JPS62292795A - 半合成エリスロマイシン抗生物質 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の目的〕 本発明は抗菌感染症の化学療法に使用するための抗生物
質に関し、そ１．て、更に詳しくは、高（・抗菌活性お
よび改良された治療係数を示すエリスロマイシンから生
成される抗生物質に関する。

エリスロマイシンおよび普通の誘導体は広く使用され、
そして多くのグラム陽性病原菌に対して望ましい活性を
示す。若干の病原菌はこれらの薬物に対して他の病原菌
よりも感受性が低−・ので、重篤ある〜・は広域の感染
症の処置にはこれらの抗生物質の高い用量が時には必要
である。（・ずれの薬物にも伴う如く、より高−・投与
量レベルでは、特に感染症で重篤な状態にあり、それ故
治療が最も必要な、け者にお（・て、有毒な効果がみら
れるときかある。残念なことに、効力およびスペクトル
の改善には往々にして毒性の１胃大を伴い、そのため後
の世代の薬物は通常これらの競合の考慮の間でどっちか
すのものを表わすこととなる。結果として、現在使用さ
れて（・るものよりもある棟の微生物に対して、好１し
くに全ての微生物に対して更に強力である抗生物質がた
えず探索されている。望でしくに、このような薬物が改
善された治療係数、すなわち、辿常ＥＤ、ｏ／ＬＤ、６
の比で表わされる有効治療または予防用量対中毒量の比
を有することである。

本発明の目的は、エリスロマイシンよりもある種の微生
物に対して一層高一・試験管内および生体内での効力を
有し、かつエリスロマイシンに比して治療係数が増大し
たエリスロマイシンの誘導体である新規化合物を提供す
るものである。

不発明のこの目的８よび他の目的は以下の記載からより
十分に理解されよう。

〔発明の構成〕

本発明によれば、新規なエリスロマイシンＡｌｌ、１２
−環状力ルバメート化合ｇＪならびにその製薬上許容し
得る塩およびエステルが提供される。構造式でみると１
本発明により矢の式を有する化合物およびその製薬上許
容し得る塩が提供される。

（式中、Ｒ８はヒドロキシまたを工２−２０個の炭素原
子を有するＯ−アシルであり、Ｒ，＆Ｘ水素またはメチ
ルであり、そしてＲ５は水素、ヒドロキシ、アルキル、
アルコキシ、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリー
ル、アシルまたはスルホニルテする）。６−０−メチル
エリスロマイシンＡ　　１１．１２−（＃−２−（ジメ
チルアミノ）エチル〕環状カルバメート、すなわちＲ２
がメチルであり、Ｒ，がヒドロキシであり、そしてＲ１
が２−ジメチルアミノエチルである上記式の化合物が特
に好フしい。

ここで用いられる「アルキル」なる用語は、直鎖および
有枝鎖の基を意味し、限定されるものではないが、メチ
ル、エチル、５−プロピル、インプロピル、％−ブチル
、８＃ｃ−ブチル、インブチル、ｔ−ブチルなどを包含
する。

ここで用（・られる「アルコキシ」なる用語は、直鎖ま
たは有枝鎖の酸素エーテル基を意味し、限定されるもの
ではないが、メトキシ、エトキシ、インプロポキシ、ｎ
−ブトキシ、８８Ｃ−ブトキシ、インブトキシ、ｔ−ブ
トキシなどを包含する。

ここで用（・もれる「アシル」なる用語は、直鎖または
有枝鎖のカルボニル基を意味し、限定されるものではな
いが、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブ≠リル、
インブチリルなどを包含する。

ここで用いられる「アリール」なる用語は、置換また蚤
工非置換芳香族基を意味し、限定されるものではな〜・
が、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチルなどを包含
する。

意外にも、本発明の化合物は、エリスロマイシンと比較
して、ある種の微生物に対して改善された試験管内およ
び生体内抗菌効力を示す。更に、これらの化合物は、先
行技術の強力なエリスロマイシン誘導体に比して、改善
された治療Ｑ数を示す。標準ラット肝細胞モデルで、エ
リスロマイシンＡと比して本発明の化合物について観察
てれる肝毒性の低減は特に顕著である。

本発明の少くとも１．ｔ！ｌＩの化合′ｖＩＪ（好１し
く・Ｎ−ジメチルアミンエチルカルバメート）は、感受
性動物モデルでの試験により、エリスロマイシン親化合
物よりも一層低一渭腸運動性および相伴う副作用を生じ
ることが決足された。胃腸運動性の増大は、先行技術の
マクロライド抗生物質および本発明の他の化合物でよく
みられる。これは明らかに有毒な作用よりもむしろ薬物
の薬埋宇的効果であるが、この副作用のたりに先行技術
の化合物はより好１しくないとされている。その理由は
運動性の増大はげ（・れん、悪心、および（またに）嘔
吐として現われ得るからである。

「製薬上許容し得る」とは、健常な医療判断の範囲内で
。

不当な毒性、刺激、アレルギー反応などを伴うことなく
ヒトおよび七′ｒＬより下等の動物の組織と接触して使
用するのに適当であり、合坤的な有益／危険比と相応し
、そして抗菌感染症の化学療法および予防にお（・て企
図された用途について有効である塩およびエステルを意
味する。

〔産業上の利用分野〕

不発明の化合物は無機酸または有機酸から８導される塩
の形態で使用することかできる。マクロライド抗生物質
の史に晋】ＩＱの塩およびエステルのうちには、アセテ
ート、ニストレード（プロピオネートエステルのラウリ
ル硫酸塩）、エチルサクシネート、グルコネ−ト（グル
コヘプタノエート）、ラクトビオネート、ステアレート
および塩咳塩の形態がある。製薬技術で用−・られるそ
の他の酸塩は次のものである。丁なわち、アジペート、
アルギネート、アスパルテート、ベンゾエート、ベンゼ
ンスルホネート、ヒサルフエート、フチレート、シトレ
ート、カンホレー）（ｅａｍ−ｐん。ｒａｔｇ）、カン
ホルスルホネー）（ｃ勃ｐｈ、デ８ｔげ掘−ａｔａ）、
シクロペンタノプロピオネート、ジグルコネート、ドデ
シルサルフェート、エタンスルホネート、フマレート、
グルコネート、グリセロホスフェート、ヘミサルフェー
ト、ペブトネート、ヘキサノエート、美化水素酸塩、沃
化水素酸塩、２−ヒドロキシ一二タンスルホネート、ラ
クテート、マレエート、メターンスルホネート、２−ナ
フタレンスルホネート、ニコチネート、オキザレート、
パモエート、パントチネート、ペクチネート、過硫酸塩
、３−フェニルプロピオネート、ピクレート、ビバレー
ト、プロピオネート、サクシネート、タートレート、チ
オシアネート、トシレートおよびウンデカノエート。一
般に、４級化マクロライド化合物は親化合例よりも生体
内で著しく活性が低いものであるが、塩基性窒素言有基
は例えば次のような剤で４級化することかでさる。低級
アルキルハライド例えばメチル、エチル、プロピルおよ
びメチルクロライド、ブロマイドおよびアイオダイド；
ジアルキルサルフェートｐ＋えはジメチル、ジエチル、
ジブチルおよびシアミルサルフェート：長鎖ハライド例
えばデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルク
ロライド、ブロマイドオ６よびアイオダイド；アラルキ
ルハライドｆａｌｌえはベンジルおよびフェネチルブロ
マイドなど。これによって、水浴性または油浴性または
分散可能な生成物が得られる。

本発明によれば、また治療を必要とするヒトまたはより
下等な動物宿主での感受性菌による感染症を治療、予防
する方法も提供される。この方法は、治療上有効な量の
本発明の化合物または組成物をヒトまたはより下等な動
物に投与することからなる。本発明の化合物は、通常の
無毒性製薬上許容し得る担体、佐剤、およびビヒクルを
所望によって含有する剤形処万物で、経口、非経口、吸
収スプレー、経腸または局所で投与することができる。

ここで使用される「非経口」なる用語は、皮下、静脈内
、筋肉内、関節内および鞘内圧射および圧入技術を包含
している。単一投与量または分割投与量で宿主に投与さ
れる本発明の化合物の総−日投与量は例えば０．０１−
５０ｍｇ／に９体重７日、更に普通には０．１−１５■
／ＩＣ９体重７日の量であってよい。投与被組成物はこ
のような量あるいは一日用量とするためのそのサブマル
チプル（ｓｓｂｍ％ｌｔｉｐｌａｍ）を含有していてよ
−・。しかし、いずれかの特別の患者のための特定の治
療有効用量レベルは種々の因子によって左右されること
は明白であり、これらの因子には、使用する特定の化合
物の活性、年令、体重、一般的な健康状態、性別、食事
、投与時間、投与経路、排泄率、薬物組合せ、および治
療中の特別の疾柄の程度が包含される。

本発明によれば、また単位剤形の製薬組成物が提供され
る。この組成物は通常の製薬担体と組合さった有効量の
本発明の化合物を包含している。ここで使用される「製
薬担体」なる用語は固体ｌたは液体の賦形剤、希釈剤あ
るいはカプセル化材料を意味する。製薬担体として使用
し得る材料のいくつかの例には、糖例えば乳糖、グルコ
ースおよび白糖：でんぷん例えばとうもろこしでんぷん
およびばれ（・しよでんぷん；セルロースおよびその誘
導体例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エ
チルセルロースおよびセルロースアセテート；粉末トラ
ガント；麦芽；セラチン；タルク；添加剤例えばカカオ
脂、および坐剤ワックス；油例えば落花生油、綿実油、
コウカ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、およ
び大豆油；ポリオール例えばプロピレンクリコール、グ
リセリン、ンルビット、マンニットおよびポリエチレン
グリコール；エステル例えはエチルオレエートおよびエ
チルラウレート；寒天：緩４ｔＥｔ剤例えば水酸化マグ
ネシウム忘よび水酸化アルミニウムおよび水酸化アルミ
ニウム；アルギン酸；発熱性物質を含まない水；等張生
理食塩水；リンゲル成層；エチルアルコール；およびり
ん酸塩緩衝液ならびに！！薬処万で使用されるその他の
無毒性相容性物質があげられる。処方者の所望によって
、湿潤剤、乳化剤および希釈剤例えはラウリル＃Ｌ酸ナ
トリウム、およびステアリン酸マグネシウム、ならびに
着色剤、放出剤、被覆剤、甘味剤、着香剤および防腐剤
もまた組成物中に存在し得る。担体材料と組合せて単−
剤形を生成し得る活性成分の汝は処置される宿主および
特別の投与様式に基（・て変化する。

注射用製剤例えば無菌の注射用水性またに油脂性懸濁剤
は、適当な分散もしくは湿潤剤および懸濁剤を用いて、
既知の技術に従って処方することができる。無菌の注射
用製剤はまた無毒性の非経口的に許容し得る希釈剤また
は溶剤中の無菌の注射用＃液または懸濁液例えば１．３
−ブタンジオール中の浴液であってもよい。使用し得る
許容し得るビヒクルおよび浴剤のうちには、水、す／ゲ
ル成層（米国楽局万）および等張塩化ナトリウム溶液が
めげられる。更に、ｎ菌の固定油が通常浴剤または懸濁
媒質として使用される。この目的のために、いずれのブ
ランドの固定油を用いることができ、合成および半合成
モノ−、ジーまたはトリーグリセライドが包含される。

更に、脂肪酸例えはオレイン酸も注射剤の卵製に有用で
ある。

経腸投与のための坐剤は、薬物を適当な非刺激性添加剤
例えばカカオ脂ある（・は常温で固体であるが直腸温度
で液体であって、それ故＠腸内で浴融して薬物を散１ｆ
ｊするポリエチレングリコールと混合することによって
大造することができる。

経口投与のための固形剤形には、カプセル剤、錠剤、丸
剤、散４］、プリル（２７１１１ｇ　）、および顆粒剤
が包含される。このような固形剤形では、活性化合ｇＪ
を少くとも１種の不活性希釈剤例えは白糖、乳糖または
でんぷんと混和することができる。このような剤形は１
だ、通常の実拷のとおり、不活性希釈剤以外の追加の物
質ｆｆ！！えば打錠滑沢剤、およびその他の打錠助剤例
えばステアリン酸マグネシウムおよび微細結晶性セルロ
ースをも包含していてよ（・。カプセル剤、錠剤および
乳剤の場合、列形はまた緩衝剤を包含して（・てもよい
。錠剤および九削は更ＶＣ腸溶性および他の取出−１１
１Ｇｔｌ被覆を伴って調！Ｍすることができる。

経口投与のための液体削形は、この分野で普通に用いら
れている不活性希釈剤例えば水を含有する製薬上許容し
得る乳剤、ミクロ乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤およ
びエリキシール剤を包含する。この組成物はまた佐剤例
えば湿潤列、乳化剤、懸濁剤および甘味、看香剤を包含
して（・てもよい。

ここでの抗生物質または組成物の「投与」なる用語は、
筋肉内、静脈内、Ｉｉ！腔Ｖ′３あるいは皮下江射およ
び遅ｒｖｃ静脈内圧入およびその経口投与によるような
全身用途、ならびに化合？！Ｉおよび組成物の感染ある
（・は潜在感染部位への局所適用を包含している。

ここでの抗生物質の「治療上有効な量」とは、いずれの
医療処置にも適用可能な合理的な有益／危険比で感受性
細菌もしくは他の微生物感染症を治療もしくは予防する
のに十分な化合物の量を意味する。言う１でもなく、こ
こでのＦＡ放物の総−日用量は、健全な医療判断の範囲
内で担当医により足められる。本発明の抗生物質の有効
量は、処置されて（・る特別の微生物、感染症の程度、
処置期間、使用する特定の化合物、エステルまたは塩、
患者の年令および体重ならびに医療分野で周知の同様な
因子によって変化する。

一般に、本発明による治療法は、このような治療を必要
とする患者に本発明の化合物約１００〜乃至約５．００
０■（好１しくに、５００〜２．０００■）７日を複数
の用量で、好１しくは約２５０〜乃至約１，００　Ｕ〜
の単一用量で投与することからなる。

一般に、本発明の化合物は分子内ミハエル反応を経由し
て合成される。６−Ｑ−メチルエリスロマイシンＡ１１
゜１２−カルバメート（Ｒｔ　−ｏｎ％Ｒ７増ＣＨ，）
は以下の反応式１２よび２に示された方法で６−０−メ
チルエリスロマイシンＡ（１］カラ製造すれ、−万エリ
スロマイシンＡカルバメート（Ｒ１−ＯＨ％Ｒ，＝ｍＨ
）は以下の反応式（３ンに示された方法で相当てるエリ
スロマイシンＡ　　１１．１２−環状カーボネート（１
０）から製造される。すなわち６−０−エリスロマイシ
ンＡ化合′＠は無水ｌＩＩ′１′酸およびトリエチルア
ミン（ＡｃｚＯ／ＴＥＡ）と反応させて２′−アセテー
トを形成し、そしてクラジノースｎ！＋工２０℃でペン
ジルクロロホルメートオよびジメチルアミノピリジン（
ＤＭＡＰ）でアシル化して保護される。得られた化合物
は１１．１２−ジオールであり、このものはカーボネー
トに変）４ぎれ、次に一３５℃の温度で過剰のナトリウ
ムヘキサメチルジシラザイド〔Ｎα＃（ＴＡｆＳ）２、
ナトリウムとスートリメチルシリルアミドとも称される
〕および室温（ＲＴ）で過剰のカルボニルジイミダゾー
ル（ＣＤＩ　）を用いてアシルイミダゾール（６１に変
換される。生成物のアンモノリシスにより１２−Ｑ−カ
ルバメート（７）が生放し、このものを−５℃と５℃と
の間でテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中カリウムｔ−ブ
トキサイドと反応させて環状カルバメートを生成させる
。アンモニアの代りに置換アミンを用いると、カリウム
Ｃ−ブトキサイドを除外することができ、ＲＴでジメチ
ルホルムアミド（ＤＭＦ）中の反応により相当するＮ−
置換カーバメートが得られる。アミンが成体である場合
、浴媒を完全に除外してもよい。保護基は２′−位での
メタツリシス久（・でＨ，／Ｐｄ／Ｃによる還元によっ
て除去され、そして所望の化合物（９）が得られる。

エリスロマイシンＡ　　１１．１２−環状カーボネート
（１０）は前述した方法で２′−位でアシル化し、テト
ラメチルグアニジンと共に加熱還流し、そして次にベン
ジルクロロホルメートおよびＤＭＡＰと反応させると不
飽和ケトン（１１）が得られる。この中間体を過剰のＮ
αＮ（ＴＭ；）、　　およびＣＤＩによってアシルイミ
ダゾール（１２）に変換し、そして合成の残シは６−Ｑ
−メチル化合物による場合の如く進行する。

〔実施例〕

次に実施例をあげて本発明の化合物および組成物の合成
および使用を具体的に説明するが、これらの実施例に限
定することを企図していな（・。

実施例１゜ ）望メート この化合物は矢の方法で製造した。

６−Ｑ−メチルエリスロマイシンＡ　　１００．４？を
メチレンクロライド５００ｉ＆およびＴＥＡ　１６．２
９　？ＩＩＣ加えた。

この混合物を４℃に冷却し、そして無水酢酸を滴加した
。

冷却浴を除き、そして混合物をＴＬＣが反応完了を指示
する１で静置した。反応を０．５　Ｍ　ＮａＨ，Ｐ　Ｏ
，で急冷し、そして水相をクロロホルムで３回抽出した
。合したクロロホルム抽出液をＭ　、　Ｓ　Ｏ，で乾燥
し、そして濃縮乾個するとアセチル化生成物９４．８Ｐ
が得られた。粗生成物をアセトニトリルから再結晶し、
そして５０℃で真空乾燥すると２′−アセチル化合物８
０．８１’が得られた（収率７３％）。

前記生成物８０．１３　？をメチレンクロライド６００
１およびＤＭＡＰの４９．５５Ｓ’と組み合せた。得ら
れた溶液を一４０℃に冷却し、そしてベンジルクロロホ
ルメート５１１をかくはんしながら滴加した。１時間後
、混合物を一２０℃に加温した。２４時間後、ＴＬＣが
反応が完了して（・な−・ことを示し、それで追加のＤ
ＭＡＰ　１０　？を加えた。混合物を一３５℃に冷却し
、そしてぺ／ジルクロロホルメートの追加１０１を滴加
した。混合物を矢に一２０℃に温めた。２日間−２０℃
で保存した後、反応を５０％重炭酸ナトリウム浴液３Ｑ
Ｑｘｔ″′Ｃ急冷した。混合物を１時間かくはんし、層
を分離し、そして有機相を水および塩水で洗（・、Ｍｇ
ＳＯ３で乾燥した。溶液を濃縮乾個し、そして粗製の固
体をアセトニトリルから再結晶し、５０℃で３日間真空
乾燥すると白色固体とし−ｃ２’−アセチルー４”−Ｃ
Ｂ　Ｚ化合物８１．７２　Ｐが得られた。

前記化合物１０．３７５　Ｐを乾燥ＴＨＦ　２０　Ｑａ
ｊ４Ｃ浴解し、ぞして溶液を一３０℃ＶＣ冷却した。Ｎ
ａＨ（Ｔ、ＪＳ　）、の１４．６ｚ＋Ｊを加え、そして
心液なイ時間かくはんした。ＴＨＦ２００ｍｌＶＣｆ８
解したＣＤＩ　　７．２７ｆを滴加し、そして反応系を
室温（ＲＴ）に温め、−夜保存した。反応系をＮａＨＰ
Ｏ４の１５０ｉｔで急冷し、そして酢酸エチル５００ｍ
１で抽出した。有機層を４００虹アリコートの塩水で２
回洗い、ｕｇｓｏ、で乾燥し、そして濃縮乾個すると約
１２２の粗生成物か得られた。粗製の固体を酢酸エチル
中１０％のメタノールを用いてシリカゲルでクロマトグ
ラフを行った。フラクション１０５−１５０から所望の
アシルイミダゾール４．４３Ｐが得られ、一方、フラク
ション８０−１０１から環状カーボネートが得られた。

前述Ｑ）アシルイミダゾール０．９９　ｔおよび３−（
２−メトキシ）エトキシプロピロアミン３．０１Ｌｔを
３時間ＲＴでかくはんした。反応を０．５ＭＮαＨＰＯ
，溶液の添加によって急冷し、そして生成物をクロロホ
ルムによる抽出で単離した。粗生成物を一１０℃で生の
酢酸エチルから再結晶して精製すると白色固体３１０■
が得られた。第二の得量１２０〜を採集し、そして母液
をクロロホルム９３％メタノールを用いてカラムクロマ
トグラフによって精製すると生成物か最終３００＃ＩＩ
？得られた。総収量７３０■（７３チ）、融点１８８−
１９０℃。

前述のマクロライド７２０■をメタノール２０ゴに慧濁
し、そして４日間かくはんした。次に、メタノールを蒸
発泗ぜ、そして粗生反物をＰｄ／Ｃ上水素で■元して４
″−ＣＥＺ基を開裂した（２時間４気圧Ｈ２でＭ　ｅ　
０１１１）　１００ｍｌ甲２０％Ｐｄ／Ｃの７００ｍ９
）、ｍ媒を濾過、蒸発させると白色粉末として粗製の６
−０−メチルエリスロマイシンＡ−１１，１２−（Ｎ−
メトキシエトキシプロビル）環状カルバメート５３２■
が得られた。このものを溶離剤とＬテ９　：　１　：　
０．１のクロロホルム：メタノール：水酸化アンモニウ
ムを用いてフラッシュクロマトグラフにより精製した。

所望の化合？１７はフラクション１５−２４に溶離され
た。融点１８９−１９１℃。

実施例２−２２４ 適切なアミンを用いて実施例１の一般操作により次の化
合物が製造てれた。

２、１１−デオキシ−６−０−メチルエリスロマイシン
Ａ　　１１．１２環状カルバメート ３、１１−デオキシ−６−Ｑ−メチルエリスロマイシン
Ａ　　１１．１２−（、Ｖ−ベンジル）環状カルバメー
ト ４．１１−７’オキシ−６−０−メチルエリスロマイシ
ンＡ　　１１．１２−（Ｎ−メチル）環状カルバメート
５．１１−７’オキシ−６−０−メチルエリスロマイシ
ンＡ　　１１．１２−（＃−シクロプロピル）環状カル
７寸メート ６．１１−７’オキシ−６−０−メチルエリスロマイシ
ンＡ　　１１．１２−（＃−インプロピル）環状カルバ
メート ７．１１−デオキシ−６−０−メチルエリスロマイシン
Ａ　　１１．１２−（＃−プロピル）環状カルバメート ８、１１−デオキシ−６−Ｑ−メチルエリスロマイシン
Ａ　　１１．１２−（＃−（４−メチル）ブチル３環状
カルバメート ９．１１−デオキシ−６−０−メチルエリスロマイシン
Ａ　　１１．１２−（＃−（２−ジメチルアミノ）エチ
ル〕環状カルバメート ＩＱ、１１−デオキシ−６−〇−メチルエリスロマイシ
ンＡ　　１１．１２−（＃−アミノエチル）環状カルバ
メート １１．１１−７’オキシ−６−０−メチルエリスロマイ
シンＡ　　１１．１２−（Ｎ−３−（３−アミノプロピ
ル）アミノプロピル〕環状カルバメート １２−１１−デオキシ−６−０−メチルエリスロマイシ
ンＡ　　１１，１２−（Ｎ−（３−ジメチルアミノ）プ
ロピル〕環状カルバメート １３．１１−デオキシ−６−０−メチルエリスロマイシ
ン１　１１．１２−〔Ｎ−２−（４−メチルピペラジニ
ル）エチル３環状カルバメート １４．１１−デオキシ−６−ｏ−メチルエリスロマイシ
ンＡ　　１１，１２−［＃−α−アミノペンタノイル］
環状カルバメート １５．１１−７’オキシ−６−Ｑ−メチルエリスロマイ
シンＡ　　ｌｌ、１２−（Ｎ−３−ヒドロキシプロピル
）環状カルバメート １６．１１−デオキシ−６−Ｑ−メチルエリスロマイシ
ンＡ　　１１．１２−（＃−３−ヒドロキシエチル）環
状カルバメート １７．１１−デオキシ−６−０−メチルエリスロマイシ
ンＡ　　１１．１２−（＃−２−（２−ヒドロキシ）エ
トキシエチル）環状カルバメート 次の化合物は対応する１１．１２−ｉｌｆｆ状カーボネ
ートから製造された。

１８．１１−デオキシエリスロマイシンＡ　　１１．１
２−環状力ルバメート １９．１１−デオキシエリスロマイシンＡ　　１１．１
２−（Ｎ−メチル）環状カルバメート ２０１１−デオキシエリスロマイシンＡ　　１１．１２
−（＃−３−ヒドロキシプロピル）環状カルバメート２
２．１１−デオキシエリスロマイシンＡ　　１１．１２
−（＃−（３−ジメチルアミノ）エチル〕贋状カルバメ
ート 各々の構造は’Ｈ−ＮＭＲ１”　ＣＮＭ　Ｒ１元素分盲
および（またけ、）窩レゾリュージョン質量スペクトル
により硼認した。

実　施　か１２３゜ 笑施例１−７の化合物の抗菌スペクトルは次の方法で試
験した。滅菌したプレイン・ハート・インフュージョン
寒天（Ｂｒａｃｎ　Ｈｅａｒｔ　　Ｉｎｆｘｓｉｏｎ　
ａｇａｒ）（ディフコ（Ｄｉｆｃｏ）　’Ｊ　４１８−
０１−５　〕１０ＩｎＥと混合した供試化合物を遅α希
釈水浴液で含んだペトリ皿を用意した。各プレートに、
ステイアズ（Ｓｔｇｇｒａ　）レプリケータ−・ブロッ
クを用いて３２神もの異った微生物の１　：　１００希
釈物〔あるいは生育の遅い菌株、主にミクロコツカス（
Ｍｓｃｒｏ−については１　：　１０〕で接ｆ１する。

接神したプレートを２０−２４時間３５−３７°Ｃで培
養する。更に、供試化合物を官有していないＥＨＩ寒天
を用いて、比較対照プレートを調製し、そして各試験の
開妬時および終了時に培養する。

供試倣生物に対して既知の感受性パターンを有し、かつ
供試化合物と同一の抗生物質群に藻する化合物を含有す
る追加のプレートをも調製し、そして更にその他の比較
対照として培養して試衾対試訣の比較を提供する。エリ
スロマイシンＡをこの目的に使用した。

培養後、各ティスフを読み取った。ＭＩＣとは、生育比
較対照に比較して、接種体スポット上で生育を生じない
、若干のかすみ（ｂａｇｓ）を生じ、あるいはほとんど
単離コロニーを生じない薬物の最低９度と泥漿される。

結果を次の表に示す。

実施例２４゜ 実施例２３の方法で、本発明の化合物のへモフイルス・
くの菌株に対する効能を試験した。結果は次のとおりで
あった。

表　　２ 右記の実施例 腐の化合物：　　　　　１２　　　９　　　１５１６菌
株： ５０３６Ｂ　　　　１　　０．５　　１　　１５０４　
　　　　１　　１、　　１　　１５１９Ａ　　　　　Ｏ
，５０，５０，５０，５５６６Ａ　　　　　１　　０．
５　　１　　１５８８Ａ　　　　　Ｏ，５０，２５１０
，５６３２Ａ　　　　　Ｏ，５０，５１１ ６６７Ａ　　　　　Ｏ，５０，２５１１７４ＶＣＯ，５
０，２５０，５０，５ ７５１０，５０，２５１１ ＤＩＬＬ　ＡＭＰ　ＲＯ，５０，２５０，５０，５ＳＰ
ＫＡＭＰＲＯ，５０，２５１１ ＳＱＬ　ＡＭＰ　ＲＯ，５０，２５（１５０，５１１７
７０，５０，５１１ １４３５０，２５０，１２０，５０，２５ＡＴＣＣ９０
０６０，５０，２５０，５０，５ＡＴＣＣ９７９５０，
５０，２５０，５０，５ＡＴＣＣ１９４１８１０，５１
０，５ ＡＴＣＣ’１０２１１　１　　０−５　　１　　１エリ
スロマイシンＡのＭＩＣはこの試験では同時に測定しな
かったが、エリスロマイシンＡはこれらの微生物に対し
て特色として１−４ｍＩｊ／ｋＷのＭＩＣｆ示す。

実施例２５゜ 本発明の化合物の試験管内肝毒性を測定した。化合物を
肝実質細胞と共に培養し、そして培地Ｐｉおよび細胞上
澄故共ケで標準方法を用いて乳酸デヒドロゲナーゼ活性
を分析した。ＬＤＨ活性は細胞膜破壊と相関関係を有す
ることがわかっていて、細胞損傷の信頼し得る指標とみ
なされる。

培地泥液ＬＤＨ活性対培地プラス細胞ＬＤＨ活性の比は
％値としてｐ出する。このインデックスを薬物毒性の匹
合を評価するのに用いた。本発明の化合物に対するＬＤ
Ｈインデックスは相当する１１．１２−環状カーボネー
トのインデックスよりも著しく低いものであり、そして
少くとも一つはエリスロマイシンＡ（一般に最低毒性の
活性エリスロマイシン化合物とみなされている）よりも
良いものであった。

実施例２６゜ 本発明の化合物を、静脈内４ｍｔ）１ｋｇで犬モデルに
おける１腸刺激活性について試験した。腸での収縮を外
科平段で移植した緊張ゲージで記録した。収縮スコアを
、「ガストロインテステイナル・アクションズ・オプ・
メトクロプラミドＪ　（Ｇａａｔｒｔｓｉｓｔｅｓｔｉ
ｎａｌ　　Ａｃｔｉｏｎｓ　　ｏｆ　Ｍａｔｏ−ａｌｏ
ｐｒａｍｉｄｅ　）なる表題の論文、ガストロエンテロ
ロジイ（Ｇａｓｔｒｏａｎｔａｒｏｌｏｇｙ　）、第５
２巻、第４号（１９６７年）、第６７６−６８４頁、に
記載されているとおりのジャコビイ（Ｊαｃｏｂｙ）等
の方法に従って、供試化合物投与後１時間での各々の記
録された収縮の高さに数のスコアを付与することによっ
て測定した。胃腸運動性指標は、供試化合物に対する収
縮スコア対エリスロマイシンＡラクトビオネート（１α
ｔｔｏｂｉｏｓαｔｓ）の比として表われた。冑、十二
指腸および９腸に対しての比を算出し、そして最終等差
中項指標を算出し、表３に示した。

表　　３ 置換分 な　　し　　　　　　　　　　　　　　１．００　　　
　　　　−靜ＩＶＮ内４１Ｔ９／　ｋｇでエリスロマイ
シンＡおよび６−０−メチルエリスロマイシンＡラクト
ビオネートの投与により、胃、十二指腸、９腸および回
腸に顕著な刺激が生じた。後者の化合物の１１．１２−
Ｎ−ジメチルアミンエチルカルバメートの静脈内４〜ｌ
ｋ＆の投与によって、胃腸組織で無視し得る見掛けの刺
激が生じた。このことは、本発明の化合物のうちのいく
つかはこの投与量レベルで胃腸刺激性全欠除しているか
あるいは栽化合物よりも著しく低い胃腸刺激性を有して
いることを実証しているものである。

実施例２７゜ 急性マウス防御試験音、１０匹のマウスについて、桑物
各３種のレベルで実施する。マウス死亡率ヲ用いてＥＤ
５゜値、すなわち接種体攻撃による死亡に対して供試動
物の５０％を防御するのに必要な薬物の投与量を算出す
る。

急性マウス防御試験は、体重１８−２０？の雌、スイス
アルピノ（Ｓｗｉｓｓ　　ａｌｂｉｓｏ）マウスで実施
する。所望のＬＤｗ値を提示するのに十分なように希釈
した、指示した供試微生物の１８時間培養物をマウスに
腹腔内注射する。

接穐体の効力をチェックするために、指示した微生物の
力価６１１１定を比較対照動物で実施する。処理群の動
物に感染後１時間および５時間で供試化合物を投薬する
。ＥＤ６Ｄ値を集めた死亡率データを用いて算出する。

結果を次の表に示す。

微生物：スタフィロコッカス・アウレウス培地：ＢＨＩ 投与媒体：　ＰＢＳ 投与ルート；経口 投与量（Ｉｎｇｌｋ！ｉ　）　／中死亡：ＥＤ、Ｃη／
辞／日）： 上部信頼限界： 下部信頼限界二 微生物：スタフィロコッカス・アウレウス培地：ＢＩＩ
Ｉ 投与媒体：カルボキシメチルセルロース投与ルートニ経
口 宍　　　４ ９．４／１０　　　　　　　　　１５．６／１０６２．
５／７　　　　　　　　　　３７．５／４１５０．０１
０　　　　　　　　　２５０．０１０３４．４　　　　
　　　　　　　　　７５．７４６．４　　　　　　　　
　　　　１０９．６２５．５　　　　　　　　　　　　
　５２．２ＮＣＴＣ１０６４９ 投与量（１ｋｇ７に９）／φ死亡： ＥＤ、。（ＩＮｉ／ｋＶ／日）： 上部信頼限界： 下部信頼限界。

微生物　スタフィロコッカス・アウレウス培地：ＢＨＩ 投与媒体：注射用１ａＷＬ 投与ルート：皮下 投与量（ｈり／醇Ｖす死亡： Ｅ　Ｄ　ｓｏ　（Ｗ／　ｋｇ／日）： 上部信頼限界。

下部信頼限界： 供試化合物　　　　エリスロマイシンＡ９．４／　１０
　　　　　　１１６／８６２．５／７　　　　　　　３
７．５１５１５０．０１０　　　　　　２５０．０１０
４５．２　　　　　　　　　４８．８ ６５．４　　　　　　　　　９１．９ ３１．３　　　　　　　　　２６．０ ＮＣＴＣ１０６４９

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１はヒドロキシまたは２−２０個の炭素原子
   を有するアシル基から選択され、Ｒ＿２は水素またはメ
   チルであり、そしてＲ＿３は水素、ヒドロキシ、アルキ
   ル、アルコキシ、ハロアルキル、アリール、アシルまた
   はスルホニルである）を有する化合物およびその製薬上
   許容し得る塩。 ２、Ｒ＿２がメチルである特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。 ３、Ｒ＿１が水素であり、そしてＲ＿３が２−ジメチル
   アミノエチルである特許請求の範囲第２項記載の化合物
   。 ４、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１はヒドロキシまたは２−２０個の炭素原子
   を有するアシル基から選択され、Ｒ＿２は水素またはメ
   チルであり、そしてＲ＿３は水素、ヒドロキシ、アルキ
   ル、アルコキシ、ハロアルキル、アリール、アシルまた
   はスルホニルである）を有する化合物またはその製薬上
   許容し得る塩を有効成分とする抗菌剤。 ５、ヒトあるいはより下等動物用である特許請求の範囲
   第４項記載の抗菌剤。 ６、１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有するエリスロマイシン化合物をアシル化剤と反応さ
   せて２′−位を２−２０個の炭素原子を有するアシル基
   でエステル化し； ２）工程１）の生成物をベンジルオキシカルボニルクロ
   ロホルメートと反応させて４″−位にベンジルオキシカ
   ルボニル基を有する１１，１２−ジオールを形成させ；
   ３）工程２）からの保護されたジオール化合物を約−４
   ０℃乃至約−２０℃の温度で過剰のＮａＮ（ＴＭＳ）＿
   ２および約０℃乃至室温で過剰のカルボニルジイミダゾ
   ール（ＣＤＩ）と１２−アシルイミダゾールを形成する
   のに十分な時間反応させ； ４）工程３）のアシルイミダゾールをアンモニアまたは
   式ＮＨＲ＿３（Ｒ＿３は水素、ヒドロキシ、アルキル、
   アルコキシ、ハロアルキル、アリール、アシルまたはス
   ルホニルである）を有するアミンと反応させ； ５）Ｒ＿１が水素であるときは、メタノリシスにより２
   ′−位のアシル基を除去し；そして ６）水素での還元によつて４″−ベンジルオキシカルボ
   ニル基を除去する各工程からなることを特徴とする式▲
   数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１はヒドロキシまたは２−２０個の炭素原子
   を有するアシル基から選択され、Ｒ＿２は水素またはメ
   チルであり、そしてＲ＿３は水素、ヒドロキシ、アルキ
   ル、アルコキシ、ハロアルキル、アリール、アシルまた
   はスルホニルである）を有する化合物またはその製薬上
   許容し得る塩の製法。