JPS63233985A - 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

〔産業上の利用分野〕 本発明は新規な化学化合物、それらの製法及びそれらの
用途茅して特に新規な詳のエリスロマイシン誘導体に関
する。これらの化合物は抗菌性特にダラム陽性菌に対す
るばかりか又は成るグラム″陰性菌に対する抗菌性を有
しそしてそれ故それらは広範囲の細菌により生ずるヒト
及び動物における細菌の感染の治療に用いられる。 〔従来の技術〕 エリスロマイシンは初め米国特許第２６５３８９９号明
細書に記載された。エリスロマイシン類の構（式中Ｒａ
は水素又はヒドロキシルを示しセしてＲｂは水素又はメ
チルを示す）。 基本的なエリスロマイシンの構造は以下のものを含む。 （１）上述の弐に示される如くダッシュのないディジッ
トで数えられた１４員ラクトン環（エリスロノリド環と
呼ばれる）。 −（ＩＩ）単一のダッシュをつけたディジットによｐ数
えられ＆ｇ−の塘の環（デソサミン環と呼ばれる）そし
て （Ｉｌｌ）ダブルのダッシュをつけたディジットにより
数えられｌｆＥ二の糖の環（フラジノース環と呼ばれる
）。 エリスロノリド環は２種の形で存在する。 エリスロマイシンＡ（Ｒ”＝ＯＨ） エリスロノリドＢ（Ｒ”＝Ｈ） ４種の主な天然のエリスロマイシンは下記の通りである
。 エリスロマイシン　　　　ＲａＲｂ１ＩＡ　　　　　　
　　　　ＯＨＣＨｓ Ｂ　　　　　　　　　　　　　　　　ＨＣＨｓＣＯｆ（
Ｈ Ｄ　　　　　　　　　　　　　　　　　ＨＨその中でエ
リスロマイシンＡが最も重要である。 エリスロマイシン類そして特にエリスロマイシンＡはグ
ラム＠性そして成るグラム陰性菌〈よシ生ずる感染の治
療に臨床的に広く用いられている抗生物質である。エリ
スロマイシンの主な欠点はそれらの不十分な酸安定性で
あり、不十分且不安定な経口吸収をもたらす。 エリスロマイシンを改変して抗菌活性を失うことなく改
善された酸安定性を有する誘導体をもたらす捏々の試み
がなされている。 文献に記載きれてきた多くのエリスロマイシン訪導体の
中に、エリスロマイシンＡの１１　、１２−カーボネー
ト（Ｖｖ’、スラウインスキー（Ｓｌａｗｉｎｓｋｉ　
）ら「リクユール、　（Ｒｅｃｕｕｌｌ　Ｌ　Ｊ　、　
ロイヤル・ネザーランヅ・ケム・ソサＪ　９４　＝　２
３６　（１９７５））　ｓ　９−ジヒドロエリスロマイ
シンＡの１１　、１２−　カーゴ＄　−）（Ｔ、グラブ
スキー（Ｇｌａｂａｋｉ　）ら「ロクズニキ。 キミ、　　（Ｒｏｅｚｎｉｋｉ　Ｃｈｅｍｌｉ　　）　
Ｊ　５０．１２８１（１９７６）　）　；エリスロマイ
シルアミンの１１　＊　１２−カーボネート〔工、チー
ギレウスカ（Ｄｚｌｅｇｉ−ｅｌｅｗａｋａ　）ら「ポ
ーリッジｓ、、　＊　Ｊ　、ケム」５３゜２５５１（１
９７９））　；　８−ヒト四キシエリスロマイシンＡの
１１　、１２−カーボネート〔Ｋ、クロライ牟イｒ　Ｊ
　、　７ｙテ（ヒｙｊ−＋　７　りＸ　Ｊ　ＸＸＭＩ　
（８）　６２６（１９７４）　）　；ｘ＋）スロマイシ
ンＡＬ−７スパルテート塩の１１　、１２−カーボネー
ト〔Ｈ，ボジャルスカーダーリグ（Ｂｏｊａｒｓｌｃａ
　−Ｄａｈｌｉｇ　）ら「Ｊ、アンテイオピオチクスＪ
　ＸＸＩＸ　（９）　９０７　（１９７６））；種々の
４１−改変エリスロマイシンＡ誘導体の１１゜１２−カ
ーボネート（米国特許第４１５０２２０号明細書）；エ
リスロマイシルアミンの１１　、１２−カーボネート及
びその種々の２′−誘導体（米国時？ｆｆ第４２８３５
２７号明細書）；そして成るエリスロマイシンＡ６．９
−へミアセタール誘導体の１１　、１２−カーボネート
（ヨーロッパ特許第００８１３０５号明細、書１日本特
許公開第５８・０９０５９５号明細書）がある。 上述の１１　、１２−カーボネート誘導体はすべて塩基
の存在下癲切なエリスロマイシン化合物とエチレンカー
ボネートとを反応させることによシ製造されそしてその
方法を行う改変された方法が最近開示された（ヨーロッ
パ特許！０１１９４３１号明細書）。 さらにエリスロマイシンＡ　１１　、１２−カーボネー
トのその６−０−アシル誘導体への転換（日本特許公開
第６２−１４２−１９４号明［書）及びエリスロマイシ
ンＡ　１１　、１２−カーボネートの２１−アセチル誘
導体の転換及びその６．９−へミケタール誘導体の対応
する４１−デオキシ誘導体の転換（米国特許＊　４６８
１８７２及び４６８ｆｔ２０７号明細書）も又最近開示
された。 〔発明の概要〕 エリスロマイシン及びその誘導体の１１　、１２−カー
ボネートに関する多くの文献にもかかわらず、エリスロ
マイシン９−オキシム及び９−オキシムエーテルの１１
　、１２−カーボネートの開示がない。 上述の方法に類似な方法でエチレンカーボネートとエリ
スロマイシン９−オキシムとの反応により。 ソシてエリスロマイシンＡ　１１　、１２−カーボネー
トの９−ケト基の転換により、エリスロマイシンＡ９−
オキシム１１　、１２−カーボネートを製造する本発明
者の試みは、この不存在を満すものである。 他の方法によシエリスロマイシン９−オキシム及び９−
オキシムエーテルの１１　、１２−カーボネート誘導体
を製造しうろことを本発明者は見い出した。 本発明はエリスロマイシン９−（任意に置換されていて
もよい）オキシム及び９−イミノ化合物の抗菌的に活性
な１１　、１２−カーボネー）ｄ導体を提供する。 特に本発明は 一般式（１） 廂 〔式中Ｒ１はオキシム基、置換オキシム基又はイミノ基
を示し； Ｒ島　は水素原子又は非ｆｌｉ換又は置換アルキル基を
示し； ８丁　は水素又はメチルを示し； Ｒ”　及びＲ１の一つは水素、とドロ會シル、アルコキ
シ、アルカノイルオ會シ、アミノ、置換アミノ又は式Ｒ
Ａ−ＳＯ！−０−（式中ＲＡは有機基を示す）の基を示
しそしてＲ＄及びＲ・　の他は水素を示ず、又はＲ畠　
及びＲ９は−緒になってオキソ基、オキシム基又は置換
オキシム基を示す〕の化合物又はその製薬上許容しうる
エステル又は酸付加塩を提供する。 本明細書で用いられるとき用語「炭化水素」は１６個以
内％好適には１０個以内好都合には６個以内の炭素原子
を有する基を含む。好適な炭化水素基は（Ｃｒ〜６）ア
ルキル、（０２〜６）アルケニル。 （Ｃｓ〜６）アルキニル、（Ｃｓ〜７）シクロアルキＡ
／、７１７−ル、（Ｃｓ〜１）シクロアルキル（Ｃ１〜
６〕アルキル、アリール（Ｃｓ〜６）アルキル、（Ｃ１
〜６）アルキル（Ｃｓへ・７）シクロアルキル及ヒ（Ｃ
Ｉ〜・）アルキルアリールを含む。 上述の炭化水素基の好適な任意の置換基の例は。 ヘテロシクリル、Ｉｔ換へテロシクリル、アミノ、（モ
ノ、ジ、又はトリ）　−（Ｃ１〜＠）アルキルアミノ、
（Ｃ１〜６）アルカノイルアミノ、とドロ中シル、（Ｃ
１〜６〕アルコをシ、（Ｃ１〜６）アルコキシＣＣ１〜
６）アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ
、アリールチオシ、アルアルキルオ中シ、メルカプト、
（Ｃ１〜Ｓ）アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニ
ルチオ、アリールチオ。 アルアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、スルファモイ
ル、カルバモイル、置換カルバソイル、アミジノ、グア
ニジノ、ニトロ、オギソ、ホルミル。 塩素ｓＪＡ素、弗素、シアノ、チオジＩナート、カルボ
キシ、ｈルボΦシ塩、カルホキ・ジエステル、（Ｃｓ〜
６）アルカノイルオ中シ、アシル、アリールカルボニル
、アリールカルボニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニ
ル及びヘテロシクリルガルボニルオキシを含む。 本明細書で用いられる任意のアルキル基又は部分は＊　
ｒ（ｆ鎖又は枝分れ鎖でも非置換又は１５：Ａされてい
てもよく、そして例えば１２個以内好適には６個以内の
炭素原子を含みうる。特にアルギル基又は部分は、非置
換又はＦ！′換のメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、第二級ブチル、イソブチル又は
第三級ブチル基でらりうる。任意のこのアルキル基又は
部分の好適な任意の置換基の例は、炭化水素基の上述の
置換基そして又上述の非アルキル炭化水素基例えば（Ｃ
ｍ−。）ア、ルケニル及び了り−ル基を含む。 本明細書で用いられる用語「アリール」は、フェニル及
びナフチルを含み、炭化水素基の上述の置換基及び上述
の炭化水素基

【例えばノ・ロゲン、（Ｃｔ〜６）アル中
ル、フェニル、（Ｃ１〜６）アルコキシ、ハロ（０１〜
−）アルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、カルボ
キシ、（Ｃ１〜・］アルコキシカルボニル％（Ｃ１〜６
）アルコキシカルボニル（Ｃｔ〜・）アルキル、（Ｃ１
〜・）アルカノイルオキシ及び（Ｃｔ〜−）アルカノイ
ル基から選択された置換基を含む】から選ばれた５個以
内好ましくは３個以内の基によフ１ｆ換又は非置換であ
りうる。 本明細書で用いる用語「アシル」は、ホルミル。 非置換及び置換炭化水素カルボニル及び炭化水素オキシ
−カルボニル基（例えば非ＩＲ換及びＷｔ、換のアルカ
ノイル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニ
ル、アルコキシカルボニル、７１７−ルオ牛ジカルボニ
ル及びヘテロシクリルカルボニル基を含む）を含む。用
語「アシルオキシ」は、同様釦用いられる。 本明細書で用いられる用語「ヘテロシクリル」及び「複
素環式」は、芳香族及び非芳香族の単−及び縮合環であ
って好適には酸素、窒素及び硫黄から選ばれた４個以内
のへテロ原子を６環に含み、その環は例えばハロゲン、
（Ｃ１〜・）アルキル。 （Ｃ＋〜６）了ルコキシ、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、
ヒドロキシル、アミノ、カルボキシ、カルボキシ塩、カ
ルボ千ジエステル、（Ｃ１〜６〕アルコキシ力ルボニル
％（Ｃ３〜６）アルコ中ジカルボニル（Ｃ１〜６）アル
キル、アリール及びオギソ基から選ばれた３個以内の基
により置換又は非ｆｆｔ　侠されていてもよい。各複素
環式環は好適には４〜７１固好ましくは５文は６個の環
原子を有する。縮合された複素環式環系は、炭素環式環
を含みセして唯１個の複索環式環を含む必要がある。 木切Ｓ＊で用いる用語「ヘテロアリール」は、６環〈好
適には５又は６個の環原子を有する芳香族複素環式環を
意味する。 一般式（１）の化合物の一つの基においてｓ　Ｒ”はオ
ギシム基（又はヒドロキシイミノ基、＝ＮＯＨと呼ばれ
る〕又は置換オキシム基（例えばオキシムエーテル基又
はアシルオキシム基）を示す。このような化合物は、エ
リスロマイシンオキシム誘導体と呼ばれうる。一般式（
］）の化合物の第二の基においてＲ１はイミノ基を示し
、そのような化合物はエリスロマイシンイミノと呼ばれ
つる。 本発明によるエリスロマイシンオキシム及び置換オキシ
ム誘導体の場合に　Ｒ１は式（Ｉｔ）＝Ｎ−＾シ＾０−
ＲＢ（ＩＩ） （式中Ｒは水素又は非置換又は置換炭化水素基又はアシ
ル基を示す） の基を示しうる。Ｒによシ示される好適な基の例は、非
ｗｌ換及び置換のアルキル、シクロアルキル、アルケニ
ル、アルキニル、了り−ル（好ｔしくはフェニル）そし
てアルアルキル（好ましくはベンジル）基、さらに非置
換及び置換の炭化水素−−ｈｋボニル及び炭化水素オキ
シ−カルボニル基例えば非置換及び置換のアルカノイル
、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ア
ルコキシカルボニル、アルアルキルオ中ジカルボニル及
びアリールオキシアルキル基（該アｈ　＃　ル％及び部
分のそれぞれは好適には６個以内の炭素原子を有する）
は含む。 炭化水素基Ｒの好適なｔｌｔ燐基の例は、複素環。 健侯複累環、アミノ、（Ｃ１〜６）アルカノイルアミノ
、（モノ、ジ又はトリ）　−（Ｃｓ〜６）−アルキルア
ミノ、ヒドロキシル、（Ｃ１〜６〕アルコ牟シ％（Ｃ，
〜６）アルコキシ（Ｃｔ〜６）アルコキシ、丁ルケニル
オキシ、アルキニルオキシ、アリール、オキシ、アルア
ルキルオキシ、メルカプト、（０１〜ａ）アルキルチオ
、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリールチオ、ア
ルアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、スルファそイル
、カルバモイル％置換カルバモイル、アミジノ、グア二
ジノ、ニトロ、オキソ、ホルミル、塩素、臭素、弗素、
シアノ、チオシアナート、ｌカルボキシ、カルボΦシ塩
、カルボ牛ジエステル、（Ｃ１〜６）アルカノイルオキ
シ、アシル、了り−ルカルボニル、アリールカルボニル
オキシ、ヘテロシクリルカルボニル及びヘテロシクリル
カルボニルオキシ基そして文武（Ｉｎ） −５（０）ｎＲ’　　　　　（１［１）ｃ式中ｎは０，
１又は２を示しそしてＲｃは（Ｃｓ〜６）アルキル、ヘ
テロシクリル又はアリール基を示ス）の基を含む。 了シル基Ｒの例はアセチル及びベンジルオキシカルボニ
ル基を含ム。 非１ζ換アルキルＭＲの例は、メチル、エチル。 ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ボ二級ブチ
ル及び第三級ブチル基を含む。非ｖｉ換シクロアルキル
基ＲＢの例はシクロペンチルである。Ｗ、侯アル中ル基
Ｒの例は、アルアルキル（４！ｊにベンジル）、ヘテロ
シクリルアルキル、アルコ千シアル中ル、アルケニルオ
キシアル中ル、アルキニルオキシアルキル、アリールオ
キシアルキル、アリールアルコキシアルキル、アルコキ
シア、ルコキシアルギル（例工ば２−メトキシエトキシ
メチル入アルキルチオアル中ル、アルケニルチオアルキ
ル、アルキニルチオアル中ニル、アリールチオアルキル
、アルアルキルチオフルキル、ハロアルキル、ヒドロキ
シアルギル、ホルミルアル中ル、カルボキシアルキル及
びそれらの塩及びエステル、チオシアナートアルキル、
シアノアルキル、アシルアルキル、カルバモイルアルキ
ルそしてアミンアルキル基を含み、核アルキル、アルケ
ニル及びアルキニル部分のそれぞれは好適には６個以内
の炭素原子を有し；該チオ誘導体のそれぞれは任意に酸
化して対応するスルホキシド又はスルホン誘導体として
もよく；そして核アミノアルキル基の該アミノ部分は好
適には式（■） ＼ＲＥ 〔式中ＲＤ及びＨＨのそれぞれは同一でも異ってもよく
水素又は非置換又は置換炭化水素基有利にはアルキル基
（好ましくは１〜６個の炭素原子を有する）を示すか、
又はＲＤ及びＲＫ及びそれらがともに結合している窒素
原子は、該窒素原子に加えて１１１８以上のへテロ原子
を任意に含んでいてもよい非置換又は置換の非飽和又は
ｆＡ和の′４ｉ累環式環を示し　ＨＤ及びＲのそれぞれ
は好ましくは水素原子を示す〕 である。 特許＠１１００５０４号明細省；Ｅ、Ｈ，マツセイ（Ｍ
ａｓｓｅｙ　）ら「テトラヘドロン・レターズ」ｘ９７
ｏ、ｉ２，１５７；Ｇ、Ｈ，チムス（Ｔｉｒｒｒｎｓ　
）ら、同上、１９７１　、鬼２　、１９５　；米国特許
第３６８１３２６号、同第３８６９４４５号、同第４０
６３０１４号、同第４３４９５４５号明細書に記載され
ている。 本発明によるエリスロマイシンオキシム及ヒ置換オ中シ
ム誘導体は、上述の式（Ｉｔ）で波形の線により示され
る９位のＣ＝Ｎ二重結合に関する２神の幾何学的異性体
の形即ちＥ形及びＥ形で存在する。Ｅ形が一般に好まし
い。 本発明によるエリスロマイシンイミン誘導体の場合、Ｒ
１は式（Ｖ） ＝Ｎ−Ｈ（Ｖ） の基を示す。 エリスロマイシンイミンは例ｊ（Ｉｄ　Ｇ、　Ｈ，？　
ムＸら、同上に記載されてｈる。 本発明によるエリスロマイシンイミンム又はイミノ誘導
体は、　１１　、１２−カーボネート基−ｏ　−ｃｏ　
−ｏ−により特徴付けられる。 本発明による化合物中のエリスロマイシンの６位は、ヒ
ドロキシル基（Ｒ１は水素を示す）又はアルコキシ’１
ｇ　（Ｒ１は非置換又は置換アルキルを示す）を有しう
る。 後者の場合、Ｒ３は有利には非［４換又は置換の第一級
アルギル基（即ちα炭素原子が少くとも２個の水素原子
を有するアルキル基）を示す。好適には、アルキル基は
低級アルキル基好ましくは（Ｃ１〜６）アルキル基例え
ばメチル又はエチル基でありうる。ＢＳ　　により示さ
れる置換アルキル基の例は、アルアルキル１ｑ例えばベ
ンジル基及びアルケニルアルキル基例えばアリル基を含
む。好適にはＲ”　Ｉｒｉ水素原子又は非置換アルキル
基（好ましくは低級アルキル基］そして特に水素原子又
はメチル基を示す。 エリスロマイシンの種々の６−０−メチル誘導体は、ヨ
ーロッパ特許第００４１３５５Ａ１゜００８０８１８Ａ
１．００８０８１９Ａ１，０１５８４６７Ａ２号明ＭＪ
書に記載されている。 エリスロマイシン９−オキシム、９−オキシムｊイ］４
′ 一エーテル及び９−イミノの６−エーテル誘４体１′４
はヨーロッパ特許第”・０１９４８３３Ａ１８Ｊ１細書
に記載シ′（されている。 フラジノース環の３６位の−ＯＲ’基はヒドロキシル基
又はメト牛シ基でありうる。好ましくはＲ７はエリスロ
マイシンＡにおけるようにメチル基を示す。 フラジノース環の４１位は好適にはエリスロマイシンＡ
におけるようにヒドロキシル基を有しうる（Ｒ”＝Ｈ；
Ｒ・ｚＯＨ）ａ　クラ’）／−ｘ（Ｄ４”ｎ（ＤＷｉ＊
の改変は既に記ＱＲされており、そしてこれら改変は本
発明により化合物に組み入れられる。 （１）　４’−チオｄ’ｙ−４’−オー１／ｆｌｌ導体
（Ｒ”＋Ｒ’　−０＝）は米国特許第３８４２０６９　
、３８８４９０３及び４１５０２２０号明細書に記載さ
れている。 （Ｉｆ）４ｍ−二ピーヒドロキシル誘導体（Ｒ１＝ＯＨ
；ＲＩ＝Ｈ）及び４″−チオ中シー４＠−アルカノイル
オキシ−４１−工、ビ誘導体（Ｒ−＝アルカノイルオ中
シ特Ｋ　ＣＨｍＣＯＯ−；　Ｒ’　＝―米国特許第３８
８４９０３及び４３８２０８５号明細書に記載されてい
る。 （ｌｉｔ）　４”　−０−アルキル誘導体（Ｒ−又はＲ
１＝＋アルコギシ特にメトキシ；Ｒ・及びＲ滲　の他＝
ｆ（）はヨーロッパ特許第００８０８１８Ａ１号明細臀
に記載されている。 （ＩＶ）　４’−デオキシ−４′−アミノ訪導体（Ｒ畠
又はＲＩ＝了ミノ又は置換アミノ；Ｒ−及びＲ・　の他
＝Ｈ）は米国特許第４１５０２２０号明細書に記載され
ている。 （Ｖ）　４’−デオキシ−４Ｉ−オ中シム誘導体（Ｒ”
＋Ｒ”＝オキシム（＝Ｎ−ＯＨ）又は置換オキシム特に
アセチルオ午シム（＝Ｎ−０−Ｃｏ−ＣＨｓ））は又米
国特許第４１５０２２０号明細書に記載されている。 （Ｖｌ）　４’−０−スルホニル誘導体しＲＩ＝ＨｌＲ
らＲＡ−８Ｏ雪−０−）は米国特許第３８３６５１９゜
３８６９４４５及び４０６３０１４号明細書に記載され
ている。 （ｖ＋＋）４１−デオキシ紡導体（Ｒ’＝８９＝）１）
は日本特許５８−０４９３９６号明細書に記載されてい
る。 ４′−チオ中シー４１−（置換アミノ）誘導体だおいて
置換アミノ基Ｒ１１又はＲ９は好適には式■又はＷ： ｌｉ″ −ＮＨＣＯＲ（Ｖｌ　）　　又は−ＮＨ８Ｏ！Ｒ（Ｖｌ
ｌ）Ｃ式中Ｒは炭化水素基を示す） の基であシうる。 ４′−０−スルホニル肪導体〔式中Ｂａ’又はＲ９は式
（■）： Ｒ−８ｏ雪−０−（ＶＷ） のスルホニルオキシ基を示す〕にお込て、有Ｑ３４ＲＡ
は好適には非置換又は置換炭化水素、オキサ炭化水素、
チア炭化水素又はアザ炭化水素基さらに特にアルキル、
アルケニル、非置換又はｆｍ換アリール（特にフェニル
、ニトロフェニル、ハロフェニル又はアルキルフェニル
）、非置換又は置換チルアルキル（特にベンジル、ニト
ロベンジル、ハロペンシル又はアルキルベンジル）、　
非ｆｍ又は置換子り−ルオキシアルキル（特忙フェノ中
ジアルキル、ニトロフェノ中ジアルキル、ハロフェノキ
シアルキル又はアルキルフェノキシアルキル）又は置換
エチル〔特にＲ−ＣＨ＊　−ＣＨ＊−（式中Ｒ０は下記
で規定された通りである）である〕基でありうる。 ４１−置換基 Ｒ’　　−ＣＮ３−ＣＨ＊　−８Ｏｓ　−０−（ＩＫ）
中の基Ｒの例は、アミノ、置換アミノ、カルバモイル、
ｆｆ１４Ｎカルバモイル、スルファそイル、置換スルフ
丁モイル、置換ウレイド、置換チオウレイド、アルコキ
シ、アルキルチオ、任意ｌＣＩ！換されていてもよいア
リールオキシＩ任意に置換され；ていてもよいベンジル
オキシ、任意に置換されていてもよいベンジルチオ、置
換スルフォニル、置換スルフィニル、置換アル中ル、置
換アルカノイル、置換シアノ及び米国特許第３８６９４
４５及び４０６３０１４号明細書にさらに詳しく記載さ
れた他の基を含む。 好ましくはＲは炭化水素基特に（０１〜６）アルキル基
さらに特にメチル基を示す。 本発明は一般式（１）の化合物の製薬上許容しうるエス
テル特に生体内で加水分解可能なエステルを含む。この
ようなエステルは一般式（１）の化合物の任意のヒドロ
キシル基で形成されうるが、通常、エステルはデソサミ
ン環の２′−とドロΦシル基で形成され、従って米国特
許第２８６２９２１　。 ２９９３８３３．３８８４９０４．３８３６５１９，３
８４２０６９゜３８６９４４５　、３８８４９０３及び
４１５０２２０号明細書に記載され九タイプの２′−〇
−アシル誘導体を生ずる。 好適な製薬上許容しうる生体内で加水分解可能なエステ
ルは人体内で容易に分解して元の化合物又はその塩を残
すものを含む。好適なエステル基は例えば製薬上許容し
うる脂肪族カルボン酸特にアルカン酸、アルケン酸、シ
クロアルカン酸及びアルカンジ酸（各アルキル又はアル
ケニル部分は有利には６個以下の炭素原子を有する）由
来のものを含む。特殊なエステルの例はぎ酸エステル。 酢酸エステル、フロピオン酸エステル、酪酸エステル、
アクリル酸エステル及びエチルこはく酸エステルを含む
。 本発明は又一般式（１）の化合物の酸付加塩特に製薬上
許容しうる酸付加塩を含む。このよりなＩＩＩ付加塩は
特にデソサミン環の３１−ジメチルアミツノ基で形成さ
れうる。 エリスロマイシンの種々の酸付加塩は米国特許第２７６
１８５９及び２８５２４２９号明細薔に記載されている
。 本発明の化合物の好適な酸付加塩は、製薬上許容しうる
無機酸付加塩例えば硫酸塩、硝＃塩、りん酸塩、はう酸
塩、塩酸塩及び臭化水素酸塩そして又製薬上許容しつる
有機酸付加塩例えば酢酸塩。 酒石酸基、マレイン酸塩、くえんｔＲ塩、こはく酸塩、
安息香酸塩、アスコルビン酸塩、メタン−スルホン酸塩
、α−ケト−ゲルタール酸塩、α−グリセロリんＶ塩及
びグルコース−１−りん酸塩を含む。好ましくは酸付加
塩はラウリル硫酸塩である。 本発明による個々の化合物の例は以下のものを含む。 （１）エリスロマイシンＡ　１１　、１２−カーボネー
ト９−オキシム（一般式（１）においてＲ１は＝　ＮＯ
Ｈでｈ’）　：　Ｒ”　ｔｆＨテロす；　Ｒ’　　ａｃ
Ｈｓ　”ｔ’ｔｂＦ）　；　Ｒ”はＩ（であシ；Ｒ９は
ＯＨである）； （（１）エリスロマイシンＡ　１１　、１２−カーボネ
ート９−メトキシム（一般式（１）におりてＲ１は＝　
Ｎ０ＣＨｊであり；Ｒ１及びＲ７〜ＲＩＩ／ｆｉ化合物
（１）は同じである）； （＋＋＋）ｓ　−ｏ−メチルエリスロマイシンＡｌｌ、
１２−カーボネート９−メトキシム（一般式（１）にお
ｈてＲ８はＣＨｓであり；Ｒｘ　　及びＲ７−Ｒ９は化
合物（１１）と同じである）； （ＩＶ）　６−０−１’ｆルｘすｘ　ＥＩ　Ｙ　イシ７
　Ａ　１１　ｅ　１２−カーボネート９−ニドキシム（
一般式（１）においテＲ１は＝　ＮＯＣｍＨｓ　ｆあり
ＬＲ”　及びＲ７，、Ｒａは化合物（ｉｌｌ）と同じで
ある）； （Ｖ）　６−０−メチルエリスロマイシンＡ１１．１２
−カーボネート９−オキシム（一般式（１）　において
Ｒ１は＝　ＮＯＨであり；Ｒ３及びＲ７〜Ｒ書は化合物
（０１）と同じである）； （Ｖｌ）　６−０−メチルエリスロマイシンＡｌｌ、１
２−カーボネート９−（２−メトキシエトキシメチル）
オキシム（一般式（１）においてｌ（１け＝　Ｎ０ＣＨ
意０ＣＲ２ＣＨｓ　０ＣＨｓであシ；Ｒ３及びＲγ〜Ｒ
１１は化合物（＋ｉ＋）と同じである）； （Ｖｌｌ）　６−０−メチルエリＸ　ｏ　−ｒ　イシン
Ａ　１１　＠　１２−カーボネート９−メトキシメチル
オキシム（一般式（１）においてＲ１は＝ＮＯ四〇ＣＨ
ｓで＄１シ；Ｒ３及びＢ１−Ｒｅは化合物（ｉｎ）と同
じである）；（Ｖｌｆｔ）　、：！：リスロマイシンＡ
１１．１２−カーホネート９−ニドキシム（一般式（１
）においてＲ１は＝ＮＯＣｚＨｓ　ｆ　Ｉｙす；Ｒｓ　
及びＲ？〜Ｒ９は化合物（１）と同じである〕； （１×）エリスロマイシンＡ　１１　、１２−カーボネ
ート９−イソプロピルオキシム（一般式（１）　におい
てＲ１は＝ＮＯＣＨ（ＣＨｓ　）！　テあり；Ｒ３及び
ＲＹ〜１１１は化合物（１）と同じである）； （Ｘ）エリスロマイシンＡ　１１　、１２−カーボネー
ト９−カルバモイルメチルオキシムｃ一般式（１）　Ｉ
ｔｃオイテＲ１け＝　Ｎ０ＣＨ雪Ｃ０ＮＨｔ　ｆ　；ｈ
す；Ｒｓ　　及ヒＲ７〜Ｒ１は化合物（１）と同じであ
る）； （×ｉ）エリスロマイシンＡ　１１　、１２−カーボネ
ート９−メトをジメチルオキシム（一般式（１）におい
てＲ１は＝　Ｎ０Ｃｋｈ　０ＣＨｓ　テｈす；Ｒｓ　　
及びＲ’〜Ｒ’　ｔｒｉ　化合物（１）と同じである。 ） （Ｘｌ＋）エリスロマイシンＡ　１１　、１２−カーボ
ネート９−（２−メトキシエトキシメチル）オキシム（
一般式（１）においてＲ１は＝ＮＯＣ市ＣＨ意０ＣＨｓ
であり；Ｒａ　及びＲ７−Ｒ９は化合物（１）と同じで
ある）；（Ｘｉ＋ｉ）　　エリスロマイシンＡ　１１　
、１２−カーボネート９〜（２−とドロ中ジエチル〕オ
キシムメトキシメチルオキシム（一般式（］）において
ＬＲは＝ＮＯＣＨ＊ＣＨｉＯＨテＳ　り　；　Ｒ”　　
及ヒＲ”’−Ｒ’　ｎ　化合物（１）と同じである）； （ＸＩＶ）　　−Ｚすｘ　ｏ　−ｒ　イシ：／　Ａ　１
１　、１２−カーボネート−９−（２−ケト−１−ピロ
リジニルメチル）オキシム（一般式（１）においてＲ１
は＝ＮＯＣＨｚＮＣ・４ＨａＯであり；Ｒｓ　及びＲ１
〜Ｒ−は化合物（１）と同じである）； （ＸＶ）　　エリスロマイシンＡ　１１　、１２−カー
ボネート−９−プロプ−２−エニルオ中シム（一般式（
１）においてＲｊは口ＮＯＣＨｍｃＨα鵞でめシ；Ｒ１
及びＲ１〜Ｒ’ｆｆ化合物（１）と同じである】；（Ｘ
ＶＩ）エリスロマイシンＡ　１１　、１２−カーボネー
ト−９−ｎ−プｐビルオ中シム（一般式（りｋおいてＲ
凰ＦｉＩＩＩｌ！！恥α雪佃諺α１であシ；Ｒ３及びＲ
１〜Ｒ−は化合物（１）と同じである）； （ＸＩ／ｉ１）　　エリＸ　ｏ　マイｖ　ンＡ　１１　
＃　１２−　カー　ホ＊−）−９−エト中ジメチルオキ
シム（一般式（１）においてＲ１はｍＮ０ｃＨ，α’：
ＨｓＣＲｍであり；Ｒ８及びＨ１〜Ｒ−は化合物（１）
と同じである）； （刈＋＋０　　エリスロマイシンＡ　１１　、１２−カ
ーボネート−９−（２−ジメテルアＺノエチル）オキシ
ム

【一般式（１）　Ｎ：　ｋイテＲ’　Ｆｉ＝ＮＯＣＨ
ｓＣＨｓＮ　（ＣＨｓ　）ｓでＩｂ　ｌ）　；　Ｒ”　
及びＲマ〜Ｒ―は化合物（１）と同じである）； Ｃ間×）　エリスロマイシンＡ　１１　、１２−カーボ
ネート−９−メチルチオメトキシム（一般式（！）にお
いてＲ１は＝ＮＯＣＨ嘗３ＣＨｓでありｓＲ”　及びＲ
’〜Ｒ−は化合物（１）と同じである）： （ＸＸ）　　エリスロマイシンＡ　１１　、１２−カー
ボネート−９−シクロペンチルオキシム（一般式（１）
においてＲ１は厘ＮＯＣ＠山・であり；Ｒ８及びＲ１〜
Ｒ９は化合物（＋）と同じである）； （ＸＸＩ　）　　エリスロマイシンＡ　１１　、１２−
カーボネート−９−（２−メチルプロプ−２−エニル）
−オキシム（一般式（１）ＫオイてＲ１は−ＮＯＣＨｔ
Ｃ（ＣＨｓ　）ＣＨｓで６す；Ｒｓ　及びＲ１〜Ｒ・は
化合物（１）と同じである）； （ＸＸＩＩ）　　エリスロマイシンＡ　１１　、１２−
カーボネート−９−（２−メチルプロプル）オキシム（
一般式％式％） １ｍ　及びＲ１〜Ｒ―は化合物（：）と同じである）；
（ＸＸＩＩＩ）　！すｘ　ｏ　マイシフ　Ａ　１１　＃
　１２−　ｆＪ　−Ｍ　４−　）−９−（２−オ中ソプ
クビル）オｌ？シム（一般式（１）においてＲ１は−Ｊ
ＯＣＴｂＣＯＣＨｓであり；Ｒｓ　及びＲ１〜Ｒ＠は化
合＊（１）と同じである）；００ｄＶ）　エリｘ　ｏ　
マイｖ　７　Ａ　１１　＊　１２−　＊　−Ｍ　４−　
）−９−ジメチルカルバ毫イルーメトキシム（一般式（
１）にお込てＲ１は露ＮｏｃＨｓαＮ巨■麿）雪であシ
；Ｒｓ　及びＲ１−Ｂｅは化合物（１）と同じである）
；（ＸＸＶ　）エリスロマイシンＡ１１．捻−カーボネ
ート−９−（２−メト中ジエチル）オキシム（一般式（
１）ＫオイテＨ１は−Ｎ０ＣＩ（ＨＣＨ２ＱＣ市テあｎ
ｕｎ”及びＲ１〜Ｒ会は化合物（１）と同じである）；
（ＸＸＶＩ）　エリＸ０ｆｆ（／ンＡｌｌ、１２−カー
ボ＄−）−９−メト牟ジカルボニルメチルーオキシム（
一般式（１）Ｋ）いてＲ１はｗｍ　Ｎ０ＣＨ２Ｃｏｇ　
ＣＨｓであり；Ｒ３及びＲｊ、Ｒ１は化合物（、ｌ）と
同じである）；（ＸＸＶＩＩ）　エリＸ　Ｉ’ｍ　ｆｆ
（’／／Ａｌｌ　、　１２−　カー４４−　）−’９−
（２−ピリジル）メチルオキシム（一般式％式％ びＲ１〜Ｒ・は化合物（１）と同じである】；そして４
＠位が上述の如く改変された対応する誘導体、； セして又 これら化合物のｌＡ薬上許容しうるエステル及び酸付加
塩。 本発明によるエリスロマイシン９−（任：Ｊｌ”＋ｆ換
されていてもよい）オキシム１１　、１２−カーボネー
ト誘導体は、　１１−及び１２−位で遊離のヒドロ千シ
ｋｆｌｔ換基を有−ＦるエリスロマイシンＡ９−ｆ中シ
ムスは９−置換−オ中シム（１１−及ヒ１２−！ｌ”口
中シル基以外の任意の反応性基は任意に保護されていて
もよい、）と反応性カルボニル化合物と反応させ；そし
て次にもし必要ならば任意の適切な順序で１８１以上の
下記の工程： （転）従来のやり方でエリスロマイシン構造の置換基を
他のこのよりなＲ換基に転換する工程；缶）　任意の保
＠基を除去する工程；そして（ｃ）　　＄１１１１上許
移しうるエステル又は酸付加塩を形成する工程 を行うことＫより製造されうる。 本発明による好適な得られた９−置換−オ牟シム（例え
ば９−７シルオキシム）化合物はもし所望ならば次に本
発明による９−オキシム化合物に転換されうる。 本発明による得られた９−オキシム化合物は所望ならば
本発明による９−置換−オキシム又は９−イミノ化合物
に転換されうる。 さらに詳しくは、前述の一般式（りの化合物又はその製
薬上許容しうるエステル又は酸付加塩は。 一般式（Ｘ） （×） 〔式中ＢｓＡはオキシム又は＆換オキンム基を示しセし
てＲ”　Ｉ　Ｒ’　＃　Ｒ”及びＲ・は請求項１で規定
した通りであり。 一般式（Ｘ）の化合物くおいて任意の反応性基（１１−
及び１２−とドロ中シル基以外）は任意に保護されてい
てもよい〕 の化合物と反応性カルボニル化合物とを反応させてＲ１
がオキシム又は置換オキシム基を示す一般式（１）の化
合物を得て； セして次にもし必要であるか又は所望ならば任意の好適
な順序で１種以上の下記の工程；（ａ）　　Ｒ１により
示される置換オキシム基を他の置換オキシム基に又はオ
中シム基釦転換する工程；伽）Ｒ１により示されるオ中
シム基ｔ−置換オ中シム基に又はイミノ：ｌＳＫ転喚す
る工程；（ｃ）　　Ｒ”　＊　Ｒ・及びＲｅ　によシ示
される任意の１種以上の基を他のこのような基に転換す
る工程；（ω　存在するかもしれない任意の保憑基を除
去する工程；及び （ｅ）　　製薬上許容しうるエステル又は酸付加塩を形
成する工程 を含む方法によシ製造されうる。 一般式（Ｘ］ｃ式中１８　及びＲ［株］のそれぞれは水
素を不しＲ／’　Ｆｉエステル示しセしてＲ・　はヒド
ロ中シルを示す）の化合物は、エリスロマイシンＡ９−
オキシム又はその９−置換−オ中シム鱒導体であり、そ
れは周知の方法例えばエリスロマイシン９−オキシム及
び９−置換−オ中シムに関する上述の文献に記載された
方法により、エリスロマイシン人から製造されうる。 Ｒｓ　がアル中ル基を示す一般式（Ｘ）の化合物は。 上述の対応する文献に記載された方法により製造されう
る。 一般式（Ｘ）の他の化合物は、又エリスロマイシンＡ又
は対応する９−オキシム又は９−ｆｔ換−オ中シム舖導
体から、それ自体周知の方法により製造されうる０例え
ば４°位が天然のエリスロマイシンＡと異って置換され
走化合物（即ちＲ・が水素以外及び／又はＨｖ　　がヒ
ドロ中シル以外である］は前述のそれぞれの文献に記載
されている通りである。 一般に、エリスロマイシンＡからの一般式（Ｘ）の９−
オキシム及び９−Ｉｆｔ換−オキシム化合物の製造にお
いて、エリスロマイシンＡの９−オ争ノ基を９−オキシ
ム又は９−Ｒ換−オキシム基への転換は、エリスロマイ
シン分子の他の位の改変前又は後に行われうる。 一般式（Ｘ）の化合物と反応性カルボニル化合物との反
応を行う前に、一般式（Ｘ）　（１１−及び１２−ヒト
ｏｄＰシル基以外）の化合物の任意の反応性基は任意に
保護されていでもよい。 例えば３Ｉ−ジメチルアミノ基は所望ならば周知・のや
シ方例えばＥ、Ｈ，フリン（Ｆ１７ｎｎ　）ら［Ｊ。 アメリ、ケム、ソサ、　（Ａｍｅｒ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ
、）　１９５５゜７７．３１０番〜３１０Ｇ］Ｋ”より
記載された方法によシＮ−保護基の手段により保護され
うる。 好適なＮ−保ＩｆＩＩＩＪの例は、ベンジルオキシカル
ボニル及びａｍベンジルオ中クジカルボニル引見ばｐ−
メチルベンジルオ牟ジカルボニル、ｐ−二トロベンジル
オ中ジカルボニル％　ｐ−プロそベンジルオ中シカルゲ
ニルｔｐ−フェニルアゾペンジルオ中ジカルボニル及び
Ｐ　−（Ｐ＠−メトキシフェニルアゾ）−ベンジルオキ
シカルボニル）ｅ含ｔｒｂ好マしいＮ−保護基はベンジ
ルオ中シカルボニルである。 反応前にエリスロマイシン分子（１１−及び１２−ヒド
ロキシル基以外）に存在する１個以上のヒドロキシル基
を保護するのも又有利である。特に２−及び４１−位に
存在する任意のヒドロキシル基を保護するのが有利であ
る。 アミノ部分特にベンジルオキシカルボニル基を保護する
のに用いられるのと同じ基を２１−とドロ中シル基を保
護するのに用いるのが好都合である。 ４″−ヒドロキシル基は周知のやり方例えばジョーンズ
（Ｊｏｈｎｓ　）ら「Ｊ、メト、ケム、　（Ｍａｄ。 Ｃｈｅｍ、）　４１９７２　、１５　、６３１４Ｃ記載
された方法によりアシル化により保護されうる。この目
的のための好ましいアシル基はホルミル基であって次に
容易に加水分解により除去されうる。 ２′−とド四キシル基は所望ならば好都合に又４１−ヒ
ドロキシル基の保護と同時にアシル化によシ保護されう
るが、前述の３１−ジメチルアミノ基の保護と同時に２
１−とドロ牛シル基を保護するのが好都合である。 本発明によるエリスロマイシン９−オキシム化合物が望
まれるときには、一般式（Ｘ）のエリスロマイシン９−
置換−オキシム化合物（オキシム置換基はカルボニル化
合物との反応完了後容易に除去されうる保護基である）
ｔ−用いるのが、成る場合有利である。好適なオキシム
保護基は尚業者に周知でありそして例えば前述のＮ−保
￥ｊｌ基を含む。 もし３′−ジメチルアミノ基が保軛されているのならば
、好適にはベンジルオキシカルボニル基ヲ用いてそれと
同時にオ中シム基を保護するのが好都合である。 基Ｒ＄又はＲ・　に存在しうる任意の反応！１．置換基
は好ましくは又従来のやり方で保護されるべきである。 本発明による方法において任意に保護基を含んでいても
よい一般式（Ｘ）のエリスロマイシン化谷物は反応性カ
ルボニル化合物と反応する。 本発明による方法で用いられる好適な反応性カルボニル
化合物の例は、ホスゲンＣ０Ｃ１ｚ　；　”ＩＪ＝　化
オ中ザリル（ＣＯＣｌ　ｈ　　；カルボニルジ−イミダ
ゾ−−ル 及び成るイソシアナートを含む。 好適なイソシアナートＦｉａにアリールイソシアナート
ＡｒＮＣ０（Ａｒはアリール基を示す］を含み、それは
好ましくはアリール部分に電子引き抜き置換基を有しな
ければならない。このような化合物の例ハニトロフェニ
ルイソシアナート及びメチルスルホニルフェニルイソシ
アナートを含ム。 又好適なのは６−ヒドロキシ基がブロック（即チＲ”　
がアル中ルを示す）されているか又は保護されているな
らば式 ％式％ （式中ＲＯは式Ｒ’−Ｘ−ＯＨの有機酸の残基を示しそ
してＸは−Ｃ〇−又は−８（ｈ−を示す］のアシルイソ
シアナートである。 このような有機酸の例は酢酸、メトキシ酢酸、トリクロ
ロ酢酸、安息香酸及びｐ−）ルエンスルホン酸を含む。 反応性のカルボニル化合物は好適にはエリスロマイシン
化合物に基づいて１〜１０当量過剰で用いられうる。 種々の反応性カルボニル化合物の反応比は変化しそして
それに従って反応条件を選択する必要がある。 さらに反応性のカルボニル化合物例えばホスゲン、塩化
オ争ザリル及びアシルイソシアナートの場合１反応は好
都合には不活性溶媒中で−５０〜＋団℃好ましくは一２
０〜＋３０℃の範囲内の温度で行われうる。ホスゲン及
び塩化オΦザリルの場合、反応は好ましくは酸受容体と
して弱塩基（例えばトリエチルアミン）の存在下行われ
例えばジメチルアミノピリジンの触媒黛の存在は又有利
である。 他の反応性カルボニル化合物例えばカルボニルジ−イミ
ダゾール及びアリールインシアナートの場合、反応は好
都合には不活性溶媒中で０〜１５０℃好ましくは３０〜
１００℃の温度で行われうる。カルボニルジ−イミダゾ
ールを用いる反応は好ましくは強塩基例えば水素化す）
　＋３ウムの存在下で行小れ、それは好都合には例えば
２当肴（エリスロマイシン化合物に基づいて）の債で用
いられうる。 反応に好適な不活性溶媒は例えばジクロロメタン、クロ
ロホルム、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン及びジメト中シエタンを含む（しがし低沸点溶
媒は、もち論反応が高温度で行われる場合には適当では
ない）。 成る試剤では、もし４１位が保６−４！されないままで
おかれたならば、置換がその位で生じうる。例えばカル
ボニルジ−イミダゾールを用いるときイミダゾ２イルカ
ルボニル基の置＊は４１−〇一原子で生じうる。任意の
このような１に換水は、所望ならばアルコールによる置
換により容易に除去しうる。 例えばベンジルアルコールによる置換は４″−ベンジル
カーボネート誘導体を生じ、セして４１−ヒドロキシル
基は次に下記のやυ方で水素化により保存される。又二
価アルコール例えばエチレングリコールによるｆ？１！
換Ｆｉ４’−とドロ牛シル基を直接保存しうる。 もし一般式（Ｘ）の最初のエリスロマイシン化合物が９
−オキシム基を含むならば、その本はカルボニル化合物
と反応して９−漬侯オギシムを形成するが、再び置換基
は後の反応工程中に除かれるようになり９−オキシムを
残す。又９−オキシム基は先ず例えば前述の如く保護さ
れて、反応は事実９−置換−オキシムで行われる。 カルボニル化合物との反応完了後、９−オキシム又は９
−置換−オキシム基は任意に他のこのような基へ転換さ
れてもよい。もし〒般式（１）の所望の生成物が９−イ
ミノ基を含むならば、それは９−オキシム基から転換に
より得られうる。 ９位におけるこのような転換のすべては、周知のやり方
で例えば前述の文献に記載されたやり丙１で行われうる
０例えばオキシムは周知のやり方で四塩化チタンとの反
応によジイミンへ転換されうる。 又カルボニル化合物との反応完了後セして９−ｆ換基の
任意の転換前又はその後、基Ｒ８及びＲ９は、当業者に
周知の方法例えば前述の文献に開示された方法により、
前述の限定内の他のこのような基の任意のもつへ転換さ
れうる。例えばＲ１が水素を示しそしてＲ８はヒドロキ
シルを示す化合物は、米国特許第３８８４９０３号明細
書く記載されたのと同様な方法により、Ｒｓ　　及びＲ
ｅ　がともにオキソを示す化合物に、そして任意にその
後Ｒ―がヒドロキシル又はアセト中シを示しセしてＲ・
が水素を示す化合物に転換されうる。 カルボニル化合物との反応そして任意の加水分解の完了
後、任意の残りの保６唖基（例えばベンジルオキシカル
ボニル基）は従来の方法だより除キつる。水濡化法を用
いるのがしばしば適切である。 水素化は好適には遷移金属触媒例えばパラジウムの存在
下行われ、それは例えば炭素（木炭）上のパラジウム、
硫酸バリウム上のパラジウム、炭酸カルシウム上のパラ
ジウム又はパラジウムブラックの形でありう５る。好ま
しい触媒は炭素上のパラジウム（ときには木炭上のパラ
ジウムと呼ばれる）；例えば炭素上の５チ、１０チ、　
２０チ、又は３０チパラジウムである。低、中又は高圧
の水素がこの反応に用いられ例えば１〜６絶対圧の圧力
であって１絶対圧の圧力が好都合である。反応は好適に
は極端ではない温度例えばＯ℃〜３０℃の範囲内好まし
くは１２℃〜２５℃の範囲内の温度で行われうる。外界
温度で反応を行うのが一般に好都合である０反応は好ま
しくは４．５〜５．０の範囲内の田で行われ、それは適
当なバッファー例えばｐＨ、ａ、ｓのアセテートバッフ
ァーの使用により保持される。水素化を行うのだ好適な
溶媒は、エタノール、ｎ−プロパツール、イソプロパツ
ール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチル、
２種以上のこれら溶媒の混合物又は水の存在下のこのよ
うな溶媒又は混合物を含む。好ましｈ溶媒はエタノール
である。 必要なトキ３１位のジメチルアミノ基は、好都合には還
元的メチル化を行うことにより保存され。 それは有利には前述のフリンらの方法におけるように保
護基の還元的除去と同時に行われうる。 一般式（１）の化合物は、製造法の任意の好ＮＩＳ合な
段階で従来のやり方でその製薬上許容しうる塩又はエス
テルに転換され、それは例えば任意の保１基の除去の前
又は後及び／又は９−置換基の任意の転換の前又は後及
び／又は基８口　及びＲ９の他のこのような基の転換の
前又は後である。 本発明による化合物の単離及び積装は、従来の方法を用
いて行われ、そしてクロマトグラフィ工程を含みうる。 好ましくは生成物は結晶状の形で単離される。 本発明による化合物、即ち一般式（１）の化合物及びそ
れらの製薬上許容しうる塩及びエステルは抗菌性を有し
、そして動物特にヒトを含むは乳動物さらに特にヒト及
び家畜ｃＡ場の動物を含む）の細菌性感染の治療に有用
である。化合物は、例えばバチラｘ−ズブチリｘ　（Ｂ
ａｃｉｌｌｕｓ　ａｕｂｔｉｌｉｓ）コリネバクテリウ
ム・中セロシス（Ｃｏｒ７ｎｅｂａａｔ−ｅｒｉｕｍＸ
＊ｒｏｓｌａ　）　雪すルチナ０ルテア（５ａｒｃｉｎ
ａｌｕｔ＠ａ　）　ｅスタヒロコツカス・アウレウス（
Ｓｔａｐｈ７１ｏｃｏｃｃｕｍ　ａｕｒ＠ｕｓ　）　ｅ
ストレプトコッカスフェカリス（５ｔｒｅＰｔｏａｏｃ
ｃｕｓ　ｆａｅｃａｌｉｓ　）　ａストレプトコッカス
・ピオゲネス（’　Ｐ）’ｏｇｅｎｅａ　）　ｅストレ
プトコッカス・アガラクチア（Ｉ　ａｇａｌａｃｔｉａ
ｅ　）ｓストレプトコッカス・ニューモニア　（ｌ　ｐ
ｎｅｕｍｏ′″ｎ１ａｅ　）　ｅ　ヘモフィラス（Ｈａ
ｅｍｏｐｈｉｌｕｓ　）　ＢＰ、ネイセリア（Ｎ＠１ａ
ｓｓｅｒｉａ　）　ｉｐ、クラジミア（Ｃｌａｍｙｄ−
１ａ）ｓＰ、及びレジオネラ（Ｌｅｇｌｏｎｅｌｌａ　
）　ｉｐ、を含む広範囲のグラム陽性及びグラム陰性菌
により生ずる感染の治療に用いられうる。 本発明は製薬上許容しうる担体又は添加物と一緒の本発
明による化合物を含む製薬組成物を提供する。 本発明は又動物特にヒト及び家畜のは乳動物の細菌性感
染の治療法を提供し、それはその必要のある患者に本発
明による化合物又は組成物を投与することを含む。 本発明による化合物及び組成物は、他の抗生物質と同様
に、ヒト又は獣医学上の医薬品に用いられる任意の好都
合なや処方で投与されるように処方されうる。 本発明による化合物及びｑ酸物は、任意の経路例えば経
口１局所又は非経口により投与されるように処方されう
る。組成物は例えば錠剤、カプセル、粉末、顆粒、トロ
ーチ、クリーム、シロップ。 又は液剤例えば溶液又は懸濁液（経口の用途に処方され
うるか又は注射又は潅流によプ非経ロ投与される滅菌の
形に処方されうる）の形で製造されうる。 経口投与用の錠剤及びカプセルは、単位投与の形であり
そして従来の添加物（例えば結合剤例えばシロップ、ア
ラビアガム、ゼラチン、ソルビトール、トラガントガム
又はポリビニルピロリドン；充填剤例えばラクトース、
砂糖、とうもろこしでん粉、９ん酸カルシウム、ソルビ
トール又はグリシン；打錠用滑沢剤例えばステアリン酸
カルシウム、タルク、ポリエチレングリコール又はシリ
カ；崩壊剤例えばばれいしょでん粉；そして製薬上許容
しうるｆＭ　ｒＱ剤例えばナトリウムラウリルサルフェ
ートを含む）を含みうる。錠剤は当業者に周知の方法に
よりブーティングされうる。 経口液剤は例えば水性又は油性の懸濁液、溶液、エマル
ション、シロップ又はエリ中シルの形であるか、又は使
用前に水又は他の好適な媒体によシ再溶解される乾燥生
成物として提供されうる。このような液剤は従来の添加
物〔例えば懸濁剤例えばソルビトール、メチルセルロー
ス、クルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチル
セルロース、カルボ中ジメチルセルロース、ステアリン
酸アルミニウムゲル又は水素化食用脂、乳化剤例えばレ
シチン、ソルビタンモノオレエート又はアラビアガム；
非水性媒体（食用油を含みうる）例えばアーそンド油、
油状エステル（例えばグリセリン）、プロピレングリコ
ール又はエチルアルコール；保存料例えばメチル又はプ
ロピルｐ−ヒドロ中ジペンゾエート又はソルビン酸；そ
して所望ならば従来の香味料及び着色剤を含む〕を含み
うる。 本発明による化合物又は組成物は抗菌的に有効な量で患
者に好適に投与されうる。 本発明による組成物は好適には投与法に応じて０．１重
量−以上好ましく　Ｆｉ１０〜６０重量％の本発明によ
る化合物（組成物の全量に基づく）を含みうる。 本発明による化合物は好適には１．５〜５０■ｌｋｙ体
重の１日当シの投与量で患者に投与されうる。成人（体
重的７０に９）については１００〜３０００■例えば約
１５００　”５Ｆの本発明による化合物が１日当り投与
されうる。好適には成人に対する投与量は１日当シ５〜
２０１１９　／　ｋｇである。しかじよυ高い又はより
低い投与量が通常の臨床の実地に従って用いられうる。 本発明による組成物が単位投与の形で提供されるとき、
各単位投与物は好適には２５〜１０００　”７好ましく
は５０〜５００１ｎ９の本発明による化合物を含みうる
。 本発明による化合物が前述の投与量の範囲内で投与され
るとき有害な毒性掌上の作用は示されない。 〔実施例〕 下記の実施例は本発明に□よる化合物の製造を説明する
。実施例中の収率は、それぞれの原料として用いられた
対応するエリスロマイシン誘導体からの理論的収率につ
いて計算される。 実施例Ｉ Ｎ、２’−ｏ−ジベンジルオキシカルボニル−Ｎ−デス
メチルエリスロマイシンＡ　１１　、１２−カーボネー
ト９−オキシム（２） 実施例１ａ ４″−０−ホルミル−２’−０，Ｎ−ジベンジルオキシ
カルボニル−Ｎ−デスメチルエリスロマイシンＡ９−ペ
ンジルオキシカルボニルオキシム（１）ビリジｙ（５Ｑ
Ｉｎｔ）及びエーテル（１００Ｉｎり中のＮ−デスメチ
ル−Ｎ、２’−０−ジベンジルオキシカルボニルエリス
ロマイシンＡ９−ベンジルオキシカルボニルオキシム（
１０ｇ）　（Ｅ、Ｆ！、フリンらｒＪ、アメリ・ケム・
ソサＪ　１９５５，７７．３１０４−３１０６のやり方
でベンジルクロロホルメートによる処理によりエリスロ
マイシンＡ９−オキシムから得られる〕及び４−ジメチ
ルアミノピリジン（１００ｒｌ）の溶液に、０℃で１時
間かけて酢＾セ・ぎ酸無水物（１０１ｎｔ　）を加え、
次に冷却浴を除きそして混合物を５ｉ時間室温で攪拌し
た。ど昆合物を過剰の炭酸水素す）　ＩＪウム溶液の添
加により処理し、室温で真空下蒸発させて少量としそし
て酢酸エチルと水との間に残渣を分配した。酢酸エチル
層を乾燥（Ｍｆ！５Ｏ４）　Ｌそして蒸発させた。 粗残渣を次にシリカゲルのクロマトグラフィにかけ、酢
酸エチル／ヘキサン混合物（４０／６０　）で溶離した
。 このやり方で２種のクロマトグラフィ的に純粋な両分を
得意。 最初に溶離する極性の低い留分は所望の４１−０−ホル
ミル化合物（１）であった。無定形固体（２，７Ｌ２６
チ）。 νｍａｘ（ＣＨＣｌｓ）　１７５０（ｓｈ）−１７３０
，１６９０゜（実４１！ｊ値：　ｍ／ｅ　１１６５ＭＨ
九計算値：ＭＷ１１６４；Ｃ、６３，０５’、　ｌｉｅ
　７．２５　；　Ｃｓ＞Ｈａ５ＮａＯｎとしてＣ，６２
，８９，Ｈ。 ７．２２；Ｎ、２．４１） 実施例１ｂ Ｎ＊２’−０−ジベンジルオキシカルボニル−Ｎ−デス
メチルエリスロマイシンＡ　１１　、１２−カーボネー
ト９−オキシム（２） −（９）℃で４−ジメチルアミノピリジン（５０１１１
９）を含むジクロロメタン（１０１１Ｌｔ）及びトリエ
チルアーシベンジルオキシカルボニルーＮ−デスメチル
エリスロマインンＡ９−ペンジルオキシカルボニルオ中
シム（１）　（５００ｒｖ）の溶液に、トルエン（４ｔ
ｕｌ　、　４．４　当ｆｉ　）　中（Ｄホｘ）ｌン（Ｄ
　１２．５％溶ｖｖ　ｅ加えそして混合物を１時間かけ
て放置して２０℃にした。１８時間持拌後、メタノール
（５ｍ／）を加えそして混合物を蒸発させた。残渣を酢
酸エチルと炭酸水素ナトリウム水溶液との間に分配し有
機層を分離し希くえん酸水溶液で洗いそして蒸発させ念
。残渣を次にメタノール／トリエチルアミン／水（１０
０／４　／１０　）　（１５１１ｔ　）に溶解し２０℃
に１８時間保った。この＃液を真空下蒸発させて少量と
しセして鴨渣を酢酸エチルと水との間に分配した。 有機層を分離し、炭酸水素す）　ＩＪウム水溶液により
洗い乾燥（ｗＩＳＯ４）　Ｌそして蒸発させた。残渣を
次にシリカゲルのクロマトグラフィにかけ酢酸エチル／
へ中サンにより溶離し念。これから所望の化合物（２）
　（１００ｆｆｌ＆　）次に未反応Ｎ、２’−０−ジベ
ンジルオキシカルボニル−Ｎ−デスメチル−エリスロマ
イシンＡオ争シム（３）　（１００ｒＲ９）　１８た。 実施例２ Ｎｅ２’−０−’）ペンジルオ中ジカルボニルーＮ−デ
スメチルエリスロマイシンＡ　１１　、１２−カーボネ
ート９−オキシム（２） 乾燥テトラヒドロフラン（ＩＭ）中の４’−０−ホルミ
ル−２’−０，Ｎ−−／ベンジルオ中ジカルボニルーＮ
−デスメチル−エリスロマイシンＡ９−ペンジルオキシ
カルボニルオキシム（１）　（０，６，９）。 ４−ジメチルアミノピリジン（１００ｒＲ９）及びトリ
エチルアミン（０−９Ｍりを乾燥窒素下−５℃に冷却し
そして塩化オキザリル（Ｑ、１３ｇ／　）を攪拌しつつ
滴下した０反応物を３時間かけて＋２０’Ｃに放置して
上昇させそしてこの温度でさらに２時間攪拌した。反応
混合物をエーテル（５０−３により希釈し、水けＡ）、
１０％＜えん酸水溶液（２０耐）及び飽和重炭酸ナトリ
ウム水溶液（２０１ｔ）忙より洗った。硫酸マグネシウ
ムによる乾燥及び減圧下の蒸発によるａ縮装、粗生成物
をシリカゲルのクロマトグラフィ（溶離液としてジクロ
ロメタン中田チジエチルエーテルを用いる）によりＩＩ
Ｍして４′−〇−ホルミルー２’−０．Ｎ−ジベンジル
オキシカルボニル−Ｎ−７’スメチルーエリスロマイシ
ンＡ　１１　、１２−カーボネート９−ペンジルオキシ
カルボニルオキシム（５）　（０，２３ｇ）及び回収し
た原料（１３（０，２３９）を得た。実ｊｉ、Ｉｉ例Ｉ
Ｉ／ｃＦｅ載シタヨうにこの生成物のメタノール／トリ
エチルアミン／水混合物の加水分解により、Ｎ、２’−
０−ジベンジルオキシカルボニル−Ｎ−デスメチルエリ
スロマイシンＡ　１１　、１２−カーボネート９−オキ
シム（２）を得喪。 実施例３ ４春−〇−ホルミルー２’−０．Ｎ−ジベンジルオキシ
カルボニル−Ｎ−７’スメチルエリスロマイシンＡ　１
１　、１２−カーボネート９−ペンジルオキシカルボニ
ルオキシム（５） 乾燥テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の４”−０−ホル
ミル−２’−０，Ｎ−ジベンジルオキシカルボ二ルーＮ
−デスメチル−エリスロマイシンＡ９−ペンジルオキシ
カルボニルオキシム（１）　（０，３ｇ）ｔ−３時Ｍ還
流でｐ−ニトロフェニルイソシアナー）　（０，１２９
）により処理した。反応混合物を冷却し、Ｆ遇しそして
蒸発させそして残渣をシ１１カゲルのクロマトグラフィ
゛（ジクロロメタン／ジエチルエーテル混合物により溶
離）によシ精裂して。 回収した原料（１）　（１００〜）に加えて１表題化合
物（５）を得た。 （１２０即）。ｕｍａｘ（ＣＨＣ４ｇ）１８００　、１
７３０　、１６９０ｃＷＩ−”ｍ、ｓ、（ＦＡＢ）１２
１３（ＭＮａ＋）。 実施例４ エリスロマイシンＡ　１１　、１２−カーボネート９−
オキシム（４） エタノール（１５／１４）及びｐＨ４，８アセテ−１ト
バツフアー（１，５Ｉｌｌ　）中のＮ、２’−０−ジベ
ンジルオ中ジカルボニルーＮ−７’スメチルエリスロマ
イシンＡ　１１　、１２−カーボネート９−オキシム（
２）（１２０ｒｎ９）を１時間１０％ｐｄ／ｃ　（３０
ｗ　）上で大気圧ｌび室温で水素化した。ホルムアミド
水溶液（４０ｆｉ　）　（０，２５ｄ　）を次に加えそ
して水素化を１時間続けた。溶液を次に濾過し炭酸水素
ナトリウム水溶液によりアルカリ性としそして真空下蒸
発させて少量とした。残渣を酢酸エチルと水との間に分
配し、有機層を分離し乾燥（１１１＃ＳＯａ　）　Ｌ蒸
発させ九。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィによシ
精製し、ジクロロメタン／メタノール／　０．８８０　
　アンモニア（２００／１０／１　）により溶離した。 主な生成物（６２■）は所望の表題化合物であった。 無定形の白色固体。 ｌＪｍａｘ（ＣＨＣＡ！５）３５５０．１８００，１７
３０．１６００（Ｗ）１４５０ｃｍ″’　、　（ｇａＤ
”　（１％、　ＣＨＣｌ５　）　−２４，３’、実測値
：ＦＡＢ　ｍ、　ｓ　、　ＭＮａ”７９７　。 実施例５ａ ２’−０，４”−０，Ｎ−トリス（ベンジル芽キシカル
ボニル）−デス−Ｎ−メチル−エリスロマイシン９−メ
ト牛シム１１　、１２−カーボネート（７）乾燥テトラ
ヒドロフ２ン（１０ａｊ）中の２’−０゜Ｎ−ジベンジ
ルオキシカルボニルーデス−Ｎ−メチルエリスロマイシ
ン９−メト争シム（６）　（５００＃）（！−１：”パ
特許第０２０１１６６Ａ１号明ａＪ！参考例１〕を油（
５０７１，１）中の５０％水素化ナトリウム分散液によ
り処理し混合物を５分間攪拌し念。カルボニルジイミダ
ゾール（３００７Ｑ）を加えそして混合物を３０分間（
イ）℃で攪拌した。混合物を室温に冷却しそしてベンジ
ルアルコール（０，５ｒｎｔ　）　ヲ加えさもに攪拌を
Ｉ分間続けた。混合物を酢酸エチル（５０ｍｔ）により
希釈しそして溶液を希釈炭酸水素ナトリウム浴液（３０
ｍｊ）、水（菊ＩＬｔ）、希Ｈ（Ｊ（３１１ｔ）そして
水（３Ｑｉ４）により洗った。浴液を乾燥（硫酸ナトリ
ウム）しそして溶媒を減圧下蒸発により除去して無色の
油を得た。油をシリカゲルのクロマトグラフィにかけ酸
１亥エチル・ヘキサンを用いて溶離して無色のガムとし
て表題化合物（７）を得た。（４１０叩）。 ｃａ〕Ｄ２ｏ＝−４４，３’　Ｃ１％ｍ液ｅ　ＣＨＣｌ
５　）　、　ｕｍａｘ　（ＣＨＣＪｓ、）３５００．１
７９５，１７３５．及び１６８５ｃｒｎ−’　；ＦＡＢ
ｍ、ｓ、　１１９９（ＭＮａ＋）　。 実施例５ｂ エリスロマイシン１１　、１２−カーボネー）９−、）
’）キシム（８〕 ジカルボニル）−デス−Ｎ−メチルエリスロマイシン９
−メトキシム１１　、１２−カーボネート（７）（１５
０ｒｎ９）をエタノール（１２＋ｄ）に溶解しそしてア
セテートバッファー（ｌｒｎ！、　ｐＨ４，８）を加え
た。 溶液を（資）分間水素（１気圧）下１０％パラジウムー
木炭（５０１ｎ９）とともに振盪した。３７　％ホルム
アルデヒド溶液（０，６ｄ　）を加え水素化をさらに１
．５時間続けた。触媒をＦ去しそしてエタノール及び水
により洗った。エタノールを減圧下戸液から蒸発させそ
して得られた残渣を水により希釈しそして固体炭酸カリ
ウムを加えることにより１′！！基性（ｐＨ１１）とし
た。混合物を酢酸エチル（２Ｘ３０Ｍ）により抽出しそ
して合わせた抽出物を水（３０Ｕ）Ｋより洗いそして乾
燥（硫酸す）　１１ウム）した。 溶媒を減圧下蒸発させて無色のガムとして表題化合物（
８）を得た。 （１００”、９　）　−（α）ｐ”　＝−２０，Ｆ　（
１％ｌ’ｉ’Ｊ’ｆｆｌ　−ＣＨＣｊ！ｓ　）　；ｕｍ
ａｘ（ＣＨＣｌｓ）３５５０，３４５０，１７９５及び
１７３０ｃｍ−”　；ＦＡＢ　ｍ山８１１　（ＭＮａ”
　）　。 実施例６＆ ２’−０，Ｎ−ジベンジルオキシカルボ二ル−６一〇−
メチル−４”−０−（Ｎ−イミダゾリルカルボニル）−
デス−Ｎ−メチルエリスロマイシンＡ１１　、１２−カ
ーボネート９−メトキシム（ｌＯ）テトラヒドロフラン
（１５Ｊ１７）中の２”−０，Ｎ−ジベンジルオキシカ
ルボニル−６−〇−メチルーデスーＮ−メチルエリスロ
マイシンＡ９−メトキシム（９）〔ヨーロッパ特許第０
１５８４６７Ａ２号明細書実施例１６）　（５０１１ｆ
　）を１０分間油（５０１Ｖ　）中父俤水素化ナトリウ
ム分散液とともに攪拌した。カルボニルジ−イミダゾー
ル（４００■）′ｆ：次に加えそして混合物を１．２５
時間還流した。それを次忙冷却し少活の水を加えそして
テトラヒドロフランを真空下蒸発させた。残渣を酢酸エ
チルと水との間に分配し次に有機層をさらにくえん酸水
溶液及び炭酸水素す）　ＩＪクム浴液によシ洗い次に乾
燥（Ｍｌｉ’５Ｏ４）　Ｌ蒸発させた。残渣をシリカゲ
ルのクロマトグラフィにより精製し酢酸エチル／ヘキサ
ン（１／１　）により溶離して無定形の固体として表題
化合物（１０）を得た。 （４３９ｍ９　　）　　ｌＪｍａｘ（ＣＨＣＪｓ）Ｊ’
／１７９５，１７６０．１７４０゜１６９０．１４６０
ｗ−’　ＦＡＢｍ、ｓ、１１５１ＭＨ九実施例６ｂ エリスロマイシンＡ　１１　、１２−カーボネート９−
メトキシム（１１）及ヒ２’−０、Ｎ　−ジベンジルオ
キシカルボニル−６−０−メチル−デス−Ｎ−メチルエ
リスロマイシンＡ　１１　、１２−カーボネート９−メ
トキシム（１２） ２’−０＃Ｎ−ジベンジルオキシカルボニル−６−〇−
メチルー４”−０−（Ｎ−イミダゾイルカルボニル）−
ｆス＋Ｎ＋メチルエリスロマイシンＡ１１　、１２−カ
ーボネート９−メトキシム（１０）　（２９６■）をベ
ンジルアルコール（０，５１１１ｔ　）及び油（１０ダ
］中の５ｏｔｓ水素化ナトリウム分散液とともにテトラ
ヒドロフラン（５１１１中で混合した。２０’Ｃで１．
５時間攪拌後少積の水を加えテトラヒドロフランを蒸発
により除去しセして残渣を酢酸エチルに溶解しそして希
釈くえん酸欠に食塩水により洗つ之。溶液を乾燥（ＭＩ
ＳＯａ　）　Ｌ蒸発させセして残渣をシリカゲルのクロ
マトグラフィにかけ酢酸エチル／ヘギサン（１／１）に
より溶離した。このやり方で無定形固体として所望のト
リスーペンジルオ牛ジカルボニル化合物（１１） （１６１１１＆）／υｍａｘ　（ＣＨＣＪｓ）１７９０
，１７３０．１７２０（ａｈ）−１６９０ｍ　１４５０
ｃｍ−” 及ヒより極性の高いジベンジルオキシカルボニル化合物
（１２） （５６１ｒｖｊＩ）ｔｌｍａｘ　（ＣＨＣｌｓ）３５０
０（ｂ　）、１７９０，１７３Ｇ。 １６８５．１４５０副−１゜ を得た。 実施例６ｃ ６−０−メチルエリスロマイシンＡ　１１　、１２−カ
ーボネート９−オキシム（１３〕 ルエリスロマイシンＡｌｌ、１２−カーボネート９−メ
トキシム（１１）及ヒ２・−０，Ｎ−ビス（ベンジルオ
中ジカルボニル）−６−０−メチル−デス−デス−Ｎ−
Ｍ’チルエリスロマイシンＡ１１．１２−−／ＩＦ　−
ボネート９−メトキシム（１２）　（合計３１２１ｎ９
）の混合物を実施例４の方法にｌおけるように処理して
、ジクロロメタン／メタノール／　０．８８０アンモニ
ア（２００／１０／１　）により漬喘するシリカゲルの
クロマトグラフィ後無定形固体として表題化合物（１３
）　（１３０ダ）を得た。 ｔ）ｍａｘ　（ＣＨＣＡ！５）３５３０，３４５０（ｂ
）、１７９０．１７３０゜１４５５ｗ−’　（ｆｆｌＤ
ｗＰ−６４，４°＃　ＦＡＢｍ　ｅ　ｓ　−８０２Ｍ”
　一実施例７ ６−０−メチルエリスロマイシンＡ　１１　、１２−カ
ーボネート９−ニドキシム（１４） テトラヒドロフラン（１０１１１ｊ）中の２’−０，Ｎ
−ジベンジルオキシカルボニル−６−０−７’チル−デ
ス−Ｎ−メチルエリスロマイシンＡ９−ニドキシム（１
３）　（ヨーロッパ特許第０１５８４６７Ａ２号明細書
実施例１７　）　（５６Ｇ＋１ｆ　）を実施例６ａにお
けるように水素化ナトリウム及びカルボニルジーイミダ
ゾール忙よシ処理した。反応生成物をクロマトグク、Ｉ ラフイにかけ虎が次に実施例６ｂにおけるようにベンジ
ルアルコール／水素化ナトリウムにより処理した。この
生成物をクロマトグラフィにかけず次忙水素化しそして
実施例４におけるようにホルムアルデヒドにより処理し
てシリカゲルのクロマトグラフィ後表題化合物（１４）
を得な。 （１２０＃Ｃｍａｘ（ＣＨＣＪｓ）３５７０．３４００
（ｂ）、１７９０゜８３９゜ 実施例８ ６−０−メチルエリスロマイシンＡ　１１　、１２−カ
ーボネート９−オキシム（１７） テトラヒドロフラン（ＩＭ）中の９−Ｏ−（０−クロロ
ベンジル）オキシム（１６）　（ヨーロッパ特許第０１
８０４１５Ａ２号明細書実施例２　ｂ　）　（５００１
Ｍ？　）を２０’Ｃで１０分間油（３０ｒｎ９）中の５
０チ水素化ナトリウム懸濁液により処理した。カルボニ
ルジ−イミダゾール（３２０＃　）を加えそして混合物
を１．５時間還流した。それを次に冷しベンジルアルコ
−を（１−）を加え次に攪拌な家電で１．５時間保った
。混合物を酢酸エチルによ）希釈しそして水洗し乾燥（
■用Ｏａ　）　Ｌ真空下蒸発させた。上述の残渣をメタ
ノ−Ａ’（１５ｒＩＬｔ）、水（０，５１！Ｌｔ）及び
酢酸（０，５ＩＩＬｔ）の混合物に溶解しパラジウムブ
ラック（１００１ＲＩ／）を加えそして混合物を加℃で
７時間大気圧で水素化した。ｐ過後混合物を炭酸水素ナ
トリウム水溶液によジアルカリとしそして真空下蒸発さ
せて少量とした。残渣を酢酸エチルに溶解し炭酸水素ナ
トリウム水溶液により洗い乾燥（刃５Ｏ４）　Ｌ’ｔ’
、　して真空下蒸発乾固した。この残渣をエタノール（
１５ＩＬｔ）、ｐＨ４，８アセテートバツフアー（１，
５ｊ１４）及び４０　％ホルムアルデヒド水酸液（Ｑ、
５　ｍ　）に再溶解し次に実施例４の方法の如く水素化
してクロマトグラフィ後６−０−メチルエリスロマイシ
ンＡ　１１　、１２−カーボネート９−オキシム（１７
）を得た。 （１４７１１Ｉｇ）（α）Ｄ”−３８，６″（１％溶液
、ＣＨＣｌ５）υｎｔａｘ（ＣＨＣＪｓ）３５５０，３
３００（ｂ）、１８００．１７３０，１４５０ｃｂＦＡ
Ｂｍ山８１１（ＭＮａ”）。 実施例９ ６−０−メチルエリスロマイシンＡ　１１　、１２−カ
ーボネート９−オキシム（１７） 実施例８における如くテトラヒドロフラン（２０ｇＬｔ
）中の６−〇−メチルー２’−０，３・−Ｎ−ビス（ベ
ンジルオキシカルボニル）−Ｎ　−７’スメチルエリス
ロマイシンＡ／’９−０−　（０−クロロベンジル）　
、ｔ　中−／　Ａ　（１６）　（１，１４１）を２０　
’Ｃテ１０分間油（１３８ｍ９　）中の５０％水素化ナ
トリウムＭ濁液により処理した。カルボニルジ−イミダ
ゾール（７３５■）を加えそして混合物を１．５時間還
流した。冷却した混合物に次にエチレングリコール（１
ｍｌ）及びＮ／１水酸化ナトリウム溶液（０，２−）を
加えた。１時間攪拌後テトラヒドロフランを蒸発させセ
して残渣を酢酸エチルに溶解しそして希くえん酸欠に食
塩水により洗った。溶液を乾燥（刃ＳＯ＊　）　Ｌそし
て蒸発させ次に残渣をシリカゲルのクロマトグラフィＫ
かけ酢酸エチル／ヘキサン（１／１）によυ溶離した。 このや処方で６−キシ−カルボニル）−Ｎ−７’スメチ
ルエリスロマイシンＡ　１１　、１２−カーボネー）９
−０−　（０−クロロベンジル）オ命シＡ（１８１得た
。 （９３２＃Ｉ９）υｍａｘ（ＣＨＣ／ｓ）３５５０（ｗ
）−１７９０，１７４０゜１６９０　＊　１４５０５＋
１−”ｅＦＡＢｒｎ、ａ　、ＭＮａ＋１１８９　。 メ９／−ル（５−）中の生成物（１８）　（４００！ｎ
９）を２０℃で２時間窒素下で１０　％　ｐｄ／ｃ　（
１００１１９）　。 ぎ酸（０，２Ｒｔ）及びぎ酸ナトリウム（４０ダ）によ
り処理した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液に
よりアルカリとしメタノールを蒸発させ残渣を酢酸エチ
ルに溶解しそして水洗し次に乾燥し蒸発させて６−９−
メチル−Ｎ−ｆスフチルエリスロマイシンＡ　１１　、
１２−カーボネート９−オキシム（１９）を得た。 （２７＃）υｍａｗ（ＣＨＣ７ｇ）３５５０．３２５０
（ｂ）−１７９５゜１７３５．１４５０ｃｍ−’。 エタノール（２０ｄ）及びｐＨ４，８アセテートバツフ
アー（２ＩＩＬｔ）中の化合物（１９）　（５００■）
をホルムアルデヒド水溶液（３８１，０，５／ｌ１ｔ）
Ｋ、ｌ処理しそして次！／ｃ１時間１ｏ　％　ｐｄ／ｃ
　（７５１！ＬｔＪ　上テ大’Ａ圧で水素化しそして生
成物を次に実施例４におけるように精製して実施例８で
得られた化合物（１７）と同じ（ｉ、ｒ、ｅｎ、ｍ、ｒ
、　）な表隋化合物を得た。（４３４■）。 実施例１０ ６−０−メチルエリスロマイシンＡ　１１　、１２−カ
ーボネー）　９−０−（２−メトキシエトキシメチル）
オキシム（２３） 実施例６ａの方法による２’−０、３’−Ｎ−ビス（ベ
ンジルオキシカルボニル−Ｎ−７’スメチル−６−９−
メチルエリスロマイシンＡ９−０−（２−メト中ジエト
キシメチル）オキシム（２０）　（’Ｅｉ　−ロツパ特
許第０１５８４６７Ａ２号明細書実施例３６）の処理に
より２’−０、３’−Ｎ−ビス（ベンジルオキシカルボ
ニル）−Ｎ−デスメチル−４”−０−（Ｎ−イミダゾリ
ルカルボニル）−６−０−メチルエリスロマイシンＡ　
１１　、１２−カーボネート９−Ｏ−（２−メトキシエ
トキシメチル）オキシム（２１）が得られ、それを実施
例９におけるようにエチレングリコール／水酸化ナトリ
ウムにより処理して２’−０、３’−Ｎ−ビス（ベンジ
ルオ午シカルスロマイシンＡ　１１　、１２−カーボネ
ート９−〇−（２−メトキシエトキシメチル）オキシム
（２２）　を得九。化合物（２２）を次に実施例４にお
けるように処理して白色の無定形固体として表題化合物
（２３）を得た。 υｍａｘ（ＣＨＣｌｇ）１７９０＊１７３０＊１４５０
３−’　（ａｆＤ−−４５，４°Ｃ１’１６ＣＨＣ１ｍ
）ｅ、ｉ　、ｍ、　ｓ０ＭＥ＋８７７゜実施例１１ ６−０−メチルエリスロマイシンＡ　１１　、１２−カ
ーボネー）９−０−　（メトキシメチル］オ中シム実施
例１０に記載されたよりな２’−０，３’−Ｎ−ビス（
ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−７’スメチル−６−
０−メチル−エリスロマイシンＡ９−０−（メトキシメ
チル）オキシム（２４）　（ヨーロッパ特許第０１５８
４６７Ａ２号明細ｇ実施例２０）の反応によυ２’−０
、３’−Ｎ−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−
デスメチル−４謬−０−（Ｎ−イミダゾリル−カルボニ
ル）−６−０−メチルエリスロマイシンＡ　１１　、１
２−カーボネート９−〇−（′メトＱシｌｆル）、ｔ＃
シＡ　（２５）、２・−０，３’−Ｎ−ビス（ベンジル
オキシカルボニル−Ｎ−デスメチル−６−０−メチルエ
リスロマイシンＡｌｌ。 １２−カーボネート９−０−（メト中ジメチル）オキシ
ム（２６）を次々に得て最後に白色の無定形固体として
表題化合物（２７）を得た。 υｍａｘ（ＣＨｆＩＪｓ　）　’１７９０　、１７３０
ｃｍ−’　（ａ−ｐ　（１％ＣＨＣＪｓ）−４７，４’
　。 実施例１２ エリスロマイシンＡ　１１　、１２−カーボネート９−
オキシム（４） 乾燥ジクロロメタン（１０ｄ）中のＮ、２”−０−ジベ
ンジルオギシカルボニルーＮ−ｆスメチルエリスロマイ
シンＡ９−ベンジルオ中シカルボニルオ中シム（１，１
４，！ｉ’　）　（実施例１ａ参照）に乾燥ピリジン（
０，８ａ！ｊ）を加えた。混合物を氷冷しホスゲン（ト
ルエン中の１２，５％ｗ／ｖｒ溶液３．５　Ｒ４）を加
えた。混合物を放置して室温とし１００分間攪拌した。 ベンジルアルコール（０，８＃ｌｊ）を加え混合物をさ
らＶｃ１時間攪拌し九。反応混合物を次にクロロホルム
によシ希釈しそして水、希くえん酸及び飽和重炭酸ナト
リウムにより洗った。乾燥（硫酸マグネシウム）及び蒸
発ｖｋ残渣を９０：１０：４メタノール／水／トリエチ
ルアミン（３０ＩＲ１）に移しそして４時間室温に放置
した。反応混合物を次に減圧下蒸発により濃縮し酢酸エ
チルに移し前記の如く処理した。クロマトグラフィ（ヘ
キサン中間〜４０％酢酸エチル）後Ｎ、２’−０，４”
−０−）リベンジル゛オ苧ジカルボニル−Ｎ−ｆスフチ
ルエリスロマイシンＡ　１１　、１２−カーボネート９
−オキシム（２８）を無色の泡として得た。０．６８ｇ
。ＦＡＢｍ、ｓ。 １１８５ＭＮａ九実施例４における還元的メチル化によ
シ実施例４の生成物と同一のエリスロマイシンＡ　１１
　、１２−カーボネート９−オキシム（４〕を得た。 実施例１３ エリスロマイシンＡ　１１　、１２−カーボ、Ｎ−ト９
−４ト中シム（３０） 乾燥テトラヒドロフラン（６ＩＩＬｔ）中のＮ、２’−
０−＄４’−０−）ＩＪベンジルオ牛ラジカルボニルＮ
−７’スメチルエリスロマイシンＡ　１１　、１２−カ
ーボネート９−オキシＡ　（２８）　（実施例１２参照
＞　（０，２３９）に、メタノール（０，２ｒＬｔ）中
のテトラブチルアンモニウムヒドロ牟シトの１Ｍ溶液を
加えた。 室温で５９後沃化エチル（０，１ａｔ　）を加え念。室
温で加分後反応混合物をジエチルエーテル（５０ａｓｊ
）及び食塩水（５０ａｊ）により希釈した。溶液を乾燥
（硫酸マグネシウム）しそして減圧下蒸発させた。 残渣をシリカゲルのクロマトグラフィ（ヘキサン中２５
チ酢酸エチルにより溶Ｍ）Ｋよシ精製して中間体Ｎ、２
’−０．４＠−０−トリベンジルオ中ジ−カルボニル・
Ｎ−デスメチルエリスロマイシンＡ１１　、１２−カー
ボネート９−エト千シム（２９）を得た。 （０，１４３＃　）。ＦＡＢｍ山１２１３（ＭＮａ”）
。実施例４に示し穴脱保護基条件の使用によＩＯの収率
で表題化合物（３０）を得た。 （ｆｆ）”ＤＣ１％−ＣＨＣＪｓ）　２０．６°、υｍ
ａｘ（ＣＨＣＪｓ）１７９５．１７３５ｃｍ−’、ＦＡ
Ｂｍ、ｓ、８２５（ＭＮａ＋）。 実施例１４ エリスロマイシンＡ　１１　、１２−力、−ボネート９
−イソプロビルオ中シム（３２） この化合物を実施例１３の方法を用いて製造し九反応を
０．２６９９の化合物（２８）そして沃化エチルの代り
釦沃化イソプロピル（０，０５ａｔ）を用いて行っな。 室温で２．５時間の反応時間抜水による処理及びシリカ
ゲルのカラムクロマドグ２フイ（ヘキサ７９１５〜５０
％酢酸エチル溶離）によりＮ、２’−０゜４’−０−）
リヘンジルオキシカルボニルーＮ−デスメチルエリスロ
マイ□シンＡ　１１　、１２−カーボネート９−イソプ
ロビルーオ苧シム（３１）を得た。 （０，１３３，９）。ＦＡＢｍ、ａ、１２２７（ＭＮａ
＋）。０．０２　Ｆの回収された原料（２８）も又得た
。実施例４の方法を用いて（３１）の脱保護基後表題化
合物（３２）を無色の泡として６８チの収率で得た。 〔α）”Ｄ　＝　１７．８°（１＊５ＣＨＣＪｓ）、υ
ｍａｘ（ＣＨＣＡ！５）１７９５．１７３５ｔｆ”、Ｆ
ＡＢｍ、ｓ、８４１（ＭＮａ＋）。 実施例１５ エリスロマイシンＡ　１１　、１２−カーボネート９−
力ｋ　／（モイルメチルオ牛シム（３４）この化合物は
実捲例１３の方法を用いて製造され念。反応は０．４０
　ｙの化合物（２８）そして沃化エチルの代りにα−ヨ
ードアセトアミド（０，１０５Ｉｉ）を用いて行われた
。室温で加分間の反応時間後、水による処理及びシリカ
ゲルのカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン中３０
％酢酸エチル溶離）によりＮ、２’−０，４’−０−ト
リベンジルオキシカルボニル−Ｎ−デスメチルエリスロ
マイシンＡ１１　、１２−カーボネート９−カルバモイ
ルメチルオ争シム（３３）を得た。（０，２９ｇ）。ｕ
ｍａｘ　１８００　ｍ１７３５．１６８５ｃ！ｎ−”０
実施例４のやり方を用りて（３３）の脱係δ基後、８６
％の収率で表題化合物（３４）を得た。 〔α）　”１）　＝−１９，１°（１％ａ　ＣＨＣＡ’
ｓ　）＊　ｔＪｍａｘ　（ＣＨＣｌ５　）１７９５　ｍ
　１７３５　ａ　１６８０ｃｆＲ−’　−Ｆ）Ｊ３　ｍ
、　ｓ　、　８５４　（Ａｆｆｉ（ａ＋）。 実施例１６ エリスロマイシンＡ　１１　、１２−カーボネート９−
メトキシメチルオキシム（３６） この化合物を実施例１３の方法を用いて製造した。 反応は０．３５　ｇの化合物（２８〕そして沃化エチル
の代りに塩化メト中ジメチル（０，０！１ｔ）を用いて
行われた。０℃で加分間の反応時間抜水による処理そし
てシリカゲルのカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタ
ン中１０〜３０％酢酸エチル溶離）にょシＮ２’−（１
４”−０−）リベンジルオキシカルボニルーＮ−７’ス
メチルエリスロマイシンＡ　１１　、１２−カーボネー
ト９−メトキシメチルオキシム（３５）　’ｔ−得た。 （１６０１り。ＦＡＢｍ、ｓ、　１２２９　（ＭＮａ＋
）。原料オキシム（２８）　（０，１１、Ｆ　）も又回
収した。実施例４の方法を用いて（３５〕の脱保護基後
表題化合物（３６）を７６ｔ４の収率で得た。 （α）”Ｄ＝　　２７．０（１％＊ＣＨＣｌ５）Ｃ’ｍ
ａｘ１７９５　、１７３５ｃ１ｎ−’ＦＡＢｍ、ｓ、８
４１　（ＭＮａ＋）　。 実施例１７ エリスロマイシンＡ　１１　、１２−カーボネート９−
（２−メト中ジェトキシメチル）オキシム（３８）この
化合物を実施例１３の方法を用いて製造し念。 反応を０．２３　ｇの化合物（２８）さらに沃化エチル
の代！７Ｋｔｌｌ化２−メトギシエトキシメチル（０，
０３ＩＲ１）を用いて行った。０℃で（９）分間の反応
時間抜水による処理そしてシリカゲルのカラムクロマト
グラフィ（ジクロロメタン中１５チ酢酸エチル溶離）Ｋ
よりＮ、２’−０，４”−０−）リベンジルオキシカル
ボニルーＮ−ｆスメチルエリスロマイシンＡ１１　、１
２−カーボネート９−メトキシェトキシメチルオ中シム
（３７）を得た。　　（０，１５ｇ）。ＦＡＢｍ、ｓ。 １２７３　（ＭＮａ＋）。実施例４の方法を用いて（３
７〕の脱保護基後表題化合物（３８）を８２　％の収率
で得た。 〔α）”Ｄ　＝　３４．１’　（１％　−ＣＨ（Ｊ’ｓ
λｌＪｍａｘ１７９５，１７３５ｃｒｒ’、　ＦＡＢｍ
、ｓ、８８５　（ＭＮａ＋）。 実施例１８ エリスロマイシンＡ　ｌｌ　、　１２−カーボネート９
−（２−ヒドロギシエチル〕オキンム（４０）Ｎｔ２−
Ｏｔ４”−０−トリベンジルオキシカルボニル−Ｎ−デ
スメチルエリスロマイシンＡｌｌ。 １２−カーボネート９−オキシム（２８）　（実施例１
２参照）　（０，２４，Ｆ　）’ｅ乾燥ジメチルホルム
アミド（２ｒｎｔ　）に移しそして油（１０り）中５０
％水素化ナトリウム分散液により処理し念。室温で１０
分間攪拌後沃化２−ペンジルオキシカルボニルオ中ジエ
チル（０，０７７、！ｉ’　）　（ピリジンの存在下ベ
ンジルクロロホルメート尤よるブロモエタノールの処理
次にアセトン中の沃化ナトリウムによる処理により製造
）を加えた。加分後反応混合物をジエチルエーテルによ
り希釈しそして水及び食塩水により洗った。 有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し蒸発させた。 残渣をシリカゲルのクロマトグラフィ（ジクロロメタン
中１０〜１５ｑ６酢酸エチル溶離）にかけてν。 ２’−０、４’−０−トリベンジルオキシカルボニル−
Ｎ−７’スメチルエリスロマイシンＡ　１１　、１２−
カーＭネー）９−（２−ベンジルオキシカルボニルオキ
シエチル）オキシム（３９３ｔ−得た。（０，１２５，
９）この物質を実施例４の条件を用いて脱係ｄ基して８
１慢の収率で表題化合物（４０）を得た。 Ｃａ）ａｌｌＤ＝−２６，３°（１，０２Ｔｏ、ＣＨＣ
ｌ５）、　ｕｍａｘ（ＣＨＣｌｓ　）３３５５（ｂｒ　
）　、　１７９５　、１７３５ｃｍ−”、ＦＡＢｍ、ｓ
、８４１　（ＭＮａ＋）。 実施例１９ エリスロマイシン１１　、１２−カーボネート９−メト
キシム（８） 乾燥テトラヒドロフラン（６，’ｌＬ／）中のエリスロ
マイシンＡ９−メトキシム（６００＃）？：粉末状炭酸
カリウム（６００〜）及びカルボニルジイミダゾ−ル（
５００■）により処理した。混合物を１．５時間攪拌し
た。混合物を酢酸エチル（５０４１ｔ）により希釈しそ
して水洗（３Ｘ３０１／りした。溶液を乾燥（Ｎａ５Ｓ
Ｏａ　）　Ｌ溶媒を減圧下蒸発によシ除去して白色の泡
としてエリスロマイシン９−メトキシム４１−イミダゾ
リドを得た。この泡を乾燥テトラヒドロフラン（５１ｔ
）に溶解しそして溶液をカルボニルジイミダゾール（５
００１ｎ９）及び油（８０■）中間チ水素化ナトリウム
分散液により処理した。混合物を四分間ω℃で攪拌し念
。それを次に室温に冷却シソしてエチレングリコール（
１＋ｊ）を加えた。 混合物を（９）分間捷拌した。それを次に酢酸エチル０
１）により希釈しそして水（３Ｘ３０ｍｔ）によシ洗っ
た。溶液を乾燥（Ｎａ５ＳＯａ　）　Ｌそして溶媒を減
圧下除去して白色の泡を得た。泡ｔ−１：９：９０・Ｏ
Ｏ，８８０ＮＨｍ／ＭｅＯＨ／ＣＨｓＣＪ＊　ヲ用ｕ　
７）　シリカゲルのクロマトグラフィにかけて白色の固
体として表題化合物（８）を得九。（５７０ダ）。α雪
Ｃ１ｓ／ヘキサンによる結晶化によシ無色のプリズムを
得た。 ｍ、ｐ、２３０〜２３１℃。実測値Ｃ、５９，６；Ｈ，
８，８；・Ｎ、　３．５　；ＣｎＨｕＮｚＯｕとしてＣ
，５９，４；Ｈｅ８．７；Ｎ、３．５５％。他の注りぽ
は実施例５ｂからの生成物について記載した通りであっ
た。 実施例題 ２’−０、３’−Ｎ−ジ（ベンジルオキシカルボニル）
−デス−Ｎ−メチルエリスロマイシンＡ９−／’トキシ
ム１１　、１２−カーボネー）　（４１）乾燥テトラヒ
ドロフラン（２５ＩＲｔ）中の２’−０゜３ｌ−Ｎ−シ
（ベンジルオキシカルボニル）−デス−Ｎ−メチルエリ
スロマイシンＡ９−メトキシム（６）　（１，５９）を
油（１５０Ｆｆ）中の５０％水素化ナトリウム分散液に
より処理し混合物ｔ−５分間攪拌した。カルボニルジイ
ミダゾール（０，９ｇ）を加えそして混合物を領分間（
イ）℃で攪拌した。混合物を室温に冷却しそしてエチレ
ングリコール（０，５ａｔ　）を加えた。１０分後反応
物を処理してクロマトグラフィにかけ（実施例５ａにお
けるように）白色泡として表題化合物（４１）を得た。 （１，５２ｇ）、ｍ、Ｐ、１１５−１１８℃、〔α〕雪
冨Ｄ−４５．７’　（Ｃ１，０゜ＣＨＣＩＩｇ）、実測
値：　Ｃ、６２，３５；Ｈ，７，６５；Ｎ、　２．６５
　。 ＣｕＨｎＮ、Ｏ，―としてＣ，６２，１５：Ｈ，７，５
５；Ｎ、２．７％。 実施例２１ エリスロマイシンＡ　１１　、１２−カーボネート−９
−（２−ケト−１−ピロリジニルメチル）オキシムこの
化合物は実施例１８の方法を用いて與造された。反応は
ペンジルオキシカルボニルオキジエチルヨーダイトの代
りにＮ−クロロメチル−２−ケトピロリジン（０，１２
ｇ）を用いて０．９６９のスケールで行われた。室温で
９０分の反応時間後、水による処理、乾燥、蒸発そして
クロマトグラフィ（１：１酢酸エチル／ヘキサンを溶離
液として用いる）によりＮ、２’−０，４’−０−）リ
ベンジルーオ中ジカルボニル−Ｎ−デスメチルエリスロ
マイシンＡ　１１　、１２−カーボネート９−（２−ケ
ト−１−ピロリジニルメチル）オキシム（４２）　ｔ　
得７’ｔ。（０，４８ｙ、４６チ）。 この物質を実施例４の条件を用いて脱保ｉｉＮ基して４
９チの収率で表題化合物（４３）を得念。 （ｆｆ　］”Ｄ　−５，０’　（１％−ＣＨＣＡｌ５）
　’、　ｌＪｍａｘ（ＣＨＣ／５）１７９５ｅ＋ １７３５ｓ１６８５ｍ−”、ＦＡＢｍ、ｓ、８９４（Ｍ
Ｎａ　　）。 実施例ｎ エリスロマイシンＡ　１１　、１２−カーボネート−９
−プロプ−２−エニルオギシム（４５） エリスロマイシンＡオキシム（１，５ｇ　＊　２，０１
　ｒｎモル）を乾燥テトラヒドロフラン（２０ＩＩＬｔ
）に溶解シそしてメタノール（２，２１７）中の１Ｍテ
トラブチルアンモニウムとドロ中シトを加えた。加℃で
５分後プロプー２−エニルプロミド（０，１９−）を加
えた。２０’Ｃでさらに１５分後水及びジエチルエーテ
ルを加え有機層を採９乾燥（硫酸マグネシウムフしそし
て蒸発させた。残渣をア七トン／水により結Ｊ＆化り、
テエリスロマイシンＡ−プロプ−２−エニルオ中シム（
４４］を得た。 （Ｉ　Ｊｉ’　ｅ　６３　’％　）　ｍ　、　Ｐ　、　
１０６−１０７℃。〔α）”Ｄ＝　　６５．７゜（１チ
、ＣＨＣＩｔｓ）。 ０℃でジクロロメタン（１０＃Ｉｊ）中の上述のオキ、
シム（０，４１１，０，５１ｍモル）に、ビリジｙ　（
０，５１ｎｌ。 １２当量）及びトルエン（２ＪＩＬｔ、　５当ｆ）中の
１２．５　％　ｗ　／　ｗホスゲンを加えた。０℃で９
分間の反応時間抜水Ｃ５ｍｔ）を加え混合物を室温で１
０分間撹拌してらにジクロロメタンを加え念。有機相を
食塩水によυ洸い乾燥〔硫酸マグネシウム）し減圧下蒸
発させ残渣をシリカゲルのクロマトグラフィ（ｏ、ｓｓ
ｏアンモニア／メタノール／ジエチルエーテル（１／１
０／　２００　）溶離〕Ｋより精製して表題化合物（４
５］を得た。 ０．３８Ｌ９１Ｌ（α）”Ｄ−１７，９°（１％、ＣＨ
Ｃｌ５）；ｌＪｍａｘ（ＣＩＩＣＡ！ｓ　）　１７９５
　、１７３５ｍ−’、　ＦＡＢＭ、Ｓ、８３７　（ＭＮ
ａ＋）　。 実権例田 エリスロマイシンＡ　１１　、１２−カーボネート−９
−ｎ−プロピルオキシム（４６） プロベニルオキシムカーボネー）　（４５）　（０，２
ｇ。 ０．２５　ｍモル）をエタノール（１５ｍｊ）中で３時
間加℃、大気圧下炭素（５０■）上の１０チパラジウム
で水素化した。Ｆ：ｉＭによる触媒の除去及び減圧下の
溶媒の蒸発後残液をシリカゲルのクロマトグラフィ（０
，８８０アンモニア／メタノール／ジクロロメタン（１
：　９　：９０）溶離〕により精製して表題化合物（４
６）を得た。 （０，１６，！ｉ’、８ｃｌ’ｌＪ）、（α〕”Ｄ１８
．９°（１’４　、ＣＨＣｌ５　）　；ｕｍａｘ（ＣＨ
Ｃｌｓ）１７９５＊１７４０ｍ−”、ＦＡ１３ｍ、ｓ、
８３９（ＭＮａ＋）。 実施例２４ エリスロマイシンＡ１１．１２−カーボネート−９−エ
ト中ジメチルオキシム（４８） 実施例２２の方法を用いてエリスロマイシンＡオキシム
（１ｇ）及び塩化エトキシメチル（０，１３４ｍ１）Ｋ
より、クロマトグラフィ精製ｃ　ｏ、ｓｓｏアンモニア
／メタノール／ジクロロメ／’／（１：９：匍）１ｍ）
擾エリスロマイシンＡエトキシメチルオ中シム（４７）
’ｅ得た。（０，５５９，５１嗟）。反応は０℃で（至
）分間行われた。ホスゲン及びピリジンによる（４７）
　（０，５，１）の処理後表題化合物（４８）を７７チ
の収率で得た。 （１２）”０　３８．５°（１％−Ｃ！ＩＣ１ｓ）；υ
ｒｎａｘ　（ＣＨＣ４ｍ　）１７９５　ｍ　１７３５ｃ
ｍ−”、　ＦＡＢｍ、ｓ、８５５　（ＭＮａ＋３　。 実施例５ エリスロマイシンＡ　１１　、１２−カーボネート−９
−（２−ジメチルアミノエチル）オキシム（５０）エリ
スロマイシンＡ９−（２−ジメチルアミノエチル）オキ
シム（４９）　ヲルセル（ヨーロッパ特許第３３２５５
号明細書実施例５）の方法により製造した。対応する１
１　、１２−カーボネートを実施例ｎにおけるように０
．５４４　！ｉのスケールで（４９）から製造して表題
化合物（５０）を得た。 （０，３５ｇ、　６３％）、（ｆｆ）”Ｄ−３９，６０
（Ｃ＝１−　ＣＨＣｌ５　）；ｕｍａｘ（ＣＨＣＡ！５
）１７９５．１７３５ｍ−’、ＦＡＢｍ、ｓ、　８６８
（ＭＮａ＋）。 実施例２６ エリスロマイシンＡ　１１　、１２−カーボネート−９
−メチルチオメトキシム メチルチオメトキシム（５１）を実施例２２の方法を用
いて製造した。反応を室温で２１時間アルキル化剤とし
て塩化メチルチオメチル（０，１１１４）を用いて１ｇ
のスケールで行われ念。通常の水による処理後クロマト
グラフィ（０，８８０アンモニア／メタノール／ジクロ
ロメタン８／８０／１０００　）により泡トシてエリス
ロマイシンＡ９−メチルチオメトキシム（５１）を得た
。（０，３７８９、３５％）。ホスゲン及びピリジンに
よる（５１）　（０，３１７９）の処理により表題化合
物（５２）を得た。 （０，２７，９，７０％）、（ｆｆ）ｌ″Ｄ−５０，２
’　（１％、　ＣＨＣＩＪｓ　）　；υｍａｘＣＣＨＣ
Ｉｓ　）１７９５　、１７３５ｍ−’、　ＦＡＢ　ｍ、
ｓ、　８５７　（ＭＮａ＋　）　。 実施例が エリスロマイシンＡ　１１　、１２−カーボネート−９
−シクロペンチルオキシム（５４） この化合物は実惰例２２の方法を用いてｇ！遺した。 反応は２０’Ｃで２２時間の反応時間でフルキル化削と
して沃化シクロペンチル（０，２９４９）　？　用い１
ｇのスケール（エリスロマイシンＡオキシムについて）
で行われた。通常の水による処理及びクロマトグラフィ
（０，８８０アンモニア／メタノール／ジクロロメタン
８：８０：１０００〆ｒ惟）　ｃ＋　：ｒ−リスロマイ
シンＡ９−シクロペンチルオキシム（５３）　ｅ　Ｏト
して得た。（０，３６７ｇ、　３４％　）。化合物（５
３）（０，３６９）を次に表題化合物（５４）に転！鳴
した。 Ｃ０，３４９，９２％）、〔α〕帥Ｄ１３．９°（１％
、　ＣＨＣｌ５　）　：ｕｍａｘ（ＣＨ（Ｊｓ　）１７
９５　＃　１７３５ｃＭ−１，ＦＡＢｍ、ｓ、　８６５
　（ＭＮａ＋）実施例２８ エリスロマイシンＡ　１１　、１２−カーボネート−９
−（２−メチルプロプ−２−エニル）オキシム（５６）
エリスロマイシンＡ２＋メチルプロポ＋２−二二ルオキ
シムを実施例ｎの方法を用いて製造した。 反応を室温で２３時間の反応時間でアルギル化剤として
１−クロロ−２−メチルプロホー　２−ｚ　ｙ　ヲ用イ
て１．Ｆのスケール（工ＩＩスロマイシンＡオ争シムに
ついて）で行った。水による処理及びクロマトグラフィ
（０，８８０アンモニア／メタノール／ジクロロメタン
８　：８０：　１０００　）後エリスロマイシンＡ−９
−（２−メチル−２−プロポ−２−エニル）オキシム（
５５）を泡として得た。（０，４６ｇ。 ４３チ）。化合物（５５）　（０，４６ｇ）を次に転換
（実施例２２におけるように）して表題化合物（５６）
を得た。 （０，３８ｇ、８０％）（α）”ｐ　　１６．３°（Ｉ
　Ｔｏ　−ＣＨＣＪ　ｓ　）　；υｍａｘ（ＣＨＣＪＩ
’５）１７９５ｓ１７３５ｙ＋＋−’、ＦＡＢｍ、ｓ、
８５１（關ａ＋）。 実施例２９ エリスロマイシンＡｌｌ、１２−カーボネート−９−（
２−メチルプロピル）オキシム（５７）メチルプロペニ
ルオキシムカーボネート（５６）（０，２３９、０，２
７８ｍモル）を１００分間炭素（７０ダ）上の１０　％
パラジウム上でエタノール（１５ｍｔ　）中２０’Ｇ、
大気圧下水素化した。濾過による触媒の除去及び減圧下
の溶媒の蒸発後残渣をクロマトグラフィ（ｏ、ｓｓｏア
ンモニア／メタノール／ジクロロメタン６　：ｔ５０　
：　１０００　）によりｆ；ｆ久して表題化合物（５７
）を得た。 （０，１７Ｌ７３％）、（α）　”　Ｄ−１３，８’　
（１％、　ＣＨＣｌ５　）　；１１ｒｎａｘ（ＣＨＣＪ
ｓ）１７９５．１７３５ｍ−’、ＦＡＢｍ、ｓ、８５３
（ＭＮａ＋　）。 実施例題 エリスロマイシンＡ　１１　、１２−カーボネート−９
−Ｃ２−オ中ソプロピル）オキシム（５Ｂ）メチルプロ
ペニルオキシムカーボネート（５６）（０，２９）をメ
タノール（６ｍＡ）に溶解し溶液を一６５℃に冷却しそ
して氷酢酸（０，５ｍ　）を加えた。 オゾン化酸素（オゾンの２当縫）を注入し混合物を加分
間−６５℃で放置し値化ジメチル（０，２ＩＩＬｔ）を
加えそして混合物を放置し、て室温とした。減圧下溶媒
の蒸発後シリカゲルのクロマトグラフィ（０，８８０７
ン七ニア／メタノール／ジクｅＩｅ１メタン（１：　９
　：９０）溶離〕により表題化合物（５８）を得た。 （０，０５２Ｊ、２５チ）、〔α〕加ｐ−２７．１＠（
１％−ＣＨＣＪｓ）　：υｍａｘ（ＣＨＣＡ！ｓ　）ｉ
７９５　ｍ　１７３５　、１７３０ｃｒＲ−’、ＦＡＢ
ｍ、ｓ。 ８５３（ＭＮａ＋）。 実施例３１ エリスロマイシンＡ　１１　、１２−カーボネート−９
−ジメチルカルバモイルメトキシム（６０）アルギル化
剤としてＮ、Ｎ−ジメチルヨード°アセトアミド（０，
１７２、Ｆ　）を用いる実施例１３の方法によりＮ、２
’−０，４’−０−）リペンジルオキシカルボニルーＮ
−デスメチルエリスロマ／ｌシンＡ１１　、１２−カー
ボネート−９−ジメチルカルバモイルメトキシム（５９
）を０．８１１　ＩＩのスケールで５３％の収率で得た
。υｍａｘ１７９５．１７４０，１６８０，１６５５ａ
＋＋−’Ｆ’ＡＢｍ、ｓ、　１２７０　（ＭＮａ＋３゜
実施例４の方法を用いる（５９）の脱保護基後表！ｉπ
化合物（ω）を０．４６　、ＳＦのスケールで７６％の
収率で得た。 （ａ）”Ｄ３６．４°（１％−ＣＨＣＪｓ）；υｍａｘ
（ＣＨ（Ｊｓ）１７９５ｅ１７４０＊１６６−０３−”
、ＦＡＢｍ、ｓ、８８２（ＭＮａ＋）。 実施例３２ エリスロマイシンＡ　１１　、１２−カーボネート−９
−（２−メトキシエチル）オキシム（６２）エリスロマ
イシンオキシム（１１ｅ　１，３４　ｍモル）をジメチ
ルホルムアミド（８Ｍ）に溶解し油中凹慢水素化ナトリ
ウム分子ｌＺ　ｕ　（０，０７２９ｅ　１．Ｊ　ｍ　−
１ニル）を加えた。１０分間２０’Ｃで攪拌後臭化２−
メト中ジエチル（０，２１ｇ）を加えた。（９）℃で２
一時間橿拌後水及びジエチルエーテルを加え有機層を水
及び食塩水により洗い乾繰（硫酸マグネシウム）し減圧
下蒸発させそしてシリカゲルのクロマトグラフィ（０，
８８０アンモニア／メタノール／ジエチルエーテル（１
：９：２００）ｆｌ！；離〕によシ精製してエリスロマ
イシンＡ９−（２−メトキシエチル）、＃＝？シＡ（６
１）ｔ”得り。（ｏ、ｏｆ！　、　４ｏ＊　）、　ｕ　
、　１２−カーボネートを実施例２２におけるように０
．４２　ｇのスクールで！！１１１造して表題化合物（
６２）を得意。 （０，２３９、５３％　）（ｆｆ）”Ｄ−３４，３’　
（１％　＊ＣＨＣＪａ　）　；　ｌＪｍａｘ（ＣＨ（Ｊ
ｉｇ）１８００，１７４０１Ｍ４ＦＡＢｍ、ｓ、８５５
（ＭＮａ＋）。 実施例３３ エリスロマイシンＡ　１１　、１２−カーボネート−９
−メト中ジカルボニルメチルオキシム（６４）この化合
物を実施例３２の方法を用いて製造した。 エリスロマイシンオキシムのアル中ル化ＲＡ　化メトキ
シエチルの代りにメチルブロモアセテートを用りて１ｇ
のスケールで行って、シリカゲルのクロマトグラフィｃ
　ｏ、ｓｓｏアンモニア／メタノール／ジクロロメタン
（０，８：８：９１）溶離〕によるｆ＃調製後エリスロ
マイシンＡ９−メトキシカルボ二ルメチルオ中シム（０
）を得た。（０，３８ｇ、３！Ｉｎ）１１　、１２−カ
ーボネー）　Ｃ６４）を０．３６　ｇのスケールで製造
して表縛化合物（６４）を得九。 （０，３１ｇ、８３％）、〔α〕鉤Ｄ３５．０（１％−
ＣＨＣｌ５）：υｍａｘ（ＣＨ（Ｊｓ）１７９５　、１
７４０ｍ−’、　ＦＡＢｍ、ｓ、８６９（ＭＮａ＋　）
　。 実施例謁 、エリスロマイシンＡ　１１　、１２−カーボネート−
９−（２−ピリジル）メチルオキシム（６６］ジメチル
ホルムアミド（８Ｎ）中のエリスロマイシンＡオキシム
（１９、１，３４ｍモル）に油中の水素化ナトリウム（
０，１２４，９、３ｍモル）の５０％分散液及び塩化２
−ビコリ゛ル１酸塩（０，２４６ｇ。 し５ｍモル）を加えた。混合物’ｉ１５分間室温で攪拌
した。水及び酢酸エチルを加え有機層を乾燥（硫酸マグ
ネシウム）シｚ】縮しそしてアセトン／水により結晶化
して精製して工１１スロマイシンＡ９−（２−ピリジル
）メチルオキシム（６５）　を得た。 （０，６７Ｉ、５０＋％）　、　ｍ、ｐ、１０５〜１０
８℃。１１　、１２−カーボネートを実施例２２におけ
るように０．４４　、！；’のスケールで形成して表題
化合物（６６）を得た。 （０，３１ｇ、６８％）、（α）”Ｄ３０．６’　（１
％、ＣＨＣｌ５）；υｍａｘ（ＣＨＣｌｍ　）　１７９
５．１７４０５１−１．　ＦＡＢｍ、ｓ、　８’８８（
ＭＮａ＋３゜ 実施例３５ エリスロマイシンＡ　１１　、１２−カーボネート−９
−イソプロピルオキシム（３２） エリスロマイシンＡオキシム（１，Ｏｉ　＃　１．３４
　ｍ　モル）をジメチルホルムアミド（５ａｔ）に清解
しそして油中の水素化ナトリウム（０，０６４Ｊｉ’　
＊　１，３３　ｍモル）の５０−分散液を加えた。５分
間頭℃で攪拌した後沃化イソプロピル（０，１４！ＩＬ
ｔ）を加えそして混合物をさらに匍分間（９）℃で攪拌
した。水（２０１！１りを加えそして沈でんした固体を
濾過により集め水洗し乾燥した。アセトン／水により再
結晶してエリスロマイシンＡ９−イソプロピルオキシム
（６７）を得た。　　（０，６３，９＃　６０％　）、
　ｍ、ｐ、１０３〜１０４℃。 実施例２２におけるように１１　、１２−カーボネート
の形成により表題化合物（３２）を得た。５６　％　、
実施例１４の生成物と同一であつ之。 実施例３６ エリスロマイシンＡ　１１　、１２−カーボネート９−
イソプロピルオキシムこはく酸塩（６８）水（５１ｄ）
中のイソプロビルオキシムカーボネ−）　（３２）　（
０，０９９１！　、　０．１２　ｍモル）の懸濁液に、
水（５ｒＩＬｔ）中のこはく酸（０，００７１９、０，
０６ｍモル）の溶液を加えた。超音波処理後透明な溶液
が得られた。これをＰＡＬ減圧下蒸発させて泡として表
題化合物（６８）を得た。（０，１０、！ｉ’　、　９
５％）。 実施例３７ エリスロマイシンＡ　１１　、１２−カーボネート−９
−メトキシメチルオキシム塩酸ｋｌ　（６９）水（ｌｆ
ｆｉｊ）中のメトギシメチルオキシムカーボネート（３
６）　（０，１０１１ｅ　Ｏ，１２ｍモル）の懸濁液に
、塩酸水溶液（２，７＃ｌ／！　、　０．０５Ｍ）を加
えた。透明なだ液を濾過し減圧下蒸発させて泡として表
題化合物（６９）を得意。（０，１０，９、９７チ）。 実施何羽 ６−０−メチルエリスロマイシンＡ　１１　、１２−カ
ーボネート９−０−（メトキシメチル）オキシム水素こ
はく酸塩（７０） エタノール（１−）中の６−０−メチルエリスロマイシ
ンＡ　１１　、１２−カーボネー）９−０−（メトキシ
メチル）オキシム（２７）　（０，１１７ｇ）の溶液を
水（１，７耐）中のとはく酸（０，０１７ｇ）により処
理した。透明な溶液を減圧下蒸発乾固してガラス状固体
として足労的収率で水素こはく酸塩（７０）を得た。

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾１はオキシム基、置換オキシム基又はイミ
   ノ基を示し； Ｒ＾３は水素原子又は非置換又は置換アルキル基を示し
   ； Ｒ＾７は水素またはメチルを示し； Ｒ＾８及びＲ＾９の一つは水素、ヒドロキシル、アルコ
   キシ、アルカノイルオキシ、アミノ、置換アミノ又は式
   Ｒ＾Ａ−ＳＯ＿２−Ｏ−（式中Ｒ＾Ａは有機基を示す）
   の基を示しそしてＲ＾８及びＲ＾９の他は水素を示し、
   又はＲ＾８及びＲ＾９は一緒になつてオキシ基、オキシ
   ム基又は置換オキシム基を示す〕 の化合物又はその製薬上許容しうるエステル又は酸付加
   塩。
2. （２）Ｒ＾１が式（II） ＝Ｎ■Ｏ−Ｒ＾Ｂ （式中Ｒ＾Ｂは水素又は非置換又は置換炭化水素基又は
   アシル基を示す） の置換オキシム基を示す請求項１記載の化合物。
3. （３）Ｒ＾Ｂが非置換又は置換アルキル、シクロアルキ
   ル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルアルキル
   、炭化水素−カルボニル又は炭化水素オキシカルボニル
   基を示す請求項２記載の化合物。
4. （４）Ｒ＾３が非置換又は置換（Ｃ＿１〜＿６）アルキ
   ル基を示す請求項１〜３の何れか一つの項記載の化合物
   。
5. （５）化合物が エリスロマイシンＡ１１，１２−カーボネート９−オキ
   シム； エリスロマイシンＡ１１，１２−カーボネート９−メト
   キシム； ６−￥Ｏ￥−メチルエリスロマイシンＡ１１，１２−カ
   ーボネート９−メトキシム； ６−￥Ｏ￥−メチルエリスロマイシンＡ１１，１２−カ
   ーボネート９−エトキシム； ６−￥Ｏ￥−メチルエリスロマイシンＡ１１，１２−カ
   ーボネート９−オキシム； ６−￥Ｏ￥−メチルエリスロマイシンＡ１１，１２−カ
   ーボネート９−（２−メトキシエトキシメチル）オキシ
   ム； ６−￥Ｏ￥−メチルエリスロマイシンＡ１１，１２−カ
   ーボネート９−メトキシメチルオキシム； エリスロマイシンＡ１１，１２−カーボネート９−エト
   キシム； エリスロマイシンＡ１１，１２−カーボネート９−イソ
   プロピルオキシム； エリスロマイシンＡ１１，１２−カーボネート９−カル
   バモイルメチルオキシム； エリスロマイシンＡ１１，１２−カーボネート９−メト
   キシメチルオキシム； エリスロマイシンＡ１１，１２−カーボネート９−（２
   −メトキシエトキシメチル）オキシム；エリスロマイシ
   ンＡ１１，１２−カーボネート９−（２−ヒドロキシエ
   チル）オキシム； エリスロマイシンＡ１１，１２−カーボネート−９−（
   ２−ケト−１−ピロリジニルメチル）オキシム；エリス
   ロマイシンＡ１１，１２−カーボネート−９−プロブ−
   ２−エニルオキシム； エリスロマイシンＡ１１，１２−カーボネート−９−ｎ
   −プロピルオキシム； エリスロマイシンＡ１１，１２−カーボネート−９−エ
   トキシメチルオキシム； エリスロマイシンＡ１１，１２−カーボネート−９−（
   ２−ジメチルアミノエチル）オキシム； エリスロマイシンＡ１１，１２−カーボネート−９−メ
   チルチオメトキシム； エリスロマイシンＡ１１，１２−カーボネート−９−シ
   クロペンチルオキシム； エリスロマイシンＡ１１，１２−カーボネート−９−（
   ２−メチルブロブ−２−エニル）−オキシム；エリスロ
   マイシンＡ１１，１２−カーボネート−９−（２−メチ
   ルプロピル）オキシム； エリスロマイシンＡ１１，１２−カーボネート−９−（
   ２−オキソプロピル）オキシム； エリスロマイシンＡ１１，１２−カーボネート−９−ジ
   メチルカルバモイルメトキシム； エリスロマイシンＡ１１，１２−カーボネート−９−（
   ２−メトキシエチル）オキシム； エリスロマイシンＡ１１，１２−カーボネート−９−メ
   トキシカルボニルメチル−オキシム； エリスロマイシンＡ１１，１２−カーボネート−９−（
   ２−ピリジル）メチルオキシム； エリスロマイシンＡ１１，１２−カーボネート９−イソ
   プロピルオキシム； 又はこれら化合物の製薬上許容しうるエステル又は酸付
   加塩から選ばれる請求項１記載の化合物。
6. （６）一般式（Ｘ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ） 〔式中Ｒ＾１＾Ａはオキシム又は置換オキシム基を示し
   そしてＲ＾３、Ｒ＾７、Ｒ＾８及びＲ＾９は請求項１で
   規定した通りであり、 一般式（Ｘの化合物において任意の反応性基（１１−及
   び１２−ヒドロキシル基以外）は任意に保護されていて
   もよい〕 の化合物と反応性カルボニル化合物とを反応させてＲ＾
   １がオキシム又は置換オキシム基を示す一般式（ I ）
   の化合物を得て； そして次にもし必要であるか又は所望ならば任意の好適
   な順序で１種以上の下記の工程； （ａ）Ｒ＾１により示される置換オキシム基を他の置換
   オキシム基に又はオキシム基に転換する工程；（ｂ）Ｒ
   ＾１により示されるオキシム基を置換オキシム基に又は
   イミノ基に転換する工程； （ｃ）Ｒ＾３、Ｒ＾８及びＲ＾９により示される任意の
   １種以上の基を他のこのような基に転換する工程；（ｄ
   ）存在するかもしれない任意の保護基を除去する工程；
   及び （ｅ）製薬上許容しうるエステル又は酸付加塩を形成す
   る工程 を行うことを含む請求項１記載の一般式（ I ）の化合
   物又はその製薬上許容しうるエステル又は酸付加塩を製
   造する方法。
7. （７）反応性カルボニル化合物がホスゲン、塩化オキサ
   リル、カルボニルジ−イミダゾール、アシルイソシアナ
   ート又はアリールイソシアナートである請求項６記載の
   方法。
8. （８）反応性カルボニル化合物がホスゲン、塩化オキサ
   リル又はアシルイソシアナートでありそして方法が−５
   ０〜＋５０℃の範囲内の温度で行われる請求項６記載の
   方法。
9. （９）反応性カルボニル化合物がカルボニルジ−イミダ
   ゾール又はアリールイソシアナートでありそして方法が
   ０〜１５０℃の温度で行われる請求項６記載の方法。
10. （１０）反応性カルボニル化合物がエリスロマイシン化
    合物に基づいて１〜１０当量の過剰量で用いられる請求
    項６〜９の何れか一つの項記載の方法。
11. （１１）製薬上許容しうる担体又は添加物と一緒の請求
    項１〜５の何れか一つの項記載の化合物を含む製薬組成
    物。
12. （１２）治療物質として用いられる請求項１〜５の何れ
    か一つの項記載の化合物。
13. （１３）抗菌治療に用いられる請求項１〜５の何れか一
    つの項記載の化合物。
14. （１４）薬剤の製造用の請求項１〜５の何れか一つの項
    記載の化合物の用途。