Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania no¬ wych pochodnych 4"-dezoksy-4"-keto-erytromycyny A o wzorze 2b, w którym R., i R2 oznaczaja atom wodoru lub grupe alkanoilowa o 2—3 atomach wegla, R3 oznacza atom wodoru, albo R2 i R3 razem oznaczaja grupe o wzorze —C(O)—r gdy R' oznacza OH, R tworzy wiaza- nie z atomem wegla do którego jest przylaczone R1, albo gdy R' oznacza =0, R oznacza atom wodoru, przy czym gdy R2 oznacza atom wodoru, R oznacza atom wodoru. Zwiazki te sa produktami wyjsciowymi do wy¬ twarzania nowych zwiazków majacych wlasciwosci prze- ciwbakteryjne.Erytromycyna jest anytbiotykiem wytwarzanym przez hodowanie szczepu Streptomyces erythreus w odpowied¬ nim srodowisku, jak to omówiono w opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 2 653 899. Erytromycyna jest wytwa¬ rzana w 2 postaciach A i B o ogólnym wzorze 5, przy czym zwiazek o wzorze 5, w którym R oznacza grupe hydroksylowa, jest erytromycyna A, zas zwiazek o wzo¬ rze 5, w którym R oznacza atom wodoru, jest erytro¬ mycyna B.Jak widac z wzoru 5, antybiotyk ten sklada sie z 3 glównych czesci, a mianowicie z fragmentu cukrowego zwanego kladynoza, z drugiego fragmentu cukrowego zawierajacego zasadowy podstgwnik aminowy, zwane¬ go dezozamina i pierscienia laktomowego o 14 czlo¬ nach, zwanego erytronolitem A albo B lub tez pierscie¬ niem makrolidowym. We wzorze 5 pierscien makrolido- wy ma pozycje oznaczone 1—13, dezozamina ma po- 10 15 20 25 30 zycje oznaczone 1'—6', zas pozycje w kladynozie sq oznaczone 1"—6".W dazeniu do otrzymania erytromycyn o odmiennych wlasciwosciach biologicznych i farmakodynamicznych wy¬ tworzono juz szereg pochodnych erytromycyny. Z opisu patentowego St. Zjedn. Am. nr 3 417 077 znany jest produkt reakcji erytromycyny z weglanem etylenu, be¬ dacy zwiazkiem o bardzo duzej aktywnosci przec iw- bakteryjnej, a w opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 3 884 903 omówiono pochodne 4"-dezoksy-4"-ketoery- tromycyny A i B jako uzyteczne antybiotyki.Erytromycyloamina, to jest pochodna 9-aminowa ery¬ tromycyny A, byla przedmiotem licznych badan [bry¬ tyjski opis patentowy nr 1 100 504, Tetrahedron Letters, 1645/1967, i Croatica Chemica Acta, 39, 273 (1967)], przy czym istnieje pewna rozbieznosc pogladów na temat budowy tego zwiazku [Tetrahedron Letters, 157 (1970) i brytyjski opis patentowy nr 1 341 022].Wedlug opisu patentowego St. Zjedn. Am. nr 3 983 103 sulfonamidowe pochodne erytromycyloaminy sa "uzytecz¬ ne jako srodki przeciwbakteryjne, o o innych pochod¬ nych sa równiez wzmianki mówiace o ich przeciwbakte- ryjnej aktywnosci in vitro i in vivo [Ryden i in., J. Med.Chem., 16, 1059 (1973) i Massey i in., G. Med. Chem. 17, 105 (1974)].Obecnie stwierdzono, ze wyjatkowo korzystne wlasci¬ wosci jako srodki przeciwbakteryjne maja nowe pochod¬ ne 4"-dezoksV-4"-aminoerytromycyny A o ogólnych wzo¬ rach 3 i 4, w których R} oznacza atom wodoru lub rod- Jljk alkanoilawy o 2 albo 3 atomach wegla, we wzorze 115 79311 3 3 R2 oznacza rodnik alkanoilowy o 2 albo 3 atomach wegla i R3 oznacza atom wodoru, albo R2 i R3 razem oznaczaja grupe —C(O)—, zas we wzorze 4 R4 oznacza atom wodoru lub rodnik alkanoilowy o 2 albo 3 atomach wegla, a R3 oznacza atom wodoru, lub tez R3 i R4 ra¬ zem oznaczaja grupe —C/O—.Szczególnie korzystne wlasciwosci chemoterapeutycz- ne majq zwiazki o wzorze 3, a zwlaszcza te, w których R2 i R3 razem stanowia grupe —C/O/—.Korzystne wlasciwosci majq równiez zwiazki o wzorze 4, a zwlaszcza te, w których R4 oznacza atom wodoru oraz te, w których R3 i R4 razem oznaczaja grupe —C/O/—.Farmakologicznie dopuszczalne sole addycyj¬ ne *zwiqzków o wzorach 3 lub 4 maja równie bardzo dobre wlasciwosci przeciwbakteryjne.Produktami posrednimi przy wytwarzaniu zwiazków o wzorach 3 i 4 sa zwiazki o wzorach 1a i 2a, w któ¬ rych R, ma wyzej podane znaczenie, we wzorze 1a Y oznacza grupe =NOH albo =N—O—C/0/CH3, a we wzorze 2a R2 oznacza rodnik alkanoilowy o 2 lub 3 atomach wegla i R3 oznacza atom wodoru, albo R2 i R3 razem oznaczaja grupe —C/O/—.. Szczególnie korzyst¬ nymi produktami posrednimi sa zwiazki o wzorze 1a i 2a, w których R, oznacza atom wodoru albo rodnik acety!owy.Zwiazki o wzorach 1a i 2a mozna przedstawic jednym wzorem ogólnym 2b.Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania no¬ wych produktów wyjsciowych do syntezy wspomnia¬ nych wyzej zwiazków o wzorach 3 i 4, a mianowicie spo¬ sób wytwarzania zwiazków o wzorze 2b, w którym R^ i R2 oznaczaja atom wodoru lub grupe alkanoilowa o 2—3 atomach wegla, R3 oznacza atom wodoru, albo R2 i R3 razem oznaczaja grupe o wzorze —C/O/—, gdy R1 oznacza CH, R tworzy wiazanie t. atomem wegla do któ¬ rego jest przylaczone R\ albo gdy Rr oznacza =0, R oznacza atom wodoru, przy czym gdy R2 oznacza atom wodoru, R oznacza atom wodoru.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2b', w którym R, R', R1r R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z 1 molem N-chloroimidu kwasu bursztynowego i 1 molem siarczku dwumetylu, w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika, w temperaturze okolo 0°C do —25°Cf po czym w obu tych przypadkach otrzymana mieszanine poddaje sie reakcji z co najmniej 1 molem trójetyloaminy, a nastep¬ nie zwiazki w których R1 lub R2 oznaczaja grupe alka¬ noilowa ewentualnie hydrolizuje sie przez zmieszanie z metanolem.W dalszym ciagu opisu i w zastrzezeniach stosuje sie stereochemiczne oznaczenia podstawników w pierscie¬ niach cukrowych i w pierscieniu makrolidowym, za wy¬ jatkiem ewentualnej epimeryzacji w pozycji 4", takie jak przyjete dla erytromycyny A pochodzenia naturalnego.Jednakze wynalazek obejmuje takze wytwarzanie od¬ powiednich pochodnych erytromycyny B, odpowiadaja¬ cych Wzorowi 1 i 2. Pochdne te sa równiez uzyteczne jako produkty posrednie i wytwarza sie je na drodze ta¬ kiej samej syntezy jak pochodne erytromycyny A.Pochodne erytromycyny B przeprowadza sie w amino¬ we pochodne erytromycyny B, odpowiadajace zwiazkom o wzorach 3 i 4 i równiez uzyteczne jako srodki prze¬ ciwbakteryjne.Przebieg procesu wedlug wynalazku przedstawia sche¬ mat 1, przy czym we wzorach wystepujacych w tym !793 4 schemacie wszystkie symbole maja wyzej podane zna¬ czenie.Zgodnie ze sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 2b' utlenia sie do pochodnych 4"-dezoksy-4"-ke- 5 toerytromycyny A za pomoca chloroimidu kwasu bur¬ sztynowego i siarczku dwumetylu. W praktyce oba te skladniki reakcji miesza sie najpierw w obojetnym roz¬ puszczalniku w temperaturze okolo 0°C i po uplywie 10—20 minut chlodzi sie do temperatury okolo 0°C do 10 —25°C i utrzymujac te temperature dodaje alkohol o wzorze V lub 2'. Po uplywie 2—4 godzin dodaje sie trzeciorzedowa amine, taka jak trójetyloamina, poddaje mieszanine hydrolizie i dalszej obróbce.Wprawdzie na 1 mol wyjsciowego alkoholu przypada 15 po 1 molu ch!oromidu kwasu bursztynowego i siarczku dwumetylu, ale badania wykazaly, ze korzystnie jest stosowac 1—20 molowy nadmiar imidu i siarczku, gdyz sprzyja to przyspieszeniu reakcji. Trzeciorzedowa amine nalezy stosowac w takim stosunku molowym jak chlo- 20 roimid kwasu bursztynowego.Stosowany rozpuszczalnik powinien dobrze rozpuszczac skladniki reakcji i nie powinien reagowac z tymi sklad¬ nikami ani z produktem, a poniewaz reakcje prowadzi sie w temperaturze okolo XT co —25°C, przeto rozpusz- 25 czcflnik powinien miec temperature krzepniecia nizsza od tej temperatury. Wszystkie te warunki sp*elniajq tak¬ ze rozupszczalniki jak toluen, octan etylu, chloroform, chlorek metylenu i czterowodorofuran.? Mozna tez w mieszaninie z korzystnymi rozpuszczal- 30 nikami stosowac w mniejszych ilosciach rozpuszczalniki spelniajace warunki dotyczqce rozpuszczalnosci, ale krzepnqce w temperaturze wyzszej od temperatury re¬ akcji. Korzystnie jako rozpuszczalnik stosuje sie toluen z benzenem. 35 Korzystnie wytwarza sie 6,9-hemiketal 11,2'-dwuacety- lo-4"-dezoksy-4"-ketoerytromycyny A, 11,12-weglan 6,9- -hemiketalu 2'-acetyio-4"-dezoksy-4"-ketoerytromycyny A oraz 2'-acetylo-4"-dezoksy-4"-ketoerytromycyne A.Czas trwania reakcji nie ma decydujacego znaczenia 40 j zalezy od stezenia skladników reakcji, temperatury i zdolnosci skladników do reagowania. W temperaturze 0°C do —25°C reakcja trwa okolo 2—4 godzin. Jak wy¬ zej wspomniano, korzystnie jest dodawac alkohol o wzo¬ rze 1' iub 2' do meszaniny imidu kwasu bursztynowego 45 z siarczkiem dwumetylu.Proces wedlug wynalazku jest unikalny ze wzgledu na selektywne utlenianie wylacznie podstawnika hydro¬ ksylowego w pozycji 4", bez naruszania innych drugo- rzedowych grup hydroksylowych. 50 Przez usuniecie rodnika alkanoilowego Ac w pozycji 2' w zwiazkach o wzorze 1, lub w zwiazkach o wzorze 2a otrzymuje sie odpowiednie zwiqzki o wzorach 1a lub 2a, w których R} oznacza atom wodoru. Reakcje te pro¬ wadzi sie na drodze solwolizy, mieszajac odpowiednia 55 2'-a!kanoilo-4"-dezoksy-4"-ketoerytromycyne A z nad¬ miarem metanolu w ciagu kilku godzin w temperatu¬ rze pokojowej i nastepnie usuwajac metanol. W razie potrzeby otrzymany produkt oczyszcza sie.Przyklad I. 11,12-weglan 6,9-hemiketalu 2'-acety- 60 io-4"-dezoksy-4"-ketoerytromycyny A Do ochlodzonej do temperatury —5°C zawiesiny 6,19 g chloroimidu kwasu bursztynowego w 150 ml toluenu i 50 pil benzenu dodaje sie 4,46 ml siarczku dwumetylu, miesza w ciagu 20 minut, chlodzi zawiesine do tempera- « tury —25°C i wkrapla 12,4 g 11,12-weglanu 6,9-hemike-L 115 793 lalu 2'-acetyioerytromycyny czesciowo rozpuszczonej w 80 ml toluenu. Podczas wkraplania mieszanine utrzymuje sie w temperaturze od —19°C do —25°C, po czym mie¬ szanine utrzymuje sie w temperaturze —25°C w ciqgu 2 godzin i nastepnie dodaje od razu 6,79 ml trójetylo- aminy. Usuwa sie kapiel chlodzqcq i zezwala na ogrza¬ nie sie mieszaniny do temperatury —10°C, po czym wlewa mieszanine do wody i wartosc pH fazy wodnej doprowadza od 8,4 do 9,0. Warstwe organiczna oddziela sie, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac 14,0 g pozostalosci w postaci plamy o bialej barwie. Pozostalosc te rozciera sie z eterem dwuetylowym powodujac krystalizacje, od¬ sacza sie produkt i suszy go, otrzymujac 11,3 g krys¬ talicznego produktu o temperaturze topnienia 212— —213,5°C.NMR (8, CDCI3):5,26 (1H)t, 3,36 (3H)s, 2,30 (6H)s, 2,13 (3H)s, 1,63 (3H)s i 1,50 (3H)s.W analogiczny sposób, z 11,12-weglanu 6,9-hemiketalu 2,-propionyloksyerytromycyny A wytwarza sie 11,12-we- glan 6,9-hemiketalu 2'-propionylo-4"-dezoksy-4"-ketoery- tromycyny A Przyklad II. 11,12-weglan 6,9-hemiketalu 4"-de- zoksy-4"-ketoerytromycyny A.Do 800 ml metanolu dodaje sie 42,9 g 11,12-weglanu 6,9-hemiketalu 2'-acetylo-4"-dezoksy-4"-ketoerytromycy- ny i miesza roztwór w pokojowej temperaturze w ciagu 72 godzin, po czym odparcTwuje pod zmniejszonym cis¬ nieniem, otrzymujac 41 g pozostalosci w postaci piany o bialej barwie. Pozostalosc te /ozpuszcza sie w okolo 100 ml acetonu i do roztworu dodaje ostroznie tyle wo¬ dy, aby wywolac proces stracania, ptrzymany krystalicz¬ ny produkt miesza sie w ciagu 40 minut, odsacza i su¬ szy osad, otrzymujac 34,2 g zadanego produktu o tem¬ peraturze topnienia 186,5—188°C.NMR (8, CDCI3):5,66 (1H)t, 3,35 (3H)s, 2,35 (6H)s, 1,65 (3H)s i 1,51 (3H)s.W analogiczny sposób otrzymuje sie ten sam produkt, jezeli zamiast pochodnej 2r-acetylowej stosuje sie rów¬ nowazna ilosc 11,12-weglanu 6,9-hemiketalu 2'-propio- jiylo-4"-dezoksy-4"-ketoerytromycyny.Przyklad III. 6,9-hemiketal 11-acetylo-4"-dezoksy- -4"-ketoerytromycyny A.Roztwór 3,0 g 6,9-hemiketalu 11,2'-dwuacetylo-4"- de- zoksy-4"-ketoerytromycyny A w 50 ml metanolu miesza 5 sie w atmosferze azotu w ciagu nocy, po czym odparo¬ wuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, otrzy¬ mujac '3,0 g zadanego produktu o konsystencji zólto- zabarwionej piany.NMR (8, CDCI3): 3,35 (3H)s, 2,31 (6H)s, 2,13 (3H i 1,55 10 (3H)s.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4"-dezo- ksy-4"-ketoerytromycyny A o wzorze 2bf w którym R^ 15 i R2 oznaczaja atom wodoru lub grupe alkanoilowa o 2— —3 atomach wegla, R3 oznacza atom wodoru, albo R2 i R3 razem oznaczaja grupe o wzorze —C/O/—, gdy R' oznacza OH, R tworzy wiazanie z atomem wegla do któ¬ rego jest przylaczone R', albo gdy R' oznacza =0, R 20 oznacza atom wodoru, przy czym gdy R2 oznacza atom wodoru, R oznacza atom wodoru, znamienny tym*, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2b', w którym R, R', R1f R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z 1 molem N-chtoroimidu kwasu bursztynowego i 1 mo- 25 lem siarczku dwumetylu, w srodowisku obojetnego roz¬ puszczalnika, w temperaturze okolo 0°C do —25°C, po czym otrzymana mieszanine poddaje sie reakcji z co najmniej 1 molem trójetyloaminy. 2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4"-dezo- 30 ksy-4"-ketoerytromycyny A o wzorze 2b, w którym R^ i R2 oznaczaja atom wodoru, R3 oznacza atom wodoru, R' oznacza =0, R oznacza atom wodoru, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2b\ w którym R1 i R2 oznaczaja grupy alkanoilowe, a R, R' i R3 maja wyzej 35 podane znaczenie, poddaje sie reakcji z 1 molem N-chlo- roimidu kwasu bursztynowego i 1 molem siarczku dwu¬ metylu, w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika, w tem¬ peraturze okolo 0°C do —25°C, po czym otrzymana mie¬ szanine poddaje sie reakcji z co najmniej 1 molem trój- 40 etyloaminy, a nastepnie otrzymany zwiazek poddaje sie • hydrolizie p/zez mieszanie z metanolem.115 793 Ac -N(CH3)2 WZÓR 1 Ac N(CH3L N(ChU i j i WZ0R 2 «1 N(ChU7 WZÓR 2b o „ N(CH3;7.RiO. 1 J 2 1 v* WZÓR 1a WZÓR 2b' WZÓR 2a \ ^(CH3'2 WZÓR 2' WZÓR 2 WZÓR 3 SCHEMAT WZÓR A OChh WZGR 5 LDA - Zaklad 2 - zam. 195/82 - 85 egz.Cena zl 100 PL