HU195668B

HU195668B - Process for producing 9-deoxo-4-comma above comma above-deoxy-4-comma above comma above-amino-9a-aza-9a-homoerythromycin derivatives

Info

Publication number: HU195668B
Application number: HU851370A
Authority: HU
Inventors: James R Hauske; Arthur A Nagel
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1984-04-13
Filing date: 1985-04-12
Publication date: 1988-06-28
Also published as: EP0159856A2; IL74865A; YU126787A; ES8607335A1; AU4107085A; NO851466L; YU126887A; EP0159856B1; ES551502A0; DK164785D0; NO161497C; IL74865A0; AU549235B2; EP0159856A3; YU62385A; NZ211769A; ES551503A0; KR850007435A; FI851449L; ES8704965A1

Description

A találmány tárgya eljárás baktériumellenes hatású és emlősök baktériumos fertőzéseinek kemoterápiás kezelésére alkalmazható új vegyületek előállítására. Közelebbről a találmány szerinti új baktériumellenes anyagok rá jól ismert makrolid antibiotikum, az eritromicin A j származékai, melyeknek kémiai szerkezete az I képlettel adható meg.

Még közelebbről a találmány szerinti új antibiotikus anyagok olyan eritromicin A-származékok, melyekben a 14-tagú laktongyűrú't a 9-es és 10-es gyűrű tag közé beékelt nitrogénatom 15-tagú gyűrűvé tágítja, és a 4-alfa-hidroxi-csoportot a 4-helyzethez nitrogénatomon keresztül kapcsolódó szubsztituens helyettesíti (például primer aminocsoport).

így a találmány szerinti baktériumellenes anyagok a II képletű vegyüiet származékainak tekinthetők, és e leírásban a II képletű szerkezet kémiai neve 9a-aza-9a-homoeritromicin A, azaz a 9a-helyzetet használjuk a laktongyűrűben levő további gyűrűtag azonosítására.

9a-Aza-9a-homoeritromicin A-vegyületeket írtak le a 2,094,293 számú brit és a 4,328,334 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, ahol all aza-lO-dezoxo-10-dihidro-eritromicm A vegyületeknek nevezték őket. A 4^,,-dezoxi-4-amino-eritromicin A és a 4” -dezoxi-4 -acil-amino-eritronrocin A baktériumellenes anyag a 4,150,220 és 4,180,654 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismert.

A találmány tárgya eljárás III általános képletű új makrolid antibiotikumok előállítására, ahol

R¹ jelentése hidrogénatom, vagy metilcsoport;

R² és R³ jelentése hidrogénatom, amino- vagy acilezett aminocsoport;

azzal a kikötéssel, hogy R² és R³ egyike mindig hidrogénatom, de R² és R³ mindketten nem jelentenek hidrogénatomot..

Az acilezett aminocsoportok -NH-CO-R⁵ és -NH-SOj-R⁶ általános képletű csoportok lehetnek, melyekben /i/ R⁵ jelentése

Alk, -(CHíjn-Ar¹ ,a, b vagy c általános képletű csoport, ahol

Alk 1-7 szénatomszámú alkilcsoportot; Ar¹ tienil-, furil-, izoxazolil-, piridilvagy pirazinil-csoportot;

X¹ hidrogén-, fluor-, klór-, brómatomot, hidroxil-, amino-, nitro-, trifluor-metil- vagy 1—3 szénatomszámú alkoxicsoportot;

X² hidrogén-, fluor-, klór- vagy bróm-! atomot jelent;

n =0 vagy 1; és m = 0,1, 2 vagy 3; és /ii/ R⁶ jelentése Ar² vagy d általános képletű csoport, ahol Ar² tienil- vagy furilcsoportot, és X³ hidrogén-, klór-, bróm- vagy jódatomot jelent.

A találmány szerinti vegyületek első előnyben részesített csoportját azok a III általános képletű vegyületek .alkotják, melyekben

R¹ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és

R² vagy hidrogénatomot és R³ aminocsoportot, vagy R² aminocsoportot és R³ hidrogénatomot jelent.

: A találmány szerinti vegyületek második előnyös csoportja olyan III általános képletű vegyületekből áll, ahol

R¹ metilcsoportot,

R² hidrogénatomot és

R³-NH-CO-R⁵ általános képletű csoportot jelent, mely utóbbiban

R⁵ jelentése a általános képletű csoport, ahol m és X¹ jelentése a fenti.

A találmány szerinti vegyületek harmadik előnyös csoportját olyan III általános képletű vegyületek képezik, hol

R¹ metilcsoportot,

R² hidrogénatomot és

R³ -NH-SO₂-R⁶ általános képletű csoportot jelent, mely utóbbiban

R⁶ jelentése d általános képletű csoport, és

X³ jelentése a fenti.

Előnyös III általános képletű vegyületek az alábbiak:

9-dezoxo-9a-metiM''-dezoxi-4-alfa-amino-9a-aza-9a-homoeritromicin A (III általános képletű vegyüiet, ahol R¹ metil-, R² aminocsoportot és R³ hidrogénatomot jelent); és

9-dezoxo-9a-nietil-4-dezoxi-4-beta-amino-9a-aza-9a-homoeritromicin A (III általános képletű vegyüiet, ahol R¹ metilcsoportot, R² hidrogénatomot és R³ aminocsoportot jelent).

A IV rátalános képletű vegyületek, melyekben R⁴hidrogénatomot, acetil vagy propionilcsoportot jelent, újak és a III általános képletű baktériumellenes hatóanyagok - melyekben R¹ metilcsoportot jelent és R² és R³ jelentése a fenti — előállításához használható köztitermékek.

Különösen előnyös IV általános képletű köztitermék a 9-dezoxo-9a-metil-4’'-dezoxi-4''-oxo-9a-aza-9a-homoeritromicin A (IV általános képletű vegyüiet, ahol R⁴ jelentése hidrogénatom).

A találmány szerinti III általános képletű baktériumellenes anyagok, melyekben

R¹ hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent és

R² vagy hidrogénatomot és R³ aminocsoportot, vagy R² aminocsoportot és R³ hidrogénatomot jelent, könnyen és kényelmesen előállíthatok az V általános képletű 4''-dezoxi-4''-amino-eritromicin A-származékból, melyben

R² vagy hidrogénatomot és R³ aminocsoportot, vagy R² aminocsoportot és R³ hidrogénatomot je_ lent. _ ~___

E preparálást az A/ reakcióvázlat szerint hajtjuk végre, melyben csak rész-szerkezeteket tüntetünk fel.

Az A/ reakcióvázlat első műveletében az V általános képletű 4-dezoxi-4^,'-amino-eritromicin A vegyületet VI általános képletű oximmá alakítjuk át. Ez az átalakítás általában úgy történik, hogy az V általános képletű vegyületet vagy annak savaddíciós sóját (például hidrokloridját) fölös mennyiségű hidroxil-aminnal kezeljük piridinben oldva, 20-60 °C hőmérséklettartományban. A reakció többnyire néhány óra, például mintegy 15— 50 óra alatt teljesen végbemegy; ezután a tennék izolálása céljából a reakciókeveréket vízzel hígítjuk, és a terméket illékony, vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, mint éterrel vagy etil-acetáttal kivonjuk. A termék kinyerése céljából a szerves oldószert szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk.

195 668

Az A/ reakcióvázlat második műveletében a VI általános képletű oximon Beckmann-átrendezést hajtunk vcgre és így VII általános képletű, expandált gyűrűs 9a-aza-9a-homo-amidot kapunk. E gyűrűbővítést célszerűen úgy hajtjuk végre, hogy a VI általános képletű oximot fölösjncnnyiscgű 4-toulolszjilfonil-kloriddal kezeljük bázis jelenlétében, szobahőmérsékleten. Az egyik módszer szerint az oximot nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmazó vizes acetonhoz adjuk, majd az elegyhez hozzáadjuk a 4-toIuolszuifonil-kloridot, miközben nátrium-hidroxid-oldat segítségével a pH-t 8 körüli értéken tarjuk. A másik eljárás szerint az átrendezést vízzel nem elegyedő szerves oldószerben, mint kloroformban hajtjuk végre; ebben az. cselben csekély feleslegben tercier amint adunk az oximboz és a d-toulolszulfonil-kloridhoz. Az átrendeződés környezeti hőmérsékleten gyorsan végbemegy és a gyakorlatban a reakciót külső hűtés nélkül hajtjuk végre. Ilyen körülmények között a reakció 1 2 óra alatt általában teljesen lezajlik. Ma a reacióhoz oldószerként vizes acetont használunk, a reakciókeveréket vízzel hígítjuk és a terméket illékony, vízzel nem elegyedő szerves oldószerre! vonjuk ki lúgos pH-nál, majd az oldószert lepároljuk. Ila a Beekmann-átrendezéshez vízzel nem elegyedő szenes oldószert használunk, a terméket vízzel vonjuk ki savas pH-nál. Utána a vizes kivonatot meglúgosítjuk és a terméket illékony, vízzel nem elegyedő szenes oldószerrel extraliáljuk. Végül a vízzel ocm d- ‘ d-özen szd-hva és vűk-módn;

topáraivá a Kívánt V!í általános képletű 9a-aza9a liomo-amidhoz. jutunk.

Azokat a Ili általános képletű vegyületeket, anol

R¹ hidrogénatomot jelent, és

R² vagy hidrogénatomot és R³ aminocsoportot, vagy R aminocsoportot cs R³ hidrogénatomot jelent, a VII általános képletű vegyidet 9,9a-amidcsoportjának redukálása útján állítjuk elő. Ehhez az amidok aminokká való redukálására különösen alkalmas nátrium-bór-hidridet alkalmazunk. Nátrium-bór-hidridet használva a kiindulási amid kisszénatomszámű alkanollal, például metanollal készült oldatát fölös mennyiségű szilárd nátrium-bór-hidriddel kezeljük 0-30 °C közötti hőmérsékleten, szokásosan körülbelül szobahőmérsékleten. Szobahőmérsékleten a reakció simán és gyorsan lezajlik és általában 1-2 óra alatt tökéletesen végbemegy. Ezután a reakciókeveréket vízzel és valamely vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, például etil-acetáttal hígíthatjuk. A pH körülbelül 10-ig emelkedik, és a szerves fázist elválasztjuk és szárítjuk. A szerves fázis bepárlása után a kívánt Híja általános képletű vegyüléthez jutunk, ahol R¹ hidrogénatomot jelent.

Azokat » III általános képletű vegyületeket, ahol

R^J metilcsoportot jelent, és

R² vagy hidrogénatomot és R³ aminocsoportot.

vagy R² aminocsoportot és R³ hidrogénatomot jelent, a megfelelő Hl általános képletű vegyület - ahol R¹ jelentése hidrogénatom - N-9a helyzetének metilezése útján állíthatjuk elő. Mégis az N-9a helyzet metilezése előtt előnyös a C-4 helyzetű aminocsoportot megvédeni, mivel az utóbbi csoport is hajlamos metileződésre. így a JU általános képletű vegyületet, ahol R¹ hidrogénatomot jelent, a megfelelő fii általános képletű vegyületté - ahol R' metilcsoportot jelent- előnyösen úgy alakítjuk át, hogy a C-4” aminocsoportot először megvédjek, majd az N-9a helyzetben metilezünk, végül a C-4 helyzetű védőcsoportot eltávolítjuk.

A C4 helyzetben levő primer aminofunkció megvédésére számos amino-védőesoport használható, de különösen alkalmas csoport a benzil-oxi-karbonil- és a 4-nitro-benzil-oxi-karbonil-esoport. E csoportok a C-4” pozícióban kapcsolódnak a vegyülethez és onnan jól ismert, szokásos módszerekkel eltávolíthatók. Például a 111 általános képletű vegyületet csekély fölóslegű benz.iloxi-karbonil-kloriddal kezeljük tercier amin, mint piridin vagy trietil-amin jelenlétében, szobahőmérsékleten, közömbös szerves oldószerben. A reakció gyorsan végbemegy és általában 1 óra alatt teljesen lezajlik. Ha vízzel nem elegyedő szerves oldószert, mint kloroformot használunk, a tennéket vízzel vonjuk ki savas pH-nál (például pH 2), majd új raext rali áljuk illékony, vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, lúgos pH-nál (például pH 10). A: oldószert lepárolva a várt C-4 védett aniinovegyülethez jutunk. Ha vízzel nem elegyedő oldószert használunk, a termék izolálása céljából a reakcióelegyet vízzel hígítjuk és a terméket illékony, vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel vonjuk ki lúgos pH-nál (például pH 10). A? oldószert lepárolva a termekhez jutunk.

A C 4 védett aminocsoportot tartalmazó Ili általános képletű vegyület - ahol R¹ jelentése hidrogénatom - metilezését célszerűen fölös mennyiségű formaldehiddel és hangyasavval ha|t|iik végre közömbös szerves olúÓF'zerhen. mii ’ z A renkdot d:dd.?,<

60- 100 ^VC közös ι í,apjuk végre cs a reakció néhait·,·· ar... például 2-6 óra alatt teljesen végbemegy. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük cs a Hl általános képletű C-4 védett aminovegyületet, ahol R¹ jelentése metil-csoport, a fentebb leírtak szerint ugyanúgy izoláljuk, mint a IH általános képletű C-4 védett aminovegyületet, ahol R¹ jelentése hidrogénatom.

A C-4 helyzetű aminocsoport megvédésére használt benzil-oxi-karbonil- vagy 4-nitro-bcnzil-oxi-karbonilcsoportot hidrogenolízisse! távolíthatjuk el jégecetes oldatban, palládiumra lecsapott szén katalizátort használva, ismert eljárások segítségével. A reakciót szokásosan szobahőmérsékleten, 0,981.10⁵ -9,81.10⁵ Pa hidrogéngáznyomáson hajtjuk végre. A reakció általában néhány óra, például 4—10 óra alatt tökéletesen lezajlik. Utána a katalizátort szűréssel eltávolítjuk cs a termék ecetsavas oldatához vizet és vízzel nem elegyedő szerves oldószert, mint etil-acetátot adunk, pH 8 -10 között. A szerves fázist elválasztva, szárítva és tepárolva a várt Hl általános képletű vegyületet kapjuk, ahol R* metilcsoportot jelent.

Az új 9a-aza-9a-homoeritromicin A-származ,ékok, melyekben

R¹ metilcsoportot jelent, és

R² vagy hidrogénatomot és R³ aminocsoportot, vagy R² aminocsoportot és R³ hidrogénato mot jelent, az ismert Vili képletű 9a-aza-9a-homoeritromicin A-származékból is előállíthatok. A Hl általános képletű vegyületek -ahol

R* jelentése metilcsoport ős

R² vagy hidrogénatomot és R³ aminocsoportot, vagy R² aminocsoportot és R³ hidrogénatomot jelent előállítás céljából a Vili képletű vegyületet először a megfelelő IX képletű 4-ketovegyüle1té alakítjuk át. Ezen átalakítás során a o'-hidroxilcsoportot megvédjük,

195 668 majd a4-hidroxilcsoportot ketocsoporttá oxidáljuk, végül a 2'-hidroxiIcsoport védőcsoportját eltávolítjuk.

A 2'-hidroxiJcsoport megvédéséhez általában kisszénatomszámú alkanoil-védőcsoportot, például acetilvagy propionilcsoportot használunk. Az acetil- vagy propioniicsoport úgy kapcsolódik a 2'-hidroxilcsoporthoz, hogy a Vili képletű vegyületet kloroformban csekély fölösüegű ecetsavanhidriddel vagy propionsavanhidriddel kezeljük szobahőmérsékleten, néhány órán át, ismert eljárások szerint. A megfelelő 2’-0-acctil-4^,'-dezoxi-4''-keto-vegyülct (vagy 2'-O-propionil-analógja) oxidálását azután dimetil-szulfoxiddal és karbodiimiddel hajtjuk végre bázis jelenlétében. Karbodiimidként célszerűen Netil-N'-íN.N-dÍmetii-amino-propilj-karbodiiniidet és bázisként piridinium-trifluor-acetátot használunk. Végül a 2'-O-acetiI- vagy 2'-0-propioniIcso^ortot szolvolízis útján metanollal távolítjuk el 10—30 C hőmérsékleten 1 - 2 nap alatí, majd a metanolt vákuumban lepároljuk.

Olyan Ili általános képletű vegyületeket, ahol

R¹ rnetilcsoporíot,

R² aminocsoportot és

R³ hidrogénatomot jelent, úgy állítunk elő, hogy a IX képletű vegyületet C-4oxirnntá alakítjuk át, majd az oximot hidrogéngázzal Raneynikkel katalizátor felett redukáljuk.

Az oxim előállítása céljából a IX képletű ketont metanolba fölös mennyiségű hidroxil-amin-hidroklorid„^:úí üezdjnk jrfibJiömersékleten, néhány órán át. Az oldószert vákuumban lepárolva izoláljuk az oximot. A íX képletű vegyüket C-4 oximjának redukálásához hidiogéngázt használunk szobahőmérsékleten, Raney-nikkel jelenlétében, oldószerben, mint kisszénatonrszámú alkalmiban (például etanol), 0,981.10^s-9,81.10⁵ Pa, előnyösen 3,924.10^s-4,9.10⁵ Pa nyomáson. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és a terméket az oldószer lepárlása útján nyerjük ki.

Azokat a III általános képletű vegyületeket, melyekben

R¹ met ilcsoportot,

R² hidrogénatomot és

R³ aminocsoportot jelent, a IX képletű_vegyület reduktív aminálása útján állítjuk elő. Ehhez a IX képletű vegyületet fölös mennyiségű ammónium-acetáttal reagáltatjuk kisszénatomszámú alkanolban, mint metanolban, majd a képződött adduktot nátrium-ciano-bór-liidriddel redukáljuk. A gyakorlatban ez olyan III általános képletű vegyületet eredményez, ahol

R¹ metilcsoportot,

R² hidrogénatomot és

R³ aminocsoportot jelent, valamint e vegyület C-4 epimerjét. Egyes megfelelő C-4-bidroxivegyületek (VIII képletű vegyület és C4 epimerje) is keletkeznek. A C-4-hidroxivegyületek a feldolgozás során könnyen eitávolíthatók. Az összes reakcióterméket összerázzuk etil-acetáttal és vízzel pH 6nál, amikor is a C4-hidroxivegyületek a szerves fázisba mennek át, míg a C-4''-aminovegyületek a vizes fázisban maradnak. Ekkor az etil-acetátos fázist elválasztjuk és elöntjük, és a vizes fázis pll-ját 9- 10-ig növeljük. A C-4-aniinovegyületek ezután szerves oldószerrel extrahálhatók, melyet elválasztunk és vákuumban lepárolunk. A III általános képletű vegyület, melyben

R^l metilcsoportot,

R² hidrogénatomot és

R³ aminocsoportot jelent, ·

C-4-epimerjétől kromatográfiásan elválasztható.

A találmány szerinti IH általános képletű baktériumellenes hatóanyagokat, melyekben

R¹ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és

R² vagy hidrogénatom és R³ acilezett aminocsoportot, vagy R² acilezett aminocsoportot és R·³ hidrogénatomot jelent, a megfelelő fii általános képletű vegy ületből állíthatjuk elő, ahol

R¹ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és R² vagy hidrogénatomot és R³ aminocsoportot, vag>' R‘ aminocsoportot és R³ hidrogénatomot jelent.

Az utóbbi eljárás során ezért az R² vagy R³ aminocsoportot R² vagy R³ -NII-CO-R⁵ vagy -NHSO₂-R⁶ általános képletű csoporttá acik-zzük, ahol R⁵ és R⁶ jelentése megadott.

Az. R² vagy R ³ aminocsoportot ismert eljárásokkal acilezziik. Példáid a megfelelő Hl általános képletű vegyületet ahol R² vagy* R³ jelentése aminocsoport, az R^s. -COOH vagy R⁽ⁱ-SŰ2-OH általános képletű megfelelő sav reakcióképes származékaival, mint például savkloridjával kezeljük. A reakciót általában úgy hajtjuk végre, hogy a III általános képletű vegyületet, ahol R² vagy R³aminocsoportot jelent, az R'-CO-OH vagy R⁶-SO2-OH általános képletű sav reakcióképes származékainak ekvimoleknláris mennyiségével, vagy kis feleslegével (például 1,0 -1,3 mólckvivalcns) reagáltatjuk közömbös oldószerben. 0- -iá a;, z i ‘áj 25 ’ ámcrsékíeiUu tománybán. A haszuálható jellemző oldószerek köze toznak klórozott szénhidrogének, mint diklór-metán és kloroform; kis móltörnegtí éterek, mini dietil-éter, tetrahidrolürán és dioxán; kis móltömegű ketonok, mint aceton és metil-i/obutil-keton; kis mólíömegű észterek, mint eíil-aceíát; és ezek keverékei. Ezenfelül ha reakcióképes származékként savklortdot használunk, gyakran célszerű 1 mólekvivalens savmegkötő reagenst, mint trietil-amint, piridint vagy Ν,Ν-dirnetil-anilint adni a reakcióelcgyhez. A reakció gyorsan végbemegy, és általában rövid idő, például 0,5 -24 óra alatt lezajlik. Utána a reakcióelegyhez. általában vízzel nem elegyedő szerves oldószert és vizet adunk pH 2-4 között. A szerves réteget eltávolítjuk és döntjük, a vizes fázis pH-ját 6,5-ről 10-ig növeljük, és a terméket illékony, vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel vonjuk ki. A szerves oldószert azután szárítva és lepárolva az acilezett termékhez jutunk (III általános képletű vegyület: R² vagy R³ jelentése -NH-CO-R⁵ vagy-NH-SO₂-R⁶)·

Az R² vagy R³ aminocsoportot R² vagy R³ ΝΗ-CO-R⁵ általános kcpletű csoporttá úgy is átalakíthatjuk, hogy az R^S-CO-OH általános képletű savat vegyes anhidriddé alakítva aktiváljuk. Ebben az esetben az R^S-CO-OH általános képletű sav LuboxiJáísójáí 1 ekvivalens kas szénatomszámú alkil-klór-fonniátlal reagáltatjuk 40 ° és 0 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen -15 C körül. Jellemző karboxiiátsök az aminsók, mint trietil-aminvagy N-nietil-morfolin-só, és a vegyes anhidridet általában az acilezési reakcióban használandó oldószerben állítjuk elő, majd szokás szerint izolálás nélkül alkalmazzuk.

Ezenfelül az R² ‘.agy R³ aminocsoportot R² vagy R³ -NH-CO-R⁵ általán s képletű csoporttá úgy is átalakíthatjuk, hogy az R⁵-( O OH általános kcpletű karbon savat pcptidköíések kialakítására használatos reagensekkel rcagáltatva aktiváljuk. Ilyen reagensek például a karbodiimidek, mint dieiklohexil-karbodiimid, etoxi4

195 668

-acetilén és N-cfoxi-karbonil-2-cío.\'i-1,2-diliidrokinoliii. fgy azok a III általános képletű vegyületek, ahol R¹ jelentése metilcsoport, és

R² vagy hidrogénatomot és R³ acilezctt aminocsoportot, vagy R² acilezctt aminocsoportot és R³ hidrogénatomot jelent, a megfelelő III általános képletű vegyület — ab R* jelentése metilcsoport, és R² vagy hidrogénatomot és R³ aminocsoportot, vagy R² aminocsoportot cs R³ hidrogénatomot jelent acilezése útján állíthatók elő. Azonban azok a III általános képletű vegyületek, ahol

R^l jelentése metilcsoport és R² vagy hidrogénatomot és R³ acilezett aminocsoportot, vagy R² acilezett aminocsoportot és R³ hidrogénatomot jelent, a megfelelő vegyület - ahol R* jelentése hidrogénatom - mctilezésével is előállíthatok. E metilezést fölös mennyiségű formaldehid és hangyasav alkalmazásával hajtjuk végre közömbös oldószerben, az N-9a helyzet inetilezésére fentebb leírtak szerint.

A találmány szerinti III általános képletű baktériumellenes hatóanyagok, és a IV, V, VI, VII és IX általános képletű közbenső vegyületek kívánt esetben előállításuk után valamennyien tisztíthatok makrolid vegyületekre leírt ismert eljárások segítségével. Ezen eljárások közé tartozik az átkristályosítás, oszlopkromatográfia, preparatív rétegkromatográfia és ellenáramú megosztásos extrakció.

Á III általános képletű baktériumellenes vegyületek és a IV általános képletű köztitermékek bázikusak és ezért savaddíciós sókat képezhetnek. E sók a makrolid vegyületekre leírt szokásos eljárásokkal állíthatók elő. A III és IV általános képletű vegyület egynél több bázikus centrumot tartalmaz, és egyes, kettős vagy hármas savaddíciós sókat képezhet. Az egyes, kettős és hármas savaddíciós sóknál az anionos cllenionok azonosak vagy eltérőek lehetnek. Általában a savaddíciós sók előállításához a III vagy a IV általános képletű vegyülethez sztöchiometrikus mennyiségű alkalmas savat adunk közömbös oldószerben, majd a sót az oldószer lepárlásával, vagy a só spontán kicsapódásakor szűréssel, vagy oldóhatással nem rendelkező „oldószerrel” kicsapva és leszűrve nyerjük ki. Az előállítható jellemző sók közé tartozik a szulfát, hidrokíorid, hidrobromid, nitrát, foszfát, citrát, tartarát, pamoát, szulfoszalicilát, metánszulfonát, benzolszulfonát és 4-toluolszulfonátsó.

Az V képletű kiindulási anyagok, melyekben

R² vagy hidrogénatomot és R³ aminocsoportot, vagy

R² aminocsoportot és R³ hidrogénatomot jelent, a X képletű 4-dezoxi-4'^,-oxo-eritromicin A reduktív aminálásával állíthatók elő.

Az V képletű vegyület, melyben R² aminocsoportot és

R³ hidrogénatomot jelent, a X képletű vegyület és fölös mennyiségű ammónium-acetát keverékének hidrogénezésével állítható elő metanolban, környezeti hőmérsékleten, körülbelül 3,924.10⁵Pa hidrogéngáznyomáson, Raney-nikkel katalizátor alkalmazásával. fgy túlnyomórészt a C-4-alfa-aminovegyiilet képződik, melyet tisztán oldószerből, mini izopropanolból való ismételt átkristályosítással állílhatiitik elő.

Λ X képletű 4-dczoxi-4-oxo-eiitromicin Λ a 4,150,220 számú amerikai egyesült államokbeli szabadi Imi leírás szerint állítható elő.

A Vili képletű 9-dczoxi-9a-metÍl-9a-3za-9a-bomoeritromicin A a 2,094,293 számú brit szabadalmi leírás szerint állítható elő. A 2,094,293 szánni brit szabadalmi leírás I. példájában a Vili képletű vcgyiileteí N-metil-J 1-aza-10-dezoxo-10-dihidro-eritromicin Λ-nak nevezik. Lásd a 4,328,344 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást és a 3012533 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozataii iratot, is.

A III általános képletű vegyületek, melyekben

R¹ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és

R² és R³ hidrogénatomot, aminocsoportot,

-NH-CO-R⁵ vagy NH-SO₂-R⁶ általános képletű csoportot jelent, azzal a kikötéssel, hogy R² és R³ egyike hidrogénatom, de R²és R³mindketten nem jelentenek hidrogénatomot, in vitro és in vivő hasznos baktériumellenes anyagok, és az eritromycin A-hoz hasonló hatásspektrummal rendelkeznek. Ezért hasonló célokra, hasonló módon használhatók, mint az eritromicin A. Általában a III általános képletű baktériumellenes vegyületek és sóik in vitro hatásosak számos Gram-pozitív mikroorganizmussal, például Staphylococcus aitreus-szal és Streptococcus pyogenes-szel, és egyes Gram-negatív mikroorganizmusokkal, mint a gömb- vagy ellipszoid alakijukkal (kokkuszok) szemben. Hatásuk a különböző mikroorganizmusokkal szemben in vitro próbákban, agy-szív infúziós tápközegben könnyen kimutatható a szokásos felező sorozathígításos eljárással. In vitro aktivitásuk alkalmassá teszi őket helyi alkalmazásra; sterilező célokra, például betegszobaeszközök csírátlanítására; és mint ipari mikrobaellenes szerek például víz kezelésére, szennyiszap visszaszólításá· ra, bevonat és fa konzerválására. In vitro használathoz helyi alkalmazás céljára általában célszerű gyógyszerkészítményeket előállítani, melyek a III általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható vivő- vagy hígítóanyaggal együtt tartalmazzák, például kenőcsök és krémek formájában. Ilyen célokra alkalmas vivő-éshígítószerek például az ásványi és növényi olajok, és oldószerek, mint a víz, alkoholok, glikolok és ezek keverékei. Az i’yen gyógyszerkészítmény a gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagot és a III általános képletű vegyületet általában 4:1 — 1:4 tömegarányban tartalmazza.

A III általános képletű baktériumellenes vegyületek ezenfelül in vivő hatást is mutatnak számos Grampozitív mikroorganizmussal, például Staphylococctis aureus-sísi és Streptococcus pyogenes-szeí, valamint bh z.onyos Gram-negatív mikroorganizmusokkal szemben, ^illatnak és embernek orális és parenterális úton alkalmazva. In vivő aktivitásuk korlátozottabb in vitro aktivitásuknál az érzékeny mikroorganizmusok tekintetében. \z in vivő aktivitást szokásos módon határozzuk meg, melynek során közel azonos tömegű egereket megférte zünk a vizsgálandó mikroorganizmussal, majd orálisa:’, vagy szubkután a vizsgálandó vegyülettel kezeljük őket, A gyakorlatban az egereket (például 10 egerei) iniraperitoneálisan beoltunk az LD,_cn (legkisebb organizmus-koncentráció, mely KK ' állatpusztulást okoz) 1 —10-szeresét tartalmazó, nu_e,.e!elöen hígított tényé-51

195 668 szettel. Egyidejűleg olyan kontroll kísérleteket is végzünk, melyeknél az egerek kisebb hígítású inokulumot kapnak, hogy ellenőrizzük a kísérleti organizmus virulenciájának esetleges változását. A vizsgálandó vegyületet a beoltás után 0,5 óra múlva adjuk be és 4, 24 és 48 óra múlva a kezelést megismételjük. Túlélőknek minősítjük az utolsó kezelés után 4 nap múlva életben levő egereket és feljegyezzük a túlélők számát.

Emlősök, különösen az ember baktériumos fertőzésének in vivő kezelésére használva a III általános képletű vegyületeket előnyösen gyógyszerészetileg elfogadható vivő- vagy hígítóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények formájában alkalmazzuk. E készítményeket orálisan alkalmazhatjuk például tabletták vagy kapszulák alakjában, vagy parenterálisan adagoljuk például szubkután és intramuszkuláris injekció formájában. A gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyag az alkalmazás tervezett módjától függ. Például tablettákban laktózt, nátrium-citrátot és foszforsav-sókat használhatunk szétesést elősegítő anyagokkal (mint keményítő) és síkosító anyagokká (mint magnézium-sztearát, nátrium-lauril-szulfát és talkum) együtt gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagként. Kapszulákban használva is hasznos gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyag a laktóz és a nagy móltömegű polietilénglikolok (például 2000—4000 móltömegűek). Parenterális alkalmazáshoz steril oldatokat vagy szuszpenziókat készíthetünk, melyekben a gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyag vizes (például víz, izotóniás sóvagy izotóniás dextrózoldat) vagy nem vizes (például növényi eredetű zsírok, olajok, mint gyapotmag- vagy földimogyoróolaj, vagy poliolok, mint glicerin vagy propilénglikol).

Ha a III általános képletű vegyületeket in vivő használjuk, a gyógyszerkészítmény szokásosan a gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagot és a III általános képletű vegyületet 4; 1 — 1:4 tömegarányban tartalmazza.

Emlősök baktériumos fertőzéseinek in vivő kezeléséhez (orális vagy parenterális) a III általános képlet í baktériumellenes vegyületnek szokásos napi dózisa 5— 100, különösen 10-50 mg/testtömeg-kg, egyedi vág/ osztott dózisokban.

A következő példák és preparálások célja kizárólag a találmány további ismertetése. A protonmágneses magrezonancia spektrumokat (’H-NMR spektrumok) deutero-kloroformos (CDC1₃ oldatokban vettük fel és a jellemző abszorpciós csúcsokat milliomodrészekben (ppm) adjuk meg a tetrametil-szilán vonatkozási anyag vonalára vonatkoztatva. A csúcsok alakjára a következő rövidítéseket alkalmazzuk: s, szingulett; bs, széles szingulett; d, dublett; m, multiplett.

i. példa

9-Dezoxo-9a-metil-4-dezoxi-4-beta-amino-9a-aza-9a-homoeritromicin A

A. 9-Dezoxo-4-dezoxi-4-beta-benzil-oxi-karbonil-amino-9a-aza-9a-homoeritromicin A

0,5 g (0,68 millimól) 9-dezoxo-4''-dezoxi-4-beta-amino-9a-aza-9a-honioeritronúcin A és 0,11 ml (1,0 millimól) piridin 20 ml diklór-metánnal készült oldatához keverés közben 5 ml diklór-metánban oldott 0,15 ml (1,0 millimól) benzil-oxi-karbonil-kloridot (benzil-klór formiát) adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletet 30 percig keveqük, majd fölöslegben vizet adunk hozzá

A vizes fázis pH-ját 2-re állítjuk be, és a szerves fázist elválasztjuk és elöntjük. A vizes fázis pH-ját 5-ig emeljük, majd a vizes fázist kloroformmal extraháljuk és a kloroformos kivonatot elöntjük. A vizes fázis pH-ját 8-ra állítjuk be és a vizes fázist ismét kloroformmal extraháljuk. Az utóbbi kloroformos kivonatokat vízzel mosva, szárítva és vákuumban bepárolva 0,43 g 4”-beta-benzil-oxi-karbonil-amino-származékot kapunk.

B. 9-Dezoxo-9a-metil-4'' -dezoxi-4' '-béta- benzil- oxi-karbonil-amino-9a-aza-9a-homoeritromicin A;

Az A. pont szerint előállított termék (0,43 g), 0,2 ml 37%-os vizes foimaldehidoldat, 0,05 ml 98%-os hangyasav és 30 ml kloroform keverékét visszafolyatás közben 3,5 óráig forraljuk. Ezután a reakciókeveréket lehűtjük és fölös mennyiségű vízzel hígítjuk. A pH-t 9-re állítjuk be és a keveréket kloroformmal extraháljuk. A kloroformos kivonatokat vízzel mosva, szárítva és vákuumban bepárolva 0,40 g 9a-metilszármazékot kapunk.

C. 9-Dezoxo-9a-metil-4 -dezoxi- 4- beta-amino-9a-aza-9a-homoeritromicin A

A B. pont szerint kapott terméket (0,40 g) 5 ml jégecetben oldjuk, majd nitrogéngáz alatt 100 mg 10% Pd/C katalizátort adunk hozzá. A keveréket hidrogénatmoszférában 5,5 óráig rázatjuk körülbelül 3,924.10⁵ Pa nyomáson, majd a katalizátort szűréssel eltávolítjuk. A szűrlethez etil-acetátot és vizet adunk és a vizes fázis pH-ját 9,5-re állítjuk be. Az etil-acetátos réteget eltávolítjuk és a vizes réteget további etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos oldatokat egyesítjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Bepárolva 0,04 g 9-dezoxi-9a-metil-4'’-dezoxi-4''-beta-amino-9a-aza-9a-homoeritromicin A-t kapunk.

A termék ’H-NMR spektmma abszorpciós csúcsai: 2,13 (széles szingulett, 911) és 3,28 (szingulett, 3H) ppm.

2. példa

9-Dezoxo-9a-metil-4-dezoxi-4-alfa-amino-9a-aza-9a-homoeritromicin A

A címben megadott vegyületet 9-dezoxo-4-dezoxi•4'’-alfa-amino-9a-aza-9a-homoeritromicin A-ból állítjuk elő benzil-oxi-karbonil-kloriddal, majd fomraldehid-hangyasawal reagáltatva, végül hidrogenolfeist végezve az i. példa A, B. és C. pontjának eljárásait alkalmazva.

3. példa

94Dezoxo-4-dezoxi-4-alfa-amino-9a-aza-9a-homoeritromicin A

A. 4-Dezoxi-4”-alfa-amino-eritromicin A-oxim

6,4 g (8,6 millimól) 4^,,-dezoxi-4’^,-alfa-amino-eritromicin A, 3,2 g (46 millimól) hidroxil-amin-hidroklorid és 65 ml piridin keverékét 50 °C-ra melegítjük és körülbelül 18 óráig ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezután a reakciókeveréket dietil-éter és víz keverékéhez adjuk, és a vizes réteg pH-ját 10-re állítjuk be. A rétegeket szétválasztjuk, és a vizes réteget éterrel tovább extraháljulc Az egyesített éteres oldatokat vizzel, majd telített nátrium-kloridoldattal mossuk, és az éteres oldatot szárítjuk (Na₂SO₄) Az éteres oldatot bepárolva hab képződik. A habhoz is-61

195 668 mét étert adunk és a keveréket gőzfürdőn melegítjük, majd lehűlni hagyjuk. A szilárd anyagot lehűtve a várt oxim első részletét (3,86 g) kapjuk. Az éteres szűrletet vákuumban az oxim második részletéhez (1,9 g) jutunk.

B. 4-Dezoxi- 4 -alfa-amino-9a-aza-9a-homoeritromicinA

A fenti A. pont szerint kapott oxim második részletét (1,9 g: 2,5 millimól) 40 ml aceton és 30 ml víz elegyében oldjuk, az oldathoz 1,5 g (18 millimól) nátriumhidrogén-karbonátot adunk, majd a keveréket jeges fürdőben lehűtjük. A keverékhez körülbelül 10 ml acetonban oldott 1,0 g (5,0 millimól) 4-toluolszulfonil-kloridot adunk cseppenként, keverés közben, 10 perc alatt. A hozzáadás folyamán szükség esetén vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk a keverékhez, hogy körülbelül pH 8-at tartsuk fenn. A keverést 30 percig folytatjuk, majd a reakcióelegyet víz és diklór-metán keverékébe öntjük. A vizes fázis pH-ját 5-re állítjuk be és a diklór-metános fázist eltávolítjuk. Ezután a vizes maradékot diklór-metánnal extraháljuk pH 6,0-nál, 6,5-nél és 10-nél. A pH 10nél kapott diklór-metános kivonatot vákuumban bepároljuk és a maradékot éterből átkristályositva a várt 9a-aza-9a-homo-vegyület első részletéhez jutunk. A pH 6,5nél kapott diklór-metános kivonatot vákuumban bepárolva a várt 9a-aza-9a-homo-vegyület második részletét kapjuk. Az éteres átkristályosításkor visszamaradt anyalúgot bepárolva a várt 9a-aza-9a-homo-vegyület harmadik részletéhez jutunk. A három sarzsot egyesítve 1,0 g 9a-aza-9a-homo-vegyületet kapunk.

C. 94)ezoxo-4-dezoxí-4-alfa-amino-9a-aza-9a-homoeritromicin A

A fenti B. rész szerint előállított tennéket (1,0 g, 1,3 millimól) 40 ml metanolban oldjuk, jeges fürdőben lehűtjük, majd részletekben, keverés közben 2,0 g nátrium-bór-hidridet adunk hozzá. A keverést 1 órán át folytatjuk, majd a reakcióelegyet vízzel és etil-acetáttal hígítjuk. A pH-t 9-re állítjuk be, az etil-acetátos fázist elválasztjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. Az etil-acetátos oldatot bepárolva 500 mg 9a-dezoxo-9a-aza-9a-homo-vegyületet kapunk.

Az utóbbi 9a-dezoxo-9a-aza-9a-homo-vegyülethez hasonló módon előállított, azonos minőségű további

1.28 g vegyületet adunk, és a keveréket szilikagélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk, kloroform/metanol-ammónium-hidroxid (9:50,05) eluenst használva. A megfelelő frakciókat bepárolva 600 mg 9-dezoxo-4”-dezoxi4-alfa-amino-9a-aza-9a-homoeritromicin A-t kapunk.

A tennék ¹ H-NMR spektruma abszorpciót mutat

2.29 (szingulett,6H) és 333 (szingulett, 3H) ppm-nél.

4. példa

9-Dezoxo-4 -dezoxi-4 -beta-amino-9a-aza-9a-homoeritromicin A

A. 4-Dezoxi-4”-beta-amino-eritromicin A-oxim g (68 millimól) 4-dezoxM''-beta-amino-eritromicin A, 25 g (360 millimól) hidroxil-amin-hidroklorid és 250 ml piridin keverékét szobahőmérsékleten 2 napig keveijük. A reakcióelegyhez ezután vizet és etil-acetátot adunk és a pH-t 10-re állítjuk be. Az etil-acetáios fázist elválasztjuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A képződött habot éterből átkristályositva 14 g várt oximot kapunk. Az anyalúgot vákuumban bepárolva hab képződik, melyet petroléterrel eldöizsölve és éterből átkristályosítva további 6,0 g várt oximot kapunk.

A második átkristályosításból származó anyalúgot bepárolva és a maradékot 15 g hidroxil-amin-hidrokloriddal kezelve 60 ml piridinben a fentiek szerint további 4,5 g várt oximhoz jutunk.

B. 4-Dezoxi-4-beta-amino-9a-aza-9a-homoeritromicinA

A fenti A. rész szerint kapott 14,0 g (18,7 millimól) 4-dezoxi-4''-beta-amino-eritromicin A-ból, 5,3 g (28 millimól) 4-toluolszulfonil-kloridból, 4,2 ml (30 millimól) trietil-aminból és 100 ml kloroformból keverés közben keveréket készítünk. A hőmérséklet 33 °C-ig emelkedik, ezután a reakcióelegyet jeges hűtés útján lehűtjük szobahőmérsékletre. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 óráig keverjük, majd fölöslegben vizet adunk hozzá. A vizes fázis pH-ját In sósavoldattal 5-re állítjuk be és a fázisokat szétválasztjuk. A vizes fázis pH-ját 10-re állítjuk be és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos kivonatokat szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot éterből átkristályositva 7,0 g várt 9a-aza-9a-homo-vegyületet kapunk.

C. 9-Dezoxo-4 -dezoxi-4 -beta-amino-9a-homoeritrotnicin A

A fenti B. rész szerint előállított 4'-dezoxi-4''-beta-amino-9a-aza-9a-homoeritromicin A-t 300 ml metanolban oldjuk és jeges fürdőben lehűtjük 10—15 °C-ra. Ezután az oldathoz részletekben, keverés közben, mintegy' 20 perc alatt 7,5 g (0,2 mól) nátrium-bór-hidridet adunk. A keverést 3 órán át folytatjuk, majd fölöslegben vizet adunk az elegyhez, A keveréket néhányszor kloroformmal extraháljuk, a kivonatokat szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot (9,0 g)100 ml aceton és 50 ml víz elegyében oldjuk, és 9,0 g (55 millimól) mannitot, majd 1,7 g (20 millimól) nátrium-hidrogén-karbonátot adunk hozzá. A keveréket szobahőmérsékleten 18 óráig kevequk, majd vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos oldatot szárítva és bepárolva 1,5 g várt 9-dezoxo-9a-aza-9a-homo vegyületet (első részlet) kapunk.

Az etil-acetátos cxtrakció után visszamaradt vizes fázist kloroformmal tovább extraháljuk, és a kloroformos oldatot szárítva és bepárolva 4,5 g maradékot kapunk. A maradékot 300 ml kloroformban oldjuk és 150 g szilikagélt adunk hozzá. A keveréket szobahőmérsékleten 18 óráig keverjük, majd leszűrjük. A szilikagélt 300 ml kloroformmal, majd 500 ml kloroform/metanol/ /animónium-hidroxid (100:1:0,1) eleggyel, majd 500 ml kloroform/metanol/ammónium-hidroxid (4:1:0,1) elegygyel mossuk. A szilikagél eltávolítása után eredeti oldatot és a szilikagél mosófolyadékait egyesítjük és vá,kuiimban bepároljuk. A maradékot egyesítjük a9-dezoxo-9a-aza-9a-homo-vegyület első fenti részletével és 100 ml vízhez adjuk. A pH-t 5-re állítjuk be és az elegyet pH 5nél 25 percig keverjük. A pH-t 10-ig növeljük és a vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános kivonatokat szárítva és vákuumban bepárolva 4,3 g 9-dezoxo-4 ”-dezoxi-4-beta-amino-9a-aza-9a-homoeritromicin A-i kapunk.

195 668

A tennék ¹H-NMR spektruma abszorpciót mutat

2,24 (szingulett, 6H) és 3,28 (szingulett, 3H) ppm-nél.

5. példa

9-Dezoxo-9a-metil-4 -dezoxi-4 -alfa-amino-9a-aza-9a-homoeritromicin A

A. 9-Dezoxo-9a-metil-4-dezoxi-9a-aza-9a-homoeritromicin A-4 -oxim

7,5 .g (9,5 millimól) 9-dezoxo-9a-metil-2'-0-acetil-4-dezoxi-4-oxo-9a-aza-9a-homoeritromicin A 50 ml metanollal készült oldatát 2 napig szobahőmérsékleten tartjuk, majd' 3,5 g (50 millimól) hidroxil-amin-hidrokloridot adunk hozzá. A keveréket szobahőmérsékleten 3 napig keverjük, majd az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot összerázzuk etil-acetáttal és vízzel, és a vizes fázis pH-ját 9-re állítjuk be. A fázisokat szétválasztjuk és a szerves fázist szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot éterből át kristályosítva 4,4 g várt oximot kapunk.

B. 9-Dezoxo-9a-metil-4” -dczoxiA-alfa-amino-9a -aza-9a-homoeritromicin A

A fenti A. részben előállított oxim (4,4 g, 5,8 millimól) és körülbelül 4 g Raney-nikkel keverékét 100 ml etanolban hidrogénatmoszféra alatt 4.41.10^s Pa nyomáson mintegy 75 órán át rázatjuk. Ezután a keveréket átszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepárolva hab képződik. A habot diizopropil-éterben oldjuk és az oldószert lassan elpárologni hagyjuk. 24 óra múlva a kivált fehér csapadékot összegyűjtve 2,2 g 9-dezoxi-9a-metil-4''-dezoxi-4-alfa-amino-9a-aza-9a-homoeritromicin A-t kapunk.

A tennék ¹ H-NMR spektruma abszorpciót mutat 2,31 (szingulett, 6H), 2,35 (szingulett, 3H) és 3,31 (szingulett, 3H) ppm-nél.

6. példa

9-Dezoxo-9a-metil-4~dezoxiA- beta-amino-9a-aza-9a-homoeritromicin A

A. 9-Dezoxo-9a-metil-4-dezoxiA-oxo-9a-aza-9a-hotnoeritromicin A

Ó,93 g (1,2 iniriiniöl)9-dezoxo-9a-metil-2'O-acetil-4”-dezoxi4-oxo-9a-aza-9a-homoeritromicin A 50 ml metanollal készült oldatát szobahőmérsékleten tartjuk 20 órán át, majd az oldószert vákuumban lepároljuk. 0,74 g várt dezacetilezett anyagot kapunk.

A termék ¹ H-NMR spektruma abszorpciót mutat

2,30 (szingulett, 6H), 2,38 (szingulett, 3H) és 3,35 (szingulett, 3H) ppm-nél.

B. 9-Dezoxo-9a-metil-4-dezoxi-4-beta-amino-9a-aza-9a-hornoeritromicin A

0,50 g (0,67 millimól) 9-dezoxo-9a-metil-4-dezoxi- 4 -oxo- 9a-aza- 9a-homoeritromicin A-t és 0,54 g (6,7 millimól) anunónium-acetátot 50 ml metalonban oldunk, majd keverés közben ecetsavval (7 csepp) a pH-t 6-ra állítjuk be. A keverést 1 órán át folytatjuk, majd részletekben 0,13 g (2,1 millimól) nátrium -ciano-bór-hidridet adunk hozzá. A keverést még 2,5 óráig folytatjuk, majd a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A maradékhoz Komfonnot és vizet adunk és a vizes réteg pH8 ·

ját 2-re állítjuk be. A vizes réteget elválasztjuk és apH-t 5,2-re állítjuk be. A vizes réteget pH 6,2-nél extraháljuk a 4 -hidroxitermékek eltávolítása céljából és a kivonatokat elöntjük. A vizes réteg pH-ját 9,5-re állítjuk be és a vizes réteget kloroformmal tovább extraháljuk. Az utóbbi kivonatokat szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot pH 2-nél vízben oldjuk. A kapott vizes oldatot pH 2-nél, pH 6,2-nél és pH 9,5-nél kloroformmal extraháljuk. A pH 9,5-nél kapott kloroformos oldatot szárítjuk, bepároljuk és pH 2-nél ismét vízben oldjuk. Az utóbbi vizes oldatot pH 2-nél, pH 6,2-nél és pH 9,5-nél kloroformmal extraháljuk. A pH 9,5-nél kapott kloroformos oldatot szárítva és vákuumban bepárolva 0,18 g anyagot kapunk, amely 9-dezoxo-9a-metil-4 -dezoxi-4-beta-amino-9a-aza-9a-homoeritromicin A és 4-alfa-epimerje 1:1 keverékből áll.

7. példa

9-Dezoxo-9a-metil-2' -O-acetil-4-dezoxi-4 -oxo-9a-aza-9a-homoeritromicin A

A. 9-Dezoxo-9a-metil-2'-O-acetil-9a-aza-9a-homoeritromicin A

1,0 g (1,3 millimól) ö-dezoxo-9a-metil-9a-aza-9ahomoeritromicin A-t és 0,13 ml (1,4 millimól) ecetsavanhidridet 15 ml kloroformban oldva néhány óráig szobahőmérsékleten keverjük. Az oldathoz fölöslegben vizet adunk és a keverést 30 percig folytatjuk, miközben a _PH-t 9 értéken tartjuk. A szerves fázist elválasztjuk, és szárítva és bepárolva 1,0 g várt 2'-O-acetilvegyületet kapunk.

B. 9-Dezoxo-9a-metil-2'-O-acetil-4-dezoxi-4-oxo-9a-aza-9a-homoeritromicin A

7,5 g (9,5 millimól) 9-dezoxi-9a-metil-2'-0-acetil-9a-aza-9a-homoeritromicin A-ból, 5,5 g (28 millimól) N-metil-N'-(N,N-dimetil-amino-propil)-karbodiimidből és 6,7 ml (95 millimól) dimetil-szulfoxidból 75 ml diklórmetánban keveréket készítünk. E keverékhez cseppenként, keverés közben, 3 perc alatt 5,5 g (28 millimól) piridinium-trifliior-acetátot adunk. A hőmérséklet 39 °Cig emelkedik, majd visszaáll szobahőmérsékletre. A keverést 2 óráig folytatjuk, majd fölöslegben vizet adunk az elegyhez és a vizes fázis pH-ját 9-re állítjuk be. A szerves fázist elválasztjuk, és szárítva és vákuumban bepárolva 7,5 g 9-dezoxo-9a-metil-2'-0-acetil-4''-dezoxi-4-oxo-9a-aza-9a-homoeritromicin A-t kapunk.

A termék ¹ H-NMR spektruma abszorpciót mutat 2,05 (szingulett, 3H), 2,26 (szingulett, 6H), 2,33 (szingulett, 3H) és 3,33 (szingulett, 3H) ppm-nél.

8. példa

9-Dezoxo-9a-metil-2‘-O-propionil-4-dezoxi-4-oxo-9a-aza-9a-homoeritromicin A

A 7. példa eljárását követve a címben szereplő vegyületet állítjuk elő, de az A. részben használt ecetsavanhidrid helyett ekvimoiáris mennyiségű propionsavarihidridet alkalmazunk.

9. példa

9-Dezoxo-4-dezoxi-4-beta/4-nietoxi- benzamido)-9a-aza-9a-homoerítromicin A

730 mg(l millimól) 9-dezoxo-4-dezoxi-4-beta-amino-9a-aza-9a-homoeritromicin A 15 ml diklór-me-8195 668 tannal készült oldatához keverés közben 0,20 ml (mintegy 2 millimól) trietil-amint, majd cseppenként, keverés közben, szobahőmérsékleten 5 ml diklór-metánban oldott 0,17 ml (körülbelül 1 millimól) 4-metoxi-benzoilkloridot adunk. A keverést szobahőmérsékleten 30 percig folytatjuk. Ezután a reakcióelegyhez kloroformot és vize£ adunk, és a pH-t 4,5-re állítjuk be. A rétegeket szét2 választjuk és aszerves réteget elöntjük. A vizes réteg pHját 7,5-re állítjuk be, majd klorofonnmal extraháljuk. A kivonatot szárítva és vákuumban bepárolva 610 mg (70% kitermelés) címben szereplő vegyületet kapunk.

A tennék ¹H -NMR spektruma abszorpciót mutat

2,25 (szingulett, 6H), 3,35 (szingulett, 3H), 3,85 (szingulett, 3H), 6,95 (dublett, 2H, J=5Hz) és 7,85 (dublett, 2H, J=5Hz) ppm-nél.

10. példa

9-Dezoxo-4''-dezoxi-4''-beta-amino-9a-aza-9a-homoeritromicin A-t R^S-CO-C1 általános képletű alkalmas karbonsavkloriddal vagy R⁶-SO₂-C1 általános képletű szulfonil-kloriddal acűezve, lényegében a 9. példa eljárásával a következő vegyületeket állítjuk elő:

IlI/a általános képlet

R³	Reakció-Reakció-	Kitermelés %	‘H-NMR (ppm)
idő (h)	hőmérséklet (°C)*
2-fenil-acetamido	0,75	5	94
benzolszulfonil-ami do	72	SZH	38
4-klór-benzolszulfonil- -amido	72	SZH	53
4-jód-benzolszulfonil- -amido	72	SZH	63
3,3 -dime til-butánsav-amido	1,5	SZH '	4?	2,25 (s, 6H), 3,30 (s, 3H)
3-fluor-benzamido	1,5	SZH	43	2,25 (s, 6H), 3,40 (3,3H)
2-trifluor-metil-benz- amido	0,1	SZH	65	2,20 (s, 6H), 3,30 (s, 3H)
2-tiofénszulfonil- -amido	16	SZH	56	7,40 (bs,4H) 2,25 (s, 6H), 3,35 (s, 3H)
2-füránkarboxamido	1,0	SZH	64 '	7,05 (m, IH), 7,45 (m,2H) 2,25 (s, 6H), 3,35 (s, 3H),
3-fenil-propionamido	0,25	SZH	42	6,60 (m,2H), 7,10(d, IH) 7,40 (s, IH) 2,30 (s,6H), 3,25 (s,3H).
2-klór-benzamido	0,25	SZH	70	7,15 (s, 5H) 2,30 (s, 6H), 3,30 (s,3H),
2-fluor-benzamidó	0,25	SZH	66	7,35 (m,4H) 2,30 (s, 6H),3,40(s, 3H),
2,2-dimetil-propion- amido	0,1	SZH	98	7,20 (m, 4H) 2,25 (s, 6H), 3,35 (s, 3H)
2-(4-klór-fenoxi)-acet- amido	0,25	SZH	63	2,25 (s, 6H), 3,30 (s, 3H),
3-klór-benzamido	0,25	SZH	65	6,60-7,3 5 (m, 6H) 2,30 (s, 6H),3,30 (s, 3H),
2-fenoxi-acetamido	0,25	SZH	78	7,40-7,90 (m, 4H) 2,30 (s, 6H), 3,30 (s, 3H),
4-fluor-benzoil	0,1	SZH	69	6,70-7,40 (m, 7H) 2,30 (s, 6H), 3,35 (s, 3H),
2-pirazin-karboxami do	0,5	SZH	82	6,95-7,30 (m),7,70-8,10 (m) 2,30 (s, 6H), 3,40 (s,3H),
2-(4-nitro-fenoxi)- -acetamido	16	SZH	41	7,60 (s, 3H)

* „SZH” szobahőmérsékletet jelent

195 668

7. példa

9-Dezoxü4-dezoxi4''-alfa-amino-9a-aza-9a-homoeritromicin A-t benzil-klór-formiáttal (reakcióidő 0,75 óra) acilezve, lényegileg a 9. példa eljárásával a következő vegyületeket állítjuk elő:

9-dezoxo4''-dezoxi4''-alfa- benzil- oxi-karbonil-. -amino 9a-aza-9a-homoeritromicin A (84% kitermelés), illetve ,

9- dezoxo4''-dezoxi4-alfa-benzolszulfonamido-9a-aza-9a-homoeritromícin A (24% kitermelés),

72. példa

9-Dezoxo-4-dezoxi-4”-beta(2-[4-metoxi-fenil]-acetamido)-9a-aza-9a-homeritromicinA ml diklór-metánhoz 730 mg (1 miUimól) 92 '

-dezoxo4”-dezoxi4’'-beta-amino-9a-aza-9a-homoeritromicin A-t, 500 mg (3 miUimól) 2-(4-metoxi-fenil)-ecetsavat és 800 mg (4 miUimól) diciklohexil-karbodiimidet adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 óráig keverjük. Ezután vizet adunk hozzá és a vizes fázis pHját 4-re állítjuk be. A fázisokat szétválasztjuk és a vizes fázist pH 4-nél kloroformmal tovább extraháljuk. A diklórmetános és kloroformos kivonatokat elöntjük. A vizes fázis pH-ját 6,5-re állítjuk be, majd háromszor kloroformmal extraháljuk. Az utóbbi kivonatokat szárítva és vákuumban bepárolva 650 mg (74% kitermelés) címben szereplő vegyületet kapunk.

A termék ¹ H-NMR spektruma abszorpciót mutat

2,25 (szingulett, 6H), 3,25 (szingulett, 3H), 3,75 (szingulett, 3H), 6,90 (dublett, 2H, J=5Hz) és 7,15 (dublett, 2H, J=5Hz) ppm-nél.

13. példa

9-Dezoxo4-dezoxi4^,’-beta-amino-9a-aza-9a-homoeritromicin A-t az R^SCOOH általános képletű alkalmas savval reagáltatva, lényegileg a 12. példa eljárásával az alább felsorolt (Illa) általános képletű vegyületeket állítjuk elő. Néhány esetben további R^S-COOH általános képletű savat és további karbodiimidet kellett a reakció folyamán alkalmaznunk, hogy biztosítsuk a makrolid vegyület tökéletes acilezését.

R³	Reakcióidő (h)	Kitermelés ’ H-NMR ( ppm)
2-(4-fluor-fenil)-acet- amido	18	57	2,30 (s, 6H), 3,40(s, 3H) 6,90-7,50 (m, 4H)
4-fenil-butánsavamido	2	71	2,30 (s, 6H), 3,30 (s, 3H), 7,20 (s, 5H)
2-piridin-karboxamido	4	67	2,30 (s, 6H), 3,40 (s, 3H), 7,40-8,40 (m, 4H)
2-(3 -tienil)-ace tárni do	0,5	34	2,25 (s, 6H), 3,30 (s, 3H), 6,90-7,40 (m, 3H)
2-(2-fluor-fenil)-acet- amldo	4	41	2,30 (m, 6H), 3,30 (s, 3H), 6,90-7,40 (m,4H)
3-izoxazol-karboxamído 72	52
2-(2-klór-fenil)-acet- amído	5	25	2,25 (s, 6H), 3,30 (s, 3H), 7,25 (m, 4H)
2-(3 -fluor-fenil)-acetamido	72	40	2,25. (s, 6H), 3,30 (s, 3H), 6,90-7,30 (m, 4H)
2-(3-klór-fenil)-acet- amido	18	48	2,30 (s, 6H), 3,30 (s, 3H), 7,20-7,40 (m, 4H)
2-(4-klór-fenil)-acet- amido	120	45	2,30 (s,6H), 7,30 (s,4H)

4. példa

9-Dezoxo-4' '-dezoxí-4'' béta-f2-[4-hidroxi-fenil]-acet- 50 amido )-9a-aza-9a-homoeritromicin A

120 mg (0,82 millimól) 2-(4-hidroxi-fenil)-ecetsav és 0,15 ml (1,8 millimól) N-metil-morfolin 30 ml di- 55 klór-metánnal készült oldatát keverés közben lehűtjük °C-ra, és 0,18 ml (1,3 millimól) izobutil-klór-fonniátot adunk hozzá. Az elegyet -15 ⁰ és -10 °C közötti hőmérsékleten 30 percig keverjük, majd 10 ml diklórmetánban oldott 600 mg (0,82 miUimól) 9<jezoxo4- 60 -dezoxi- 4’'-beta- amino-9a-aza-9a- homoeritromicin Á-t adunk hozzá. A keverést —10 °C-on 30 percig, —5 °C-on 30 percig és 0 °C-on 30 percig folytatjuk. A reakciókeverékhez vizet adunk és a vizes fázis pH-ját 4-re állítjuk be.

A fázisokat szétválasztjuk és a vizes fázist pH 4-nél kló- 65 reformmal tovább extraháljuk. A diklór-metános és klóroformos kivonatokat elöntjük. A vizes fázis pH-ját 6,5re állítjuk be, majd háromszor kloroformmal extrahá]juk. Az utóbbi kivonatokat egyesítve, szárítva és vákuumban bepárolva 47Őmg(66% kitermelésjcímben megadott vegyületet kapunk.

75. példa

9-Dezoxo-4-dezoxi-4-beta (2-[4-amino-fenil]-acetamído)-9a-aza-9a-homoerítromicin A

A címben szereplő vegyületet 40% kitermeléssel állítjuk elő 9-dezoxo4 -dezoxi4 -beta-amino-9a-aza-9a-homoeritromicin A és 2-(4-amino-fenil)-ecefsavból és izobutil-klór-formiátból előállított vegyes anhidríd reagáltatása útján, a 14. példa eljárását alkalmazva.

-10195 668

A termék ‘H-NMR spektruma abszorpciót mutat

2,25 (szingulett, 6H) és 7,15 (szingulett, 4H) ppm-nél.

16. példa

9-Dezoxo-9a-metil-4-dezoxi-4-beta-(4-klór-benzol- 5 szulfonil-amido)-9a-aza-9a-homoeritmmicin A

200 mg (0,22 millimól) 9-dezoxo-4-dezoxi-4''-bcta-(4-klór-benzolszulfor,il-amido)-9a-aza-9a-honiocritroroicin A, 0,03 ml 37%-os vizes formaldehidoldat, 0,011 ml 98% hangyasav és 10 ml kloroform keverékét visszafolyatás közben 16 óráig forraljuk. A reakciókeveréket lehűtjük és vizet adunk hozzá. A vizes fázis pH-ját

9,6 ra állítjuk be és a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist vízzel mosva, szárítva és vákuumban bepárolva 200 mg (94% kitermelés) címben megadott vegyületet kapunk.

17. példa

A megfelelő 9-dezoxo-4^,í-dezoxi-4^,’beta-(acil-amÍno)-9a-aza-9a-homoeritromicin A vegyület formaldehiddel és hangyasavval való metilezése után a következő vegyületeket állítjuk elő:

(111/b) általános képlet

R³	Reakció- Kitennelés	’H-NMR (ppm)
idő (h)	(%)
4-jód-benzolszulfonil- amido	4,5	92	2,40 (s, 9H),-3,23 (s, 3H) 7,50 (d, 2H), 7,85 (d, 2H)
3-fluor-benzamido	1,5	52	2,30 (s, 9H), 3,35 (s, 3H), 7,00-7,70 (m, 4H)
3,3-dimetil-butánsavamido	2	62	2,30 (s,9H), 3,30 (s, 3H)
2-(4-fluor-fenil)-acet- amido	4	74	2,35 (s, 9H), 3,20 (s, 3H), 6,90-7,25

(m, 4H)

2-(2-trifluor-metil-fenil)-

-acetamido	4	98	2,30 (s, 9H), 3,30 (s, 3H), '7,30-7,70 (m, 4H)
4-metoxi-benzamido	3	91
2-tiofénszuífonil ami do	16	96	2,30 (s, 9H), 3,35 (s, 3H), 6,95-7,15 (m, 1H), 7,45-7,65 (m, 2H)
2-furán-karboxamido	2	87	2,30 (s, 9H), 3,40 (s, 3H), 6,40-6,75 (m, 2H), 7,10 (m, 1H), 7,50 (m, 1H)
3 -fenil-propionami do	16	76	2,30 (s, 9H), 3,25 (s, 311), 7,20 (s, 5H)
2-klór-benzamido	3	93	2,25 (s, 9H), 3,30 (s, 3H), 7,35 (m, 4H)
2-fluor-benzamido 2-fenil-acetamido	2,5	96	2,30 (s, 9H), 3,30 (s, 3H), 6,65-7,45 és 7,70-8,20 (m,4H)
16	69	2,25 (s, 9H), 3,25 (s, 3H), 7,20 (s, 5H)
2,2-dimetil-propionamido 3,5	95	2,30 (s, 9H), 3,30 (s, 3H)
3-klór-benzamido	3	91	2,30 (s, 9H), 3,30 (s, 3H), 7,30-7,80 (m, 4H)
2-(4-klór-fenoxi)-acet- amido	2,5'	70	2,30 (s, 9H), 3,35 (s, 3H), 6,60-7,40 (m, 6H)
2-fenoxi-acetamido	3	72	2,30 (s, 9H), 3,30 (s, 3H), 6,80-7,40 (m, 5H)
4-fluor-benzamido	2,5	61	2,30 (s, 9H), 3,35 (s, 3H), 7,00-7,30 (m, 2H), 7,85-8,00 (m, 2H)
2-pirazin-karboxami do	2	93	2,30 (s, 9H), 3,35 (s, 3H), 8,60-8,95 (m_s 3H)
2-(4-metoxi-fenil)-acet- amido	2,5	96	2,25 (s, 9H), 3,35 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 6,90 (d,2H), 7,25 (d, 2H)
2-piridin-karboxamido	2,5	98	2,35 (s, 9H), 3,35 (s, 3H), 7,15 (s, 5H)
4-fenil-butánamido	3	92	2,30 (s, 9H), 3,35 (s, 3H), 7,15 (s, 5H)

-111 19566β 2 ' ] 7 nélda (folytatás)

A megfelelő 9-dezoxo4-dezoxi4beta-(acil-amino)-9a-aza-9a-homoeritromicin A vegyület formaldehiddel és hangyasavval való metilezése után a következő vegyületeket állítjuk elő:

2-(3-tienil)-ace tárni do	2	86
2-(2-fluor-fenil)-acet- amido	2,5	94
3 -izoxaz ol-karboxamido	2,5	69
2-(3-fluor-fenil)-acetamido 3,5	87
2-(2-klór-fenil)-acet- amido	3	94
2-(3-klór-fenil)-acet- amido	3	95
2-(4-klór-fenil)-acet- amido	4	89
2-(4-hidroxi-fenil)-acet- amido	4	91
2-(4-nitro-fenil)-acet- amido	2,5	94
benzolszulfonil-ami do	16	75

18. példa

9- Dezoxo4''-dezoxi- 4 -alfa- benzil- oxi- karbonil-amino-9a-aza-9a-homoeritromicin A-t és 9-dezoxo4-dezoxi4-alfa-benzolszulfonamido-9a-aza-9a-homoeritromicin A-t formaldehiddel és hangyasavval metilezve lényegileg aló. példa eljárása szerint a következő vegyületeket_kapjuk. !

9-dezoxo- 9a- metil- 4 -dezoxi-4-alfa-benzil-oxi-kar- ’ bonil-amino-9a-aza-9a-homoeritromicin A (100% kitei / melés), illetve i

9- dezoxo-9a-metil- 4-dezoxi4'-alfa-benzölszulfon-, amido-9a-aza-9a-homoeritromicin A (70% kitermelés). ¹

1. preparálás

-Dezoxi-4 -alfa-amino-eritromicin A

10,0 g (13,6 millimól)4''-dezoxi-4''-oxo-eritromicin'

A, 10,5 g ammónium-acetát és 10,0 g Raney-nikkel keve- 45 rékét 150 ml metanolban hidrogénatmoszférában, körülbelül 3,924.10⁵ Pa kezdeti hidrogéngáznyomásnál, szobahőmérsékleten, éjszakán át rázatjuk. Utána további 10,5 g ammónium-acetátot és 10,0 g Raney-nikkelt adunk hozzá és a keveréket hidrogéngáz alatt, körülbelül 50 3,924.10⁵ Pa kezdeti hidrogéngáznyomáson, szobahőmérsékleten, éjszakán át ismét rázatjuk. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet vákuumban mintegy 50 ml térfogatra bepároljuk. A tömény szűrletet azután keverés közben 250 ml víz és 200 ml kloroform keveré- 55 kébe öntjük, és a vizes fázis pH-ját 5,4-re állítjuk be. A szerves fázist eltávolítjuk és elöntjük, és a vizes fázist pH 5,4-nél kloroformmal tovább extraháljuk. A további kivonatokat elöntjük. A vizes fázist pH-ját 9,6-ra állítjuk be és kloroformmal extraháljuk. Az utóbbi kivonatokat 60 szárítjuk.(Na₂SO₄), majd vákuumban bepárolva 5,74 g fehér habot kapunk. A habot 35 ml forró izopropanolban oldjuk, és az oldatot keverés közben szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni. A képződött szilárd anyagot leszűrve és megszárítva 3,54 g4-dezoxi4-alfa-amino-erit- 65 12

2,25 (s, 9H), 3,30 (s, 3H), 6,80-7,30 (m, 3H)

2,25 (s, 9H), 3,40 (s, 3H), 6,65-7,10 (m, 2H)

2,30 (s, 9H), 3,35 (s, 3H), 6,80-7,10 fm 4H)

2,25 (s, 9H), 3,35 (s, 3H), 7,20 (m, 4H)

2,25 (s, 9H), 3,30 (s, 3H), 7,20 (s, 4H)

2,30 (s, 9H), 6,95-7,40 (m, 4H)

2,30 (s, 9H), 3,30 (s, 3H), 7,40 (d, 2H),

8,10 (d, 2H) romicin A-t kapunk, amely 5-10%4''-epimerreI szennyezett.

A 4''-beta-amino-epimer aránya csökkenthető izopropanolból való többszöri átkristályosítással.

2. preparálás

-Dczoxiá -beta-amino-eritromicin A g 4 -dezoxi-4 -oxo-eritromicin A, 31,6 g ammónium-acetát és 10 g 10% Pd/C katalizátort 2ÓÖ mí metanolban környezeti hőmérsékleten, éjszakán át, hidrogénatmoszféra alatt, körülbelül 3,924.10⁵ Pa kezdeti hidrogéngáznyomáson rázatjuk. Az elhasznált katalizátort leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékhoz pH 5,5-nél vizet és kloroformot adunk. A vizes fázist elválasztjuk, pH-ját 9,6-ra állítjuk be és kloroformot adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A visszamaradt fehér habot (19 g) szobahőmérsékleten 30 percig 150 ml dietil-éterrel trituráljuk. A képződött szilárd anyagot leszűrve és megszárítva 9,45 g 4''-dezoxi-4-beta-amino-eritromicin A-t kapunk.

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás III általános képletű makrolid antíbiotŰoimok előállítására, ahol

R¹ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;

R² és R³ jelentése hidrogénatom, aminocsoport, vagy -NH-CO-R⁵ vagy -NH-SO₂-R⁶ ál-, talános képletű acilezett aminocsoport; azzal a kikötéssel, hogy R²és R³ egyike mindig hidrogénatom, de R² és R³mindketten nem jelentenek hidrogénatomot; az acilezett aminocsoportokban /1/ R⁵ jelentése

-12195 668

Alk,-(CH₂)_n-Ar*, a, b vagy c általános képletű csoport, ahol Alk 1-7 szénatomszámú alkilcsoportot;

Ar¹ tienil-, furil-, izoxazolil-, piridilvagy pirazinil- csoportot; g

X¹ hidrogén-, fluor-, klór-, brómatomot, hidroxil-, amino-, nitro-, trifluor-metil- vagy 1-3 szénatomszámú alkoxicsoportot;

X² hidrogén-, fluor-, klór- vagy bróm- ₁ θ atomot jelent;

n = 0 vagy 1; és m = 0, 1, 2 vagy 3; és /11/ R⁶ jelentése Ar² vagy d általános képletű csoport, ahol j g

Ar² tienil-csoportot és

X³ hidrogén-, klór-, bróm vagy jódato_ mot jelent, azzal jellemezve, hogy /A/ egy VII általános képletű vegyület nátrium-bór- 2q -hidriddel reagáltatunk és így lile általános képletű vegyűletet kapunk; ezután kívánt esetben végrehajtjuk az alábbi átalakítások egyikét vagy mindkettőjét:

/i/ az R² vagy R³ aminocsoportot védőcsoporttai eló'nyösen benzoiloxi-karbonil-csoporttal megvédjük, fö- 25 lös mennyiségű formaldehid és hangyasav segítségével az N-9a-helyzetben metilezünk, és az R² vagy R³ aminocsoportról a védőcsoportot eltávolítjuk; és /ii/ az R²vagy R³ aminocsoportot az R^S-CO-OH vagy R⁶-S0₂-0H általános képletű sav reakcióképes 30 származékával acilezzük; vagy )B) olyan III általános képletű vegyületek előállításához, ahol

R¹ metil-,

R² aminocsoportot, -NH-CO-R⁵ vagy 35 -NH-SO₂-R⁶ általános képletű csoportot jelent és

R³ jelentése hidrogénatom, a IX képletű vegyüietet fölös mennyiségű hidroxil-amin -hidrokloriddal reagáltatjuk, majd hidrogéngázzal Raney- 40 -nikkel katalizátor felett redukáljuk;

ezután - kívánt esetben - az R⁵-C0-0H vagy R⁶-SO₂-OH általános képletű sav reakcióképes származékával acilezzük; vagy /C/ olyan III általános képletű vegyületek előállítása- 45 hoz, ahol

R¹ metilcsoportot,

R² hidrogénatomot és R³ aminocsoportot, -NH-CO-R⁵ vagy

-NH-SO₂-R⁶ általános képletű cső- 50 portot jelent, a (IX/a) képletű vegyüietet fölös mennyiségű ammónium-acetáttal és nátrium-ciano-bór-hidriddel reagáltatjuk; ezután - kívánt esetben - az R^S-CO-OH vagy R⁶-SO₂-OH általános képletű sav reakcióképes származéka- 55 val acilezést hajtunk végre.

(Elsőbbsége: 1985. 04. 12.)
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (III) általá50 nos képletű vegyületek előállítására, ahol R¹ hidrogénatom vagy metilcsoport, és R² és R³ egyike hidrogénatom és a másik aminocsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.

(Elsőbbsége: 1984. 04. 13.)
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (III) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R¹ hidrogénatom vagy metilcsoport és R² és R³ egyike hidrogénatom és a másik jelentése -NH-CO-R⁵ vagy-NH-SO₂-R⁶általános képletű csoport, ahol R⁵ és R⁶ az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.

(Elsőbbsége: 1984. 06. 04.)
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (III) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R² és R³ hidrogénatomot vagy aminocsoportot jelent, és R¹ az 1, igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy egy (VII) általános képletű vegyüietet nátrium-bór-hidriddel reagáltatunk, majd kívánt esetben az R² vagy R³ aminocsoportot védőcsoporttal megvédjük, fölös mennyiségű formaldehid és hangyasav segítségével az N-9a helyzetben metilezünk, és az R² vagy R³ aminocsoport védőcsoportját eltávolítjuk.

(Elsőbbsége: 1984. 04. 13.)
5. Az 1. igénypont szerinti A eljárás, azzal jellemezve, hogy a nátrium-bór-hidriddel végzett redukciót kisszénatomszámú alkanol oldószerben, 0 ⁰ — 30 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

(Elsőbbsége: 1984. 04. 13.)
6. Az 1. igénypont szerinti A eljárás olyan (III) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R¹ metilcsoportot jelent, és R² és R³ a 2. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a redukciót nátrium-bór-hidriddel kisszénatomszámú alkanol oldószerben 0 30 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, majd az R² vagy R³ aminocsoportot benziloxi-karbonil- vagy 4-nitro-benziloxi-karbonil-csoportta/ megvédjük, az N-9a helyzetben metilezünk, é' a védőcsoportot hidrogenolízissel eltávolítjuk.

(Elsőbbsége: 1984. 04. 13.)
7. Az 1. igénypont szerinti B eljárás olyan (III) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R² aminocsoportot jelent., és R¹ és R³ az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a hidroxil-amin-hidrokloriddal való reagáltatást metanolos oldatban, szobahőmérsékleten hajtjuk végre; ezután hidrogéngázzal readukálunk szobahőmérsékleten, Raney-nikkel katalizátor felett, kisszénatomszámú alkanol oldószerben, 0,981.10^s — 9,81.10⁵ Pa közötti nyomáson.

(Elsőbbsége: 1984. 06. 04.)
8. Az 1. igénypont szerinti C eljárás olyan (III) általános képletű vegyületek előállítására, ahol

R³ aminocsoportot jelent és

R¹ és R² az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a fölös mennyiségű ammónium-acetáttal és nátrium-ciano-bór-hidriddel való reagáltatást kisszénatomszámú alkanol oldószerben, szobahőmérsékleten hajtjuk végre.