HU184999B - Process for producing 4-comma above-comma above-dexy-4-comma above comma above-oxo-erythromycin of antibacterial activity - Google Patents
Process for producing 4-comma above-comma above-dexy-4-comma above comma above-oxo-erythromycin of antibacterial activity Download PDFInfo
- Publication number
- HU184999B HU184999B HU823507A HU350778A HU184999B HU 184999 B HU184999 B HU 184999B HU 823507 A HU823507 A HU 823507A HU 350778 A HU350778 A HU 350778A HU 184999 B HU184999 B HU 184999B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- mole
- hydrogen
- reaction
- deoxy
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya új eljárás az antibakteriális hatású (I) általános képletű vegyület előállítására, mely képletben Rj 2—3 szénatomos alkanoilcsoport és R2 hidrogénatom vagy 2—3 szénatomos alkanoilcsoport, R3 hidrogénatom vagy R2 és R3 együttesen —CO— csoportot alkot, és R' hidroxilcsoport és R az R' csoportot hordozó szénatomhoz kapcsolódó kémiai kötés, vagy R' =O-csoport és R hidrogénatom, azzal a feltétellel, hogy ha R2 hidrogénatom, R is hidrogénatomot jelent.
E vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely (II általános képletű vegyületet
a) a reakció szempontjából inért oldószerben, kb. — 30 °C és —65 °C közötti hőmérsékleten 1 mól dimetil5 szulfoxiddal és 1 mól trifluorecetsavanhidriddel reagáltatjuk, vagy
b) a reakció szempontjából inért oldószerben, kb. 0 °C és —25 °C közötti hőmérsékleten, 1 mól N-klórszukcinimiddel és 1 mól dimetilszulfiddal reagáltatjuk, majd pedig a fentiekben kapott reakcióelegyet legalább 1 mól trietilaminnal kezeljük.
i
-1184999
A találmány tárgya új eljárás (I) általános képletű 4-dezoxi-4-oxo-eritromicin A-származékok előállítására, melyek hasznos közbenső termékek a T 24 651 számon közzétett magyar szabadalmi bejelentésünkben ismertetett antibakteriális hatású (XI) általános képletű 4-dezoxi-4-amino-eritromicin A-származékok előállításánál.
Az (I) általános képletben Rj jelentése 2—3 szénatomos alkanoilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom vagy 2—3 szénatomos alkanoilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom vagy O
II
R2 és R3 együttesen —C— csoportot képvisel, és R' jelentése hidroxilcsoport és R az R' csoportot hordozó szénatomhoz kapcsolódó kémiai kötés, vagy R' jelentése oxocsoport és az R hidrogénatom, azzal a feltétellel, ha R2 jelentése hidrogénatom, akkor R is hidrogénatom.
A találmány szerinti eljárás során valamely (II) általános képletű vegyületet egy mól dimetilszulfoxiddal és egy mól trifluorecetsavanhidriddel reagáltatunk, —30 °C és —65 °C közötti hőmérsékleten egy inért oldószerben, vagy a (II) általános képletű vegyületet egy mól N-klór-szukcinimiddel és egy mól dimetilszulfoxiddal reagáltatjuk egy inért oldószerben, 0 ÖC és —25 °C közötti hőmérsékleten, majd a reakeióelegyet trietilaminnal kezeljük.
Előnyösen alkalmazhatók azok a (III) általános képletű vegyületek, melyeknél R2 és R3 jelentése a fenti, R, hidrogénatom és azok is melyeknél R, acetilcsoport.
A találmányhoz tartoznak az (la) és (Ib) általános képletű vegyületek (ahol Ac és R2 2—3 szénatomos alkanoilcsoport, R3 hidrogénatom, R2 és R3 együtt
O —C— csoport) előállítását célzó azon eljárások, melyeknél valamely (Ila) vagy (Ilb) általános képletű vegyületet egy mól dimetilszulfoxiddal és egy mól trífluorecetsavanhidriddel reagáltatunk —30 °C és —65 °C közötti hőmérsékleten a reakció szempontjából inért oldószerben, és ezt követően a reakciókeveréket legalább 1 mól trietilaminnal reagáltatjuk.
Ennek az eljárásnak fontos jellemzője, hogy a (Ha) és (Ilb) általános képletű vegyületek oxidációjakor az inért oldószer metilénklorid.
Az (la) és (Ib) általános képletű vegyületeket (ahol Ac és R2 2—3 szénatomos alkanoilcsoport; R3 hidrogénatom ; R2 és R3 együtt —O— csoport) előállíthatjuk
C oly módon is, hogy valamely (Ha) vagy (Ilb) általános képletű vegyületet 1 mól N-klórszukcinimiddel és 1 mól dimetílszulfiddal reagáltatunk, a reakció szempontjából inért oldószerben, körülbelül 0 ’C és —25 °C közötti hőmérsékleten, és ezt követően a reakció keverékhez legalább 1 mól trietilamint adunk.
A találmány szerinti eljárásnál előnyös inért reakcióoldószerként a toluolt és a benzolt használni.
A találmány minden változatánál a cukrok és a makrolid-gyűrű szubsztituenseinek sztereokémiái rendeltetése, kivéve a 4 -helyen történő epimerizációnál (ahol ez szükséges) ugyanaz, mint ami az eritromicin A-nál természetszerűen mutatkozik.
A jelen találmány szerinti egyik eljárásváltozatnál a (Ha), illetve (Ilb) általános képletű vegyületeket szelektíve oxidáljuk.
A gyakorlatban úgy járunk el, hogy először a trifluoreceisavanhidridet és a dimetilszulfoxidot elegyítjük egy, a reakció számára inért oldószerben, körülbelül —65 °C-on. 10—15 perc múlva hozzáadjuk a (Ila) és (Ilb) általános képletű alkoholokat, olyan ütemben, hogy a reakció hőmérséklete körülbelül —65 °C legyen és ne emelkedjen —30 °C fölé. —30 °C feletti hőmérsékletnél a trifluorecetsav anhidrid-dimetilszulfoxid komplex nem stabil. A reakció hőmérsékletét —30 °C és —65 °C között tartjuk körülbelül 15 percig és azután —70 °C-ra csökkentjük. A tercier-amin mennyiségét egyszerre adjuk hozzá, és a reakciókeveréket 10—15 percig engedjük melegedni. A reakciókeveréket ezt követően vízzel kezeljük, majd feldolgozzuk.
A reagensek mennyisége a következő: minden mól alkalmazott alkohol szubsztrátra 1 mól trifluorecetsavanhidrid és 1 mól dimetilszulfoxid szükséges. Kísérleteink szerint előnyös az anhidridet és a dimetilszulfoxidot 1—5-szörös feleslegben alkalmazni azért, hogy siettessük a reakció teljes végbemenetelét. Az alkalmazott tercier-amin mennyiségének meg kell felelnie a felhasznált trifluorecetsavanhidrid moláris mennyiségének.
Az eljárásban felhasznált reakció szempontjából inért oldószer jelentős mértékben oldja a reagenseket, de maga nem reagál sem a reagensekkel, sem a termékkel. Míg az oxidáció —30 °C és —65 °C közötti hőmérsékleten megy végbe, előnyös, ha olyan oldószert választunk, mely a fent említett jellemző tulajdonságokkal rendelkezik, és fagyáspontja a reakció hőmérséklete alatt van. Ezen jellemzőkkel rendelkező oldószerek (vagy ezeknek keverékei): toluol, metilénklorid, etilacetát, kloroform vagy tetrahidrofurán. Azok az oldószerek, melyek rendelkeznek a fenti követelményekkel és fagyáspontjuk a reakció hőmérséklete fölött van, csak kis mennyiségben alkalmazhatók elegyítve az alkalmas oldószerekkel. A metilénklorid különösen alkalmas oldószer ennél az eljárásnál.
Ezen eljárás szerint előállított vegyületek közül különösen hatásosak a következők: 2'-acetil-4-dezoxi-4-oxo-eritromicin A, ll,2'-diacetil-4-dezoxi-4-oxo-eritromicin A-6,9-hemiketál és 2'-acetil-4'-dezoxi-4'-oxo-eritromicin A-6,9-hemiketál-l 1,12-karbonát-észter.
A reakcióidő nem döntő és függ a reakció hőmérsékletétől és a kiindulási anyagok (reagensek) jellemző reakció készségétől. —30 °C és —65 °C közötti hőmérsékleten a reakció 15—30 perc alatt megy teljesen végbe.
Előnyös, ha úgy járunk el a reagensek alkalmazásánál, hogy először a trifluorecetsavanhidridet elegyítjük a dimetilszulfoxiddal és ehhez adjuk hozzá a szükséges mennyiségű alkohol szubsztrátot. Továbbá javasolt, mint az előbbiekben már említettük, a reakció hőmérsékletét — 30 °C felett tartani. Ez megegyezik az Omura és munkatársai által a J. Org. Chem. 41, 957 (1976-ban) leírtakkal.
A találmány szerinti másik eljárásváltozatnál a (Ila) és (Ilb) általános képletű vegyületnek (ahol Ac és R2 2—3 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoport; R3 hidrogénatom ; R2 és R3 pedig együtt —O— csoport) 4-hidrII c
oxi szubsztituensét oxidáljuk úgy, hogy egy 4-dezoxi-4-oxo-eritromicin A vegyület keletkezzen.
-2184999
Ennél az eljárásnál oxidálószerként N-klórszukcinimidet és dimetilszulfidot használunk. Gyakorlatilag ez úgy történik, hogy először a két reagenst egy reakció számára inért oldószerben körülbelül 0 °C-on elegyítjük, ÍÖ— 20 perc múlva a hőmérsékletet lecsökkentjük 0 °C és —25 °C közötti hőmérsékletre és a (Ha) vagy (Ilb) általános képletű alkoholt hozzáadjuk úgy, hogy a hőmérséklet az előbb említett értékű maradjon. 2—4 órás reakcióidő után egy tercier amint, mint például trietilamint adunk a hidrolizált reakcíókeverékhez és feldolgozzuk.
A reagensek mennyisége a következő: minden mól alkalmazott alkohol szubsztrátra 1 mól N-klőrszukcinimid és 1 mól dimetilszulfid szükséges. Kísérleteink szerint előnyös a szukcinimidet és a szulfidot 1—2Ö-szoros feleslegben alkalmazni azért, hogy siettessük a reakció teljes végbemenetelét. Az alkalmazott tercier aminnak meg kell felelnie a felhasznált szukcinimid moláris mennyiségének.
Az eljárásban felhasznált inért oldószernek olyannak kell lennie, hogy jelentős mértékben oldja a reagenseket, de ő maga semmilyen kimutatható módon ne reagáljon sem a reagensekkel, sem a termékkel, Míg a reakció 0 ’C és —25 °C közötti hőmérsékleten megy végbe, előnyös olyan oldószert választani, mely a fent említett tulajdonságokkal rendelkezik, és fagyáspontja a reakció hőmérséklete alatt van. Ezen jellemzőkkel rendelkező oldószerek (vagy keverékeik) a következők: toluol, etilacetát, kloroform, metilénklorid vagy tetrahidrofurán. Azok az oldószerek, melyek rendelkeznek a fenti követelményekkel, de fagyáspontjuk a reakció hőmérséklete felett van, csak kis mennyiségben alkalmazhatók elegyítve egy vagy több alkalmas oldószerrel. Különösen alkalmas oldószer ennél az eljárásnál a toluol-benzol keverék.
Ezen eljárás szerint előállított vegyületek közül különösen előnyösek a következők: ll,2'-diacetiÍ-4-dezqxi-4-eritromicin A-6,9-hemiketál, 2'-acetíl-4-dézoxi-4-oxo-eritromicin A-6,9-hemiketál-í 1,12-karbonátészter és 2'-acetil-4-dezoxi-4''-oxo-eritromicin A.
A reakcióidő nem döntő, és függ a koncentrációtól, reakcióhömérséklettől és a reagensek reakciókészségétől. A reakcióidő 2—4 óra, ha a reakció hőmérséklete 0 °C és —25 °C között van.
A reagensek adagolása, mint már említettük, úgy történik, hogy a (Ila) és (Ilb) általános képletű alkohol szubsztrátot adjuk egy szukcinimid származék és dimetilszulfidból álló előkeverékhez.
A találmány szerinti mindkét eljárásváltozat teljesen újszerű és előnyös, mert az oxidáció szelektivitása folytán csak a 4 -hidroxi szubsztituens oxidálódik és a többi másodrendű alkohol molekulájában nincs változás.
A (III) általános képletű (ahol R j és R2 2—3 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoport; és R3 hidrogénatom) 4-dezoxi-4-oxo-vegyületek előállithatók a (IV) általános képletű vegyületnek (ahol Y=0 és R, 2—3 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoport) egy alkánkarbonsav anhidriddel (R2O) és piridinnel való kezelésével.
Gyakorlatilag a (IV) általános képletű ketont az anhidrid feleslegével reagáltatjuk piridinben, mint oldószerben. Előnyös az anhidridet 4-szeres feleslegben alkalmazni a reakcióban.
A reakció kivitelezése alkalmas módon szobahőmérsékleten történik. Ezen a reakcióhőmérsékleten a reakcióidő körülbelül 12—24 óra.
A (IV) általános képletű (Y 0) és (III) általános kép4 letű oxo-vegyületek 2'-heIyén lévő alkanoilcsoport eltávolítható szolvolízissel oly módon, hogy a 2'-alkanoil-4 -dezoxi-4 -oxo-eritromicin A-val rokon vegyületet egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük metanol feleslegben. A metanol eltávolítása és a visszamaradó termék tisztítása (ha szükséges) után a (IV) általános képletű (Y=0) és a (III) általános képletű vegyületeket kapjuk, melyeknek Rj hidrogénatom.
A következő példák csupán a találmány szemléltetésére szolgálnak, és nem korlátozzák a találmány terjedelmét, mert a találmány keretem belül nagyon sok változat lehetséges.
1. példa
2Acetil-4 -dezoxi-4 ’-oxo-eritromicin A ml metilénklorid és 0,328 ml körülbelül —65 °C-ra lehűtött dimetilszulfoxid keverékéhez, amelyet nitrogénatmoszféra alatt tartunk. 0,625 ml trifluorecetsavanhidridet adunk. Körülbelül egy perc múlva kialakuló fehér szuszpenzió jelzi a trifluorecetsav gnhidri.d-dimetilszulfoxid komplex jelenlétét. A kapott szuszpenzióhoz cseppenként hozzáadunk egy oldatot (7 ml metilénkloridban oldott olyan 2'-acetil-eritromicin A etilacetát, melyet etilacctátbó! átkristályosított 2'-acetil-eritromicin A-ból nyertünk) úgy, hogy a hőmérséklet körülbelül —65 °C maradjon. Ezt a keveréket kevertetjük 15 percig körülbelül — 60 0C-on és azután lehűtjük —70 °C-ra. Ezután 1,61 ml trietilamint hozzáadunk gyorsan a reakciókeverékhez, és a hűtőfürdöt megszüntetjük. 15 perc kevertetés után az oldatot 10 ml vízhez hozzáadjuk, és a vizes fázis pH-ját 10-re állítjuk be. A szerves fázist elkülönítjük, 3-szor 10 ml vízzel és egyszer 10 ml sóoldattal mossuk, és nátriumszulfáton szárítjuk. Az oldószer csökkentett nyomáson történő elpárologtatása után 929 mg tiszta terméket nyerünk. Metilénklorid-hexánból történő átkristályosítás után 320 mg tisztított terméket nyerünk, melynek olvadáspontja 105—108 °C.
NMR (S, CDClj); 3,28 (3H)s, 2,21 (6H)s és 2,03 (3H)s.
Hasonló módon, ha 2'-propioniI-eritromicin A etilacetátból indulunk ki, a fenti eljárás szerint 2'-propionil-4 -dezoxi-4 -oxo-eritromicin A-t kapunk.
2-példa
-Dezoxi-4 -oxo-eritromicin A
4,0 g 2'-acetil-4-dezoxi-4-oxo-eritromicin A-t 75 ml metanolban feloldunk és 20 órán át kevertetjük szobahőmérsékleten. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a visszamaradó fehér habot metilén-klorid-hexán keverékéből átkristályosítjuk, a nyert termék 3,44 g és az olvadáspontja 170,5—172,5 °C.
NMR (8, CDClj): 3,36 (3H)s és 2,33 (6H)s.
A fentiekkel azonos terméket nyerhetünk, ha a 2'-propionil-4-dezoxi-4-oxo-eritromicin A-t metanollal kezeljük szobahőmérsékleten.
3. példa '-Acetil-4 -dezoxi-4 -oxo-eritromicin A
100 ml etilacetátban oldunk 13,7 g 4-dezoxi-4-oxo-eritromicin A-t, kevertetés közben hozzáadunk 2,3 ml ecetsayanhidndet, és a reakciókeyeréket szobahőmérsékleten két órán át kevertetjük. Az oldatot hozzáadjuk
-3184999
100 ml vízhez, és a vizes fázis pH-ját 9,5-re állítjuk 6 n nátriumhidroxid oldat hozzáadásával. A szerves fázist elkülönítjük, nátriumszulfáton szárítjuk, bekoncentráljuk, s így 14,5 g fehér habot nyerünk, mely metilénklorid-hexán keverékből történő átkristályosítás után ugyanaz az anyag, mint az 1. példa szerinti termék.
4. példa
2'-AcetiI-4 -dezoxi-4 -oxo-eritromicin A-oxim
10,8 g 2'-acetil-4-dezoxi-4-oxo-eritromicin A-t,
1,94 g hidroxilamin hidrokloridot és 11,0 g báriumkarbonátot hozzáadunk 500 ml metanolhoz, és a kapott szuszpenziót 3,5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A keveréket szűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomás alatt bekoncentráljuk. A visszamaradó habot etilacetátban feloldjuk, és ezt vízzel mossuk úgy, hogy a pH 9,5 legyen. A szerves fázist elkülönítjük, nátriumszulfáton szárítjuk, vákuumban bekoncentráljuk, és így a kívánt termékből 10,6 g-ot kapunk.
NMR (δ, CDC13): 3,33 (3H)s, 2,30 (6H)s és 2,06 (3H)s.
5. példa
2'-Acetil-4*-dezoxi-4-oxo-eritromicin A
O-acetiloxim ml etilacetátban oldott 330 mg 2'-acetil-4-dezoxi-4''-oxo-eritromicin A oximhoz keverés közben 64,2 μΐ ecetsavanhidridet adunk, és a reakciókeveréket szobahőmérsékleten egy éjszakán át kevertetjük. További
15,8 μΐ ecetsavanhidrid és 23,4 μΐ trietilamin hozzáadása után még 4 órán át folytatjuk a reakciókeverék kevertetését. A reakciókeveréket ezután hozzáadjuk vízhez, és a pH-t körülbelül 9,0-ra állítjuk be. Az etilacetátos fázist elkülönítjük, nátriumszulfáton szárítjuk, vákuumban bekoncentráljuk, és igy 300 mg kívánt terméket kapunk.
NMR (δ, CDCIj): 3,38 (3H)s, 2,25 (6H)s, 2,20 (3H)s, 2,05 (3H)s és 1,56 (3H)s.
Hasonló módon a 2'-propioniI-4”-dezoxi-4-oxo-eritromicin A oxim és 4-dezoxi-4-oxo-eritromicin A oxim szubsztitúciójával nyert 2'-acetil-4-dezoxi-4-oxo-eritromicin A oxim a fenti eljárás szerint átalakítható a megfelelő 0-acetil-származékká.
6. példa ll,2'-Diacetil-4-dezoxi-4-oxo-eritromicin A-6,9-hemiketál g 2'-acetil-4''-dezoxi-4-oxo-eritromicin A-t 250 ml piridinben oldunk, 40 ml ecetsavanhidriddel kezeljük, és a nyert reakciókeveréket szobahőmérsékleten 10 napig állni hagyjuk. Az oldószer zömét vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradt koncentrátumhoz 150 ml víz és 100 ml kloroform keverékét adjuk hozzá. A vizes rész pH-ját 9,0-ra állítjuk be (megnöveljük), és a kloroformos fázist elkülönítjük, nátriumszulfáton szárítjuk, és szárazra bekoncentráljuk.
NMR (δ, CDClj): 3,33 (3H)s, 2,26 (6H)s, 2,10 (3H)s, 2,03 (3H)s és 1,55 (3H)s.
7. példa il-Acetil-4-dezoxi-4-oxo-eritromicin A-6,9•hemiketál
A ll,2'-diacetil-4-dezoxi-4’-oxo-eritromicin A-6,9-hemiketál 3,0 g-ját 50 ml metanolban oldjuk, és nitrogén atmoszférában, egy éjszakán át kevertetjük. Az oldószer vákuumban történő eltávolítása után visszamarad a kívánt termék (3,0 g) mint sárga hab.
NMR (δ, CDCI3): 3,35 (3H)s, 2,31 (6H)s, 2,13 (3H) és 1,55 (3H)s.
8. példa '-AcetiI-4 -dezoxi-4 ’-oxo-eritromicin A-6,9hemiketál-11,12-karbonátészter
6,19 g N-klórszukcinimidet 150 ml toluolban és — 5 °C-ra lehűtött 50 ml benzolban szuszpendáljuk, hozzáadunk 4,46 ml dimetilszulfidot. 20 percig tartó kevertetés után a kapott szuszpenziót —25 °C-ra lehűtjük, és cseppenként hozzáadjuk a következő oldatot: 80 ml toluolban részletenként feloldott 12,4 g 2'-acetileritromicin A-6,9-hemiketál-ll,12-karbonátészter. A reakció hőmérsékletét, amely az előbbi oldat hozzáadása alatt —19 °C és —25 °C között van, két órán át —25 °C-on tartjuk. Ennek a periódusnak a végén a reakcióelegyhez egyszerre 6,79 ml trietilamint adunk. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, és a hőmérsékletet —10 °C-ra hagyjuk emelkedni. A reakciókeveréket ezután beleöntjük a vízbe, és a vizes fázis pH-ját 8,4-ről 9,0-ra állítjuk be. A szerves fázist elkülönítjük, nátriumszulfáton szárítjuk, és vákuumban történő bekoncentrálás után fefér habot (14,0 g) kapunk. A maradékot dietiléterrel trituráljuk, ezzel a hab kristályos állapotú lesz. A terméket szűrjük, majd szárítjuk, és így 11,3 g kristályos anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 212—213,5 °C.
NMR (δ, CDC13): 5,26 (lH)t, 3,36 (3H)s, 2,30 (6H)s,
2,13 (3H)s, 1,63 (3H)s és 1,50 (3H)s.
Hasonlóképpen a 2'-propionil-4-dezoxi-4-oxo-eritromicin A-6,9-hemiketál-l 1,12-karbonátészter is előállítható a 17. példa szerinti eljárással úgy, hogy a 2'-acetil-észter helyett ekvivalens mennyiségű 2'-propionil-eritromicin A-6,9-hemiketál-ll,12-karbonátésztert alkalmazunk.
9. példa
-Dezoxi-4 -oxo-eritromicin A-6,9-hemiketáI-l 1,12-karbonátészter
42,9 g 2 '-acetil-4 -dezoxi-4 -oxo-eritromicin A-6,9-hemiketál-ll,12-karbonátésztert hozzáadunk 800 ml metanolhoz, és az így nyert oldatot szobahőmérsékleten 72 órán át kevertetjük. Az oldószer vákuumban történő elpárologtatása után visszamaradó termék fehér hab, melynek súlya 41 g. Ezt az anyagot feloldjuk körülbelül 100 ml acetonban, majd óvatosan vizet adunk hozzá a precipitációs pont (csapadékképződés) eléréséig. A kristályos oldatot 40 percig állni hagyjuk, hogy a kristályrészecskék teljesen kialakuljanak, ezután szűrjük, szárítjuk, és így 34,2 g kivánt terméket kapunk, melynek olvadáspontja 186,5—188 °C.
-4184999
NMR (δ, CDClj): 5,66 (lH)t, 3,35 (3H)s, 2,35 (6H)s, 1,65 (3H)s és 1,51 (3H)s.
Hasonló módon ugyanezt a terméket nyerjük a fent említett eljárással, ha a 2'-acetil-észter helyett ekvivalens mennyiségű 2'-propionil-4'r-dezoxi-4-oxo-eritromicin A-6,9-hemiketál-l 1,12-karbonátésztert alkalmazunk.
Claims (2)
- Szabadalmi igénypont1, Eljárás (I) általános képletű eritromicin A-származékok előállítására, mely képletben R, 2—3 szénatomos alkanoilcsoport és R2 hidrogénatom vagy 2—3 szénatomos alkanoilcsoport, R3 hidrogénatom vagy R2 és R3 együttesen —CO— csoportot alkot, és R' hidroxilcsoport és R az R' csoportot hordozó szénatomhoz kapcsolódó kémiai kötés, vagy R' =O csoport és R hidrogénatom, azzal a feltétellel, hogy ha R2 hidrogénatom, R is hidrogénatomot jelent, azzaljellemezve, hogy vaía5 mely (II) általános képletű vegyületet, melyben R, R', Rj, R2 és R3 a fent megadott jelentésű,a) egy mól dimetilszulfoxiddal és egy mól trifluorecetsavanhidriddel —30 °C és —65 °C közötti hőmér10 sékleten, valamely inért oldószerben reagáltatunk, vagyb) egy mol N-klór-szukcinimiddel és egy mól dimetilszulfoxiddal valamely inért oldószerben, 0 °C és —25 °C közötti hőmérsékleten reagáltatunk, majd az így kapott reakcióelegyet legalább mólegyenértéknyi trietilaminnal15 kezeljük.
- 2 db ábraA kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 87.2043.66-4 Alföldi Nyomda, Debrecen Felelős vezető: Benkő István vezérigazgató-5184999Nemzetközi osztályozás:
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US76548077A | 1977-02-04 | 1977-02-04 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU184999B true HU184999B (en) | 1984-11-28 |
Family
ID=25073668
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU823507A HU184999B (en) | 1977-02-04 | 1978-02-03 | Process for producing 4-comma above-comma above-dexy-4-comma above comma above-oxo-erythromycin of antibacterial activity |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4150220A (hu) |
| JP (3) | JPS597718B2 (hu) |
| AT (1) | AT359643B (hu) |
| BE (1) | BE863621A (hu) |
| CS (2) | CS221802B2 (hu) |
| DD (1) | DD143779A5 (hu) |
| HU (1) | HU184999B (hu) |
| PL (1) | PL115793B1 (hu) |
| SU (3) | SU837326A3 (hu) |
| ZA (1) | ZA78676B (hu) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4283527A (en) * | 1980-04-01 | 1981-08-11 | Pfizer Inc. | Erythromycylamine 11,12-carbonate and derivatives thereof |
| US4363803A (en) * | 1982-03-01 | 1982-12-14 | Pfizer Inc. | 3",4"-Oxyallylene erythromycin and oleandomycin, composition and method of use |
| US4413119A (en) * | 1982-03-01 | 1983-11-01 | Pfizer Inc. | Semi-synthetic macrolides |
| US4382086A (en) * | 1982-03-01 | 1983-05-03 | Pfizer Inc. | 9-Dihydro-11,12-ketal derivatives of erythromycin A and epi-erythromycin A |
| US4382085A (en) * | 1982-03-01 | 1983-05-03 | Pfizer Inc. | 4"-Epi erythromycin A and derivatives thereof as useful antibacterial agents |
| DK149776C (da) * | 1984-01-06 | 1987-04-21 | Orion Yhtymae Oy | Antibiotisk virksom erytromycinforbindelse og praeparat indeholdende forbindelsen |
| US4518590A (en) * | 1984-04-13 | 1985-05-21 | Pfizer Inc. | 9α-Aza-9α-homoerythromycin compounds, pharmaceutical compositions and therapeutic method |
| US4512982A (en) * | 1984-04-13 | 1985-04-23 | Pfizer Inc. | 9α-Aza-9α-homoerythromycin compounds, pharmaceutical composition and therapeutic method |
| PT82162B (en) | 1985-03-12 | 1987-08-06 | Beecham Group Plc | Chemical compounds |
| US5175150A (en) * | 1985-08-31 | 1992-12-29 | Kitasato, Kenkyusho | Erythromycin derivative |
| US4672056A (en) * | 1985-11-12 | 1987-06-09 | Abbott Laboratories | Erythromycin A derivatives and method of use |
| FR2639945B1 (fr) * | 1988-12-07 | 1994-03-25 | Oreal | Ethers et/ou esters lipophiles de d-desosamine, leur procede de preparation et leur utilisation en tant qu'agents antibacteriens et antifongiques |
| US5808017A (en) * | 1996-04-10 | 1998-09-15 | Abbott Laboratories | Process for preparing erythromycin A oxime |
| HN1998000074A (es) * | 1997-06-11 | 1999-01-08 | Pfizer Prod Inc | Derivados de macrolidos c-4 sustituidos |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3842069A (en) * | 1973-06-21 | 1974-10-15 | Abbott Lab | 4"-deoxy-4"-oxoerythromycin b derivatives |
| US3884903A (en) * | 1973-06-21 | 1975-05-20 | Abbott Lab | 4{41 -Deoxy-4{41 -oxoerythromycin B derivatives |
-
1977
- 1977-12-01 US US05/856,479 patent/US4150220A/en not_active Expired - Lifetime
-
1978
- 1978-02-02 CS CS814590A patent/CS221802B2/cs unknown
- 1978-02-02 CS CS814591A patent/CS221803B2/cs unknown
- 1978-02-03 PL PL1978220186A patent/PL115793B1/pl unknown
- 1978-02-03 DD DD78213231A patent/DD143779A5/de unknown
- 1978-02-03 ZA ZA00780676A patent/ZA78676B/xx unknown
- 1978-02-03 BE BE184873A patent/BE863621A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-02-03 AT AT75378A patent/AT359643B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-02-03 HU HU823507A patent/HU184999B/hu not_active IP Right Cessation
- 1978-08-09 SU SU782648849A patent/SU837326A3/ru active
-
1979
- 1979-06-18 SU SU792776608A patent/SU886749A3/ru active
-
1981
- 1981-04-28 SU SU813332155A patent/SU1172451A3/ru active
-
1982
- 1982-02-24 JP JP57027575A patent/JPS597718B2/ja not_active Expired
- 1982-02-24 JP JP57027576A patent/JPS5827800B2/ja not_active Expired
- 1982-02-24 JP JP57027577A patent/JPS5853000B2/ja not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS57154199A (en) | 1982-09-22 |
| AT359643B (de) | 1980-11-25 |
| JPS5827800B2 (ja) | 1983-06-11 |
| DD143779A5 (de) | 1980-09-10 |
| US4150220A (en) | 1979-04-17 |
| JPS597718B2 (ja) | 1984-02-20 |
| JPS5853000B2 (ja) | 1983-11-26 |
| JPS57154198A (en) | 1982-09-22 |
| ZA78676B (en) | 1978-12-27 |
| SU886749A3 (ru) | 1981-11-30 |
| ATA75378A (de) | 1980-04-15 |
| CS221802B2 (en) | 1983-04-29 |
| SU837326A3 (ru) | 1981-06-07 |
| PL115793B1 (en) | 1981-04-30 |
| BE863621A (fr) | 1978-08-03 |
| JPS57158799A (en) | 1982-09-30 |
| CS221803B2 (en) | 1983-04-29 |
| SU1172451A3 (ru) | 1985-08-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU184999B (en) | Process for producing 4-comma above-comma above-dexy-4-comma above comma above-oxo-erythromycin of antibacterial activity | |
| SU1577700A3 (ru) | Способ получени 9-оксимных производных эритромицина А | |
| EP1742957B1 (en) | Process for the preparation of telithromycin | |
| BG64099B1 (bg) | 3'-n-оксидни, 3'-n-диметиламинови, 9-оксимни производни на еритромицин а | |
| JPH06199887A (ja) | 新規なエリスロマイシン誘導体、それらの製造法及びそれらの薬剤としての用途 | |
| JPH05221984A (ja) | ４−置換１，４−ジヒドロピリジン類の新規製法 | |
| HU206721B (en) | New process for producing 23-//1-6-alkyl/-oxim/-11-f2849 derivatives | |
| KR100336447B1 (ko) | 클라리스로마이신의 개선된 제조방법 | |
| EP0080819B1 (en) | 11-0-alkylerythromycin a derivatives | |
| JPH0312077B2 (hu) | ||
| SE447118B (sv) | 4"-deoxi-4"-acylamido-derivat av oleandomyciner, erytromyciner och erytromycinkarbonat | |
| HU181395B (en) | Process for producing 4"-amino-oleandomycin derivatives utilizable as starting materials for producing semisynthetic 4"-amino.oleandomycin derivatives | |
| GB1585316A (en) | Erythromycin a intermediates | |
| US2646434A (en) | Method of preparing delta4-pregnenes | |
| HU180951B (en) | Process for preparing acyl derivatives of steroid-21-thiols | |
| US4031080A (en) | 16-Alpha-methyl-17 alpha-bromo-1,4-pregnadiene-21-ol-3,20-dione-derivatives | |
| HU197755B (en) | Process for producing 3-alkoxy-18-methyl-3,5-estradien-17-one or 3-alkoxy-18-methyl-3,5,15-estratrien-17-one derivatives | |
| KR820001220B1 (ko) | 반합성 4"-에리트로마이신 a 유도체의 제조방법 | |
| KR820001219B1 (ko) | 반합성 4"-에리트로마이신 a 유도체의 제조방법 | |
| JPH023798B2 (hu) | ||
| KR910002841B1 (ko) | 3-아지노메틸 리파마이신의 제조방법 | |
| CH660367A5 (de) | 23-demycinosyldesmycosin-derivate und verfahren zu deren herstellung. | |
| IE46662B1 (en) | Erythromycin a intermediates | |
| KR100487992B1 (ko) | 2'-플루오로-5-메틸-β-엘-아라비노푸라노실유리딘의 황유도체 | |
| GB2268176A (en) | Erythromycin fragments useful in the synthesis of macrolide and azalide antibodies |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |