NO161497B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 9a-aza-9a-homoerytromycin-derivater. - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 9a-aza-9a-homoerytromycin-derivater. Download PDFInfo
- Publication number
- NO161497B NO161497B NO851466A NO851466A NO161497B NO 161497 B NO161497 B NO 161497B NO 851466 A NO851466 A NO 851466A NO 851466 A NO851466 A NO 851466A NO 161497 B NO161497 B NO 161497B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- hydrogen
- amino
- formula
- compound
- aza
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 13
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 84
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 69
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 69
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 37
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 24
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 17
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- -1 hydroxy, amino Chemical group 0.000 claims description 10
- 230000011987 methylation Effects 0.000 claims description 9
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 claims description 9
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 claims description 8
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 8
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 claims description 8
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 claims description 8
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 7
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 3
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 claims 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 38
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 32
- 239000000047 product Substances 0.000 description 29
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 20
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 18
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 15
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 14
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 13
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 13
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 12
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 11
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 11
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 9
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 9
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 7
- 229930006677 Erythromycin A Natural products 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 5
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical class CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- UXDNUPFGRUGPKK-XBWOTNPQSA-N (2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-[(2s,3r,4s,6r)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2-ethyl-3,4,10-trihydroxy-13-[(2r,4r,5s,6s)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-3,5,8,10,12,14-hexamethyl-1-oxa-6-azacyclopentadecane-7,15-d Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 UXDNUPFGRUGPKK-XBWOTNPQSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XQXPVVBIMDBYFF-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyphenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XQXPVVBIMDBYFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NRPFNQUDKRYCNX-UHFFFAOYSA-N 4-methoxyphenylacetic acid Chemical compound COC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 NRPFNQUDKRYCNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006237 Beckmann rearrangement reaction Methods 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NRTYMEPCRDJMPZ-UHFFFAOYSA-N pyridine;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound C1=CC=NC=C1.OC(=O)C(F)(F)F NRTYMEPCRDJMPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- MHSGOABISYIYKP-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methyl carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(COC(Cl)=O)C=C1 MHSGOABISYIYKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSEWAUGPAQPMDC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminophenyl)acetic acid Chemical compound NC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 CSEWAUGPAQPMDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical class [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- YSVZGWAJIHWNQK-UHFFFAOYSA-N [3-(hydroxymethyl)-2-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanol Chemical compound C1CC2C(CO)C(CO)C1C2 YSVZGWAJIHWNQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N anisoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- FIMJSWFMQJGVAM-UHFFFAOYSA-N chloroform;hydrate Chemical compound O.ClC(Cl)Cl FIMJSWFMQJGVAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 description 1
- WMYNMYVRWWCRPS-UHFFFAOYSA-N ethynoxyethane Chemical group CCOC#C WMYNMYVRWWCRPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- ZGFPIGGZMWGPPW-UHFFFAOYSA-N formaldehyde;formic acid Chemical compound O=C.OC=O ZGFPIGGZMWGPPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 238000009499 grossing Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005470 impregnation Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 238000010422 painting Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006049 ring expansion reaction Methods 0.000 description 1
- MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N salicylsulfuric acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1OS(O)(=O)=O MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 230000001018 virulence Effects 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling
av nye kjemiske forbindelser som har antibakteriell virkning og som kan benyttes kjemoterapeutisk ved bakterielle infeksjoner i pattedyr. De nye antibakterielle midler fremstillet i henhold til oppfinnelsen er derivater av de velkjente makrolide antibiotika, erytromycin A, som har følgende kjemiske struktur:
De nye antibakterielle midler er derivater av erytromycin
A, hvor den 14-leddede laktonring er ekspandert til en
15-leddet ring ved innføring av et nitrogenatom mellom stil-lingene 9 og 10, og hvor 4"-alfa-hydrqksygruppen er erstattet med en substituent bundet til 4"-posisjonen gjennom et nitrogenatom (f. eks. en primær aminogruppe).
De antibakterielle midler fremstillet i henhold til denne oppfinnelse kan således anses som derivater av forbindelser med formel II:
som i denne beskrivelsé er omtalt som 9a-aza-9a-homoerytromycin Å, dvs. lokanten 9å ér benyttet for identifisering av ytterligere ringledd i låktonringen.
9a-aza-9a-homoerytromycin A-forbindelser er beskrevet i publisert Britisk patentsøknad 2.094.293 og US-patent 4.328.334 hvor de er angitt som 11-aza-10-deokso-1O-dihydro-erytromycin Å-forbindelser. 4"-deoksy-4"-aminoerytromycin A og 4"-deoksy-4 ."-acylamino-erytrdmycin A antibakterielle midler er kjent fra US-patent 4.150.220 og 4.180.654.
Oppfinnelsen tilveiebringer en fremgangsmåte for fremstilling av nye makrolide antibiotika med formelen:
og de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav; hvor R er valgt fra hydrogen og metyl; og
R<2> og R<3> hver er valgt fra hydrogen og acylert-aminogrupper, som definert nedenfor;
idet det forutsettes at en av R 2 og R 3 alltid er hydrogen, 2 3
men R og R ikke begge er hydrogen.
Acylert-aminogrupper er grupper med formel
NH-CO-R<5> og NH-S02-R<6>, hvor:
5
(i) R er valgt fra
hvor Alk er alkyl med 1-8 karbonatomer; Ar^ er tienyl, furyl, isoksazolyl, pyridyl, pyrazinyl eller pyrimidyl;
X<1> er hydrogen, fluor, klor, brom, hydroksy, amino, nitro, trifluormetyl eller alkoksy med 1-3 karbonatomer;
X<2> er hydrogen, fluor, klor eller brom;
n er 0-1; og m er 0-3; og
(ii) R er valgt fra
hvor Ar 2 er tienyl eller furyl og X 3 er hydrogen, klor, brom eller jod.
En fremgangsmåte for å behandle bakterielle infeksjoner i pattedyr, består i å gi pasienten en antibakterielt virksom mengde av en forbindelse med formel III, hvor R 1, R 2 og R <3>er som ovenfor angitt. Farmasøytiske preparater inneholder en forbindelse med formel III, hvor R 1, R 2 og R 3 er som ovenfor angitt.
En foretrukket gruppe av forbindelser fremstillet i henhold til oppfinnelsen består i forbindelser med formel III,
1 2 3 5 5 hvor R er metyl, R er hydrogen og R er NH-CO-R , hvor R er
og m og X^ er som tidligere angitt.
En annen foretrukket gruppe av forbindelser fremstillet
i henhold til oppfinnelsen består i forbindelser med formel
1 2 3 6 III, hvor R er metyl, R er hydrogen og R er NH-SO--R , hvor R er
og X 3 er som tidligere angitt.
De nye forbindelser med formelen:
og syreaddisjonssaltene derav, hvor R<4> er valgt fra hydrogen, acetyl og propionyl, er nyttige mellomprodukter for de antibakterielle midler med formel III, hvor R<1> er metyl og R<2> og R<3> er som tidligere angitt.
Et spesielt nyttig mellomprodukt med formel IV er 9-deokso-9a-metyl-4"-deoksy-4"-okso-9a-aza-9a-homoerytromycin A (forbindelsen med formel IV, hvor R<4> er hydrogen).
Forbindelsene med formel III, hvor R<1> er hydrogen eller metyl og enten R<2> er hydrogen og R<3> amino, eller R<2> er amino og R<3> hydrogen, kan lett fremstilles fra et
4"-deoksy-4"-aminoerytromycin A-derivat med formelen V:
2 3 2 3 hvor enten R er hydrogen og R amino eller R er amino og R hydrogen. Dette oppnås i henhold til reaksjonsskjerna A, hvor bare en partiell struktur er vist
I det første trinn av Skjema A, omdannes 4"-deoksy-4"-amino-erytromycin A-forbindelsen med formel V til oksimet VI. Dette utføres vanligvis ved å behandle forbindelse V med et overskudd av hydroksylamin, eller et syreaddisjonssalt av dette (f. eks. hydrokloridet) i pyridinoppløsning ved en temperatur i området 20-60°c. Reaksjonen tar vanligvis flere timer,
f. eks. 15-50 timer for fullføring, hvorpå produktet isoleres ved å fortynne reaksjonsblandingen med vann og ekstrahere produktet over i et flyktig organisk oppløsningsmiddel som ikke er blandbart med vann, f. eks. eter eller etylacetat. Produktet kan deretter gjenvinnes ved at det organiske oppløsningsmiddel tørkes og deretter fordampes under vakuum.
I det annet trinn av Skjema A, underkastes oksimet VI en Beckmann-omleiring til det ring-ekspanderte 9a-aza-9a-homo-amid med formel VII. Denne ring-ekspansjon utføres hensiktsmessig ved å behandle oksimet VI med et overskudd av 4-toluensulfonylklorid i nærvær av en base ved romtemperatur. Etter én prosess tilsettes oksimet til vandig aceton inneholdende natriumbikarbonat, hvoretter 4-toluensulfonylkloridet tilsettes mens pH holdes ved ca. 8 ved tilsetning av natriumhydroksydoppløsning. Alternativt kan omleiringen utføres i et organisk oppløsnings-middel som ikke er blandbart med vann, f. eks. kloroform, hvorunder oksimet og 4-toluensulfonylkloridet tilsettes et svakt overskudd av et tertiært amin. Omleiringen foregår relativt raskt ved romtemperatur og i praksis får reaksjonen gå sin gang uten ekstern avkjøling. Under disse betingelser er den vanligvis fullført i løpet av 1 til 2 timer. Når vandig aceton er benyttet som oppløsningsmiddel, fortynnes reaksjonsblandingen med vann før produktet ekstraheres over i et flyktig, ikke-blandbart organisk oppløsningsmiddel ved basisk pH, hvorpå oppløsningsmidlet fordampes. Benyttes et organisk oppløsnings-middel som ikke er blandbart med vann, for Beckmann-omleiringen, ekstraheres produktet over i en vandig fase ved ekstraksjon med vann i surt miljø. Vannekstraktet gjøres deretter alkalisk, hvorpå produktet ekstraheres over i et flyktig, organisk opp-løsningsmiddel som ikke er blandbart med vann. Det organiske oppløsningsmiddel tørkes og inndampes tilslutt under vakuum for å gi det ønskede 9a-aza-9a-homo-amid med formel VII.
Forbindelsene med formel III, hvor R1 er hydrogen og enten 2 3 2 3
R hydrogen og R amino eller R er amino og R hydrogen, kan oppnås ved reduksjon av 9,9a-amidgruppen i forbindelsen med formel VII. Reduksjonen kan utføres ved hjelp av en rekke kjente midler som reduserer amider til aminer. I dette tilfelle er imidlertid natriumborhydrid et spesielt hensiktsmessig reduksjonsmiddel. Ved bruk av dette behandles en oppløsning av utgangsamidet i en lavere alkanol, f. eks. metanol, med et overskudd av fast natriumborhydrid ved en temperatur på 0-30°C, vanligvis ved romtemperatur. Ved romtemperatur forløper reaksjonen glatt og hurtig og er vanligvis fullført i løpet av 1 til 2 timer. Reaksjonsblandingen kan deretter fortynnes med vann og et flyktig, ikke-blandbart, organisk oppløsningsmiddel, f. eks. etylacetat. pH heves til ca. 10, hvoretter det organiske lag skilles fra og tørkes. Fordampning av det organiske lag fører deretter til den ønskede forbindelse med formel III.
Forbindelser med formel III, hvor R 1 er metyl og enten R<2>
3 2 3
hydrogen og R amino eller R er amino og R hydrogen, kan fremstilles ved metylering i N-9a-stillingen av den korresponderende forbindelse III, hvor R er hydrogen. Før metylering i N-9a, er det imidlertid fordelaktig å beskytte aminogruppen i C-4", siden sistnevnte gruppe også er utsatt for metylering. Den foretrukne fremgangsmåte for å omdanne forbindelse III, hvor R^ er hydrogen, til den korresponderende forbindelse med formel III, hvor R<1> er metyl, innebærer således beskyttelse av aminogruppen i C-4", hvorpå N-9a metyleres og C-4" befris for beskyttelsesgruppen.
En rekke amino-beskyttende grupper kan benyttes for å beskytte den primære aminofunksjon i C-4". Spesielt hensikts-messige grupper er imidlertid benzyloksykarbonylgruppen og 4-nitrobenzyloksykarbonylgruppen. Disse grupper knyttes til C-4" og fjernes deretter fra C-4" etter velkjente standardmetoder. Eksempelvis kan forbindelsen III behandles med et svakt overskudd av benzyloksykarbonylklorid eller 4-nitro-benzyloksykarbonylklorid i nærvær av et tertiært amin, f. eks. pyridin eller trietylamin, ved romtemperatur i et reaksjonsinert organisk oppløsningsmiddel. Reaksjonen forløper hurtig og er vanligvis fullført i løpet av 1 time. Er det benyttet et oppløsningsmiddel som ikke er blandbart med vann, f. eks. kloroform, kan produktet ekstraheres over i vann i surt miljø
(f. eks. pH 2) og deretter ekstraheres tilbake i et flyktig, ikke-vannløselig, organisk oppløsningsmiddel fra alkalisk miljø (f. eks. pH 10). Fordampning av oppløsningsmidlet fører så til den C-4"-beskyttede-aminoforbindelse. Er det benyttet et vann-blandbart oppløsningsmiddel, kan produktet isoleres ved å fortynne reaksjonsblandingen med vann og ekstrahere med et flyktig, ikke-blandbart organisk oppløsningsmiddel fra alkalisk miljø (f. eks. pH 10). Fordampning av oppløsnings-midlet fører så til produktet.
Metylering av den C-4"-beskyttede-aminoforbindelse III, hvor R i er hydrogen, kan hensiktsmessig utføres ved bruk av et overskudd av formaldehyd og maursyre i et reaksjonsinert organisk oppløsningsmiddel, f. eks. kloroform. Reaksjonen utføres vanligvis ved en temperatur på 60-100°C og tar i alminnelighet noen få timer, f. eks. 2-6 timer. Etter endt reaksjon, avkjøles reaksjonsblandingen, hvorpå den C-4"-beskyttede-aminoforbindelse III, hvor R^ er metyl, isoleres på nøyaktig samme måte som beskrevet for isoleringen av den C-4"-beskyttede-aminoforbindelse med formel III, hvor R^ er hydrogen.
Den benzyloksykarbonyl- eller 4-nitrobenzyloksykarbonyl-beskyttende gruppe kan fjernes fra aminogruppen i C-4" ved hydrogenolyse i iseddikoppløsning med palladium-på-kull som katalysator, i henhold til standardmetoder. Reaksjonen utføres vanligvis ved romtemperatur under hydrogentrykk på 1-10 kg/cm 2. Den er vanligvis fullført i løpet av noen få timer, f. eks. 4-10 timer. Katalysatoren fjernes deretter ved filtrering, hvoretter eddiksyreoppløsningen av produktet fordeles mellom vann og et flyktig organisk oppløsningsmiddel som ikke er blandbart med vann, f. eks. etylacetat, ved pH 8-10. Det organiske lag fraskilles, tørkes og inndampes for å gi den ønskede forbindelse III, hvor R<1> er metyl.
De nye 9a-aza-9a-homoerytromycin A-derivatene med formel
1 2 2
III, hvor R er metyl og enten R er hydrogen og R amino eller R 2 er amino og R 3 hydrogen, kan også fremstilles fra kjente 9a-aza-9a-homoerytromycin A-derivater med formel VIII:
For fremstilling av forbindelser med formel III, hvor R<1> er
2 3 2
metyl og enten R ér hydrogen og R er amino eller R er amino dg R 3hydrogen, omdannes først forbindelsen med formel VIII
til den korresponderende 4"-ketoforbindelse med formel IX:
OmdanneIsen av forbindelse VIII til forbindelse IX innebærer beskyttelse av 2'-hydroksygruppen med påfølgende oksydasjon av
4"-hydroksygruppen til en ketogruppe og senere fjerning av den besk<y>t<t>e<n>de gruppe fra 2'-hydroksygruppen.
Beskyttelse av 2 *-hydroksygruppen oppnås i alminnelighet ved å benytte en lavere-alkanoyl-beskyttende gruppe, f. eks.
acetyl éiler propionyl. Acetyl- eller propionyl-gruppen knyttes til,2'-hydroksygruppen ved behandling av forbindelse VIII med
et svakt overskudd av eddiksyreanhydrid eller propionsyreanhydrid i kloroform ved romtemperatur i noen timer, i henhold til standardmetoder. Oksydasjon til den korresponderende 2'-0-acetyl-4"-deoksy-4"-ketoforbindelse (eller den analoge 2<*->0-propionylforbindelse) oppnås deretter ved behandling med dimetylsulfoksyd og et karbodiimid i nærvær av en base. N-etyl-N'-(N,N-dimetylaminopropyl)karbodiimid benyttes hensiktsmessig som karbodiimidet og pyridiniumtrifluoracetat som basen. Fjerning av 2'-0-acetyl- eller 2<1->O-propionyl-gruppen kan oppnås ved solvolyse med metanol ved 10-30°C i 1-2 dager, hvoretter metanolen fjernes ved inndampning under vakuum.
For fremstilling av forbindelser med formel III,, hvor R
er metyl, R 2 er amino og R 3 er hydrogen, omdannes forbindelse IX til dens C-4"-oksim, hvoretter oksimet reduseres med hydrogengass over en Raney-nikkel katalysator.
Oksimet fremstilles ved å behandle ketonet (IX) i flere timer med et overskudd av hvdroksylaminhydroklorid i metanol-oppløsning ved romtemperatur. Det isoleres deretter ved å
fjerne oppløsningsmidlet under vakuum. Reduksjon av C-4"-oksimet av forbindelse IX oppnås ved behandling med hydrogen over Raney-nikkel katalvsator ved romtemperatur i et ooDløsningsmiddel som f. eks. en lavere-alkanol (f. eks. etanol) ved et trvkk i området fra 1-10 kg/cm 2 , fortrinnsvis 4-5 kg/cm 2. Katalysatoren fjernes ved filtrering og produktet kan deretter oppnås ved fordampning av oppløsningsmidlet.
For fremstilling av forbindelser med formel III, hvor Ri
2 3
er metyl, R er hydrogen og R er amino, kan forbindelse IX amineres reduktivt. Dette oppnås ved å bringe forbindelse IX i kontakt med et overskudd av ammoniumacetat i en lavere-alkanol, så som metanol, og deretter redusere det resulterende addukt med natriumcyanoborhydrid. Dette fører til forbindelser med
12 3
formel III, hvor R er metyl, R er hydrogen og R er amino, sammen med C-4"-epimeren av denne. Noen av de korresponderende C-4"-hydroksyforbindelser (forbindelse VIII og dens C-4"-epimer) dannes også. C-4"-hydroksyforbindelser fjernes lett under opparbeidningen. Hele reaksjonsproduktet fordeles mellom etylacetat og vann ved pH 6, hvorunder C-4"-hydroksyfor-bindelsene ekstraheres over i det organiske lag mens C-4"-
aminoforbindelsene forblir i det vandige lag. På dette punkt blir etylacetatlaget fraskilt og kassert, og pH av det vandige lag hevet til 9-10. C-4"-aminoforbindelsene kan deretter ekstraheres over i en organisk fase som så fraskilles, tørkes og inndampes under vakuum. Forbindelsen med formel III,! hvor: R er metyl, R er hydrogen og R er amino, kan skilles- fra dens C-4"-epimer ved kromatograf i.
Forbindelsene med formel III, hvor R<1> er hydrogen eller metyl og enten R er hydrogen og R acylert-2 3
amino eller R er acylert-amino og R hydrogen, fremstilles fra korresponderende forbindelser med formel III, hvor R er
2 3 •■ ^ ■ hydrogen eller metyl og enten R er hydrogen og R amino eller R 2 er amino og R 3 hydrogen. Sistnevnte fremgangsmåte innebærer således acylering av R eller R som amino til R 2 eller " R 3 som
c *r C NH-CO-R eller NH-S02~R , hvor R og R er som tidligere angitt.
2 3
Acylering av R eller R som amino kan utføres etter standardteknikk. Eksempelvis kan en passende forbindelse med formel III, hvor R 2 eller R <3>er amino, acyleres ved behandling med et aktivert derivat, så som et syreklorid, av den passende syre med formel R -C0-0H eller R ^S09-OH. Reaksjonen utføres .
i alminnelighet ved å bringe forbindelse III, hvor R eller R er amino, i kontakt med en molar ekvivalent eller et mindre overskudd (dvs. fra 1,0 til 1,3 mol ekvivalenter) av det aktiverte derivat av syren R -CO-OH eller R -SC^-OH i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel ved en temperatur i området fra 0 til 40°C, fortrinnsvis 20-25°C. Egnede oppløsningsmidler omfatter: klorerte hydrokarboner, så som diklormetan og kloroform; lavmolekylære etere så som dietyleter, tetrahydrofuran og dioksan; lavmolekylære ketoner, så som aceton qg metyliso-butylketon; lavmolekylære estere, så som etylacetat; og blandinger derav. Når et syreklorid benyttes som aktivert
derivat, er det dessuten ofte hensiktsmessig å tilsette en mol : ekvivalent av et syrebindende middel, så som trietylamin, pyridin eller N,N-dimetylanilin, Reaksjonen skjer relativt hurtig, og er vanligvis fullført i løpet av f. eks. 0,5-r24 timer. Etter endt omsetning fordeles reaksjonsblandingen vanligvis mellom vann og et organisk oppløsningsmiddelsom;ikke
er blandbart med vann ved en pH på mellom 2 og 4. Det organiske lag blir deretter fjernet og kassert, hvorpå pH av den vandige fase heves til 6,5-10 og produktet ekstraheres over i et flyktig organisk oppløsningsmiddel som ikke er blandbart med vann. Det organiske oppløsningsmiddel blir deretter tørket og 2 3 inndampet for å gi det acylerte produkt (III; R og R er NH-CO-R<5> eller NH-SO„-R2 6).
For å omdanne R eller R som amino til R eller R som NH-CO-R 5 , kan syren med formel R 5-CO-OH alternativt aktiveres ved omdannelse til et blandet anhydrid. I så fall omsettes et karboksylatsalt av syren R 5-CO-OH med en ekvivalent av et lavere-alkyl-klorformiat ved en temperatur fra -4 0 til 0°C, fortrinnsvis ca. -15°C. Typiske karboksylatsalter er aminsalter som trietylamin- eller N-metylmorfolin-salter. De blandede anhydrid fremstilles i alminnelighet i det oppløsningsmiddel som er benyttet for acyleringsreaksjonen og anvendes vanligvis uten isolering.
2 3 2 3
For å omdanne R eller R som amino til R eller R som NH-CO-R<5>, kan karboksylsyren R<5->CO-OH dessuten aktiveres ved
å bringes i kontakt med visse midler som er kjent for å danne peptidbindinger. Slike midler innbefatter karbodiimider så som dicykloheksylkarbodiimid, etoksyacetylen og N-etoksykarbonyl-2-etoksy-1,2-dihydrokinolin.
1 2 Forbindelser med formel III, hvor R er metyl og enten R 3 -2
er hydrogen og R acylert-amino eller R er acylert-amino og R<3> hydrogen, kan fremstilles ved acylering av den korresponderende forbindelse med formel III, hvor R 1 er metyl og enten R<2 >er hydrogen og R 3 amino eller R 2 er amino og R 3 er hydrogen. 1 2 Forbindelsen med formel III, hvor R er metyl og enten R er 3 2
hydrogen og R er acylert-amino eller R er acylert-amino og R 3 er hydrogen, kan imidlertid også o fremstilles ved metylering av den korresponderende forbindelse hvor R er hydrogen. Denne metylering utføres med et overskudd av formaldehyd og maursyre i et inert oppløsningsmiddel slik som tidligere beskrevet for metylering i N-9a.
Forbindelse med formel III det vil si de hvor en av R<2> og R<3> er NH-CO-R<5> eller NH-S02-R<6>, og mellomforbindelsene III, hvor en av R<2> og R<3> er amino, IV, V, VI, VII og IX, kan eventuelt renses etter fremstillingen etter metoder som er vanlige for makrolidforbindelser. Disse innbefatter omkrystallisering, søy-lekromatografi, preparativ tynnskiktkromatografi og motstrøms-fordelingsekstraksjon.
Forbindelsene med formelIII og mellomproduktene III og IV er basiske og vil derfor danne syreaddisjonssalter. Salter av denne type fremstilles etter standardmetoder for markrolid-forbindelser. Forbindelsene III og IV inneholder mer enn ett basisk sentrum, og mono-, di- eller tri-syreaddisjonssalter kan derfor fremstilles. For di- og tri-syreaddisjonssaltene kan de anioniske mot-ion være like eller forskjellige. For fremstilling av syreaddisjonssalter kombineres forbindelsene III eller IV i alminnelighet med en støkiometrisk mengde av en passende syre i et inert oppløsningsmiddel, hvorpå saltet gjenvinnes ved fordampning av oppløsningsmidlet, ved filtrering dersom saltet omgående utfeiles, eller ved utfelling med et ikke-blandbart oppløsningsmiddel og påfølgende filtrering. Typiske salter som kan fremstilles, innbefatter sulfater, hydroklorider, hydrobromider, nitrater, fosfater, citrater, tartrater, pamoater, sulfosalicylater, metansulfonater, benzensulfonater og 4-toluensulfonater. 2 3 Utgangsmaterialene V, hvor enten R er hydrogen og R 2 3
amino eller R er amino og R er hydrogen, kan fremstilles ved reduktiv aminering av 4"-deoksy-4"-okso-erytromycin A med formel X:
For fremstilling av forbindelse V, hvor R 2 er hydrogen og R 3 er amino, hydrogeneres en blanding av forbindelsen med formel X og et overskudd av ammoniumacetat i metanol ved romtemperatur under et trykk pa ca. 4 kg/cm 2 med 10 % palladium-på-kull som katalysator. Dette fører hovedsaklig til C-4"-beta-aminoforbindelsen som kan oppnås i ren tilstand ved utgnidning under eter. 2 3 Forbindelsen med formel V, hvor R er amino og R er hydrogen, kan fremstilles ved hydrogenering av en blanding av forbindelse X og et overskudd av ammoniumacetat i metanol ved romtemperatur og et hydrogentrykk på ca. 4 kg/cm 2 ved bruk av en Raney-nikkel katalysator. Dette fører hovedsaklig til C-4"-alfa-aminoforbindelsen som kan oppnås i ren tilstand ved gjentatt omkrystallisasjon fra et oppløsningsmiddel, så som isopropanol.
4"-deoksy-4"-okso-erytromycin A, forbindelsen med formel X, kan fremstilles etter fremgangsmåter beskrevet i US-patent 4.150.220.
9-deokso-9a-metyl-9a-aza-9a-homoerytromycin A, forbindelsen med formel VIII, kan fremstilles etter fremgangsmåten i den publiserte britiske patentsøknad nr. 2.094.293. Se forøvrig Eksempel 1 i nevnte GB 2.094.293, hvor forbindelsen med formel VIII er kalt N-metyl-11-aza-10-deokso-10-dihydro-erytromycin A. Se også US-patent 4.328.344 og vesttysk utlegningsskrift
DE-OS 3012533.
Forbindelsene med formel III, hvor R^ er hydrogen eller
2 3 S 6 metyl, og R og R er hydrogen, NH-CO-R eller NH-S0--R , 2 3
hvor det forutsettes at en av R og R , men ikke begge, er hydrogen, kan benyttes som antibakterielle midler både in vitro og in vivo, og har et tilsvarende virkningsspektrum som erytromycin A. De kan derfor benyttes for de samme formål og på samme måte som erytromycin A. Generelt oppviser antibakterielle forbindelser med formel III og deres salter, in vitro virkning overfor en rekke Gram-positive mikroorganismer, f. eks. Staphylococcus aureus og Streptococcus pyogenes, og overfor visse Gram-negative mikroorganismer, som f. eks. de med kule-eller ellipsoide-form (Cocci). Deres virkning kan lett påvises ved in vitro undersøkelser overfor forskjellige mikroorganismer i hjerne-hjerte infusjonsmedium ved den vanlige dobbelte for-tynningsserie-teknikk. Deres in vitro aktivitet gjør dem egnet
for lokal applikasjon; for steriliseringsformål, f. eks. sykehus-utstyr, og som industrielle antimikrobielle midler,
for eksempel ved vannbehandling, slimkontroll, maling og tre-' impregnering. For topisk applisering in vitro, vil det oftest være hensiktsmessig å fremstille farmasøytiske preparater hvor forbindelsen med formel III er kombinert med.et farma-søytisk akseptabelt bære- eller fortynningsmiddel, for eksempel i form av salver og kremer. Passende bære- og fortynnings-midler for disse formål kan være mineraloljer og vegetabilske oljer og oppløsningsmidler som vann, alkoholer og glykoler, samt blandinger av disse. Slike preparater vil vanligvis inneholde bæremidlet og forbindelse III i vektforhold innen området 4:1 til 1:4.
De antibakterielle forbindelsene med formel III og de farmasøytisk akseptable salter derav, har dessuten in vivo aktivitet overfor en rekke Gram-positive mikroorganismer, for eksempel Staphylococcus aureus og Streptococcus pyogenes, og også overfor visse Gram-negative mikroorganismer, ved peroral og parenteral administrasjon til dyr, innbefattet mennesket. Deres in vivo virkning er mer begrenset enn in vitro aktiviteten med hensyn til følsomme organismer. Virkningen bestemmes ved hjelp av den vanlige fremgangsmåte som består i å infisere mus av ensartet vekt med testorganismen og deretter behandle dem peroralt eller subkutant med testforbindelsen. I praksis gis dyrene, f. eks. 10 mus, en intraperitoneal innpodning av passende fortynnede kulturer som inneholder ca. 1 til 10 ganger LD^qq (den laveste konsentrasjon av organismer som trengs for
å gi 100 dødsfall). Det utføres samtidig kontrolltester, hvor musene får innpodninger av lavere fortynninger som en kontroll av mulig virulensvariasjon i testorganismen. Testforbindelsen gis 0,5 timer etter innpodningen og gjentas 4, 24 og 48 timer senere. Overlevende mus observeres i 4 døgn etter siste behandling og antallet av overlevende noteres.
Ved in vivo anvendelse for å bekjempe bakterielle infeksjoner i pattedyr, spesielt innen humanmedisinen, kan forbindelser med formel III og deres salter, gis som sådanne, eller, fortrinnsvis, i form av farmasøytiske preparater som inneholder et farmasøytisk akseptabelt bære- eller fortynningsmiddel. Slike preparater kan gis peroralt, for eksempel som tabletter eller kapsler, eller parenteralt ved subkutan eller intramuskulær injeksjon. De farmasøytisk akseptable bæremidler vil avhenge av administrasjonsmåten. Eksempelvis kan laktose, natriumcitrat og salter av fosforsyre, sammen med sprengmidler (så som stivelse) og glattemidler (så som magnesiumstearat, natriumlaurylsulfat og talkum) benyttes som det farmasøytisk akseptable bæremiddel i tabletter. For bruk i kapsler, er dessuten laktose og høymolekylære polyetylenglykoler (f. eks. med molvekt fra 2000 til 4000) egnet. For parenteral bruk kan det fremstilles sterile oppløsninger eller suspensjoner, hvor det farmasøytisk akseptable bæremiddel er vandig (f. eks. vann, isotonisk saltoppløsning eller isotonisk dekstrose) eller ikke-vandig (f. eks. fete oljer av vegetabilsk opprinnelse, f. eks. bomullsfrø- eller jordnøtt-olje, eller polyoler, som glycerol eller propylenglykol).
For anvendelse av en forbindelse med formel III, eller et salt derav in vivo, vil preparatene vanligvis inneholde det farmasøytisk akseptable bæremiddel og forbindelse III i et vektforhold i området fra 4:1 til 1:4.
Ved in vivo bruk for peroral eller parenteral behandling av bakterielle infeksjoner i pattedyr, vil den vanlige døgndose av den antibakterielle forbindelse III, eller et salt derav, ligge i området fra 5 til 100 mg/kg legemsvekt, spesielt 10
til 50 mg/kg legemsvekt, i form av enhetsdoser eller avdelte doser.
I de etterfølgende eksempler hvor 1-8 illustrerer fremstilling av mellomprodukter, og fremstillinger er de angitte proton-kjernemagnetiske resonnans.-spektra (^-NMR-spektra) tatt opp i oppløsninger i deuterert kloroform (CDC13) og topp-posisjonene av diagnostiske absorbsjoner angitt i parts per million (ppm) mot lavere felt, målt fra den interne tetra-metysilan-standard. Følgende forkortelser for toppenes form er benyttet: s = singlet, Bs-bred = singlet, d = dublett,
m = multippel.
Eksempel 1
9-deokso-9a-metyl-4"-deoksy-4"-beta-amino- 9a- aza- 9a- homoerytromycin A
A. 9-deokso-4"-deoksy-4"-beta-benzyloksykarbonylamino-9a-aza- 9a- homoerytromycin A
Til en omrørt oppløsning av 0,5 g (0,68 mmol) 9-deokso-4"-deoksy-4"-beta-amino-9a-aza-9a-homoerytromycin A og 0,11 ml (1,0 mmol) pyridin i 20 ml diklormetan ble det tilsatt en opp-løsning av 0,15 ml (1,0 mmol) benzyloksykarbonylklorid (benzylklorformiat) i 5 ml diklormetan. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter og deretter tilsatt et overskudd av vann. Den vandige fase ble justert til pH 2 og det organiske lag fraskilt og kassert. Etter hevning av pH til 5, ble det vandige lag ekstrahert med kloroform og kloroformekstraktene kassert. Deretter ble pH av det vandige lag justert til 8 og laget ekstrahert igjen med kloroform. De sistnevnte kloroformekstraktene ble vasket med vann, tørket og inndampet under vakuum for å gi 0,43 g av 4"-beta-benzyloksykarbonylamino-derivatet.
B. 9-deokso-9a-metyl-4"-deoksy-4"-beta-benzyloksykarbonyl-amino- 9a- aza- 9a- homoerytromycin A
En blanding av produktet fra Del A (0,43 g), 0,2 ml 37 % vandig formaldehyd, 0,05 ml 98 % maursyre og 30 ml kloroform ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 3,5 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt og fortynnet med et overskudd av vann. Etter, justering av pH til 9, ble blandingen ekstrahert med kloroform. Kloroformekstraktene ble vasket med vann, tørket og inndampet under vakuum for å gi 0,4 0 g av 9a-metylderivatet.
C. 9-deokso-9a-metyl-4"-deoksy-4"-beta-amino-9a-aza-9a-homoerytromycin A
Produktet fra Del B (0,40 g) ble løst opp i 5 ml iseddik
og deretter under nitrogen tilsatt 100 mg 10 % palladium-på-kull. Den resulterende blanding ble ristet i 5,5 timer under et hydrogentrykk på ca. 4 kg/cm 2, hvorpå katalysatoren ble frafiltrert. Filtratet ble tilsatt etylacetat og vann og pH av den vandige fase justert til 9,5. Etylacetatlaget ble fjernet og det vandige lag ekstrahert med mer etylacetat. Etylacetat-
oppløsningene ble kombinert, vasket med vann og tørket. Fordampning av den tørre oppløsning ga 0,04 g av 9-deokso-9a-mety1-4"-deoksy-4"-beta-amino-9a-aza-9a-homoerytromycin A.
<1>H-NMR-spekteret av produktet oppviste absorbsjoner ved 2,13 (bs, 9H) og 3,28 (s, 3H) ppm.
Eksempel 2
9-deokso-9a-metyl-4"-deoksy-4"-alfa-amino- 9a- az a- 9a- homoerytromycin A
Tittelforbindelsen kan fremstilles fra 9-deokso-4"-deoksy-4"-alfa-amino-9a-aza-9a-homoerytromycin A ved omsetning med benzyloksykarbonylklorid, og påfølgende reaksjon med formaldehyd-maursyre og etterfølgende hydrogenolyse, ved å benytte fremgangsmåtene i Del A, B og C i Eksempel 1.
Eksempel 3
9-deokso-4"-deoksy-4"-alfa-amino-9a-a za- 9a- homoerytromycin A
A. 4"- deoksy- 4"- alfa- amino- erytromycin A oksim
En blanding av 6,4 g (8,6 mmol) 4"-deoksy-4"-alfa-aminoerytromycin A, 3,2 g (46 mmol) hydroksylamin-hydroklorid og 65 ml pyridin ble oppvarmet til 50°C og holdt ved denne temperatur i ca. 18 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter tilsatt til en blanding av dietyleter og vann og pH av det vandige lag justert til 10. Lagene ble separert og det vandige lag ekstrahert med mer eter. De kombinerte eteroppløsningene ble vasket med vann, og deretter med mettet natriumkloridoppløsning, hvorpå eteroppløsningen ble tørket (Na2S04). Inndampning av eter-oppløsningen førte til et skum. Dette ble tilsatt mer eter og blandingen oppvarmet på et dampbad og fikk deretter avkjøles. Det faste materiale ble frafiltrert for å gi en første fraksjon (3,86 g) av det ønskede oksim. Eterfiltratet ble inndampet under vakuum til en ny fraksjon (1,9 g) av oksimet.
B. 4"- deoksy- 4"- alfa- amino- 9a- aza- 9a- homoerytromyein A
Til en oppløsning av den siste oksimfraksjon fra Del A
(1,9 g; 2,5 mmol) i en blanding av 4 0 ml aceton og 3 0 ml vann, ble det tilsatt 1,5 g (18 mmol) natriumbikarbonat, hvoretter blandingen ble avkjølt til isbadtemperatur. Den resulterende blanding ble dråpevis tilsatt en oppløsning av 1,0 g (5,0 mmol) 4-toluensulfonylklorid i ca. 10 ml aceton under omrøring i 10 minutter. Under tilsetningen ble vandig natriumhydroksyd tilsatt etter behov for å holde pH ved ca. 8. Omrøringen ble fortsatt i 30 minutter og reaksjonsblandingen ble deretter helt over i en blanding av vann og diklormetan. Etter justering av pH av det vandige lag til 5, ble diklormetanlaget fjernet. Den gjenværende vandige fase ble deretter ekstrahert med diklormetan ved pH 6,0, 6,5 og 10. Diklormetanoppløsningen fra ekstraksjonen ved pH 10 ble inndampet under vakuum, og residuet omkrystallisert fra eter for å gi en første fraksjon av den ønskede 9a-aza-9a-homo-forbindelse. Diklormetanoppløsningen fra ekstraksjonen ved pH 6,5 ble inndampet under vakuum til en neste fraksjon av den ønskede 9a-aza-9a-homo-forbindelse. Moderluten fra omkrystallisasjonen fra eter ble inndampet under vakuum til en tredje fraksjon av den ønskede 9a-aza-9a-homo-forbindelse. De tre fraksjoner ble kombinert og førte til 1,0 g av den ønskede 9a-aza-9a-homo-forbindelse.
C. 9- deokso- 4"- deoksy- 4"- alfa- amino- 9a- aza- 9a- homoerytromycin A
En oppløsning av produktet fra Del B (1,0 g; 1,3 mmol) i
4 0 ml metanol ble avkjølt til isbadtemperatur og deretter under omrøring porsjonsvis tilsatt 2,0 g natriumborhydrid. Omrøringen ble fortsatt i 1 time, hvorpå reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og etylacetat. Etter justering av pH til 9, ble etylacetatlaget fraskilt, vasket med vann og tørket. Inndampning av etylacetatoppløsningen førte til 500 mg av 9a-deokso-9a-aza-9a-homo-forbindelsen.
Sistnevnte 9a-deokso-9a-aza-9a-homoTforbindelse, ble slått sammen med ytterligere 1,28 g materiale av tilsvarende kvalitet fremstillet på analog måte, og blandingen deretter renset ved søylekromatografi på silikagel, med kloroform/metanol/ammonium-hydroksyd (9:5:0,05) som eluent. Inndampning av passende fraksjoner ga 600 mg 9-deokso-4"-deoksy-4"-alfa-amino-9a-aza-9a-homoerytromycin A.
-tH-NMR-spekteret av produktet oppviste absorbsjoner ved
2,29 (s, 6H) og 3,33 (s, 3H) ppm.
Eksempel 4
9-deokso-4"-deoksy-4"-beta-amino-9a- a2a- 9a- homoerytromycin A
A. 4"- deoksy- 4"- beta- aminoerytromycin A oksim
En blanding av 50 g (68 mmol) 4"-deoksy-4"-beta-aminoerytromycin A, 25 g (360 mmol) hydroksylamin-hydroklorid og 250 ml pyridin, ble omrørt ved romtemperatur i 2 dager. Reaksjonsblandingen ble tilsatt vann og etylacetat og pH justert til 10. Etylacetatlaget ble fjernet, tørket og inndampet under vakuum til et skum. Skummet ble omkrystallisert fra eter for å gi 14 g av det ønskede oksim. Moderluten ble inndampet under vakuum til et skum som ble utgnidd under petroleter og deretter omkrystallisert fra eter til ytterligere 6,0 g av det ønskede oksim. Inndampning av moderluten fra omkrystallisasjon nummer 2 og behandling av residuet som ovenfor, med 15 g hydroksylamin-hydroklorid i 60 ml pyridin, førte til ytterligere 4,5 g av det ønskede oksim.
B. 4"- deoksy- 4"- beta- amino- 9a- aza- 9a- homoerytromycin A
En blanding av 14,0 g (18,7 mmol) 4"-deoksy-4"-beta-aminoerytromycin A fra Del A, 5,3 g (28 mmol) 4-toluensulfonylklorid, 4,2 ml (30 mmol) trietylamin og 100 ml kloroform, ble fremstillet under omrøring. Temperaturen steg til 33°C, og reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur i et isbad. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og deretter tilsatt et overskudd av vann. Den vandige fase ble justert til pH 5 med 1N saltsyre og lagene separert. Det vandige lag ble justert til pH 10 og deretter ekstrahert med etylacetat. Etylacetatekstraktene ble tørket og inndampet under vakuum. Residuet ble omkrystallisert fra eter for å gi 7,0 g av den ønskede 9a-aza-9a-homo-forbindelse.
C. 9-deokso-4"-deoksy-4"-beta-amino-9a-aza-9a-homoerytromycin A
4"-deoksy-4"-beta-amino-9a-aza-9a-homoerytromycin A fra Del B (7,0; 9,4 mmol) ble løst opp i 300 ml metanol og avkjølt
til 10-15°C i et isbad. Til oppløsningen ble deretter under omrøring porsjonsvis tilsatt 7,5 g (0,2 mol) natriumborhydrid i løpet av 20 minutter. Omrøringen ble fortsatt i 3 timer, hvorpå et vannoverskudd ble tilsatt. Den resulterende blanding ble ekstrahert flere ganger med kloroform og ekstraktene tørket og inndampet under vakuum. Residuet (9,0 g) ble løst opp i en blanding av 100 ml aceton og 50 ml vann og tilsatt 9,0 g (55 mmol) mannitol, etterfulgt av 1,7 g (20 mmol) natriumbikarbonat. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer og deretter fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatoppløsningen ble tørket og inndampet for å gi 1,5 g av en første fraksjon av den ønskede 9-deokso-9a-aza-9a-homo-forbindelse.
Den gjenværende vandige fase fra etylacetatekstraksjonen ble ekstrahert videre med kloroform og kloroformoppløsningen tørket og inndampet til 4,5 g residuum. Residuet ble løst opp i 300 ml kloroform og tilsatt 150 g silikagel. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer og deretter filtrert. Silikagelet ble vasket med 300 ml kloroform og deretter med 500 ml kloroform/metanol/ammoniumhydroksyd (100:1:0,1), fulgt av 500 ml kloroform/metanol/ammoniumhydroksyd (4:1:0,1). Det opprinnelige filtrat etter fjerning av silikagelet og av silikagel-vaskefraksjonene, ble kombinert og inndampet under vakuum. Residuet ble kombinert med den første fraksjon av den ovennevnte ønskede 9-deokso-9a-aza-9a-homo-forbindelse og tilsatt til 100 ml vann. Etter pH justering til 5 ble blandingen omrørt i 25 minutter. Deretter ble pH hevet til 10 og den vandige fase ekstrahert med diklormetan. Diklormetanekstraktene ble tørket og inndampet under vakuum til 4,3 g 9-deokso-4"-deoksy-4"-beta-amino-9a-aza-9a-homoerytromycin A.
iH-NMR-spekteret av produktet oppviste absorbsjoner ved 2,24 (s, 6H) og 3,28 (s, 3H) ppm.
Eksempel 5
9-deokso-9a-metyl-4"-deoksy-4"-alfa-amino- 9a- aza- 9a- homoerytromycin A
A. 9-deokso-9a-metyl-4"-deoksy-4"-okso-9a-aza-9a-homoerytromycin A oksim
En oppløsning av 7,5 g (9,5 mmol) 9-deokso-9a-metyl-2<1->0-acetyl-4"-deoksy-4"-okso-9a-aza-9a-homoerytromycin Ai 50 ml metanol, ble oppbevart ved romtemperatur i 2 dager og deretter tilsatt 3,5 g (50 mmol) hydroksylamin-hydroklorid. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer og oppløsningsmidlet deretter fjernet ved inndampning under vakuum. Residuet ble fordelt mellom etylacetat og vann og pH av den vandige fase hevet til 9. Lagene ble separert og det organiske lag tørket og inndampet under vakuum. Residuet ble omkrystallisert fra eter for å gi 4,4 g av det ønskede oksim.
B. 9-deokso-9a-metyl-4"-deoksy-4"-alfa-amino-9 a-az a-9 a-homoerytromycin A
En blanding av 4,4 g (5,8 mmol) av oksimet fra Del A og ca. 4 g Raney-nikkel i 100 ml etanol, ble ristet under et hydrogentrykk på 4,5 kg/cm 2 i 75 timer. Blandingen ble deretter filtrert og. filtratet inndampet under vakuum til et skum. Skummet ble løst opp i diisopropyleter, hvorpå oppløsnings-midlet langsomt fikk fordampe. Etter 24 timer ble det utfelte hvite faststoff samlet opp. Dette utgjorde 2,2 g 9-deoksy-9a-metyl-4"-deoksy-4"-alfa-amino-9a-aza-9a-homoerytromycin A.
^H-NMR-spekteret av produktet oppviste absorbsjoner ved 2,31 (s, 6H), 2,35 (s, 3H) og 3,31 (s, 3H) ppm.
Eksempel 6
9-deokso-9a-metyl-4"-deoksy-4"-beta-amino- 9a- aza- 9a- homoerytromycin A
A. 9-deokso-9a-metyl-4"-deoksy-4"-okso-9a-aza-9a-homoerytromycin A
En oppløsning av 0,93 g (1,2 mmol) 9-deokso-9a-metyl-2'-O-acetyl-4"-deoksy-4"-okso-9a-aza-9a-homoerytromycin A i 50 ml metanol, ble oppbevart ved romtemperatur i 20 timer, hvorpå oppløsningsmidlet ble fjernet ved fordampning under vakuum. Dette førte til 0,74 g av det ønskede deacetylerte materiale.
^H-NMR-spekteret av produktet oppviste absprbsjoner ved 2,30 (s, 6H), 2,38 (s, 3H) og 3,35 (s, 3H) ppm.
B. 9-deokso-9a-metyl-4"-deoksy-4"-beta-amino-9a-aza-9a-homoerytromycin A
En oppløsning av 0,50 g (0,67 mmol) 9-deokso-9a-metyl-4"-deoksy-4"-okso-9a-aza-9a-homoerytromycin A og 0,54 g (6,7 mmol) ammoniumacetat i 50 ml metanol, ble fremstillet og deretter under omrøring tilsatt eddiksyre (7 dråper) for å justere pH til 6. Omrøringen ble fortsatt i 1 time, hvorpå
0,13 g (2,1 mmol) natriumcyanoborhydrid ble tilsatt porsjonsvis. Omrøringen ble fortsatt i ytterligere 2,5 timer og reaksjonsblandingen deretter inndampet under vakuum. Residuet ble fordelt mellom kloroform og vann og pH av vannlaget justert til 2. Det vandige lag ble fjernet og pH justert til 6,2. Det vandige lag ble ekstrahert ved pH 6,2 for å fjerne 4"-hydroksyproduktene hvorpå ekstraktene ble kassert. Etter hevning av pH til 9,5, ble det vandige lag ekstrahert med mer kloroform. De siste ekstraktene ble tørket og inndampet under vakuum. Residuet ble løst opp i vann ved pH 2. Den oppnådde vandige oppløsning ble ekstrahert med kloroform ved pH 2, pH 6,2 og pH 9,5. Kloroform-oppløsningen fra ekstraksjonen ved pH 9,5 ble tørket, inndampet og løst opp igjen i vann ved pH 2. Den siste vandige oppløsning ble ekstrahert med kloroform ved pH 2, pH 6,2 og pH 9,5. Kloro-formoppløsningen fra ekstraksjonen ved pH 9,5 ble tørket og inndampet under vakuum for å gi 0,18 g av en 1:1-blanding av 9-deokso-9a-metyl-4"-deoksy-4"-beta-amino-9a-aza-9a-homoerytromycin A og 4"-alfa-epimeren av denne.
Eksempel 7
9-deokso-9a-metyl-2'-O-acetyl-4"-deoksy-4"- okso- 9a- aza- 9a- homoerytromycin A
A. 9-deokso-9a-metyl-2 *-0-acetyl-9a-aza-9a-homo-
erytromycin A
En oppløsning av 1,0 g (1,3 mmol) 9-deokso-9a-metyl-9a-aza-9a-homoerytromycin A og 0,13 ml (1,4 mmol) eddiksyreanhydrid i 15 ml kloroform, ble omrørt i flere timer ved romtemperatur. Oppløsningen ble tilsatt et overskudd av vann og omrøringen fortsatt i 3 0 minutter under opprettholdelse av pH 9. Den organiske fase ble deretter fraskilt, tørket og inndampet for å gi 1,0 g av den ønskede 2<1->O-acetyl-forbindelse.
B. 9-deokso-9a-metyl-2'-0-actyl-4"-deoksy-4"-okso-9a-aza- 9a- homoerytromycin A
En blanding av 7,5 g (9,5 mmol) 9-deoksy-9a-metyl-2<1->O-acetyl-9a-aza-9a-homoerytromycin A, 5,5 g (28 mmol) N-etyl-N'-(N,N-dimetylaminopropyl)karbodiimid og 6,7 ml (9 5 mmol) dimetylsulfoksyd i 75 ml diklormetan ble fremstillet. Under omrøring ble blandingen deretter dråpevis tilsatt 5,5 g (28 mmol) pyridiniumtrifluoracetat i løpet av 3 minutter. Temperaturen steg til 39°C og sank deretter til romtemperatur. Omrøringen ble fortsatt i 2 timer, hvoretter et overskudd av vann ble tilsatt og pH av det vandige lag justert til 9. Det organiske lag ble fjernet, tørket og inndampet under vakuum for å gi 7,5 g 9-deokso-9a-metyl-2'-O-acetyl-4"-deoksy-4"-okso-9a-aza-9a-homoerytromycin A.
<i>H-NMR-spekteret av produktet oppviste absorbsjoner ved 2,05 (s, 3H), 2,26 (s, 6H), 2,33 (s, 3H) og 3,33 (s, 3H) ppm.
Eksempel 8
9-deokso-9a-metyl-2'-O-propionyl-4"-deoksy-4"- okso- 9a- aza- 9a- homoerytromycin A
Tittelforbindelsen kan fremstilles ved å gjenta
Eksempel 7 under erstatning av eddiksyreanhydridet benyttet i Del A, med en ekvimolar mengde propionsyreanhydrid.
Eksempel 9
9-deokso-4"-deoksy-4"-beta-(4-metoksybenz-amido)- 9a- aza- 9a- homoerytromycin A
Til en omrørt oppløsning av 730 mg (1 mmol) 9-deokso-4"-deoksy-4"-beta-amino-9a-aza-9a-homoerytromycin Ai 15 ml diklormetan ble tilsatt 0,20 ml (ca. 2 mmol) trietylamin, etterfulgt av dråpevis tilsetning, under omrøring, av en oppløsning av 0,17 ml (ca. 1 mmol) 4-metoksybenzoylklorid i 5 ml diklormetan ved romtemperatur. Omrøringen ble fortsatt ved romtemperatur i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter tilsatt kloroform og vann og pH justert til 4,5. Lagene ble separert og det organiske lag kassert. Etter hevning av pH til 7,5 ble den vandige fase ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble tørket og inndampet under vakuum for å gi 610 mg (70 % utbytte) av tittelproduktet.
<1>H-NMR-spekteret av produktet oppviste absorbsjoner ved 2,25 (s, 6H), 3,35 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 6,95 (d, 2H, J=5Hz)
og 7,85 (d, 2H, J=5Hz) ppm.
Eksempel 11
Acylering av 9-deokso-4"-deoksy-4"-alfa-aminb-9a-aza-9a-homoerytromycin A med benzylklorformiat (reaksjonstid 0,75 timer) og med benzensulfonylklorid (reaksjonstid 16 timer), i det vesentlige i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 9, førte til følgende forbindelser: 9-deokso-4"-deoksy-4"-alfa-benzyloksykarbonylamino-9a-aza-9a-homoerytromycin A (84 % utbytte) og resp.
9-deokso-4"-deoksy-4"-alfa-benzensulfonamido-9a-aza-9a-homoerytromycin A (24 % utbytte).
Eksempel 12
9-deokso-4"-deoksy-4"-beta-(2-[4-metoksy-fenyl] acetamido)- 9a- aza- 9a- homoerytromycin A
Til 50 ml diklormetan ble det tilsatt 730 mg (1 mmol) 9-deokso-4"-deoksy-4"-beta-amino-9a-aza-9a-homoerytromycin A, 500 mg (3 mmol) 2-(4-metoksyfenyl)eddiksyre og 800 mg (4 mmol) dicykloheksylkarbodiimid, hvorpå reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble tilsatt vann og pH av det vandige lag justert til 4. Lagene ble skilt og det vandige lag videre ekstrahert med kloroform ved pH 4. Diklormetanlaget og kloroformekstraktene ble kassert. Etter hevning av pH til 6,5, ble det vandige,, lag ekstrahert tre ganger med kloroform. De sist oppnådde ekstraktene ble tørket og inndampet under vakuum for å gi 650 mg (74 % utbytte) av tittelforbindelsen.
H-NMR-spekteret av produktet oppviste absorbsjoner ved 2,25 (s, 6H), 3,25 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 6,90 (d, 2H, J=5Hz) og 7,15 (d, 2H, J=5Hz) ppm.
Eksempel 14
9-deokso-4"-deoksy-4"-beta-(2-[4-hydroksy-fenyl] acetamido)- 9a- aza- 9a- homoerytromycin Å
En omrørt oppløsning av 120 mg (0,82 mmol) 2-(4-hydroksy-fenyl)eddiksyre og 0,15 ml (1,8 mmol) N-metylmorfolin i 30 ml diklormetan ble avkjølt til -15°C og deretter tilsatt 0,18 ml (1,3 mmol) isobutylklorformiat. Den resulterende blanding ble omrørt ved -15 til -10°C i 30 minutter og deretter tilsatt en oppløsning av 600 mg (0,82 mmol) 9-deokso-4"-deoksy-4"-beta-amino-9a-aza-9a-homoerytromycin Ai 10 ml diklormetan. Omrøringen ble fortsatt i 30 minutter ved -10°C, i 30 minutter ved -5°C og i 30 minutter ved 0°C. Vann ble deretter tilsatt til reaksjonsblandingen og pH av det vandige lag justert til 4. Lagene ble separert og det vandige lag ekstrahert videre med kloroform ved pH 4. Diklormetanlaget og kloroformekstraktene ble kassert. Etter hevning av pH til 6,5 ble det vandige lag ekstrahert tre ganger med kloroform. De sist oppnådde ekstraktene ble kombinert, tørket og inndampet under vakuum for å gi 4 70 mg (66 % utbytte) av tittelforbindelsen.
Eksempel 15
9-deokso-4"-deoksy-4"-beta-(2-[4-aminofenyl]-acetamido)- 9a- aza- 9a- homoerytromycin A
Tittelforbindelsen ble .fremstillet i 40 % utbytte ved omsetning av 9-deokso-4"-deoksy-4"-beta-amino-9a-aza-9a-homoerytromycin A med et blandet anhydrid fremstillet av 2-(4-aminofenyl)eddiksyre og isobutylklorformiat ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 14.
^H-NMR-spekteret av produktet oppviste absorbsjoner ved 2,25 (s, 6H) og 7,15 (s, 4H) ppm.
Eksempel 16
9-deokso-9a-metyl-4"-deoksy-4"-beta-(4-klor-benzensulfonamido)- 9a- aza- 9a- homoerytromycin A
En blanding fremstillet av 200 mg (0,22 mmol) 9-deokso-4"-deoksy-4"-beta-(4-klorbenzensulfonamido)-9a-aza-9a-homoerytromycin A, 0,03 ml 37 % vandig formaldehyd, 0,011 ml 98 % maursyre og 10 ml kloroform, ble oppvarmet under tilbakeløps-kjøling i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og tilsatt vann. Etter justering av pH av den vandige fase til 9,6, ble lagene separert. Det organiske lag ble vasket med vann, tørket og inndampet under vakuum for å gi 200 mg (94 % utbytte) av tittelproduktet.
<i>H-NMR-spekteret av produktet oppviste absorbsjoner ved 2,25 (s, 6H), 3,30 (s, 3H), 7,35 (d, 2H, J=5Hz) og 7,80
(d, 2H, J=5Hz) ppm.
Eksempel 18
Metylering av 9-deokso-4"-deoksy-4"-alfa-benzyloksy-karbonylamino-9a-aza-9a-homoerytromycin A og 9-deokso-4"-deoksy-4"-alfa-benzensulfonamido-9a-aza-9a-homoerytromycin A med formaldehyd og maursyre, i det vesentlige i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 16, førte til følgende forbindelser: 9-deokso-9a-metyl-4"-deoksy-4"-alfa-benzyloksykarbonyl-amino-9a-aza-9a-homoerytromycin A (100 %. utbytte) og resp.
9-deokso-9a-metyl-4"-deoksy-4"-alfa-benzensulfonamido-9a-aza-9a-homoerytromycin A (70 % utbytte).
Fremstilling 1
4"- deoksy- 4"- alfa- amino- erytromycin A
En blanding av 10,0 g (13,6 mmol) 4"-deoksy-4"-okso-erytromycin A, 10,5 g ammoniumacetat og 10,0 g Raney-nikkel i 150 ml metanol ble ristet over natten ved romtemperatur under hydrogen ved et initialtrykk på ca. 4 kg/cm 2. Ytterligere 10,5 g ammoniumacetat og 10,0 g Raney-nikkel ble deretter tilsatt og blandingen igjen ristet ved romtemperatur over natten under hydrogen ved et initialtrykk på ca. 4 kg/cm 2. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og filtratet konsentrert under vakuum til ca. 50 ml. Det konsentrerte filtrat ble deretter under omrøring helt over i en,.blanding av 250 ml vann og 200 ml kloroform, hvoretter pH av det vandige lag ble justert til 5,4. Det organiske lag ble fraskilt og kassert og det vandige lag ekstrahert videre med kloroform ved pH 5,4. Ekstraktene ble kassert og pH av den vandige fase justert til 9,6, hvoretter den vandige fase ble ekstrahert med kloroform. De siste ekstraktene ble tørket (Na^O^) og deretter konsentrert under vakuum til 5,74 g av et hvitt skum. Skummet.ble løst opp i 35 ml varm isopropanol, hvorpå oppløsningen fikk anta romtemperatur under omrøring. Det derved oppnådde faststoff ble frafiltrert og tørket og førte til 3,54 g 4"-deoksy-4"-alfa-amino-erytromycin A, forurenset med 5-10 % av 4"-epimeren av denne.
Innholdet av 4"-beta-amino-epimeren kan reduseres ved gjentatte omkrystallisasjoner fra isopropanol.
Fremstilling 2
4"- deoksy- 4"- beta- amino- erytromycin A
20 g 4"-deoksy-4"-okso-erytromycin A, 31,6 g ammoniumacetat og 10 g 10 % palladium-på-kull i 200 ml metanol, ble ristet over natten ved romtemperatur under hydrogenatmosfære ved et initialtrykk på ca. 4 kg/cm 2. Den brukte katalysator ble frafiltrert og filtratet konsentrert til tørrhet under vakuum. Residuet ble fordelt mellom vann-kloroform ved pH 5,5. Det vandige lag ble fraskilt, pH justert til 9,6 og tilsatt kloroform. Det organiske lag ble fraskilt, tørket over natrium-sulfat og konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Det gjenværende hvite skum (19 g) ble utgnidd med 150 ml dietyleter ved romtemperatur i 30 minutter. Det resulterende faste stoff ble frafiltrert og tørket, hvorved 9,45 g 4"-deoksy-4"-beta-amino-erytromycin A ble oppnådd.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutiskaktiv makrolid antibiotika-forbindelse med formeleneller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav; hvorR<1> er hydrogen eller metyl; ogR<2> og R<3> hver er hydrogen, NH-CO-R<5> eller NH-S02-R<6>; idet det forutsettes at en av R<2> og R<3> alltid er hydrogen, men R<2> og R<3> ikke begge er hydrogen;hvor (i) R<5> er valgt frahvor Alk er alkyl med 1-8 karbonatomer; Ar<1> er tienyl, furyl, isoksazolyl, pyridyl, pyrazinyl eller pyrimidyl; X<1> er hydrogen, fluor, klor, brom, hydroksy, amino, nitro, trifluormetyl eller alkoksy med 1-3 karbonatomer; X<2> er hydrogen, fluor, klor eller brom; n er 0-1; og m er 0-3; og (ii) R6 er valgt fra gruppen bestående avhvor Ar 2 er tienyl eller furyl og X 3 er hydrogen, klor, brom eller jod; karakterisert ved at enten (A) en forbindelse med formelenhvor R 2. og R er som ovenfor angitt eller en av dem er amino, reduseres med et reduksjonsmiddel, egnet til reduksjon av et amid til et amin, for å gi en forbindelse med formelen som deretter eventuelt underkastes en eller begge av de følgende omdannelser: 2 3 (i) hvis R eller R er en aminogruppe, til-kobling av en beskyttende gruppe til aminogruppen, metylering av N-9a med et overskudd av formaldehyd og maursyre og fjerning av en beskyttende gruppe fra R 2eller 3 R ; og 2 3 (ii) acylering av den av R eller R som er en aminogruppe, med et aktivert derivat av en syre med formelen R<5->CO-OH eller R<6->S09-OH; eller (B), for forbindelser med formel III, hvor R 1 er metyl, R 3 R er NH-CO-R eller NH-S02-R , og R er hydrogen, omsettes en forbindelse med formelenmed et overskudd av hydroksylamin-hydroklorid og deretter reduseres med hydrogengass over en Raney-nikkel katalysator;etterfulgt av acylering med et aktivert derivat av en syre med formelenR<5->C0-0H eller R<6->S0„-0H;eller (C), for forbindelser med formel III, hvor R 1 er metyl, R er hydrogen og R er NH-CO-R eller NH-S02~R , en forbindelse med formelenomsettes med et overskudd av ammoniumacetat og natriumcyanoborhydrid;etterfulgt av acylering med et aktivertderivat av en syre med formelenrr rR -CO-OH eller R -S02~OH.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/600,252 US4512982A (en) | 1984-04-13 | 1984-04-13 | 9α-Aza-9α-homoerythromycin compounds, pharmaceutical composition and therapeutic method |
US06/616,529 US4518590A (en) | 1984-04-13 | 1984-06-04 | 9α-Aza-9α-homoerythromycin compounds, pharmaceutical compositions and therapeutic method |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO851466L NO851466L (no) | 1985-10-14 |
NO161497B true NO161497B (no) | 1989-05-16 |
NO161497C NO161497C (no) | 1989-08-23 |
Family
ID=27083554
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO851466A NO161497C (no) | 1984-04-13 | 1985-04-12 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 9a-aza-9a-homoerytromycin-derivater. |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4518590A (no) |
EP (1) | EP0159856B1 (no) |
KR (1) | KR860002111B1 (no) |
AU (1) | AU549235B2 (no) |
CA (1) | CA1234805A (no) |
DE (1) | DE3565267D1 (no) |
DK (1) | DK164785A (no) |
EG (1) | EG17459A (no) |
ES (3) | ES8607335A1 (no) |
FI (1) | FI851449L (no) |
GR (1) | GR850900B (no) |
HU (1) | HU195668B (no) |
IE (1) | IE57739B1 (no) |
IL (1) | IL74865A (no) |
NO (1) | NO161497C (no) |
NZ (1) | NZ211769A (no) |
PH (1) | PH21185A (no) |
PT (1) | PT80270B (no) |
YU (3) | YU62385A (no) |
Families Citing this family (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5075289A (en) * | 1988-06-07 | 1991-12-24 | Abbott Laboratories | 9-r-azacyclic erythromycin antibiotics |
US4904644A (en) * | 1988-08-03 | 1990-02-27 | Schering Corporation | Antimicrobial compound isolated from Actinomadura fulva subsp indica |
DE69227713D1 (de) | 1991-03-15 | 1999-01-14 | Merck & Co Inc | 9-Deoxo-9(Z)-hydroxyiminoerythromycin A und O-Derivate hiervon |
US5912331A (en) * | 1991-03-15 | 1999-06-15 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of 9-deoxo-9(Z)-hydroxyiminoerythromycin A |
US5985844A (en) * | 1992-03-26 | 1999-11-16 | Merck & Co., Inc. | Homoerythromycin A derivatives modified at the 4"-and 8A-positions |
WO1992018134A1 (en) * | 1991-04-09 | 1992-10-29 | Abbott Laboratories | Macrocyclic lactam prokinetic agents |
US5189159A (en) * | 1992-04-02 | 1993-02-23 | Merck & Co., Inc. | 8a-AZA-8a-homoerythromycin cyclic iminoethers |
US5523399A (en) * | 1991-12-27 | 1996-06-04 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 5-O-desosaminylerythronolide derivatives |
US5215980A (en) * | 1992-01-17 | 1993-06-01 | Merck & Co., Inc. | 10-AZA-9-deoxo-11-deoxy-erythromycin A and derivatives thereof |
US5210235A (en) * | 1992-08-26 | 1993-05-11 | Merck & Co., Inc. | Methods of elaborating erythromycin fragments into amine-containing fragments of azalide antibiotics |
US5332807A (en) * | 1993-04-14 | 1994-07-26 | Merck & Co., Inc. | Process of producing 8A- and 9A-azalide antibiotics |
JP2696608B2 (ja) * | 1993-05-19 | 1998-01-14 | ファイザー・インク. | アジスロマイシンの中間物質 |
US5441939A (en) * | 1994-03-04 | 1995-08-15 | Pfizer Inc. | 3"-desmethoxy derivatives of erythromycin and azithromycin |
USRE38426E1 (en) * | 1995-10-09 | 2004-02-10 | Aventis Pharma S.A. | 5-O-deosaminyl 6-O-methyl erythronolide A derivatives, preparation method therefor and use thereof for preparing biologically active materials |
FR2739620B1 (fr) * | 1995-10-09 | 1997-12-19 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de la 5-0-desosaminyl 6-o-methyl erythronolide a, leur procede de preparation et leur application a la preparation de produits biologiquement actifs |
WO2002015842A2 (en) | 2000-08-23 | 2002-02-28 | Wockhardt Limited | Process for preparation of anhydrous azithromycin |
IL158059A0 (en) | 2001-04-27 | 2004-03-28 | Pfizer Prod Inc | Process for preparing 4"-substituted-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin a derivatives |
EP1483579A4 (en) | 2002-02-15 | 2006-07-12 | Merckle Gmbh | CONJUGATES OF BIOLOGICALLY ACTIVE COMPOUNDS, METHODS FOR THE PREPARATION AND USE OF CONJUGATES, FORMULATION AND PHARMACEUTICAL APPLICATIONS OBTAINED FROM SUCH CONJUGATES |
EP1482957A4 (en) | 2002-02-15 | 2006-07-19 | Merckle Gmbh | ANTIBIOTIC CONJUGATES |
US20050171342A1 (en) | 2002-02-15 | 2005-08-04 | Michael Burnet | Conjugates of biologically active compounds, methods for their preparation and use, formulation and pharmaceutical applications thereof |
GB0310992D0 (en) * | 2003-05-13 | 2003-06-18 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
US20060116336A1 (en) * | 2004-03-17 | 2006-06-01 | American Pharmaceutical Partners, Inc. | Lyophilized azithromycin formulation |
US7468428B2 (en) * | 2004-03-17 | 2008-12-23 | App Pharmaceuticals, Llc | Lyophilized azithromycin formulation |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE445223B (sv) * | 1977-02-04 | 1986-06-09 | Pfizer | Sett att framstella 4"-amino-erytomylin-a-derivat |
US4150220A (en) * | 1977-02-04 | 1979-04-17 | Pfizer Inc. | Semi-synthetic 4"-erythromycin A derivatives |
US4180654A (en) * | 1978-01-03 | 1979-12-25 | Pfizer Inc. | 4"-Deoxy-4"-acylamido derivatives of oleandomycin, erythromycin and erythromycin carbonate |
SI7910768A8 (en) * | 1979-04-02 | 1996-06-30 | Pliva Pharm & Chem Works | Process for pripering 11-aza-4-0-cladinosyl-6-0-desosaminyl-15-ethyl- 7,13,14-trihydroxy-3,5,7,9,12,14-hexamethyl- oxacyclopentadecane-2-one and their derivatives |
SI8110592A8 (en) * | 1981-03-06 | 1996-06-30 | Pliva Pharm & Chem Works | Process for preparing of n-methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycine a and derivatives thereof |
US4474768A (en) * | 1982-07-19 | 1984-10-02 | Pfizer Inc. | N-Methyl 11-aza-10-deoxo-10-dihydro-erytromycin A, intermediates therefor |
US4465674A (en) * | 1983-09-06 | 1984-08-14 | Pfizer Inc. | Azahomoerythromycin D derivative and intermediates therefor |
-
1984
- 1984-06-04 US US06/616,529 patent/US4518590A/en not_active Expired - Lifetime
-
1985
- 1985-04-09 GR GR850900A patent/GR850900B/el not_active IP Right Cessation
- 1985-04-10 EP EP85302507A patent/EP0159856B1/en not_active Expired
- 1985-04-10 DE DE8585302507T patent/DE3565267D1/de not_active Expired
- 1985-04-10 IL IL74865A patent/IL74865A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-04-11 EG EG239/85A patent/EG17459A/xx active
- 1985-04-11 FI FI851449A patent/FI851449L/fi not_active Application Discontinuation
- 1985-04-11 PH PH32123A patent/PH21185A/en unknown
- 1985-04-11 ES ES542134A patent/ES8607335A1/es not_active Expired
- 1985-04-11 CA CA000478792A patent/CA1234805A/en not_active Expired
- 1985-04-11 PT PT80270A patent/PT80270B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-04-11 IE IE912/85A patent/IE57739B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-04-12 DK DK164785A patent/DK164785A/da not_active IP Right Cessation
- 1985-04-12 NZ NZ211769A patent/NZ211769A/en unknown
- 1985-04-12 KR KR1019850002453A patent/KR860002111B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-04-12 AU AU41070/85A patent/AU549235B2/en not_active Ceased
- 1985-04-12 HU HU851370A patent/HU195668B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-04-12 NO NO851466A patent/NO161497C/no not_active IP Right Cessation
- 1985-04-12 YU YU00623/85A patent/YU62385A/xx unknown
-
1986
- 1986-01-31 ES ES551502A patent/ES8705458A1/es not_active Expired
- 1986-01-31 ES ES551503A patent/ES8704965A1/es not_active Expired
-
1987
- 1987-07-06 YU YU01267/87A patent/YU126787A/xx unknown
- 1987-07-06 YU YU01268/87A patent/YU126887A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO161497B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 9a-aza-9a-homoerytromycin-derivater. | |
US4512982A (en) | 9α-Aza-9α-homoerythromycin compounds, pharmaceutical composition and therapeutic method | |
RU2045533C1 (ru) | О-метильные производные азитромицина а, обладающие антибактериальной активностью, азитромицины в качестве промежуточных соединений для получения о-метильных производных азитромицина а и способ получения о-метильных производных азитромицина а | |
CA2184734C (en) | 3''-desmethoxy derivatives of erythromycin and azithromycin | |
KR100600463B1 (ko) | 항균 활성을 갖는 15-원 락탐 케톨라이드 | |
US6369035B1 (en) | 3,6-hemiketals from the class of 9A-azalides | |
US7939513B2 (en) | Tetracycline derivatives as antibacterial agents | |
US4150220A (en) | Semi-synthetic 4"-erythromycin A derivatives | |
US6140479A (en) | Erythromycin a derivatives | |
DK159853B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 9-dihydro-11,12-o-isopropyliden-erythromycin a eller -4ae-epi-erythromycin a eller 2'-o-acylater deraf eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
EP2097423B1 (en) | Aminothiazole macrocycles, their use as antibacterial compounds and processes for their production | |
US20030203858A1 (en) | 5-O-mycaminosyltylonide derivatives | |
OA10491A (en) | Erythromycin a 9-0-oxime derivatives endowed with antibiotic activity | |
NO146711B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av oleandomycin- og erytromycinderivater | |
AU616316B2 (en) | New tylosin derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
NO146472B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av erytromycin-derivater | |
NZ197360A (en) | 23-(demycinosyloxy) tylosins and veterinary formulations; preparation of domt and dihydrodomt | |
FI68404B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4"deoxi-4"-aminoerytromycin-a-derivat | |
SE445922B (sv) | 4"-deoxi-4"-arylglyoxamido- och -aroyltioformamido-derivat av oleandomycin och av dess estrar | |
NO145384B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive oleandomycinderivater | |
JPH10114787A (ja) | 15員環マクロライド誘導体 | |
SK5322002A3 (en) | Hygromycin A prodrugs | |
MXPA00003644A (en) | NOVEL 3,6-HEMIKETALS FROM THE CLASS OF 9a-AZALIDES |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |