 08 5. 7 、 1 0 5 2. 9、 1 0 1 2. 4 cm"1.
LRMS (FAB) m/z ：計算値 C77H138 N3 026 [M + H] + 1 5 2 0、 実測値 1 5 20。 実施例 2 9
3' —デー N—メチル一 3' — N— {2—ァミノ— （3， —デ _N—メチル—無 水—シュ一ドエリスロマイシン A 6, 9—へミケタール） ） ェチル一無水—シ ユードエリスロマイシン A 6, 9一へミケタール （以下 EM 74 1 と称す） の 合成
DMF (3. 4mL) に溶解した EM 70 3 (72. 4m g、 0. 1 0 3m mo 1 ) に N, N—ジイソプロピルェチルァミン （35 9. 5 /L、 2. 0 6 4 mmo 1 ) と 1—ブロモ _ 2—クロロェタン （ 1 7 1. 8 /L、 2. 0 64 mm o 1 ) を室温下で滴下した。 反応溶液を室温で 4 8時間攪拌し、 水で希釈後ジク ロロメタンで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 芒硝で脱水し溶媒を留去 後、 残留物を薄層クロマトグラフィーでクロ口ホルム—メタノ一ルーアンモニゥ ム水溶液 = 1 5 : 1 : 0. 1の展開溶媒を用いて精製し、 標記化合物 EM 74 1 (3 8. 7mg、 5 3%、 白色粉末） を得た。 なお、 EM 70 3は 1 0. 2 m g 、 1 4 %回収された。
M. p. ： 1 4 9 - 1 5 2 °C
I R (KB r) ： 3 6 75. 7、 2 9 7 1. 8、 2 9 35. 1、 28 7 9 . 2、 1 70 8. 6、 1 6 3 1. 5、 1 4 5 7. 9、 1 378. 9、 1 2 6 3. 1、 1 1 6 6. 7、 1 1 1 2. 7、 1 0 7 4. 2、 1 0 4 9. 1、 1 0 3 9. 4 1 0 1 6. 3 cm-'、
LRMS (FAB) m/z ：計算値 C74H123 N2 024 [M + H] + 1 4 2 9、 実測値 1 4 2 9。 生物学的性状
ァゾール系抗真菌剤の活性増強作用について以下に詳細に述べる。
試験菌は C a n d i d a a l b i c a n s AT C C 6 4 5 4 8、 フルコ ナゾール耐性菌として C a n d i d a a l b i c a n s ATCC 6 4 5 5 0 及び A s p e r g i 1 1 u s n i g e r AT C C 6 2 7 5を用いた。 C a n d i d a s p p. は Wa k s m a n b r o t h (グルコース 2. 0 %、 ぺプ トン 0. 5 %、 ドライ イースト 3 %、 ミート ェクストラクト 0. 5 %、 Na C 1 0. 5%、 C a C 03 0. 3 %、 pH 7. 0) で 2 7°C、 4 0時間種 培養後、 GY寒天培地 （グルコース 1. 0 、 イースト ェクストラクト 0. 5 %、 ァガ一 0. 8 %、 pH 6. 0) に 0. 1 %植菌した。 また、 A s p e r g i 1 1 u s n i g e r ATCC 6 2 7 5はその胞子懸濁液を G Y寒天培地に 0 . 2%植菌した。
ァゾ一ル系抗真菌剤はミコナゾ一ル （シグマ社製、 米国） およびフルコナゾ —ル （ァイシ一ェヌファーマス—ティカルズ社製、 米国に） を使用し、 GY寒天 培地への添加濃度は各試験菌の生育に影響を与えない濃度で以下の如くそれぞれ 添加した。
C a n d i d a a l b i c a n s AT C C 6 4 5 4 8ではミコナゾ一ル を 0. 0 3 g/m 1あるいはフルコナゾ一ルを 0. 5 g/m 1添加した。
C a n d i d a a l b i c a n s AT C C 6 4 5 5 0ではミコナゾール を 0. 1 5〃 g/m lあるいはフルコナゾ一ルを 3 O z gZm l添加した。
A s p e r g i l l u s n i g e r ATC C 6 2 75ではミコナゾール を 0. \ β g/m 1あるいはフルコナゾ一ルを 1 0 n g/m 1添加した。
上記の添加において、 GY培地 （コントロール） にミコナゾ一ルを添加した 培地を GYM、 フルコナゾ一ルを添加した培地を GYFと表記した。 活性はべ一 パーディスク法 （厚手、 8mm： ADVANTEC MFS I NC. 社製、 日 本国） により評価し、 C a n d i d a s p p. は 24時間、 A s p e r g i 1 1 u s n i g e r AT C C 6275は 4 8時間、 27 °Cで培養した後の阻止 円の直径を単位 mmで表記し、 さらに阻止円の透明度を A、 B、 C, D及び Eの 5段階で評価した （透明 く A く B <C く D <E く不透明） 。 これらの透明度の意 味するところは下記のとおりであり、 その測定結果は第 1表に示した。
A：検定菌の生育が 9 5%以上阻害されたもの。
B ：検定菌の生育が 75 %以上、 9 5%未満阻害されたもの。
C ：検定菌の生育が 5 5%以上、 75%未満阻害されたもの。
D ：検定菌の生育が 35 %以上、 5 5 %未満阻害されたもの。
E ：検定菌の生育が 3 5%未満阻害されたもの。，
N. T. ： No t Te s t
第 1表 阻 害 活 性 （阻止円径 mm)
化合物 サンプル量 C.albicans C. albicans A.niger
No. (〃g/8画 disk) ATCC64548 ATCC64550 ATCC6275
GY GYM GYF GY GYM GTF GY GYM GYF
10 - 9E - - - - 一 一 一
719 50 - 10E - - -
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10
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741 50 一 一 一 一 一 一 一 一 一
100 - 14D - - -
産業上の利用分野
以上説明したように、 本発明による物質は耐性菌を含む C a n d i a a 1 b i c a n sまたは A s p e r g i 1 1 u s n i g e rに対するァゾ一ル系抗 真菌剤の活性増強作用を有することから、 深在性真菌症をはじめとする多くの真 菌感染症に対して、 低濃度、 短期間で作用し、 耐性菌出現頻度の低減に有用であ る。 また骨格の異なる 2つの薬剤を併用することにより、 あるいはァゾ一ル系抗 真菌剤に対する耐性株に対してもこのような薬剤と併用することにより、 ァゾー ル系化合物に対する耐性を克服することも期待される。

Claims

請 求 の 範 囲
1. 下記式
Figure imgf000045_0001
(但し、 が Acのとき R2 及び R3 は Ac、 R4 は Me ； Rj が Hのとき R 2 及び R3 は Ac、 R4 は Me ； Ri が Hのとき R2 及び R3 は Ac、 R4 は H
； Rj が B z 1のとき R2 び R3 は B z 1、 R4 は M e ； Ri が Acのとき R 2 及び R3 は P r、 R4 は Me ； Rj が Acのとき R2 及び R3 は He x、 R4 は Me ； Ri が Acのとき R2 及び R3 は B z 1、 R4 は Me .; Ri が Hのとき R2 及び R3 は P r、 R4 は Me ； Ri が Hのとき R2 及び R3 は He x、 R4 は Me ； R! が Hのとき R2 及び R3 は B z 1、 R4 は M e ; R ! が Hのとき R 2 は H、 Rs は B z 1、 R4 は Me ； Ri が Hのとき R2 及び R3 は He x、 R 4 は H；または が Hのとき R2 及び R3 は He x、 R4 は E t) で表される 抗真菌活性増強作用を有する新規マクロライド誘導体。
2. 下記式 [m
Figure imgf000046_0001
(但し、 が Acのとき R2 は SO 2 P h ; R i が Acのとき R2 は S02 B n、 または R! が Hのとき R2 は S02 Bn)で表される抗真菌活性増強作用を 有する新規マクロライド誘導体。
3. 下記式 [皿]
(但し、 が— C
Figure imgf000046_0002
一 CH2 CH=CHCH2 -NH NH2 または一CH2 CH2 CH=CH2 ) で表される抗真菌活性増強作用を有する新規マクロライド誘導体。
4. 下記式 [W]
Figure imgf000047_0001
(但し、 Ri が H又は Me)で表される抗真菌活性増強作用を有する新規マクロ ラィド誘導体。
5. 下記式 [V]
Figure imgf000047_0002
(但し、 Rj が H又は Me)で表される抗真菌活性増強作用を有する新規マクロ ライド誘導体。
6. 下記式 [VI]
Figure imgf000047_0003
で表される抗真菌活性増強作用を有する新規マクロライド誘導体 c
7 . 下記式 [¥]
Figure imgf000048_0001
で表される抗真菌活性増強作用を有する新規マクロライド誘導体。
8 . 下記式 [珊]
Figure imgf000048_0002
で表される抗真菌活性増強作用を有する新規マクロライド誘導体。
9 . 下記式 [K]
Figure imgf000049_0001
で表される抗真菌活性増強作用を有する新規マクロライド誘導体 c
下記式 [X]
Figure imgf000049_0002
で表される抗真菌活性増強作用を有する新規マクロライド誘導体 下記式 [XI]
Figure imgf000049_0003
で表される抗真菌活性増強作用を有する新規マクロライド誘導体 c
1 2. 請求の範囲 1ないし 1 1に記載の化合物が単独もしくは組み合わせ て用いられる抗真菌活性増強作用を有する新規マクロライド誘導体。
1 3. 請求の範囲 1記載の式 [ I ] で表される化合物が、 耐性菌を含む C and i a a l b i c an s及び A s p e r g i l l u s n i g e rに对す るァゾール系抗真菌剤の活性を増強せしめる抗真菌活性増強作用を有する新規マ クロライド誘導体。
1 4. 上記 Cand i a a l b i c an sが Can d i a a 1 b i c a n s ATC C 64548または C a n d i a a l b i c an s ATCC 64550、 及ぴ上記 A s p e r g i 1 l u s n i ge rが A s p e r g i 1 1 υ s n i ge r ATCC 6275である請求の範囲 1 3記載の抗真菌活性 増強作用を有する新規マクロライド誘導体。
1 5. 請求の範囲 2記載の式 [I] で表される化合物が、 耐性菌を含む c and i a a l b i c an s及び A s p e r g i 1 l u s n i e rに対す るァゾール系抗真菌剤の活性を増強せしめる抗真菌剤活性増強作用を有する新規 マクロライド誘導体。
1 6. 上記 Cand i a a l b i c an s力 Cand i a a l b i c a n s ATCC 64550, 及び上記 A s p e r g i 1 l u s n i ge rが As p e r g i l l u s n i ge r ATCC 6275である請求の範囲 1 5 記載の抗真菌活性増強作用を有する新規マクロライド誘導体。
1 7. 請求の範囲 3記載の式 [ΙΠ] で表される化合物が、 耐性菌を含む c an d i a a l b i c an s及ひ A s p e r g i 1 l u s n i ge rに対" るァゾール系抗真菌剤の活性を増強せしめる抗真菌活性増強作用を有する新規マ クロライド誘導体。
1 8. 上記 C a n d i a a l b i c an sが Cand i a a 1 b i c a n s ATCC 64548 , 及ぴ上記 A s p e r g i l l u s n i g e rが As p e r g i l l u s n i g e r ATCC 6275である請求の範囲 1 7 記載の抗真菌活性増強作用を有する新規マクロライド誘導体。
1 9. 請求の範囲 4記載の式 [IV] で表される化合物が、 耐性菌を含む c and i a a l b i c an s及び A s p e r g i l l us n i e rに対す るァゾール系抗真菌剤の活性を増強せしめる抗真菌活性増強作用を有する新規マ クロライド誘導体。
20. 上記 Cand i a a l b i c an s力 Cand i a a 1 b i c a n s ATCC 64548. 及び上記 A s p e r g i l l u s n i ge rが As p e r g i l l u s n i ge r ATCC 6275である請求の範囲 1 9記 載の抗真菌活性増強作用を有する新規マクロライド誘導体。
21. 請求の範囲 5記載の式 [V] で表される化合物が、 耐性菌を含む c an d i a a l b i c an s及ひ A s p e r g i l l u s n i ge rに対す るァゾール系抗真菌剤の活性を増強せしめる抗真菌剤活性増強作用を有する新規 マクロライド誘導体。
22. 上記 Cand i a a l b i c an s力 Cand i a a 1 b i c a n s ATCC 64548 , 及び上記 A s p e r g i l l u s n i g e rが As p e r g i l l u s n i ge r ATCC 6275である請求の範囲 21 記載の抗真菌活性増強作用を有する新規マクロライド誘導体。
23. 請求の範囲 6記載の式 [VG で表される化合物が、 耐性菌を含む c an d i a a l b i c an s及ひ A s p e r g i l l u s n i ge rに对す るァゾ一ル系抗真菌剤の活性を増強せしめる抗真菌活性増強作用を有する新規マ クロライド誘導体。
24. 上記 C a n d i a a l b i c an s力 Can d i a a 1 b i c a n s ATC C 64548. 及び上記 A s p e r g i 1 1 u s n i ge rが As p e r g i l l u s n i g e r AT C C 6275である請求の範囲 23 記載の抗真菌活性増強作用を有する新規マクロライド誘導体。
25. 請求の範囲 7記載の式 で表される化合物が、 耐性菌を含む c a n d i a a l b i c an s及び A s p e r g i 1 1 u s n i ge rに対す るァゾール系抗真菌剤の活性を増強する作用を有する抗真菌活性増強作用を有す る新規マクロライド誘導体。
26. 上記 C a n d i a a l b i c an s力 Can d i a a 1 b i c a n s ATC C 64548 , 及び上記 A s p e r g i l l u s n i ge rが As p e r g i l l u s n i g e r AT C C 6275である請求の範囲 25 記載の抗真菌活性増強作用を有する新規マクロライド誘導体。
27. 請求の範囲 8記載の式 [珊] で表される化合物が、 c and i a a l b i c an sに対するァゾール系抗真菌剤の活性を増強せしめる抗真菌活性 増強作用を有する新規マクロライド誘導体。
28. 上記 Cand i a a l b i c an s力 Cand i a a 1 b i c a n s ATCC 64548である請求の範囲 27記載の抗真菌活性増強作用を 有する新規マクロライド誘導体。
29. 請求の範囲 9記載の式 [K] で表される化合物が、 c and i a a l b i c an sに対するァゾール系抗真菌剤の活性を増強せしめる抗真菌活性 増強作用を有する新規マクロライド誘導体。
30. 上記 C a n d i a a l b i c an sが Cand i a a 1 b i c a n s ATCC 64548である請求の範囲 29記載の抗真菌活性増強作用を 有する新規マクロライド誘導体。
31. 請求の範囲 1 0記載の式 [X] で表される化合物が、 耐性菌を含む c a n d i a a l b i c an s及び A s p e r g i l l u s n i g e rに対 するァゾール系抗真菌剤の活性を増強せしめる抗真菌活性増強作用を有する新規 マクロライド誘導体。
32. 上記 C a n d i a a l b i c an s力 Cand i a a 1 b i c a n s ATCC 64548、 及び上記 A s p e r g i l l u s n i ge rが As p e r g i l l u s n i e r AT C C 6275である請求の範囲 3 1 記載の抗真菌活性増強作用を有する新規マクロライド誘導体。
33. 請求の範囲 1 1記載の式 [XI] で表される化合物が、 c a n d i a a l b i c an sに対するァゾ一ル系抗真菌剤の活性を増強せしめる抗真菌活 性増強作用を有する新規マクロライド誘導体。
34. 上記 C a n d i a a l b i c an s力 Cand i a a 1 b i c a n s ATCC 64548である請求の範囲 33記載の抗真菌活性増強作用を 有する新規マクロライド誘導体。
35. 請求の範囲 1ないし 1 1記載のいずれか 1つの化合物が H I V感染 症または血液疾患による免疫力の低下に伴う真菌感染症の予防、 治療の抗真菌剤 の活性増強の医薬製造のための使用。
36. 請求の範囲 1ないし 1 1記載のいずれか 1つの化合物が H I V感染 症または血液疾患による免疫力の低下に伴う真菌感染症の予防、 治療の抗真菌剤 の活性増強の医薬製造のための物質。
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