HU181395B - Process for producing 4"-amino-oleandomycin derivatives utilizable as starting materials for producing semisynthetic 4"-amino.oleandomycin derivatives - Google Patents
Process for producing 4"-amino-oleandomycin derivatives utilizable as starting materials for producing semisynthetic 4"-amino.oleandomycin derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU181395B HU181395B HU813776A HU377678A HU181395B HU 181395 B HU181395 B HU 181395B HU 813776 A HU813776 A HU 813776A HU 377678 A HU377678 A HU 377678A HU 181395 B HU181395 B HU 181395B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- oleandomycin
- deoxy
- added
- amino
- producing
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Eljárás félszintetikus 4-amino-oIeandomicin-származékok előállításának kiindulási anyagaként alkalmazott 4-oxo-oleandomicin-származékok előállítására
A találmány tárgya eljárás félszintetikus 4-amino-oleandomicin-származékok előállításának kiindulási anyagaként alkalmazott 4-oxo-oIeandomicin-származékok előállítására.
Az oleandomicint, fermentációs előállítását és antibakteriális szerként történő alkalmazását a 2 757 123 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban írták le. A természetben előforduló vegyület szerkezete a (VII) képletnek felel meg. A képleten feltüntettük az oleandomicin és a hasonló vegyületek esetében elfogadott számozást és sztereokémiái jelöléseket.
Az oleandomicinnek számos szintetikus változata ismert, különösen olyanok, amelyekben a 2', 4 és 11-helyzetben levő szabad hidroxilcsoportok közül 1—3 észterezett, acetilészter. Ezen túlmenően a 3 022 219 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban hasonló származékok szerepelnek, amelyekben az említett észterek acetilcsoportját más, előnyösen egyenes szénláncú, 3—6 szénatomos alkanoilcsoport helyettesíti.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületekböl a (IV), (V) és (VI) általános képletü, antibakteriális hatású oleandomicin-származékok és azok gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói képezhetők, ahol a képletekben R és Rj hidrogénatomot vagy 2—3 szénatomos alkanoilcsoportot jelent,
R2 hidrogénatomot vagy metilcsoportot képvisel és
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1—6 szénatomos alkilcsoport, azzal a feltétellel, hogy ha R2 metilcsoportot jelent, R3 metilcsoportot képvisel.
A találmány tárgya tehát eljárás az (I), (II) és (III) általános képletü vegyületek előállítására, ahol a képletekben R hidrogénatomot vagy 2—3 szénatomos alkanoilcsoporíot, X oxigénatomot, =N—OH-csoportot vagy =N—O-acetil5 csoportot, Ac 2—3 szénatomos alkanoilcsoporíot jelent. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy valamely (IA), (HA) vagy (IIIA) általános képletü vegyületet valamely, a reakcióval szemben közömbös oldószerben körülbelül 0 °C és — 25 °C közötti hőmérsékleten egy mól N-klórszukcini10 middel és egy mól dimetilszulfiddal reagáltatunk, majd a reakcióelegyet egy mól tercier aminnal, előnyösen trietilaminnal hozzuk érintkezésbe, és kívánt esetben a kapott olyan vegyület, amelyben X jelentése oxigénatom, hidroxilamin-hidrokloriddal reagáltatjuk; és kívánt esetben vala15 mely képződött vegyületet, amelyben X =N—H-csoport, ecetsavanhidriddel reagáltatjuk.
A találmány szerinti eljárás egy előnyös foganatosítási módja abban áll, hogy az IA általános képletü vegyületeket toluolban mint oldószerben oxidáljuk.
A 4-hidroxilcsoport szelektív oxidációjára vonatkozó eljárás képezi a találmány tárgyát. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy az (ΙΑ), (HA) vagy (IIIA) általános képletü vegyületet N-klórszukcinimiddel és dimetilszulfiddal reagáltatjuk, majd valamely tercier amint, így trietilamint 25 adagolunk.
Általában úgy járunk el, hogy először az N-klórszukcinimidet és dimetilszulfidot egyesítjük valamely, a reakcióval szemben közömbös oldószerben, körülbelül 0 °C hőmérsékleten. A keletkező elegy hőmérsékletét 10-20 perc múlva 30 körülbelül 0--25 °C-ra állítjuk, és beadagoljuk az (IA),
-1181395 (ΠΑ) vagy (ΠΙΑ) általános képletű vegyületet, miközben az elegy hőmérsékletét az említett értéken tartjuk. 2—4 órai reagáltatás után beadagoljuk a tercier amint, és eltávolítjuk a hűtőfürdőt.
Minden mól alkohol szubsztrátumra egy-egy mól N-klórszukcinimidet és dimetilszulfidot adagolunk. A kísérletek során azt tapasztaltuk, hogy a reakció befejeződésének meggyorsítása céljából előnyös, ha a szukcinimid és szulfid reagenseket 1—20-szoros feleslegben alkalmazzuk. A tercier amin mennyisége meg kell, hogy feleljen az alkalmazott szukcinimid moláris mennyiségének.
A reakcióval szemben közömbös oldószernek olyannak kell lennie, amely megfelelően oldja a reagenseket, és nem reagál jelentős mértékben sem a reagensekkel, sem a képződött termékekkel. Minthogy a reakciót körülbelül 0 ’C és -25 °C közötti hőmérsékleten valósítjuk meg, előnyös, ha a fenti jellemzőkőn túlmenően az oldószer dermedést pontja a reakcióhőmérséklet alatti. Olyan oldószerek vagy oldószerelegyek, amelyek kielégítik ezeket a kritériumokat, a toluol, etilacetát, kloroform, metilénklorid és tetrahidrofurán. Olyan oldószereket, amelyek kielégítik a fenti követelményeket, azonban dermedést pontjuk a reakcióhőmérséklet feletti, kis mennyiségekben szintén alkalmazhatunk egy vagy több előnyös oldószerrel kombinálva. A találmány szerinti eljárásban különösen előnyösen alkalmazható oldószer a benzoltartalmú toluol.
A találmány szerinti eljárás egyedülállónak tekinthető, minthogy az oxidáció a 4-helyzetben megy végbe és a 11helyzet gyakorlatilag változatlan marad, ha R hidrogénatomot jelent.
A találmány szerinti eljárás foganatosítására az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi kiviteli példákat adjuk meg.
1. példa
2'-Acetil-4'-dezoxi-4*-oxo-oleandomicin
467 mg N-klórszukcinimid 20 ml toluollal és 6 ml benzollal készített, - 5 ’C-ra hűtött zavaros oldatához 0,337 ml dimetilszulfidot adunk, és az elegyet nitrogén atmoszférában tartjuk. 20 percen át 0 ’C hőmérsékleten keverjük, ezután - 25 ’C-ra hűtjük, és hozzáadunk 1,46 g 2’-acetiloleandomiánt és 15 ml toluolt. A keverést 2 órán át folytatjuk - 20 ’C hőmérsékleten, majd a reakcióelegyhez 0,46 ml trietilamint adunk. A reakcióelegy hőmérsékletét további 5 percen át -20 ’C-on tartjuk, majd az elegyet hagyjuk 0 ’C-ra melegedni. Ezután keverés közben 50 ml víz és 50 ml etilacetát elegyébe öntjük. A vizes elegy pH-ját vizes nátriumhidroxidoldat beadagolásával 9,5 re állítjuk. Ezután a szerves fázist elválasztjuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, és vákuumban fehérszínű habszerű anyaggá betöményítjük (1,5 g). Dietiléterrel végzett triturálással 864 mg nyersterméket kapunk, majd metilénklorid és dietiléter elegyéből végzett kétszeri átkristályosítás után 212 mg tiszta terméket, amelynek olvadáspontja 183—185,5’C.
Elemzési eredmények C37H610i3N összegképletre: számított: C 61,1%, H 8,5%, N 1,9%; talált: C 60,9%, H 8,4%, N 1,9%.
MMR-spektrum (δ, CDC13): 5,60 (lH)m, 3,50 (3H)s, 2,73 (2H)m, 2,23 (6H)s és 2,03 (3H)s.
2. példa
11,2'-Diacetil-4*-dezoxi-4’-oxo-oleandomicin
A)
4,0 ml, jégfürdőben 0 ’C-ra hűtött ecetsavanhidridhez nitrogén atmoszférában 727 mg 2'-acetil-4-dezoxi-4-oxo-oleandomicint adunk. 5 perc múlva 158 ml piridint adunk az elegyhez, és az opálos szuszpenziót éjszakán át szobahőmérsékleten keveijük. Ezután a keletkező oldatot etilacetáttal rétegezett vízbe öntjük, és pH-ját szilárd nátriumhidrogénkarbonát beadagolásával 7,2-re, majd n nátriumhidroxidoldattal 9,5-re állítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, egymást követően vízzel és telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, majd nátriumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolitva 588 mg kívánt terméket kapunk.
MMR-spektrum (δ, CDC13): 3,48 (3H)s, 2,63 (2H)m, 2,26 (6H)s és 2,06 (6H)s.
B)
Mágneses keverővei és nitrogén gázbevezetőcsővel ellátott száraz lombikba bemérünk 4,5 g N-klórszukcinimidet, 50 ml benzolt és 150 ml toluolt és az elegyet - 5 ’C-ra hűtjük, ezután hozzáadunk 3,36 ml dimetilszulfidot. A reakcióelegyet 20 percen át 0’C hőmérsékleten keveijük, majd —25’C-ra hűtjük, és 5,0 g ll,2'-diacetil-oleandomicinnel kezeljük 100 ml toluolban. A hűtést és keverést 2 órán át folytatjuk, majd a reakcióelegyhez 4,73 ml trietilamint adunk. A reakcióelegyet 15 percen át keveijük 0 ’C-on, majd ezt követően 500 ml vízbe öntjük. Ezután az elegy pH-ját n vizes nátriumhidroxid-oldattal 9,5-re állítjuk, a szerves fázist eltávolítjuk, vízzel és vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, majd nátriumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban végzett desztiUációval eltávolitva 4,9 g kívánt terméket kapunk habszerü anyag alakjában, amely azonos a 2.A) példa szerinti termékkel.
MMR-spektrum (δ, CDC13): 3,48 (3H)s, 2,61 (2H)m, 2,23 (6H)s és 2,03 (6H)s.
3. példa
2'-Acetil-8,8a-dezoxi-8,8a-dihidro-4'-dezoxi-4'-oxo-oleandomicin
Mágneses keverövel és nitrogén gázbevezetöcsővel ellátott száraz lombikba bemérünk ll,6g N-klórszukcinimidet, 750 ml toluolt és 250 ml benzolt, az elegyet - 5 ’C hőmérsékletre hűtjük, hozzáadunk 6,0 ml dimetilszulfidot, és a keletkező oldatot 20 percen át keveijük. Ezután a reakcióelegy hőmérsékletét —20 ’C-ra hűtjük, és az elegyhez 25 g 2'-acetil-8,8a-dezoxi-8,8a-dihidro-oleandomicint adunk 500 ml toluolban. A reakcióelegyet 2 órán át keveijük -20’C hőmérsékleten, ezután hozzáadunk 11,4 ml trietilamint, és a reakcióelegyet hagyjuk fokozatosan 0 ’C-ra melegedni. Ezután 1500 ml vízbe öntjük, és a pH-t n vizes nátriumhidroxid-oldattal 9,5-re állítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel háromszor és telített vizes nátriumkloridoldattal egyszer mossuk, majd nátriumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztillálva hab181395 szerű anyagot kapunk, ezt dietiléterből átkristályosítjuk, így 13 g tiszta terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 197—199 °C.
MMR-spektrum (δ, CDC13): 5,11 (lH)m, 3,51 (3H)s, 2,25 (6H)s és 2,03 (3H)s.
4. példa
11,2'-Diacetil-8,8a-dezoxi-8,8a-dihidro-4*-dezoxi-4*-oxo-oleandomicin
13,0 g 2'-acetil-8,8a-dezoxi-8,8a-dihidro-4*-dezoxi-4'-oxo-oleandomicin 65,0 ml ecetsavanhidriddel készített, jégfürdőben lehűtött szuszpenziójához 2,8 ml piridint adunk. Ezután a fürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keveijük. A keletkező oldatot ezután 500 ml víz és 300 ml etilacetát elegyéhez adjuk. Az elegy pH-ját szilárd nátriumhidrogénkarbonát beadagolásával 7,0-re, majd 4 n vizes nátriumhidroxid-oldattal 9,5-re állítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel kétszer és vizes nátriumklorid-oldattal egyszer mossuk, majd nátriumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítva habszerű nyersterméket kapunk.
A nyers minta kromatográfiás vizsgálata azt mutatja, hogy a reakció nem játszódott le teljesen, ezért a nyers habszerű anyagot 28 ml piridin és 79 ml ecetsavanhidrid elegyében feloldjuk, és 72 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet a fenti módon feldolgozva 12,4g kívánt terméket kapunk.
MMR-spektrum: (δ, CDC13): 3,51 (3H)s, 2,26 (6H)s és 2,10 (6H)s.
5. példa
2'-Acetil-8,8a-dezoxi-8,8a-dihidro-oleandomicin
5,0 g 8,8a-dezoxi-8,8a-dihidro-oleandomicin 15 ml benzollal készített oldatához 0,73 ml ecetsavanhidridet adunk, és a keletkező reakcióelegyet 1,5 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Az oldatot 100 ml vízhez adjuk, és pH-ját szilárd nátriumhidrogénkarbonáttal 7,5-re, majd n vizes nátriumhidroxid-oldattal 9,5-re állítjuk. Az elegyet 10 percen át keveijük, ezután a szerves fázist elválasztjuk, egymást követően kétszer vízzel és egyszer telített vizes nátriumkloridoldattal mossuk, majd nátriumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítva 4,9 g kívánt terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 202—204 °C. MMR-spektrum (δ, CDC13): 5,05 (lH)m, 3,40 (3H)s, 2,25 (6H)s és 2,05 (3H)s.
Hasonlóképpen járunk el, azonban az ecetsavanhidrid helyett ekvivalens mennyiségű propionsavanhidridet használunk, így 2'-propionil-8,8a-dezoxi-8,8a-dihidro-oleandomicint kapunk.
6. példa
2'-Propionil-8,8a-dezoxi-8,8a-dihidro-4'-dezoxí-4'-oxo-oIeandomicin
375 ml toluol és 125 ml benzol oldatához 5,8 g N-klórszukcinimidet adunk, és az elegyet 15 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet - 5 °C hőmérsékletre hútjük és hozzáadunk 3,0 ml dimetilszulfidot, és a keve rést további 20 percen át folytatjuk. A hőmérsékletet - 20 °C-ra csökkentjük, majd az elegyhez 12,8 g 2'-propionil-8,8a-dezoxi-8,8a-dihidro-oleandomicint adunk 250 ml toluolban. 2 óra múlva 5,7 ml dietilamint adagolunk az elegybe, és eltávolítjuk a hűtőfürdőt. Amikor a reakcióhőmérséklet eléri a 0°C-t, az elegyhez 750 ml vizet adunk, pH-ját n vizes nátriumhidroxid-oldattal 9,5-re beállítjuk, és a szerves fázist elválasztjuk. Ezt vízzel háromszor, majd telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, a szerves fázist megszárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. így a kívánt terméket kapjuk.
7. példa
11,2'-Diacetil-8,8a-dezoxi-8,8a-metilén-4'-dezoxi-4*-oxo-oleandomicin
434 mg N-klórszukcmimid 15 ml toluollal és 5 ml benzollal készített zavaros oldatát - 5 °C hőmérsékletre hűtjük, és hozzáadunk 0,327 ml dimetilszulfidot. A reakcióelegyet 20 percen át 0°C hőmérsékleten keverjük, majd -25°C-ra hűtjük, és 500 mg ll,2'-diacetil-8,8a-dezoxi-8,8a-metilén-oleandomicint adunk hozzá, valamint 10 ml toluolt. A keverést 2 órán át folytatjuk -20 °C hőmérsékleten, majd a reakcióelegyhez 0,46 ml trietilamint és 1 ml toluolt adunk. Ezután a hűtőfürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet hagyjuk 0 °C hőmérsékletre melegedni. Ezután 50 ml víz és 50 ml etilacetát elegyébe öntjük. A pH-t gondosan 9,5-re állítjuk, a szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. Ily módon 520 mg kissé nedves terméket kapunk fehérszínü habszerű anyag alakjában.
MMR-spektrum (δ, CDC13): 3,50 (3H)s, 2,30 (6H)s, 2,06 (6H)s és 0,58 (4H)m.
8. példa l,2'-Diacetil-4*-dezoxi-4'-oxo-oleandomicin-oxim
18,1 g hidroxilaminhidroklorid 300 ml vízzel és 200 ml metanollal készített oldatához 50 g ll,2'-diacetil-4*-dezoxi-4*-oxo-oleandomicint adunk, és a reakcióelegyet egy órán át keverjük szobahőmérsékleten. A keletkező oldatot vízbe öntjük, majd az elegy pH-ját szilárd nátriumhidrogénkarbonáttal 7,5-re, ezután a vizes nátriumhidroxid-oldattal
9,5-re állítjuk. A terméket etilacetáttal extraháljuk, és a megszárított extraktumokat körülbelül 170 ml térfogatra bepároljuk. A meleg etilacetátos oldathoz zavarosodás eléréséig hexánt adunk, és az opálos oldatot lehűtjük. A szilárd terméket leszűrjük és megszárítjuk, így 29,8 g terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 223,5—225 °C.
MMR-spektrum (δ, CDC13): 3,30 (3H)s, 2,65 (2H)m, 2,35 (6H)s és 2,40 (3H)s.
9. példa
11,2'-Diacetil-4'-dezoxi-4'-oxo-oleandomicin•O-acetiloxim g 11,2'-diacetil-4’-dezoxi-4’-oxo-oleandomicin-oxim 250 ml benzollal készített opálos oldatához keverés közben hozzáadunk 8,21 ml piridint, majd 9,62 ml ecetsavanhidridet, és a keletkező reakcióelegyet éjszakán át szobahőmér3
-3181395 sékleten keverjük. Ezután az oldatot vízbe öntjük, a szerves fázist egymást követően vízzel és telített vizes nátriumkloridoldattal mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A visszamaradó habszerű anyagot etilacetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk, így 13,4 g tiszta terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 198—202’C.
MMR-spektrum (δ, CDC13): 3,38 (3H)s, 2,66 (2H)m, 2,33 (6H)s, 2,26 (3H)s és 2,10 (6H)s.
10. példa
11,2'-Diacetil-8,8a-dezoxi-8,8a-dihidro-4-dezoxi-4-oxo-oleandomicin-oxim
49,0 g 11,2'-diacetil-8,8a-dezoxi-8,8a-dihidro-4-dezoxi-4-oxo-oleandomicin és 18,1 g Jiidroxilamin-hidroklorid 300 ml vízzel és 300 ml metanollal készített oldatát 1,5 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A keletkező oldatot 250 ml vízhez adjuk, és az elegy pH-ját szilárd nátriumhidrogénkarbonáttal 7,5-re, majd n vizes nátriumhidroxid-oldattal 9,5-re állítjuk. A terméket etilacetáttal extraháljuk, az extraktumot nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot etilacetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk, így a kívánt terméket kapjuk.
11. példa
11,2'-Diacetil-8,8a-dezoxi-8,8a-metilén-4-dezoxi-4-oxo-oleandomicin-oxim
Kiindulási anyagokként 10,0 g ll,2'-diacetil-8,8a-dezoxi-8,8a-metilén-4-dezoxi-4-oxo-oleandomicint, 3,4 g hidroxilamin-hidrokloridot, 50 ml metanolt és 50 ml vizet alkalmazunk. Ily módon a feldolgozás után 9,2 g kívánt terméket kapunk, amely etilacetátból végzett átkristáíyosítással tovább tisztítható. Olvadáspont: 177—180 °C. MMR-spektrum (δ, CDC13): 3,35 (1,5H)s, 3,25 (l,5H)s, 2,33 (6H)s, 2,06 (6H)s és 0,53 (4H)m.
12. példa
11,2'-Diacetil-8,8a-dezoxi-8,8a-metilén-4-dezoxi-4-oxo-oleandomicin-0-acetiloxim
1,0 g 1 l,2'-diacetil-8,8a-dezoxi-8,8a-metilén-4-dezoxi-4''-oxo-oleandomicin-oxim 10 ml benzollal készített szuszpenziójához 0,18 ml piridint, majd 0,24 ml ecetsavanhidridet adunk. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük szobahőmérsék5 létén, majd további 0,09 ml piridint és 0,12 ml ecetsavanhidridet adunk hozzá, és a keverést éjszakán át folytatjuk. Ezután a reakcióelegyet vízbe öntjük, az elegy pH-ját szilárd nátriumhidrogénkarbonáttal 7,5-re, majd n vizes nátriumhidroxid-oldattal 9,5-re állítjuk. A benzolos fázist elválaszt10 juk, nátriumszulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. így 890 mg kívánt terméket kapunk. MMR-spektrum (δ, CDC13): 3,31 (1,5H)s, 3,25 (l,5H)s, 2,25 (6H)s, 2,16 (3H)s, 2,01 (6H)s és 0,55 (4H)m.
Claims (3)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás az (I), (II) vagy (III) általános képletü vegyületek előállítására, mely képletben20 R jelentése hidrogénatom vagy 2—3 szénatomos alkanoilcsoport,X jelentése oxigénatom, =N—OH vagy =N—O-acetil csoport ésAc 2—3 szénatomos alkanoilcsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy valamely (ΙΑ), (HA) vagy (IIIA) általános képletü vegyületet — ahol Ac és R jelentése a tárgyi körben megadott — egy mól N-klórszukcinimiddel és egy mól dimetilszulfiddal reagáltatjuk, a reakcióval szemben 30 inért oldószerben, 0--25 °C hőmérsékleten, majd a reakcióelegyet egy mól tercier aminnal, előnyösen trietilaminnal hozzuk érintkezésbe és kívánt esetben az olyan kapott vegyületet, amelyben X jelentése oxigénatom, hidroxilamin-hidrokloriddal reagáltatjuk; és kívánt esetben a kapott 35 olyan vegyületet, amelyben X jelentése =N—OH csoport, ecetsavanhidriddel reagáltatjuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakcióval szemben inért oldószer-40 ként toluol-benzol oldószerelegyet alkalmazunk.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a szukcinimid és szulfid reagenseket feleslegben alkalmazzuk.3 db ábraoldalA kiadásért felei a Közgazdaság) és Jogi Könyvkiadó igazgatója84.5130.66-4 Alföldi Nyomda, Debrecen — Felelős vezető: Benkő István igazgató (I) 181395 (l.A)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US05/765,486 US4125705A (en) | 1977-02-04 | 1977-02-04 | Semi-synthetic 4-amino-oleandomycin derivatives |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU181395B true HU181395B (en) | 1983-07-28 |
Family
ID=25073683
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU813776A HU181395B (en) | 1977-02-04 | 1978-01-17 | Process for producing 4"-amino-oleandomycin derivatives utilizable as starting materials for producing semisynthetic 4"-amino.oleandomycin derivatives |
HU78PI609A HU179744B (en) | 1977-02-04 | 1978-01-17 | Process for producing semisynthetic 4-comma above comma above-amino-oleandomycin derivatives |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU78PI609A HU179744B (en) | 1977-02-04 | 1978-01-17 | Process for producing semisynthetic 4-comma above comma above-amino-oleandomycin derivatives |
Country Status (34)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4125705A (hu) |
JP (2) | JPS5398981A (hu) |
AR (1) | AR215666A1 (hu) |
AT (1) | AT358169B (hu) |
AU (1) | AU502293B1 (hu) |
BE (1) | BE863618A (hu) |
BG (2) | BG32117A4 (hu) |
CA (1) | CA1106366A (hu) |
CH (1) | CH629821A5 (hu) |
CS (3) | CS200538B2 (hu) |
DD (1) | DD134523A5 (hu) |
DE (1) | DE2804509C2 (hu) |
DK (1) | DK149628C (hu) |
ES (1) | ES465322A1 (hu) |
FI (1) | FI65262C (hu) |
FR (2) | FR2383964A1 (hu) |
GB (1) | GB1583921A (hu) |
GR (1) | GR68692B (hu) |
HU (2) | HU181395B (hu) |
IE (1) | IE46395B1 (hu) |
IL (2) | IL53959A0 (hu) |
IT (1) | IT1094211B (hu) |
LU (1) | LU79007A1 (hu) |
NL (1) | NL175997C (hu) |
NO (2) | NO145955C (hu) |
NZ (1) | NZ186384A (hu) |
PH (2) | PH14836A (hu) |
PL (3) | PL113163B1 (hu) |
PT (1) | PT67569B (hu) |
RO (3) | RO79264A (hu) |
SE (2) | SE445222B (hu) |
SU (3) | SU805949A3 (hu) |
YU (3) | YU39504B (hu) |
ZA (1) | ZA78646B (hu) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4124755A (en) * | 1978-01-03 | 1978-11-07 | Pfizer Inc. | 11-Alkanoyl-4"-deoxy-4"-isonitrilo-oleandomycin derivatives |
US4133950A (en) * | 1978-01-03 | 1979-01-09 | Pfizer Inc. | 4"-Deoxy-4"-carbamate and dithiocarbamate derivatives of oleandomycin and its esters |
US4363803A (en) * | 1982-03-01 | 1982-12-14 | Pfizer Inc. | 3",4"-Oxyallylene erythromycin and oleandomycin, composition and method of use |
US4413119A (en) * | 1982-03-01 | 1983-11-01 | Pfizer Inc. | Semi-synthetic macrolides |
JPH0240447U (hu) * | 1988-09-14 | 1990-03-19 | ||
US5141926A (en) * | 1990-04-18 | 1992-08-25 | Abbott Laboratories | Erythromycin derivatives |
JPH05155896A (ja) * | 1991-01-18 | 1993-06-22 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 新規マクロライド化合物及びその製造法 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3022219A (en) * | 1958-03-07 | 1962-02-20 | Pfizer & Co C | Acyl esters of oleandomycin |
US3179652A (en) * | 1961-09-05 | 1965-04-20 | Pfizer & Co C | Antibiotic recovery process and salts produced thereby |
US3836519A (en) * | 1973-05-04 | 1974-09-17 | Abbott Lab | Sulfonyl derivatives of erythromycin |
US3842069A (en) * | 1973-06-21 | 1974-10-15 | Abbott Lab | 4"-deoxy-4"-oxoerythromycin b derivatives |
US4036853A (en) * | 1976-08-06 | 1977-07-19 | Pfizer Inc. | Semi-synthetic oleandomycin derivatives-C8 modifications |
-
1977
- 1977-02-04 US US05/765,486 patent/US4125705A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-12-19 YU YU3003/77A patent/YU39504B/xx unknown
- 1977-12-22 AR AR270472A patent/AR215666A1/es active
- 1977-12-22 ES ES465322A patent/ES465322A1/es not_active Expired
-
1978
- 1978-01-05 PH PH20615A patent/PH14836A/en unknown
- 1978-01-10 SE SE7800269A patent/SE445222B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-01-16 CS CS787694A patent/CS200538B2/cs unknown
- 1978-01-16 BG BG7840058A patent/BG32117A4/xx unknown
- 1978-01-16 CS CS787693A patent/CS200537B2/cs unknown
- 1978-01-16 RO RO78100690A patent/RO79264A/ro unknown
- 1978-01-16 RO RO7892910A patent/RO75387A/ro unknown
- 1978-01-16 BG BG7838401A patent/BG32116A3/xx unknown
- 1978-01-16 CS CS78291A patent/CS200536B2/cs unknown
- 1978-01-16 RO RO78100689A patent/RO79258A/ro unknown
- 1978-01-17 SU SU782573251A patent/SU805949A3/ru active
- 1978-01-17 HU HU813776A patent/HU181395B/hu not_active IP Right Cessation
- 1978-01-17 PL PL1978216289A patent/PL113163B1/pl unknown
- 1978-01-17 PL PL1978204041A patent/PL111160B1/pl unknown
- 1978-01-17 HU HU78PI609A patent/HU179744B/hu unknown
- 1978-01-17 PL PL1978216290A patent/PL110793B1/pl unknown
- 1978-01-23 PT PT67569A patent/PT67569B/pt unknown
- 1978-01-25 DD DD78203409A patent/DD134523A5/xx unknown
- 1978-01-31 CH CH106078A patent/CH629821A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1978-02-02 AT AT72078A patent/AT358169B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-02-02 IL IL53959A patent/IL53959A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-02-02 CA CA296,039A patent/CA1106366A/en not_active Expired
- 1978-02-02 GR GR55331A patent/GR68692B/el unknown
- 1978-02-02 GB GB4162/78A patent/GB1583921A/en not_active Expired
- 1978-02-02 DE DE2804509A patent/DE2804509C2/de not_active Expired
- 1978-02-02 ZA ZA00780646A patent/ZA78646B/xx unknown
- 1978-02-03 FR FR7803065A patent/FR2383964A1/fr active Granted
- 1978-02-03 NL NLAANVRAGE7801259,A patent/NL175997C/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-02-03 NZ NZ186384A patent/NZ186384A/xx unknown
- 1978-02-03 FI FI780355A patent/FI65262C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-02-03 DK DK51778A patent/DK149628C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-02-03 AU AU32989/78A patent/AU502293B1/en not_active Expired
- 1978-02-03 IE IE240/78A patent/IE46395B1/en not_active IP Right Cessation
- 1978-02-03 NO NO780390A patent/NO145955C/no unknown
- 1978-02-03 BE BE184870A patent/BE863618A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-02-03 LU LU79007A patent/LU79007A1/xx unknown
- 1978-02-03 IT IT20006/78A patent/IT1094211B/it active
- 1978-02-03 JP JP1134978A patent/JPS5398981A/ja active Granted
- 1978-07-07 FR FR7820335A patent/FR2396022A1/fr active Granted
- 1978-07-10 SU SU782633653A patent/SU1020004A3/ru active
-
1979
- 1979-03-15 SU SU792739695A patent/SU888824A3/ru active
-
1980
- 1980-12-01 IL IL61606A patent/IL61606A0/xx unknown
-
1981
- 1981-01-30 PH PH25157A patent/PH16491A/en unknown
- 1981-02-04 JP JP56015569A patent/JPS5827799B2/ja not_active Expired
- 1981-06-05 NO NO811914A patent/NO150439C/no unknown
-
1982
- 1982-07-12 YU YU1518/82A patent/YU39518B/xx unknown
- 1982-07-12 YU YU1517/82A patent/YU39517B/xx unknown
-
1983
- 1983-02-16 SE SE8300869A patent/SE457085B/sv not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SU1577700A3 (ru) | Способ получени 9-оксимных производных эритромицина А | |
CA1079725A (en) | Prostaglandin-acetylene analogues and process for their manufacture | |
JPH06199887A (ja) | 新規なエリスロマイシン誘導体、それらの製造法及びそれらの薬剤としての用途 | |
EP0045118A2 (en) | Intermediates for the synthesis of bicyclo (2,2,1) heptanes and bicyclo (2,2,1) hept-2Z-enes | |
EP0038614A2 (en) | Esters of 5- and 6-oxo-prostaglandins | |
HU181395B (en) | Process for producing 4"-amino-oleandomycin derivatives utilizable as starting materials for producing semisynthetic 4"-amino.oleandomycin derivatives | |
HU184999B (en) | Process for producing 4-comma above-comma above-dexy-4-comma above comma above-oxo-erythromycin of antibacterial activity | |
KR20040043169A (ko) | 베라프로스트와 이의 염을 제조하는 방법 | |
Schaaf et al. | Total synthesis of prostaglandins F1. alpha. and E1 | |
SE447118B (sv) | 4"-deoxi-4"-acylamido-derivat av oleandomyciner, erytromyciner och erytromycinkarbonat | |
DE602004003054T2 (de) | Neue 3-decladinosyl-9a-n-carbamoyl- und 9a-n-thiocarbamoylderivate von 9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerythromycin a | |
CA2072053C (fr) | Steroides 16-methyl substitue derives de la pregna 1,4-diene 3,20-dione, leur preparation, leur application a la preparation de steroides 16-methylene et nouveaux intermediaires | |
HU184516B (en) | Process for producing 7-alpha-alkoxycarbonyl-15-beta,16-beta-methylene-4-androstene derivatives | |
GB1585316A (en) | Erythromycin a intermediates | |
EP0585104A1 (en) | A method of preparing a saturated monocyclic hydrocarbon compound and an intermediate therefor | |
US4103091A (en) | Method for the preparation of prostaglandin intermediates from a mold metabolite | |
JP3715673B2 (ja) | ビタミンd合成中間体の製造方法 | |
KR820001213B1 (ko) | 반합성 4"-옥소올레안도 마이신 중간물질의 제조방법 | |
WO1999018109A1 (en) | Ring e-modified analogues of (-)-podophyllotoxin and etoposide and a method for their synthesis | |
DE3780730T2 (de) | Optisch wirksame beta-aminosaeure derivate und ihre salze und verfahren zu deren herstellung. | |
WO1988003527A1 (en) | Improved keto-reduction of carbacycline intermediates | |
JP3787809B2 (ja) | オキサチアゼピン環の合成方法 | |
DE69424463T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Ester-Derivaten der Oxyglutar-Säure | |
US4874551A (en) | δ-lactone derivatives and process of preparing same | |
US4939247A (en) | Gamma-lactone derivatives and process of preparing same |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HU90 | Patent valid on 900628 | ||
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |