KR860002111B1

KR860002111B1 - 9a-아자-9a-호모에티트로마이신 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR860002111B1
Application number: KR1019850002453A
Authority: KR
Inventors: 로버트 허스크 제임스; 아담 나겔 아더
Original assignee: 화이자 인코포레이티드; 윌리암 데이비스 휸
Priority date: 1984-04-13
Filing date: 1985-04-12
Publication date: 1986-11-26
Also published as: AU549235B2; FI851449A0; CA1234805A; ES551503A0; HU195668B; DK164785D0; NZ211769A; KR850007435A; AU4107085A; FI851449L; EP0159856B1; PH21185A; YU62385A; YU126887A; IL74865A0; NO161497B; IE850912L; HUT37629A; ES542134A0; PT80270A

Abstract

내용 없음.

Description

9a-아자-9a-호모에티트로마이신 유도체의 제조방법

본 발명은 항생제로 유용한 신규의 하기 일반식(III)의 9a-아자-9a-호모에리트로마이신 유도체 및 이의 약학적으로 허용되는 산부가염의 제조방법에 관한 것이다.

상기식에서, R¹은 수소 또는 메틸이고, R²및 R³는 각각 수소, 아미노 또는 아실화-아미노그룹이며, 단 R²와 R³중 하나는 항상 수소이지만 R²와 R³가 동시에 모두 수소는 아니다.

상기 아실화-아미노그룹의 예로는 일반식 NH-CO-R⁵또는 NH-SO₂-R⁶의 그룹의 있으며, 여기서 R⁵는 Alk, -(CH₂)_n-Ar¹,

,

또는

이고, 여기서 Alk는 탄소수 1내지 8의 알킬이며, Ar¹은 티에닐, 푸릴, 이속사졸릴, 피리딜, 피라지닐 또는 피리미딜이고, X¹은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 하이드록시, 아미노, 니트로, 트리플루오로메틸, 탄소수 1내지 3의 알킬 또는 탄소수 1내지 3의 알콕시이며, X²는 수소, 플루오로, 클로로 또는 브로모이고, n은 0 또는 1이며, m은 0, 1, 2 또는 3이고, R⁶는 Ar²또는

이며, 여기서 Ar²는 티에닐 또는 푸릴이고, X³는 수소, 클로로, 브로모 또는 요오도이다.

본 발명에서는 포유류의 박테리아 감염증의 화학요법에 유용한 항균활성을 갖는 신규의 화합물을 제공한다. 이와 같은 본 발명의 신규의 항균제는 공지의 마크롤라이드 항생물질인 하기 구조식(I)의 에리트로마이신 A의 유도체이다.

좀 더 상세하게 설명하면, 본 발명의 신규의 항균제는 환의 9-위치와 10-위치 사이에 질소 원자의 삽입으로 인해 14-원 락톤환이 15-원환으로 확장되어 있고 4"-알파-하이드록 시그룹이 질소를 통해 4"-위치에 결합된 치환기(예를 들어 1급 아미노그룹)로 치환된 에리트로마이신 A의 유도체이다.

따라서, 본 발명의 항균제는 하기 구조식(II) 화합물의 유도체로도 간주할 수 있다 :

본 발명의 목적상, 구조(II)는 화학적으로 9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A로 명명하며, 9a는 락톤환중의 추가의 링 멤버를 나타내기 위해 사용된 것이다.

9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A 화합물은 공개된 영국 특허원 제2, 094, 293호 및 미합중국 특허 제4, 328, 334호에 기술되어 있으며, 이들 특허 문헌에는 11-아자-10-데옥소-10-디하이드로-에리트로마이신 A 화합물로 명명되어 있다. 미합중국 특허 제4, 150, 220호 및 제4, 180, 654호에는 4"-데옥시-4"-아미노-에리트로마이신 A 및 4"-데옥시-4"-아실아미노-에리트로마이신 A 향균제가 기술되어 있다.

본 발명에서는 R¹, R²및 R³가 전술된 바와 같은 일반식(III) 화합물의 항균적 유효량을 포유류에 투여하는 것으로 이루어진 포유류의 박테리아 감염증의 치료 방법 및 R¹, R²및 R³가 전술된 바와 같은 일반식(III)화합물을 함유하는 약학적 제제도 제공한다.

첫번째로 바람직한 본 발명이 화합물은 R¹이 수소 또는 메틸이고, R²가 수소 R³가 아미노이거나, R²가 아미노 R³가 수소인 일반식(III)의 화합물이다.

두번째로 바람직한 본 발명의 화합물은 R¹이 메틸이고, R²가 수소이며, R³가 NH-CO-R⁵이고, 여기서 R⁵기

이고 m 및 X¹이 전술된 바와 동일한 일반식(III)의 화합물이다.

세번째로 바람직한 본 발명의 화합물은 R¹이 메틸이고, R²가 수소이며, R³가 NH-SO₂-R⁶이고, 여기서 R⁶

이며 X³가 전술된 바와 같은 일반식(III)의 화합물이다.

바람직한 일반식(III)의 화합물은, 9-데옥소-9a-메틸-4"-데옥시-4"-알파-아미노-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A(R¹이 메틸, R²가 수소인 일반식 III 화합물) 및 9-데옥소-9a-메틸-4"-데옥시-4"-베타-아미노-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A(R¹이 메틸, R²가 수소, R³가 아니노인 일반식 III 화합물)이다.

더 나아가서, 본 발명은 신규의 하기 일반식(IV)의 화합물 또는 이의 산부가염을 제공한다 :

상기식에서, R⁴는 수소, 아세틸 및 프로피오닐이다.

일반식(IV)의 화합물은 R¹이 메틸이고 R²및 R³가 전술된 바와 같은 일반식(III)의 항균제의 제조를 위한 중간체로서 유용하다.

특히 유용한 일반식(IV)의 중간체는 9-데옥소-9a-메틸-4"-데옥시-4"-옥소-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A(R⁴가 수소인 일반식 IV의 화합물)이다.

R¹이 수소 또는 메틸이고, R²가 수소 R³가 아미노이거나, R²가 아미노 R³가 수소인 본 발명의 일반식(III)의 항균제는 하기 일반식(V)의 4"-데옥시-4"-아미노-에리트로마이신 A 유도체로부터 용이하게 제조할 수 있다 :

상기식에서,

R²는 수소 R³는 아미노이거나, R²는 아미노 R³는 수소이다.

이와 같은 제조방법은 부분 구조만을 도시한 개략도 A에 따라 수행한다.

개략도 A

개략도 A의 첫번째 단계에서 일반식(V)의 4"-데옥시-4"-아미노-에리트로마이신 A 화합물을 일반식(VI)으로 도시된 이의 옥심으로 전환시킨다. 이와 같은 전환은 통상적으로 20°내지 60℃에서 피리딘 용액 중에서 일반식(V)의 화합물을 과량의 하이드록실아민 또는 이의 산부가염으로 처리하여 수행한다. 이와 같은 반응은 수시간, 예를 들어 약 15 내지 50시간이 걸려 완결되며, 반응 완결 후에 반응 혼합물을 물로 희석하여 생성물을 분리시키고, 휘발성 수-혼화성 유기용매, 예를 들어 에테르 또는 에틸 아세테이트로 추출한다. 이어서 생성물은 유기 용매를 건조시킨 다음 유기용매를 진공중에서 증발시켜 회수할 수 있다.

개략도 A의 두번째 단계에서 일반식(VI)의 옥심을 벡크만 전위(Beckmann rearrangement)에 의해 일반식(VII)의 환-확장된 9a-아자-9a-호모아미드를 수득한다. 이와 같은 환-확장은 일반식(VI)의 옥심을 약실온에서 염기의 존재하에 과량의 4-톨루엔설포닐 클로라이드로 처리하여 수행하는 것이 바람직하다. 한가지 방법으로서, 옥심을 중탄산 나트륨-함유 수성 아세톤에 첨가시키고, 이어서 4-톨루엔설포닐 클로라이드를 첨가하고, 수산화 나트륨 용액을 첨가하여 pH를 약 8로 유지시킨다. 다른 방법으로서, 언급된 전위는 클로로포름과 같은 수-혼화성 유기용매 중에서 수행할 수 있으며, 이때 약간 과량의 3급 아민을 옥심 및 4-톨루엔설포닐 클로라이드에 첨가시킨다. 전위는 주위 온도에서 매우 신속하게 진행되며, 실제로 반응은 외부 냉각없이 진행되도록 한다. 이와 같은 조건하에서는 통상적으로 1 내지 2시간 내에 반응이 완결된다. 수성아세톤을 반응용매로 사용한 경우, 반응혼합물은 물로 희석하고, 염기성 pH에서 휘발성 수-혼화성 유기용매로 추출한 다음, 용매를 증발시킨다. 수-혼화성 유기용매를 벡크만 전위에 사용한 경우, 생성물은 산성 pH에서 물로 추출하여 수성상으로 추출한다. 이어서, 수추출물을 염기화시키고, 생성물을 휘방성 수-혼화성 유기용매로 추출한다. 최종적으로 수-혼화성 유기용매를 건조시키고, 진공 중에서 증발시켜 목적하는 일반식(VII)의 9a-아자-9a-호모-아미드를 수득한다.

R¹이 수소이고 R²가 수소 R³가 아미노이거나 R²가 아미노 R³가 수소인 일반식(III)의 화합물은, 일반식(VII) 화합물의 9, 9a-아미드그룹의 환원에 의해 수득할 수 있다. 이것은 아미드를 아민으로 환원시키는 것으로 공지된 다양한 환원제를 사용하여 수행할 수 있지만, 특히 바람직한 환원제는 나트륨 보로하이드라이드이다. 나트륨 보로하이드라이드를 사용할 경우, 저급알칸을, 예를 들어 메탄올 중의 출발 아미드의 용액은 0° 내지 30℃, 통상은 약 실온에서 과량의 고체 나트륨 보로하이드라이드로 처리한다. 실온에서 반응은 매우 원할하고 신속하게 진행되며, 통상적으로 1 내지 2시간 내에 완결된다. 이어서 반응 혼합물은 물 및 휘방성 수-혼화성 유기용매, 예를 들어 에틸아세테이트로 희석시킬 수 있다. pH를 약 10으로 상승시키고, 유기층을 제거하고 건조시킨다. 이어서, 유기층을 증발시켜 목적화합물인 일반식(III)의 화합물을 수득한다.

R¹이 메틸이고 R²는 수소 R³는 아미노이거나 R²는 아미노 R³가 수소인 일반식(III)의 화합물은 R¹이 수소인 상응하는 일반식(III) 화합물의 N-9a에서의 메틸화에 의해 제조할 수 있다. 그러나 C-4"의 아미노그룹은 메틸화되기 쉬우므로, N-9a에서의 메틸화 전에 언급된 아미노그룹을 보호하는 것이 바람직하다. 따라서, R¹이 수소인 일반식(III) 화합물의 R'이 메틸인 상응하는 일반식(III) 화합물로의 바람직한 전환 방법은 C-4"의 아미노그룹의 보호, 이어서 N-9a에서의 메틸화, 그 다음으로 C-4"에서의 보호그룹의 제거의 단계를 포함한다.

다양한 아미노 보호그룹을 사용하여 C-4" 위치의 일급 아민 작용기를 보호할 수 있지만, 특히 바람직한 그룹은 벤질옥시카보닐그룹과 1-니트로벤질 옥시카보닐그룹이다. 이들 그룹은 C-4"에 결합되며, 당 업계에 공지된 표준 방법으로 제거한다. 예를 들어 언급된 일반식(III)의 화합물은 실온에서 피리딘 또는 트리에틸아민과 같은 3급 아민의 존재하에 반응-불활성 유기용매 중에서 약간 과량의 벤질 옥시카보닐클로라이드 또는 4-니트로벤질옥시 카보닐 클로라이드로 처리한다. 반응은 매우 신속하게 진행되며, 통상적으로 1시간 내에 완결된다. 클로로포름과 같은 수-혼화성 용매를 사용할 경우, 생성물은 산성 pH(예를 들어 pH2)에서 물로 추출한 다음, 염기성 pH(예를 들어 pH10)에서 휘발성 수-혼화성 유기용매로 역추출한다. 이어서 용매를 증발시켜 C-4"-보호된 아미노 화합물을 수득한다. 수-혼화성 용매를 사용하는 경우, 반응 혼합물을 물로 희석하고 염기성 pH(예를 들어 pH10)에서 휘발성 수-혼화성 유기용매로 추출하여 생성물을 분리시킬 수 있다. 용매를 증발시켜 생성물을 수득한다.

R¹이 수소인 일반식(III)의 C-4"-보호된-아미노 화합물의 메틸화는 클로로포름과 같은 반응-불활성 유기용매 중에서 과량의 포름알데하이드 및 포름산을 사용하여 바람직하게 수행할 수 있다. 반응은 통상적으로 60°내지 100℃에서 수행하며, 반응 완결에는 수시간, 예를 들어 2 내지 6시간이 소요된다. 반응이 종결되면 반응 혼합물을 냉각시키고, R¹이 메틸인 일반식(III)의 C-4"-보호된-아미노 화합물을 R¹이 수소인 일반식(III)의 C-4"-보호된-아미노화합물의 분리에서 언급된 바와 동일한 방법으로 분리시킨다.

벤질 옥시카보닐 또는 4-니트로벤질옥시 카보닐 보호그룹은 표준 방법에 따라 탄소상 팔라듐촉매를 사용하는 빙초산 용액 중의 가수소분해에 의해 C-4" 위치의 아미노로부터 제거할 수 있다. 반응은 통상적으로 1 내지 10kg/cm²의 수소압력과 실온에서 수행한다. 반응은 통상적으로 수시간, 예를 들어 4 내지 10시간내에 완결된다. 이어서 촉매를 여과하여 제거하고, 생성물의 아세트산 용액을 pH8 내지 10에서 에틸아세테이트와 같은 휘발성 수-혼화성 유기용매와 물 사이에 분배시킨다. 유기층을 제거하고, 건조증발시켜 R¹이 메틸인 일반식(III)의 목적 화합물을 수득한다.

R¹이 메틸이고 R²는 수소 R³는 아미노이거나 R²가 아미노 R³가 수소인 일반식(III)의 신규의 9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A 유도체는 공지된 하기 구조식(VIII)의 9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A 유도체로부터 제조할 수도 있다.

R¹이 메틸이고 R²는 수소 R³는 아미노이거나 R²가 아미노 R³가 수소인 일반식(III) 화합물의 제조를 위하여 우선 구조식(VIII)의 화합물을 하기 구조식(IX)의 상응하는 4"-케토 화합물로 전환시킨다.

구조식(VIII) 화합물의 구조식(IX) 화합물로의 전환은, 2'-하이드록시그룹의 보호, 이어서 4"-하이드록시 그룹의 케토그룹으로의 산화, 그 다음으로 보호그룹의 2'-하이드록시 그룹으로부터의 제거를 포함한다.

2'-하이드록시그룹의 보호는 통상적으로 아세틸 또는 프로피오닐과 같은 저급 알칸을 보호그룹을 사용하여 수행한다. 아세틸 또는 프로피오닐그룹은 표준 방법에 따라 실온에서 구조식(VIII)의 화합물을 클로로포름중의 아세트산 무수물 또는 프로피온산 무수물 약간 과량으로 수시간 동안 처리하여 2'-하이드록시그룹에 결합시킨다. 이어서 상응하는 2'-0-아세틸-4"-데옥시-4"-케토화합물(또는 이의 2'-0-프로피오닐 유사체)의 산화는 염기의 존재하에 디메틸설폭사이드와 카보디이미드로 처리하여 수행한다.

N-에틸-N'-(N, N-디메틸 아미노프로필) 카보디이미드를 언급된 카보디이미드로 사용하고, 피리디늄트리플루오로아세테이트를 언급된 염기로 사용하는 것이 바람직하다. 최종적으로, 2'-0-아세틸 또는 2'-0-프로피오닐그룹의 제거는 10°내지 30℃에서 1 내지 2일간 메탄올로 가용매 분해시킨 다음, 메탄올을 진공 중에서 증발 제거하여 수행할 수 있다.

R¹이 메틸 R²가 아미노 R³가 수소인 일반식(III) 화합물의 제조를 위하여 구조식(IX)의 화합물을 이의 C-4"-옥심으로 전환시키고, 이어서 옥심을 래니닉켈 촉매상에서 개스상 수소로 환원시킨다.

옥심은, 케톤(IX)를 실은에서 메탄올 용액 중에서 수시간 동안 과량의 하이드록실아민 하이드로클로라이드로 처리하여 제조한다. 이어서, 용매를 진공 중에서 제거하여 분리한다. 구조식(IX) 화합물의 C-4" 옥심의 환원은 실은 및 1 내지 10kg/cm², 바람직하게는 4 내지 5kg/cm²의 압력에서 저금 알칸을(예, 에탄올)과 같은 용매 중에서 래니닉켈 촉매상에서 수소로 처리하여 수행한다. 촉매를 여과하여 제거한 다음, 용매를 증발시켜 생성물을 수득할 수 있다.

R¹이 메틸 R²가 수소 R³가 아미노인 일반식(III) 화합물의 제조를 위하여 구조식(IX)의 화합물을 환원적으로 아민화시킬 수 있다. 이와 같은 아민화는 구조식(IX)의 화합물을 메탄올과 같은 저급 알칸올 중에서 과량의 암모늄 아세테이트와 접촉시키고, 이어서 생성된 부가물을 나트륨 시아노보로하이드라이드로 환원시켜 수행할 수 있다. 실제로 이와 같은 반응에 의해 R¹이 메틸 R²가 수소 R³가 아미노인 일반식(III) 화합물과 이의 C-4"-에피머가 생성된다. 또한, 약간의 상응하는 C-4"-하이드록시 화합물(화합물 VIII 및 이의 C-4"-에피머)이 생성된다. C-4"-하이드록시그룹은 제조 중에 쉽게 제거된다. 전체 반응 생성물은 pH6에서 에틸 아세테아트와 물 사이에 분배시키고, 이 조건하에서 C-4"-하이드록시 화합물을 유기층을 추출하며, 이때 C-4"-아미노 화합물은 수성층에 잔류한다. 이때, 에틸 아세테이트층을 분리 및 제거하고, 수성층의 pH를 9 내지 10으로 상승시킨다. 이어서, C-4"-아미노 화합물을 유기상으로 추출하고, 이어서 분리, 건조 및 진공 증발시킨다. R¹이 메틸 R²가 수소 R³가 아미노인 일반식(III)의 화합물은 크로마토그래피에 의하여 이의 C-4"-에피머로부터 분리시킬 수 있다.

R¹이 수소 또는 메틸이고 R²는 수소 R³는 아실화된 아미노이거나 R²가 아실화된 아미노 R³가 수소인 본 발명의 일반식(III)의 향균제는 R¹이 수소 또는 메틸이고 R²가 수소 또는 메틸이고 R²가 수소 R³가 아미노이거나 R²가 아미노 R³가 수소인 일반식(III)의 상응하는 화합물로부터 제조할 수 있다. 언급된 공정에는 아미노로서의 R²또는 R³의 NH-CO-R⁵또는 NH-SO₂-R⁶(여기서, R⁵와 R⁶는 전술된 바와 동일하다)로서의 R²또는 R³로의 아실화 반응을 더 포함한다.

아미노로서의 R²또는 R³의 아실화 반응은 표준 방법으로 수행할 수 있다. 예를들어, R²또는 R³가 아미노인 적당한 일반식(III) 화합물은, 일반식 R⁵-CO-OH 또는 R⁶-SO₂-OH의 적당한 산의 활성화된 유도체(예를 들어, 산클로라이드)로 처리하여 아실화시킬 수 있다. 통상적으로 이와 같은 반응은, R²또는 R³가 아미노인 일반식(III)의 화합물을 0°내지 40℃, 바람직하게는 20°내지 25℃에서 반응-불활성 용매중에서 일반식 R⁵-CO-OH 또는 R⁶-SO₂-OH의 산의 활성화 유도체 1몰 당량 또는 소과량(즉, 1.0 내지 1.3몰 당량)과 접촉시켜 수행한다. 사용할 수 있는 통상적인 용매에는 클로로포름 및 디클로로메탄과 같은 불소화 탄화수소 ; 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란 및 디옥산과 같은 저분자량 에테르 ; 아세톤 및 메틸이소부틸 케튼과 같은 저분자량 케톤 ; 에틸아세테이트와 같은 저분자량 에스테르 및 이들의 혼합물이 포함된다. 또한, 산 클로라이드를 언급된 활성화된 유도체로 사용하는 경우에 트리에틸아민, 피리딘또는 N, N-디메틸아닐린과 같은 산 결합체 1몰 당량을 첨가하는 것이 때때로 바람직하다. 반응은 매우 신속하게 진행되며, 반응이 완결되는 데는 통상 단시간, 예를 들어 0.5 내지 24시간이 소요된다. 반응이 매우 신속하게 진행되며, 반응이 혼합물을 pH2 내지 4에서 수-혼화성 유기용매와 물 사이에 분배시킨다. 이어서, 유기층을 제거하고 수성상의 pH를 6.5 내지 10의 수치로 상승시키고, 생성물을 휘발성 수-혼화성 유기용매로 추출시킨다. 유기용매를 건조 증발시켜 아실화된 생성물(III ; R²또는 R³는 NH-CO-R⁵또는 NH-SO₂-R⁶이다)을 수득한다.

아미노로서의 R²또는 R³의 NH-CO-R⁵로서의 R²또는 R³로의 전환을 위한 다른 방법으로서, 일반식 R⁵-CO-OH의 산을 혼합 무수물로의 전환에 의해 활성화시킬 수 있다. 이때, 일반식 R⁵-CO-OH의 산의 카복실레이트염은 -40°내지 0℃, 바람직하게는 약 -15℃에서 1당량의 저급 알킬 클로로포름에이트와 반응시킨다. 통상적인 카복실레이트염은 트리에틸 아민 또는 N-메틸모플린염과 같은 아민염이며, 언급된 혼합무수물은 아실화반응에 사용된 것과 동일한 용매 중에서 제조하며, 이것은 통상 분리시키지 않고 사용한다.

또한, 아미노로서의 R²또는 R³의 NH-CO-R⁵로서의 R²또는 R³로의 전환을 위하여 , 일반식 R⁵-CO-OH의 카복실산을 당업계에 펩타이드 결합을 형성하는 것으로 공지된 특정 시약과 접촉시켜 활성화시킬 수 있다. 이와 같은 시약에는, 디시클로 헥실카보디이미드, 에톡시아세틸렌 및 N-에톡시 카보닐-2-에톡시-1, 2-디하이드로퀴놀린과 같은 카보디이미드가 포함된다.

따라서, R¹이 메틸이고 R²가 수소 R³가 아실화된 아미노이거나 R²가 아실화된 아미노 R³가 수소인 일반식(III) 화합물은, R¹이 메틸이고 R²는 수소 R³가 아미노이거나 R²가 아미노 R³가 수소인 일반식(III)의 상응하는 화합물을 아실화시켜 제조할 수 있다. 그러나, R¹이 메틸이고 R²가 수소 R³가 아실화된 아미노이거나 R²가 아실화된 아미노 R³가 수소인 일반식(III)의 화합물은 R'이 수소인 상응하는 화합물을 메틸화시켜 제조할 수도 있다. 이와 같은 메틸화는 N-9a에서의 메틸화에서 전술된 바와 같이 불활성 용매 중에서 과량의 포름알데하이드 및 포름산을 사용하여 수행한다.

본 발명의 일반식 III의 항균제 및 구조식 IV, V, VI, VII 및 IX의 중간체 화합물은 필요하다면 이들의 제조후에 마크를라이드 화합물에 대한 표준 방법으로 정제할 수 있다. 이와 같은 정제 방법에는 재결정, 컬럼크로마토그래피, 예비적 박층크로마토그래피 및 향류 분산법 등이 포함된다.

일반식(III)의 항균화합물 및 일반식(IV)의 중간체는 염기성이며, 따라서 산부가염을 형성할 수도 있다. 모든 이들 염은 본 발명의 범위 내에 포함되며, 마크롤라이드 화합물에 관한 표준 방법으로 제조할 수 있다. 일반식(III) 및 (IV)의 화합물은 1개 이상의 염기성 중심을 가지며, 따라서 모노-, 디-또는 트리-산 부가염을 제조할 수 있다. 디-및 트리-산부가염에 있어서, 음이온성 역이온은 동일하거나 상이할 수 있다.

통상적으로 산부가염의 제조를 위하여 일반식(III) 또는 (IV)의 화합물을 불활성 용매 중에서 화학양론적량의 적당한 산과 혼합시키고, 이어서 생성염을 용매증발시키거나 자발적으로 염이 침전되는 경우 여과하거나, 비용매를 사용하여 침전시킨 다음, 여과시키는 방법에 의해 회수한다. 제조할 수 있는 통상적인 염에는 설페이트, 하이드로클로라이드, 하이드로 브로마이드, 나이트레이트, 포스페이트, 시트레이트, 타르트레이트, 파모에이트, 설포살리실레이트, 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트 및 4-톨루엔설포네이트염이 포함된다.

R²가 수소 R³가 아미노이거나 R²가 아미노 R³가 수소인 일반식(V)의 출발 물질은 하기 구조식(X)의 4"-데옥시-4"-옥소-에리트로마이신 A를 환원적 아미노화시켜 제조할 수 있다.

R²가 수소 R³가 아미노인 일반식(V)의 화합물을 제조하기 위해서는 메탄올중의 과량의 암모늄 아세테이트와 구조식(X) 화합물과의 혼합물을 10% 탄소상 팔라듐 촉매의 존재하에 약 4kg/cm²의 압력 및 주위 온도에서 수소화시킨다. 이와 같이 하므로써 다량의 C-4"-베타-아미노 화합물을 다량 수득할 수 있으며, 이것을 에테르로 연마하여 정제시킬 수 있다.

R₂가 아미노 R₃가 수소인 일반식(V)의 화합물은 메탄올중의 과량의 암모늄 아세테이트와 구조식(X) 화합물과의 혼합물을 래니닉켈 촉매를 사용하여 약 4kg/cm²의 수소 압력 및 주위 온도에서 수소화시켜 제조할 수 있다. 이와 같이 하므로써 다량의 C-4"-알파 아미노 화합물을 수득하며, 이소프로판올과 같은 용매로 재결정화를 수회 반복하여 정제시킬 수 있다.

구조식(X)DML 4"-데옥시-4"-옥소-에리트로 마이신 A 화합물은 미합중국 특허 제4, 150, 220호에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다.

구조식(VIII)의 9-데옥소-9a-메틸-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A 화합물은 공개된 영국 특허원 제2, 094, 293호에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다. 언급된 영국 특허원 제2, 094, 293호의 실시예 1을 보면, 구조식(VIII)의 화합물이 N-메틸-11-아자-10-데옥소-10-디하이드로-에리트로마이신 A로 명명되어 있다. 미합중국 특허제 4, 328, 344호 및 독일 연방공화국 공개 명세서 DE-OS 제 3, 012, 533로를 참조할 수도 있다.

R¹이 수소 또는 메틸이고 R²및 R³가 각각 수소, 아미노, NH-CO-R⁵또는 NH-SO₂-R⁶이며, 다만 R²와 R³중 하나는 항상 수소이지만 R²와 R³가 동시에 모두 수소가 아닌 일반식(III)의 화합물은 생체 및 시험관내 모두에서 항균제로서 유용하며, 이들의 활성 스펙트럼은 에리트로 마이신 A의 활성 스펙트럼과 유사하다. 따라서, 이들 화합물은 에리트로마이신 A와 동일한 목적과 동일한 방법으로 사용할 수 있다. 통상적으로, 일반식(III)의 항균 화합물과 이의 염은 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus) 및 스트렙토코쿠스 피오게네스(Strptococcus pyogenes)와 같은 다양한 그램-양성미생물 및 구상 또는 타원체상(cocci)의 것들과 같은 특정 그램-음성 미생물에 대한 시험관 내활성을 나타낸다. 이들의 활성은 통상의 2배 연속 희석 방법에 의해 뇌-심장 침출액 매질 중에서 다양한 미생물에 대한 시험관내 시험에 의해 쉽게 입중된다. 이들의 시험관내 활성은 이들 화합물을 국소 투여, 병실 기구와 같은 살균 용도 및 수-처리, 점액 조절, 도료 및 목재 보존 등과 같은 공업적 살균제의 용도로 사용할 수 있게 해준다. 국소 투여용의 시험관내 사용을 위하여는 일반식(III)의 화합물이 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 혼합되어 있는 연고 또는 크림형 등의 약학적 조성물을 제조하는 것이 통상적으로 바람직하다. 상기 용도의 적당한 담체 및 희석제에는 무기오일 및 식물 오일 및 물, 알콜, 글리콜 및 이들의 혼합물과 같은 용매가 포함된다. 이와 같은 약학적 조성물은 통상적으로 약학적으로 허용되는 담체와 일반식(III)의 화합물을 4 : 1 내지 1 : 4의 중량비로 함유할 것이다.

또한, 일반식(III)의 항균 화합물과 이의 약학적으로 허용되는 염은, 인간을 포함하는 동물에 경구 및 비경구 투여 수단에 의한 투여에 의하여 스타필로코쿠스 아우레우스 및 스트렙토코쿠스 피오게네스와 같은 다양한 그램-양성 미생물과 특정 그램-음성 미생물에 대하여 생체내 활성을 나타낸다. 이들의 생체내 활성은 감수성 세균에 관해 시험관내 활성보다 더욱 많이 제한되며, 이와 같은 활성은 거의 균등한 체중의 쥐를 시험세균으로 감염시키고 이어서 시험 화합물을 경구 또는 피하 투여시키는 것으로 이루어진 통상의 절차에 의해 측정한다. 실제로, 예를 들어 10마리의 쥐에게 LD₁₀₀(100% 치사율을 제공하는 데 필요한 세균의 최저농도)의 약 1 내지 10배를 함유하는 적당히 희석된 배양액을 복강내 접종시킨다. 대조시험은 유사한 방법으로 수행하는데, 이때 시험세균의 발병력의 가능한 변화를 측정할 수 있도록 보다 낮은 희석액을 쥐의 복강내에 투여한다. 시험화합물은 복강냉 접종 0.5시간 후에 투여하며, 4.24 및 48시간 후에 반복한다. 생존하는 쥐는 마지막 처리 후 4시간 동안 유치하고, 생존 개체수를 측정한다.

포유류, 특히 인간의 박테리아 감염증의 치료를 위해 생체내에 사용하는 경우, 일반식(III) 화합물 및 이의 염은 단독으로 또는 바람직하게는 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 함유하는 약학적 조성물의 형으로 투여할 수 있다. 이와 같은 조성물은 정제 또는 캡슐제와 같이 경구투여시키거나, 피하주사 또는 근육 주사와 같이 비경구투여시킬 수 있다. 약학적으로 허용되는 담체는 목적하는 투여형에 따라 좌우될 것이다. 예를 들어, 락토즈, 시트로산 나트륨 및 이의 인산염과 함께 붕해제(예 : 전분) 및 윤활제 (예 : 스테아르산 마그네슘, 나트륨 라우릴 설페이트 및 탈크)를 언급된 정제에 약학적으로 허용되는 담체로 사용할 수 있다. 또한 캡슐제에 유용한 약학적으로 허용되는 담체는 락토즈 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜(예 : 분자량 2,000 내지 4,000)이다. 비경구 용도를 위해서는, 약학적으로 허용되는 담체가 수성(예 : 물, 등장성 염수 또는 등장성 덱스트로즈) 또는 비-수성(예 : 목화씨 또는 땅콩 오일과 같은 식물 지방 오일 또는 글리세롤 또는 프로필렌글리콜과 같은 폴리올)인 멸균 용액 또는 현탄액을 제조할 수 있다.

일반식(III) 화합물 또는 이의 염의 생체내 용도를 위하여 약학적 조성물은 통상 약학적으로 허용되는 담체와 일반식(III) 화합물 또는 이의 염을 4 : 1 내지 1 : 4의 중량비로 함유할 것이다.

포유류의 박테리아 감염증을 치료하기 위해 경구 또는 비경구적으로 생체내 투여할 경우 일반식(III)의 항균 화합물 또는 이의 염의 통상적인 일일 용량은 단일 또는 분할 용량으로 5 내지 100mg/체중의 kg, 특히 10 내지 50mg/체중의 kg이다.

후술되는 실시예 및 제조 실시예는 추가적인 예시의 목적만으로 제공된 것이다. 양자 핵자기공명 스펙트라(¹H-NMR spectra)는 중수소화된 클로로포름(CDCl₃) 중의 용액으로서 측정하며, 진단흡수의 피크위치는 내부 테트라메틸실란의 하부 ppm으로 표시한다. 피크 형상에 관하여 하기의 약어를 사용한다 : s, 단일선 ; bs, 넓은 단일선 ; d, 이중선 ; m, 다중선.

[실시예 1]

9-데옥소-9a-메틸-4"-데옥시-4"-베타-아미노--9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A

A. 9-데옥소-4"-데옥시-4"-베타-벤질옥시카보닐아미노-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A

20ml의 디클로로메탄 중의 9-데옥소-4"-데옥시-4"-베타-아미노-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A 0.5g(0.68mmole)과 피리딘 0.11ml(1.0mmole)의 교반용액에 디클로로메탄 5ml 중의 벤질옥시 카보닐 클로라이드(벤질 클로로포름에이트) 0.15ml(1,0mmole)의 용액을 첨가시킨다. 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반시킨 다음, 과량의 물을 첨가시킨다. 수성상의 pH를 2로 조절하고, 유기층을 제거하여 버린다. 수성층의 pH를 5로 상승시키고, 수성층을 클로로포름으로 추출한 다음, 클로로포름 추출물을 제거한다. 이어서 수성상의 pH를 8로 상승시키고, 수성층을 클로로포름으로 다시 추출한다. 나중의 클로로포름 추출물을 물로 세척하고, 건조시키고, 진공에서 증발시켜 0.43g의 4"-베타-벤질 옥시카보닐아미노 유도체를 수득한다.

B. 9-데옥소-9a-메틸-4"-데옥시-4"-베타-벤질 옥시카보닐 아미노-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A

A에서의 생성물 0.43g, 37% 수성포름 알데하이드 0.2ml, 98% 포름산 0.05ml 및 클로로포름 30ml의 혼합물을 환류하에 3.5시간 동안 가열시킨다. 이어서 반응혼합물을 냉각시키고 과량의 물로 희석시킨다. pH를 9로 조절하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름 추출물을 물로 세척하고, 건조시키고, 진공중에서 증발시켜 0.40g의 9a-메틸 유도체를 수득한다.

C. 9-데옥소-9a-메틸-4"-데옥시-4"-베타-아미노-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A

B에서 생성물 0.40g을 5ml의 빙초산에 용해시킨 다음, 질소하에서 100mg의 10% 탄소상 팔라듐을 첨가시킨다. 생성 혼합물을 약 4kg/cm²의 압력에서 수소 대기하에서 5.5시간 동안 진탕시킨 다음, 촉매를 여과하여 제거한다. 여액에 에틸아세테이트와 물을 첨가시키고, 수성상의 pH를 9.5로 조절한다. 에틸아세테이트층을 제거하고, 수성층을 에틸아세테이트로 더 추출한다. 에틸 아세테이트 용액을 합치고, 물로 세척한 다음 건조시킨다. 건조된 용액을 증발시켜 0.04g의 9-데옥시-9a-메틸-4"-데옥시-4"-베타-아미노-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A를 수득한다.

생성물의 1H-NMR 스펙트럼은 2.13(bs, 9H) 및 3.28(s, 3H) ppm에서 흡수를 나타낸다.

[실시예 2]

9-데옥소-9a-메틸-4"-데옥시-4"-알파-아미노-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A

표제화합물은 9-데옥소-4"-데옥시-4"-알파0아미노-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A를 벤질옥시카보닐클로라이드와 반응시키고, 포름알데하이드-포름산과 반응시킨 다음, 가수소 분해시키는 실시예 1의 A, B, 및 C의 방법에 따라 제조할 수 있다.

[실시예 3]

9-데옥소-4"-데옥시-4"-알파-아미노-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A

A. 4"-데옥시-4"-알파-아미노-에리트로마이신 A 옥심

4"-데옥시-4"-알파-아미노-에리트로마이신 A 6.4g(8.6mmole), 하이드로실아민 하이드로클로라이드 3.2g(46mmole) 및 피리딘 65ml의 혼합물을 50℃로 가열시키고, 이 온도로 약 18시간 동안 유지시킨다. 이어서 반응 혼합물을 디에틸 에테르와 물과의 혼합물에 첨가하고, 수성층의 pH를 10으로 조절한다. 층을 분리시키고, 숭성층을 에테르로 더 추출한다. 혼합된 에테르 용액을 물로 세척하고, 염화나트륨 포화용액으로 세척한 다음, 에테르 용액을 건조시킨다(Na₂SO₄). 에테르 용액을 증발시켜 폼(foam)을 수득하고, 생성된 폼에 에테르를 더 첨가한 다음 혼합물을 스팀욕상에서 가열하고 냉각시칸다. 고체 물질을 여과하여 목적하는 옥심의 첫번째 크랍(3.86g)을 수득한다. 에테르 여액을 진공 중에서 증발시켜 목적하는 옥심의 두번째 크랍(1.9g)을 수득한다.

B. 4"-데옥시-4"-알파-아미노-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A

아세톤 40ml와 물 30ml의 혼합물 중의 A에서의 옥심의 두번째 크랍(1.9g ; 2.5mmole)의 용액에 중탄산나트륨 1.5g(18mmole)을 첨가시킨 다음, 혼합물을 빙욕 온도로 냉각시킨다. 생성 혼합물에 약 10ml의 아세톤 중의 4-틀루엔 설포닐 클로라이드 1.0g(5.0mmole)의 용액을 교반시키면서 10분간에 걸쳐 적가시킨다. 이와 같은 첨가 중에 수성 수산화나트륨을 첨가하여 pH를 약 8로 유지시킨다. 30분간 계속 교반시킨 다음, 반응 혼합물을 물과 디클로로메탄과의 혼합물에 붓는다. 수성층의 pH를 5로 조절하고, 디클로로메탄층을 제거한다. 이어서, 수성잔류물을 ph6.0, 6.5 및 10에서 디클로로메탄으로 추출한다. pH10에서의 추출로부터 수득된 디클로로 메탄용액을 진공 중에서 증발시키고, 잔류물을 에테르로 재결정하여 목적하는 9a-아자-9a-호모 화합물의 첫번째 크랍을 수득한다. pH6.5에서의 추출로부터 수득된 디클로로메탄 용액을 진공중에서 증발시켜 목적하는 9a-아자-9a-호모 화합물의 두번째 크랍을 수득한다. 에테르 재결정화로부터의 모액을 진공 중에서 증발시켜 목적하는 9a-아자-9a-호모 화합물의 세번째 크랍을 수득한다. 세번째 크랍을 모아서 1.0g의 목적하는 9a-아자-9a-호모 화합물을 수득한다.

C. 9-데옥소-4"-데옥시-4"-알파-아미노-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A

메탄올 40ml 중의 B에서의 생성물 1.0g(1.3mmole)의 용액을 빙욕 온도로 냉각시ㅋ고, 2.0g의 나트륨 보로하이드라이드를 교반하면서 조금씩 첨가시킨다. 1시간 동안 계속 교반시킨 다음, 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트로 희석시킨다. pH를 9로 조절하고, 에틸 아세테이트층을 제거한 다음, 물로 세척하고 건조시킨다. 에틸아세테이트 용액을 증발시켜 500mg의 9a-데옥소-9a-아자-9a-호모 화합물을 수득한다.

수득된 9a-데옥소-9a-아자-9a-호모 화합물을 유사한 방법으로 제조된 추가의 유사물질 1.28g과 혼합시키고, 혼합물은 클로로포름/메탄올/수산화암모늄(9 : 5 : 0.05)를 용출제로 사용하여 실리카겔상에서 컬럼크로마토그래피하여 정제시킨다. 적당한 분획을 증발시켜 600mg의 9-데옥소-4"-데옥시-4"-알파-아미노-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A를 수득한다.

생성물의 1H-NMR 스펙트럼은 2.29(s, 6H) 및 3.33(s, 3H) ppm에서 흡수를 나타낸다.

[실시예 4]

9-데옥소-4"-데옥소-4"-베타-아미노-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A

A. 4"-데옥시-4"-베타-아미노에리트로마이신 A 옥심

4"-데옥시-4"-베타-아미노에리트로마이신 A 50g(68mmole), 하이드록실아민 하이드로클로라이드 25g(360mmole) 및 피리딘 250ml의 혼합물을 실온에서 2일간 교반시킨다. 이어서, 반응 혼합물에 물과 에틸 아세테이트를 첨가하고, pH를 10으로 조절한다. 에틸 아세테이트층을 제거하고, 건조시킨 다음 진공 중에서 증발시켜 폼을 수득한다. 수득된 폼을 에테르로 재결정하여 14g의 목적하는 옥심을 수득한다. 모액을 진공 중에서 증발시켜 폼을 수득하고, 이것을 석유에테르하에서 연마하고 에테르로 재결정하여 추가로 6.0g의 목적하는 옥심을 수득한다.

두번째 재결정으로 부터의 모액을 증발시키고, 잔류물을 전술된 바와 같이 피리딘 60ml 중의 하이드록실아민 하이드로클로라이드 15g으로 처리하여 4.5g의 목적하는 옥심을 더 수득한다.

B. 4"-데옥시-4"-베타-아미노-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A

14.0g(18.7mmole)의 A에서의 4"-데옥시-4"-베타-아미노에리트로마이신 A, 5.3g(28mmole)의 4-틀루엔설포닐클로라이드, 4.2ml(30mmole)의 트리에닐아민 및 100ml의 클로로포름을 교반하여 혼합물을 제조한다. 온도를 33℃로 상승시킨 다음, 반응 혼합물을 빙냉하여 실온으로 냉각시킨다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨 다음, 과량의 물을 첨가시킨다. 1N 염산을 사용하여 수성상의 pH를 5로 조절하고 층을 분리시킨다. 수성층의 pH를 10으로 조절한 다음, 에틸아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 추출물을 건조시키고 진공 중에서 증발시킨다. 잔류 물을 에테르로 재결정하여 목적하는 9a-아자-9a-호모 화합물 7.0g을 수득한다.

C. 9-데옥소-4"-데옥시-4"-베타-아미노-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A

B에서의 4"-데옥시-4"-베타-아미노-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A(7.0 9.4mmole)를 300ml의 메탄올에 용해시키고, 빙욕 중에서 10°내지 15℃로 냉각시킨다. 생성 용액에 7.5g(0.2mole)의 나트륨 보로하이드라이드를 교반시키면서 약 20분간에 걸쳐서 조금씩 첨가시칸다. 3시간 동안 계속 교반시킨 다음, 과량의 물을 첨가시킨다. 생성 혼합물을 클로로포름으로 수회 추출하고, 추출물을 건조시키고, 진공 중에서 증발시킨다. 잔류물 9.0g을 100ml의 아세톤과 50ml의 물과의 혼합물에 응해시키고, 9.0g(55mmole)의 만니틀을 첨가한 다음, 1.7g(20mmole)의 중탄산 나트륨을 첨가시킨다. 생성 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시키고, 물로 희석시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 용액을 건조시키고 증발시켜 1.5g의 목적하는 9-데옥소-9a-아자-9a-호모화합물의 첫번째 크랍을 수득한다.

에틸 아세테이트 추출로부터의 잔류 수성상을 클로로포름으로 더 추출한 다음, 클로로포름 용액을 건조시키고 증발시켜 4.5g의 잔류물을 수득한다. 잔류물을 300ml의 클로로포름에 용해시키고, 150g의 실리카겔을 첨가시킨다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시킨 다음, 여과한다. 실리카겔을 300ml의 클로로포름으로 세척하고, 500ml의 클로로포름/메탄올/수산화암모늄(100 : 1 : 0.1)으로 세척시킨 다음, 500ml의 클로로포름/메탄올/수산화암모늄(4 : 1 : 0.1)로 세척시킨다. 실리카겔을 제거한 후에 원여액과 모든 실리카겔 세척액을 모으고, 진공 중에서 증발시킨다. 잔류물을 상기의 목적하는 9-데옥소-9a-아자-9a-호모 화합물의 첫번째 크랍과 혼합시키고, 100ml의 물에 첨가시킨다. pH를 5로 조절하고, 혼합물을 pH5에서 25분간 교반시킨다. pH를 10으로 상승시키고, 수성상을 디클로로메탄으로 추출한다. 디클로로메탄 추출물을 건조시키고 진공 중에서 증발시켜 4.3g의 9-데옥소-4"-데옥시-4"-베타-아미노-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A를 수득한다.

생성물의 1H-NMR 스펙트럼은 2.24(s, 6H) 및 3.28(s, 3H) ppm에서 흡수를 나타낸다.

[실시예 5]

A. 9-데옥소-9a-메틸-4"-데옥시-4"-옥소-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A 옥심

메탄올 50ml 중의 9-데옥소-9a-메틸-2'-0-아세틸-4"-데옥시-4"-옥소-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A 7.5g(9.5mmole)의 용액을 실온에서 2일간 저장한 다음, 3.5g(50mmole)의 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 첨가시킨다. 생성혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시킨 다음, 용매를 진공 중에서 증발 제거시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시키고, 수성상의 pH를 9로 상승시킨다. 층을 분리시키고, 유기층을 건조시킨 다음, 진공 중에서 증발시킨다. 잔류물을 에테르로 재결정시켜 목적하는 옥심 4.4g을 수득한다.

B. 9-데옥소-9a-메틸-4"-데옥시-4"-베타-아미노-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A

에탄올 100ml 중의 A에서의 옥심 4.4g(5.8mmole)과 래니닉켈 약 4g과의 혼합물을 4.5kg/cm²의 압력에서 수소 대기하에 약 75시간 동안 진탕시킨다. 이어서 혼합물을 여과하고, 여액을 진공 중에서 증발시켜 폼을 수득한다. 수득된 폼을 디이소프로필 에테르에 용해시키고, 용매가 서서히 증발되도록 한다. 24시간 후에 침전된 백색 고체를 수집하여 2.2g의 9-데옥시-9a-메틸-4"-데옥시-4"-알파-아미노-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A를 수득한다.

생성물의¹H-NMR 스펙트럼은 2.31(s, 6H), 2.35(s, 3H) 및 3.31(s, 3H) ppm에서 흡수를 나타낸다.

[실시예 6]

9-데옥소-9a-메틸-4"-베타-아미노-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A

A. 9-데옥소-9a-메틸-4"-데옥시-4"-옥소-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A

메탄올 50ml 중의 9-데옥소-9a-메틸-2'-0-아세틸-4"-데옥시-4"-옥소-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A 0.93g(1.2mmole)의 용액을 실온에서 20시간 동안 저장한 다음, 용매를 진공 중에서 증발제거시킨다. 이와 같이 하여 목적하는 탈아실화된 물지 0.74g을 수득한다.

생성물의¹H-NMR 스펙트럼은 2.30(s, 6H), 2.38(s, 3H) 및 3.35(s, 3H) ppm에서 흡수를 나타낸다.

메탄올 50ml 중의 9-데옥소-9a-메틸-4"-데옥시-4"-옥소-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A 0.50g(0.67mmole)과 암모늄 아세테이트 0.54g(6.7mmole)의 용액을 제조하고, 아세트산 7적을 교반하면서 첨가시켜 pH를 6으로 조절한다. 1시간 동안 계속 교반한 다음, 0.13g(2.1mmole)의 나트륨 시아노보로하이드라이드를 조금씩 가한다. 추가로 2.5시간 동안 계속 교반한 다음, 반응 혼합물을 진공 중에서 증발시킨다. 잔류물을 클로로포름과 물 사이에 분배시키고, 수성층의 pH를 2로 조절한다. 수성층을 제거하고, pH를 6.2로 조절한다. 수성층을 pH 6.2 에서 추출하여 4"-하이드록시 생성물을 제거하고, 추출물을 버린다. 이어서, 수성층의 pH를 9.5로 상승시키고, 수성층을 클로로포름으로 더 추출시킨다. 수득된 추출물을 건조시키고 진공중에서 증발시킨 다음, pH2에서 물 중에 재용해시킨다. 생성된 수용액을 pH2, pH6.2 및 pH9.5에서 클로로포름으로 추출시킨다. pH9.5에서의 추출로부터 수득된 클로로포름 용액을 건조시키고, 진공 중에서 증발시켜 9-데옥소-9a-메틸-4"-데옥시-4"-베타-아미노-9a-아자-9a-호모에리트로마이신과 이의 4"-알파-에피머와의 1 : 1 혼합물 0.18g을 수득한다.

[실시예 7]

9-데옥소-9a-메틸-2'-0-아세틸-4"-데옥시-4"-옥소-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A

A. 9-데옥소-9a-메틸-2'-0-아세틸-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A

클로로포름 15ml 중의 9-데옥소-9a-메틸-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A 1.0g(1.3mmole)과 아세트산 무수물 0.13ml(1.4mmole)의 용액을 제조하고, 실온에서 수시간 동안 교반시킨다. 생성용액에 과량의 물을 첨가하고, pH를 9로 유지시킨 상태에서 30분간 계속 교반시킨다. 이어서, 유기상을 제거하여 건조시키고 증발시켜 목적하는 2'-0-아세틸 화합물 1.0g을 수득한다.

B. 9-데옥소-9a-메틸-2'-0-아세틸-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A

9-데옥시-9a-메틸-2'--0-아세틸-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A 7.5g(9.5mmole), N-에틸-N'-(N, N-디메틸-아미노프로필) 카보디이미드 5.5g(28mmole) 및 디클로로메탄 75ml 중의 디메틸설폭사이드 6.7ml(95mmole)로부터 혼합물을 제조한다. 이 혼합물에 3분간에 걸쳐서 5.5g(28mmole)의 피리디늄 트리-플루오로아세테이트를 교반시키면서 적가시킨다. 온도를 39℃로 상승시킨 다음, 실온으로 재조절한다. 2시간 동안 계속 교반시킨 다음, 과량의 물을 첨가시키고, 수성층의 pH를 9로 조절한다. 유기층을 제거하여 건조시키고, 진공 중에서 증발시켜 7.5g의 9-데옥소-9a-메틸-2'-0-아세틸-4"-데옥시-4"-옥소-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A를 수득한다.

생성물의¹H-NMR 스펙트럼은 2.05(s, 3H), 2.26(s, 6H), 2.33(s, 3H) 및 3.33(s, 3H) ppm에서 흡수를 나타낸다.

[실시예 8]

9-데옥소-9a-메틸-2'-0-프로피오닐-4"-데옥시-4"-옥소-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A

표제화합물은, A에서 사용된 아세트산 무수물 대신에 등몰량의 프로피온산 무수물을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 7과 동일한 방법을 사용하여 제조할 수 있다.

[실시예 9]

9-데옥소-4"-데옥시-4"-베타-(4-메톡시벤즈아미도)-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A

디클로메탄 15ml 중의 9-데옥소-4"-데옥시-4"-베타-아미노-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A 730mg(1mmole)의 교반 용액에 트리에틸아민 0.20ml(약 2mmole)을 첨가시킨 다음, 디클로로메탄 5ml 중의 4-메톡시벤조일 클로라이드 0.17ml(약 1mmole)의 용액을 실온에서 교반시키면서 적가시킨다. 실온에서 30분간 계속 교반시킨 다음, 반응 혼합물에 클로로포름과 물을 첨가시키고, pH를 4.5로 조절한다. 층을 분리하여 유기층을 버린다. 수성상의 pH를 7.5로 상승시킨 다음, 수성상을 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 건조시키고, 진공 중에서 증발시켜 610mg(70% 수율)의 표제 생성물을 수득한다. 생성물의¹H-NMR 스펙트럼은 2.25(s, 6H), 3.35(s, 3H), 3.85(s, 3H), 6.95(d, 2H, J=5Hz) 및 7.85(d, 2H, J=5Hz) ppm에서 흡수를 나타낸다.

[실시예 10]

실시예 9의 방법과 거의 동일한 방법에 따라 9-데옥소-4"-데옥시-4"-베타-아미노-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A를 일반식 R⁵-CO-Cl의 적당한 카복실산 클로라이드 또는 일반식 R⁶-SO₂-Cl의 설포닐 클로라이드로 아실화시켜 하기의 화합물을 수득한다.

* "RT"는 실온을 의미한다.

[실시예 11]

실시예 9의 방법과 거의 동일한 방법에 따라, 9-데옥소-4"-데옥시-4"-베타-아미노-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A를 벤질 클로로포름에이트(반응시간 0.75시간) 및 벤젠 설포닐 클로라이드(반응시간 16시간)로 각각 아실화시켜 하기의 화합물을 수득한다.

9-데옥소-4"-데옥시-4"-알파-벤질 옥시카보닐아미노-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A (84% 수율).

9-데옥소-4"-데옥시-4"-알파-벤젠 설폰아미도-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A(24% 수율).

[실시예 12]

9-데옥소-4"-데옥시-4"-베타-(2-[4-메톡시페닐]-아세트아미도)-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A

50ml의 디클로로메탄에 730mg(1mmole)의 9-데옥소-4"-데옥시-4"-베타-아미노-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A, 500mg(3mmole)의 2-(4-메톡시페닐) 아세트산 및 800mg(4mmole)의 디시클로헥실카보디이미드를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨다. 이어서, 반응 혼합물에 물을 첨가시키고, 수성층이 pH를 4로 조절한다. 층을 분리시키고, 수성층을 pH4에서 클로로포름으로 더 추출시킨다. 디클로로메탄층과 클로로 포름추출물을 버린다. 수성층의 pH를 6.5로 상승시키고 이어서 클로로포름으로 3회 추출한다. 나중의 추출물을 건조시키고 진공 중에서 증발시켜 표제 화합물 650mg(74% 수율)을 수득한다.

생성물의¹H-NMR 스펙트럼은 2.25(s, 6H), 3.25(s, 3H), 3.75(s, 3H), 6.90(d, 2H, J=5Hz) 및 7.15(d, 2H, J=5Hz) ppm에서 흡수를 나타낸다.

[실시예 13]

실시예 12의 방법과 거의 유사한 방법에 따라서 9-데옥소-4"-데옥시-4"-베타-아미노-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A를 일반식 R⁵-CO₂H의 적당한 산과 반응시켜 하기표의 화합물을 제조한다. 경우에 따라서는 반응 중에 일반식 R⁵-CO₂H의 산 추가량 및 카보디이미드 추가량을 첨가시켜 마크롤라이드 화합물의 완전 아실화를 보장할 필요도 있다.

[실시예 14]

9-데옥소-4"-데옥시-4"-베타-(2-[4-하이드록시페닐]-아세트아미도)-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A

디클로로메탄 30ml 중의 2-(4-하이드록시페닐) 아세트산 120mg(0.82mmole) 및 N-메틸모폴린 0.15ml(1.8mmole)의 교반용액을 -15℃로 냉각시킨 다음, 이소부틸 클로로포름에이트 0.18ml(1.3mmole)을 첨가시킨다. 생성 혼합물을 -15°내지 -10℃에서 30분간 교반시키고, 디클로로메탄 10ml 중의 9-데옥소-4"-데옥시-4"-베타-아미노-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A 600mg(0.82mmole)의 용액을 첨가시킨다. 교반을 -10℃에서 30분간, 15℃에서 30분간 그리고 0℃에서 30분간 계속한다. 이어서, 반응혼합물에 물을 첨가시키고, 수성층의 pH를 4로 조절한다. 층을 분리하고, 수성층을 pH4에서 클로로포름으로 더 추출시킨다. 디클로로메탄층과 클로로포름 추출물을 버린다. 수성층의 pH를 6.5로 상승시킨 다음, 클로로포름으로 3회 추출시킨다. 추출물을 모아서 건조시키고, 진공 중에서 증발시켜 표제화합물 470mg(66% 수율)을 수득한다.

[실시예 15]

9-데옥소-4"-데옥시-4"-베타-(2-[4-아미노페닐]-아세트아미도)-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A

표제화합물은, 실시예 14의 방법을 사용하여 9-데옥소-4"-데옥시-4"-베타-아미노-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A를, 2-(4-아미노페닐) 아세트산과 이소부틸 클로로포름에이트로부터 제조된 혼합무수물과 반응시켜 40% 수율로 제조한다.

생성물의¹H-NMR 스펙트럼은 2.25(s, 6H) 및 7.15(s, 4H) ppm에서 흡수를 나타낸다.

[실시예 16]

9-데옥소-4"-데옥시-4"-베타-(4-클로로 벤젠설폰아미도)-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A

200mg(0.22mmole)의 9-데옥소-4"-데옥시-4"-베타-(4-클로로벤젠설폰아미도)-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A, 0.03ml의 37% 수성 포름알데하이드, 0.011ml의 98% 포름산, 10ml의 클로로포름으로 부터 제조된 혼합물을 환류하에서 16시간 동안 가열시킨다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물을 첨가한다. 수성층의 pH를 9.6으로 조절하고 층을 분리시킨다. 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고, 진공 중에서 증발시켜 표제생성물 200mg(94% 수율)을 수득한다.

생성물의¹H-NMR 스펙트럼은 2.25(s, 6H), 3.30(s, 3H), 7.35(d, 2H, J=5Hz) 및 7.80(d, 2H, J=5Hz) ppm에서 흡수를 나타낸다.

[실시예 17]

실시예 16의 방법과 거의 유사한 방법에 따라서9-데옥소-4"-데옥시-4"-베타-(아실아미노)-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A 화합물을 포름알데하이드 및 포름산으로 메틸화하여 하기의 화합물를 제조한다 :

[실시예 18]

실시예 16의 방법과 거의 유사한 방법을 사용하여 9-데옥소-4"-데옥시-4"-알파-벤질옥시카보닐아미노-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A와 9-데옥소-4"-데옥시-4"-알파-벤젠설폰아미도-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A를 포름 알데하이드와 포름산으로 각각 메틸화하여 하기의 화합물을 수득한다 :

9-데옥소-9a-메틸-4"-데옥시-4"-알파-벤질옥시카보닐아미노-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A (100% 수율).

9-데옥소-9a-메틸-4"-데옥시-4"-알파-벤젠설폰아미도-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A (70% 수율).

[제조실시예 1]

4"-데옥시-4"-알파-아미노-에리트로마이신 A

메탄올 150ml 중의 4"-데옥시-4"-옥소-에리트로마이신 A 10.0g(13.6mmole), 암모늄 아세테이트 10.5g 및 래니닉켈 10.0g의 혼합물을 수소 대기하에 약 4kg/cm²의 초리 수소압력 및 실온에서 밤새 진탕시킨다. 이어서, 추가로 10.5g의 암모늄 아세테이트와 10.0g의 래니닉켈을 첨가시키고, 생성 혼합물을 수소 대익하에 약 4kg/cm²의 초기 수소압력 및 실온에서 밤새 재진탕시킨다. 촉매를 여과하여 제거하고, 여액을 진공 중에서 약 50ml로 농축시킨다. 이어서 농축된 여액을 교반시키면서 물 250ml와 클로로포름 200ml와의 혼합물에 붓고 수성층의 pH를 5.4로 조절한다. 유기층을 제거하여 버리고, 수성층을 pH5.4에서 클로로포름으로 더 추출시킨다. 추출물을 버린다. 수성상의 pH를 9.6으로 조절한 다음, 수성상을 클로로포름으로 추출시킨다. 나중의 추출물을 건조시키고(Na₂SO₄), 진공 중에서 농축시켜 5.74g의 백색 폼을 수득한다. 수득된 폼을 35ml의 고온 이소프로판올에 용해시키고, 용액을 교반하여 실온으로 냉각시킨다. 생성된 고체를 여과하여 회수하고 건조시켜 3.54g의 4"-데옥시-4"-알파-아미노-에리트로마이신 A와 이의 4"-에피머 5 내지 10%와의 혼합물을 수득한다.

4"-베타-아미노 에피머 비율분 이소프로판올로 연속 재결정시켜 환원시킬 수 있다.

[제조실시예 2]

4"-데옥시-4"-베타-아미노-에리트로마이신 A

메탄올 200ml 중의 4"-데옥시-4"-옥소에리트로마이신 A 20g, 암모늄 아세테이트 31.6g alc 10% 탄소상 팔라듐 10g을 수소 대기하에 약 4kg/cm²의 초기 수소압력 및 주위 온도에서 밤새 진탕시킨다. 소모된 촉매를 여과하고, 여액을 진공 중에서 농축하여 건조시킨다. 잔류물을 pH5.5에서 물-클로로포름 사이에 분배시킨다. 수성상을 분리하여 pH를 9.6으로 조절하고, 클로로포름을 첨가시킨다. 유기층을 분리시키고 황산나트륨상에서 건조시킨 다음, 감압하에 농축 건조시킨다. 잔류하는 백색(19g)을 실온에서 30분간 디에틸에테트 150ml로 연마한다. 생성 고체를 여과하고 건조시켜 4"-데옥시-4"-베타-아미노-에티트로마이신 A 9.45g을 수득한다.

Claims

(A) 하기 일반식(VII)의 화합물을, 아미드를 아민으로 환원시킬 수 있는 시약으로 환원시켜 R¹이 수소인 하기 일반식(III)의 화합물을 제조하고, 필요시 하기의 전환공정(i) 및 (ii) 중 1가지 이상을 실시하거나 [(i) 아미노인 R²또는 R³에 보호그룹을 결합시키고 과량의 포름알데하이드 및 포름산을 사용하여 N-9a를 메틸화시킨 다음 R²또는 R³로부터 보호그룹을 제거함, (ii) 아미노인 R²또는 R³를 일반식 R⁵-CO-OH 또는 R⁶-SO₂-OH의 산의 활성화 유도체로 아실화시킴] ; (B) R¹이 메킬이고 R²가 아미노, NH-CO-R⁵또는 NH-SO₂-R⁶인 일반식(III)의 화합물을 제조하기 위해서는, 하기 구조식(IX)의 화합물을 과량의 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시킨 다음 래니닉켈 촉매상에서 개스상 수소로 환원시키고, 필요시 일반식 암모늄 아세테이트 및 나트륨 시아노보로하이드라이드와 반응시키고, 필요시 일반식 R⁵-CO-OH또는 R⁶-SO₂-OH의 산의 활성화 유도체로 아실화시키거나 ;

(C) R¹이 메틸이고 R²가 수소이며 R³가 아미노, NH-CO-R⁵또는 NH-SO₂-R⁶인 일반식(III)의 화합물을 제조하기 위해서는 하기 구조식(IX)의 화합물을 과량의 암모늄 아세테이트 및 나트륨 시아노보로하이드라이드와 반응시키고, 필요시 일반식 R⁵-CO-OH또는 R⁶-SO₂-OH의 산의 활성화 유도체로 아실화시킴을 특징으로 하는, 하기 일반식(III)의 마크롤라이드 항생제 화합물 이의 약학적으로 허용되는 산부가염의 제조방법 ;

상기식에서, R¹은 수소 또는 메틸이고, R²및 R³는 각각 수소, 아미노, NH-CO-R⁵또는 NH-SO₂-R⁶이며, 단 R²및 R³중 하나는 항상 수소이지만 R²및 R³가 동시에 모두 수소는 아니며, R⁵는 Alk, -(CH₂)_n-Ar¹,
,
또는
이고, 여기서 Alk는 탄소수 1 내지 8의 알킬이며, Ar¹은 티에닐, 푸릴, 이속사졸릴, 피리딜, 피라지닐 또는 피리미딜이고, X¹은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 하이드록시, 아미노, 니트로, 트리플루오로메틸, 탄소수 1 내지 3의 알킬 또는 탄소수 1 내지 3의 알콕시이며, X²는 수소, 플루오로, 클로로 또는 브로모이고, n은 0 또는 1이며, m은 0, 1, 2 또는 3이고, R⁶는 Ar²또는이며, 여기서 Ar²는 티에닐 또는 푸릴이고, X³는 수소, 클로로, 브로모 또는 요오도이다.
제1항에 있어서, R²및 R³가 각각 수소 또는 아미노인 방법.
제1항에서 청구된 방법(A)에 있어서, 언급된 아미드를 아민으로 환원시킬 수 있는 시약이 나트륨 보로하이드라이드임을 특징으로 하며, R²및 R³가 각각 수소 또는 아미노인 방법.
제3항에 있어서, R¹이 수소이고, 나트륨 보로하이드라이드를 사용하는 환원반응을 0°내지 30℃에서 저급 알칸올 용매 중에서 수행하는 방법.
제3항에 있어서, R¹이 메틸이고, 나트륨 보로하이드랄이드를 사용하는 환원반응을 0°내지 30℃에서 저급 알칸을 용매 중에서 수행하고, 이어서 벤질옥시카본닐 또는 4-니트로벤질 옥시카보닐보호그룹을 아미노인 R²또는 R³에 결합시키고, N-9a를 메틸화시킨 다음, 가수소분해에 의해 보호그룹을 제거하는 방법.
제1항에서 청구된 방법(B)에 있어서, 하이드록실아민 하이드로클로라이드와의 반응을 실온에서 메틴올 용액 중에서 수행하고, 이어서 래니닉켈 촉매상에서 저급 알칸올 용매 중에서 실온 및 1 내지 10kg/cm²의 압력에서 수소로 처리함을 특징으로 하며, R²가 아미노인 방법.
제1항에서 청구된 방법(C)에 있어서, 과량의 암모늄아세테이트 및 나트륨 시아노보로하이드라이드와의 반응을 실온에서 저급 알칸올 용매 중에서 수행함을 특징으로 하며, R³가 아미노인 방법.