PL110793B1 - Method of producing new oleandomycin - Google Patents
Method of producing new oleandomycin Download PDFInfo
- Publication number
- PL110793B1 PL110793B1 PL1978216290A PL21629078A PL110793B1 PL 110793 B1 PL110793 B1 PL 110793B1 PL 1978216290 A PL1978216290 A PL 1978216290A PL 21629078 A PL21629078 A PL 21629078A PL 110793 B1 PL110793 B1 PL 110793B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- deoxy
- mole
- ketooleandomycin
- acetyl
- dimethyl sulfide
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 31
- 235000019367 oleandomycin Nutrition 0.000 title claims description 15
- 229960002351 oleandomycin Drugs 0.000 title description 12
- 239000004104 Oleandomycin Substances 0.000 title description 11
- RZPAKFUAFGMUPI-UHFFFAOYSA-N Oleandomycin Natural products O1C(C)C(O)C(OC)CC1OC1C(C)C(=O)OC(C)C(C)C(O)C(C)C(=O)C2(OC2)CC(C)C(OC2C(C(CC(C)O2)N(C)C)O)C1C RZPAKFUAFGMUPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 6
- RZPAKFUAFGMUPI-KGIGTXTPSA-N oleandomycin Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@H](C)[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@]2(OC2)C[C@H](C)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C RZPAKFUAFGMUPI-KGIGTXTPSA-N 0.000 title description 6
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 48
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Substances C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- -1 alkanoyl radical Chemical group 0.000 claims description 21
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 10
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical group [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 8
- RJUOFRHFMOGWOG-UHFFFAOYSA-N 4-(chloroamino)-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=NCl RJUOFRHFMOGWOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 claims description 6
- DALDUXIBIKGWTK-UHFFFAOYSA-N benzene;toluene Chemical compound C1=CC=CC=C1.CC1=CC=CC=C1 DALDUXIBIKGWTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 45
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 42
- 239000000047 product Substances 0.000 description 41
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical group CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 21
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 11
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 10
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 101100327316 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) cdc18 gene Proteins 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N hydron;o-methylhydroxylamine;chloride Chemical compound Cl.CON XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- LCPVQAHEFVXVKT-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-difluorophenoxy)pyridin-3-amine Chemical compound NC1=CC=CN=C1OC1=CC=C(F)C=C1F LCPVQAHEFVXVKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- CHQMHPLRPQMAMX-UHFFFAOYSA-L sodium persulfate Substances [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O CHQMHPLRPQMAMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- QEGKXSHUKXMDRW-UHFFFAOYSA-N 2-chlorosuccinic acid Chemical compound OC(=O)CC(Cl)C(O)=O QEGKXSHUKXMDRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 208000006558 Dental Calculus Diseases 0.000 description 1
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- 240000006890 Erythroxylum coca Species 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000588645 Neisseria sicca Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- RXELPOGHCHDCFH-HTPNXTHCSA-N [(3R,5S,6S,7R,8S,9R,12R,13S,14S,15R)-6-[(2S,3R,4S,6R)-3-acetyloxy-4-(dimethylamino)-6-methyloxan-2-yl]oxy-8-[(2R,4S,5S,6S)-5-hydroxy-4-methoxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-5,7,9,12,13,15-hexamethyl-10,16-dioxo-1,11-dioxaspiro[2.13]hexadecan-14-yl] acetate Chemical compound CO[C@H]1C[C@H](O[C@H]2[C@H](C)[C@@H](O[C@@H]3O[C@H](C)C[C@@H]([C@H]3OC(C)=O)N(C)C)[C@@H](C)C[C@@]3(CO3)C(=O)[C@H](C)[C@@H](OC(C)=O)[C@@H](C)[C@@H](C)OC(=O)[C@@H]2C)O[C@@H](C)[C@@H]1O RXELPOGHCHDCFH-HTPNXTHCSA-N 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000008957 cocaer Nutrition 0.000 description 1
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 230000000249 desinfective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethoxyethane Chemical compound ClCCl.CCOCC NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 101150032584 oxy-4 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000004685 tetrahydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229940098465 tincture Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000001018 virulence Effects 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych oleandomycyn, bedacych produktami posrednimi przy wytwarzaniu nowych pochodnych 4"-aminooleandomycyny.Nowe pochodne 4''-aminooleandamycyny maja cenne wlasciwosci przeciwbakteryjne.Oleandomycyna i jej wytwarzanie z brzeczki fermentacyjnej oraz jej stosowanie jako srodka przeciw bakteriom opisano pierwszy raz w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 2 757 123/ Oleandomycyna pochodzenia naturalnego ma budowe odpowiadajaca wzorowi 3, na którym podano schemat numeracji poszczególnych pozycji oraz schemat oznaczania stereochemicznej budo¬ wy, przyjety dla oleandomycyny i podobnych zwiazków.Poznano równiez niektóre syntetyczne odmiany oleandomycyny, zwlaszcza te, w których 1—3 wol¬ nych grup hydroksylowych w pozycjach 2', 4" i 11 zestryfikowano, wytwarzajac estry acetylowe, a z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Amery¬ ki nr 3 022 219 znane sa podobne odmiany, w któ¬ rych wspomniane wyzej acetylowe grupy estrowe zastapiono innymi, zwlaszcza nierozgalezionymi nizszymi rodnikami alkanoilowymi o 3—6 ato¬ mach wegla.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie nowe oleandomycyny o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru albo rodnik alkanoilowy ¦o 2-^3- atomach wegla, R1 oznacza rodnik metylo- 10 15 25 30 wy, —CH2—CH2— lub —CH2—O—, X oznacza atom tlenu, grupe N—OH lub N—O-acetyl, Ac oznacza rodnik alkanoilowy 6 2—3 atomach wegla.Zgodnie z wynalazkiem, zwiatoki o wzorze 1, w którym R, R1, maja wyzej podane znaczenie, a X onacza atom tlenu wytwarza sie w ten spo¬ sób, ze 1 mol zwiazku o ogólnym wzorze 2, w którym to wzorze R, R' i Ac maja wyzej poda¬ ne znaczenie, poddaje sie w srodowisku obojetne¬ go rozpuszczalnika, w temperaturze od okolo 0°C do —25°C reakcji z 1 molem chloroimidu kwasu bursztynowego i 1 molem siarczku dwumetylu, a nastepnie na mieszanine reakcyjna dziala sie 1 molem trzeciorzedowej aminy, korzystnie trójety- loaminy. Ten proces utleniania przebiega szcze¬ gólnie korzystnie przy utlenianiu zwiazków o wzo¬ rze 2 w toluenie jako rozpuszczalniku.Wytworzone zwiajzki, w których X oznacza atom tlenu, poddaje sie Ewentualnie reakcji z chloro¬ wodorkiem hydroksyloaminy, a nastepnie ewentu¬ alnie reakcji z bezwodnikiem octowym.Aczkolwiek wszystkie zwiazki o wzorze 1 wy¬ wodza sie z oleandomycyny pochodzenia natural¬ nego, to jednak róznia sie miedzy soba struktura w pozycji 8. W produkcie pochodzenia naturalne-/* go pierscien epoksydowy w zwiazkach o wzorze 1 ma budowe odpowiadajaca wzorowi 4. Inne zwiazki maja rodnik metylowy w pozycji 8 i bu¬ dowe stereochemiczna odpowiadajaca wzorowi 5.Te modyfikowane oleandomj&yny okresla sie 1107933 jako 8,8a-dezoksy-8,8aHdwuwodorooleandomycyny.Zwiazki zawierajace w pozycji 8 pierscien cyklo- propylowy nazywa sie pochodnymi 8,8a-dezoksy- -8y8a-imetylenooleandomycyny i budowe ich okresla sie wzorem 6.Sposób wedlug wynalazku polega na- selektyw¬ nym utlenieniu grupy hydroksylowej w pozycji 4".Zgodnie z wynalazkiem reakcje te prowadzi sie poddajac zwiazek o wzorze 2 reakcji z chloroimi- dem kwasu brusztynowego i siarczkiem dwumety- lu, a nastepnie na otrzymany produkt dziala sie trzeciorzedowa amina, taka jak trójetyloamina.W praktyce, chloroimid kwasu bursztynowego i siarczek dwumetylu miesza sie w obojetnym roz¬ puszczalniku w temperaturze okolo 0°C i po uply¬ wie 10-^20 minut, w temperaturze okolo 0° do —25°C, dodaje sie zwiazek wyjsciowy o wzorze 2 i utrzymuje mieszanine w tej temperaturze w ciagu 2—4 godzin. Nastepnie dodaje sie trzecio¬ rzedowa amine i usuwa kapiel chlodzaca. , Na 1 mol produktu wyjsciowego nalezy stoso¬ wac 1 mol chloroamidu kwasu bursztynowego i 1 mol siarczku dwumetylu, ale próby wykazaly, ze reakcja przebiega szybciej jezeli stosuje sie imid i siarczek w nadmiarze wynoszacym do 2:1. Mosc dodawanej trzeciorzedowej aminy powinna odpo¬ wiadac w stosunku molowym ilosci dodanego chlo- roimidu kwaisu bursztynowego.Stosowany rozpuszczalnik powinien rozpuszczac skladniki reakGJi nie reagujace z nimi ani z pro- duktanii reakcji. Poniewaz reakcje prowadzi sie w temperaturze —25° — 0°C, przeto rozpuszczal¬ nik nie powinien krzepnac w tej temperaturze.Rozpuszczalnikami odpowiadajacymi tym warun¬ kom sa rozpuszczalniki takie jak toluen, octan ety¬ lu, ' chloroform, chlorek metylenu Julb czterowo- dorofuran. Wraz z tymi korzystnymi rozpuszczal¬ nikami mozna stosowac w malych ilosciach takie rozpuszczalniki, które spelniaja pierwszy z poda¬ nych .wyzej warunków, ale krzepna w temperatu¬ rze, w której prowadzi sie reakcje. Szczególnie korzystnie jest stosowac toluen zawierajacy ben¬ zen.Reakcja ta ma przebieg nieoczekiwany, ponie¬ waz Utlenianie zachodzi tylko w pozycji 4" i po¬ zycja 11 pozostaje praktycznie bez zmiany, nawet jesli R ,oznacza atom wodoru.Rodnik alkanoilowy w pozycji 2' mozna usuwac ' droga solwolizy, mieszajac pochodna 2'-alkanoilo- -4"-dezoksy-4"-hetooleandomycyny z nadmiarem metanolu w ciagu noc^ w temperaturze pokojo¬ wej. Po usunieciu metanolu i oczyszczeniu pozo¬ stalosci otrzymuje sie zwiazki o wzorze 1, w któ¬ rym Rx oznacza atom wodoru i X oznacza a/tom tlenu.W zwiazkach o wzorze 1, w którym X oznacza atom tlenu, a R i Rx oznaczaja atomy wodoru, grupy hydroksylowe w pozycjach 11 i 2' mozna acylowac traktujac 1 mol zwiazku 2 molami piry¬ dyny i nadmiarem bezwodnika kwasu alkanokar- boksylowego w kapieli lodowej. W praktyce, zwia¬ zek hydroksylowy dodaje sie do ochlodzonego bez¬ wodnika kwasu alkanokarboksyilowego i nastepnie dodaje pirydyne, pb czym usuwa sie kapiel chlo¬ dzaca i miesza w temperaturze pokojowej w ciagu 8793 _ 4 nocy. Mieszanine reakcyjna poddaje sie hydrolizie za pomoca wody i ekstrahuje produkt octanem etylu. Mozna tez usuwac nadmiar bezwodnika kwaisu alkanokarbokisylowego pod zmniejszonym 5 cisnieniem i pozostalosc oczyszczac znanymi spo¬ sobami.Jak wyzej wspomniano, korzystnymi produktami wyjsciowymi do wytwarzania nowych pochodnych 4//-aminooleandomycyny sa zwiazki o wzorze 1, 10 w którym X oznacza atom tlenu, a R i Ri maja wyzej podane znaczenie. Korzystnymi zwiazkami z tej grupy sa: ll,2'-dwuacetylo-4"-dezoksy-4"-ke- toolenadomycyna, 11-acetylo-4"-dezoksy-4"-ketoole- andomycyna, 4"-dezoksy-4"-ketooleaaiidomycyna, 2'- 1B -acetylo-4'/Hdezoksy-4//-ketoolearndomycyna, 11,2'- -dwuacetylo-8,8a-dezoksy-8,8a-dwuwodoro-4"-dezo- ksy-4"-katoolendomycyna, 1 l-acetylo-8,8a-dezoksy- -8,8a-dwuwodoro-4"-dezoksy-4"-ketooleandomycyna, 2/-acetylo-8,8aHdezdksy-8,8a-dwuwodoro-4"-dezoksy- ^ -4"-ketooleandomycyna', ll^-dwuacetylo-SySa-dezo- ksy^,8a-metyleno-4"-dezoksy-4"-ketooleandomycy- na, ll-acetylo-8,8a-dezoksy-8,8a-metyleno-4"-dezo- ksy-4"Hketoolean4pmycyna, 8,8a-dezpksy-8^a-mety- leno-4"-dezoksy-4"-ketooleandomycyna i 2'-acetylo- 25 -8,8a-dezoksy-8,8a-metyleno-4"-dezoksy-4"-ketoole- nadomycyna.Nowymi pochodnymi 4"-aminooleandomycyny, szczególnie korzystnymi ze wzgledu na ich wlasci¬ wosci przeciwbakteryjne, sa: 4"-dezoksy-4"-amino- 30 oleandomycyna, ll-acetylo-4//-dezoksy-4/r-aminoole- andomycyna, 11,2'Hdwuacetylo-4"^dezoklsy-4"-amino- oleandomycyna, 11-acetylo-8,8a-dezoksy-8,8a-dwu- wodoro-4//-dezoksy-4//-aminooleandomycyna, 11,2'- -dwuacetylo-8,8a-dezoksy-8,i8a-dwuwodoro-4"-dezo- 35 ksy-4"-aminooleandomycyna, ll-acetylo-8,8a-dezo- ksy-8,8a-metyleno-4//Hdezoksy-4//-aminooleando:my- cyna i ll,2/dwuacetylo-8,8a-dezoksy-i8,8a-metyleno- -4"-dezoksy-4"-arninooleandamycyna.Zwiazki te wytwarzaja sole i jako srodki che- 4Q molecznicze .stosuje sie oczywiscie sole tych zwiaz¬ ków farmakologicznie dopuszczalne. Aczkolwiek brak . rozpuszczalnosci w wodzie, wysoka toksy¬ cznosc lub niezdolnosc do krystalizacji moga spra¬ wiac, ze niektóre sole tych zwiazków nie nadaja sie albo sa mniej korzystne przy stosowaniu w farmakologii, to jednak sole nierozupszczane w wó¬ dzie, lub toksyczne mozna przeprowadzac w od¬ powiadajace im i farmakologicznie dopuszczalne wolne zasady. W tym celu zasade uwalnia sie z ^ soli albo dana sól przeprowa(jza w inna farmakolo¬ gicznie dopuszczalna. Przykladami kwasów daja¬ cych farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne sa kwaisy takie jak solny, bromowodorowy, jodowo- dorowy, azotowy, siarkowy, siarkawy, fosforowy, octowy, mlekowy, cytrynowy, winowy, bursztyno¬ wy, maleinowy^ glikonowy i asparaginowy.Stereochemiczna budowa zwiazków wytwarza¬ nych sposobem wedlug wynalazku jest taka sama, jak w produkcie pochodzenia naturalnego. Utlenia- M nie grupy hydroksylowej w pozycji 4 do grupy ketonowej stwarza mozliwosc wytworzenia produ¬ ktu, który w pozycji 4" rózni sie stereochemicznie od zwiazku naturalnego. Zgodnie z tym, przepro¬ wadzajac zwiazki o wzorze 1, w którym X ozna- 65 cza atom tlenu, w aminy jednym z opisanych wy-110793 zej sposobów, mozljiwe jest wytwarzanie dwóch amin ejpimerycznych. Próby wykazaly, ze w pro¬ dukcie koncowym obie epdimeryczne aminy wy¬ stepuja w rózn^h stosunkach, zaleznie od rodzaju syntezy. Jezeli produkt zawiera glównie jeden z s epimerów, wówczas epimer ten mozna oczyszczac przez powtórna krystalizacje z odpowiedniego rozpuszczalnika, az do otrzymania produktu o nie¬ zmiennej temperaturze topnienia. Drugi epimer, bedacy w produkcie w mniejszych ilosciach, przy 10 oddzielaniu glównego epimeru przechodzi do lugu macierzystego i stanowi w nim glówny produkt, który mozna wyosobniac znanymi sposobami, np. przez odparowanie macierzystego lugu i krystali¬ zacje az dc* uzyskania produktu o niezmiennej J5 temperaturze topnienia albo na drodze , chroma¬ tograficznej.W praktyce korzystnie jest stosowac otrzymana mieszanine bez rozdzielania epimerów, ale czesto wskazane jest oczyszczac te mieszanine za pomoca 2o co najmniej jednej krystalizacji z odpowiedniego rozpuszczalnika, na drodze chromatografii kolum¬ nowej, rozdzielania w rozpuszczalnikach lub przez^ rozcieranie z odpowiednim rozpuszczalnikiem. Ta¬ kie oczyszczanie, nawet jezeli nie rozdziela sie j§ epimerów, jest pozadane w celu usuniecia zanie¬ czyszczen produktami wyjsciowymi i ubocznymi.Stereochemiczne oznaczanie epimerów nie zostalo dotychczas zakonczone, ale oba epimery danego zwiazku maja aktywnosc tego samego typu, np. 30 jak srodki przeciwbakteryjne.Nowe pochodne 4"-dezoksy-4"-aminooleandomy- cyny wykazuja in vitro aktywnosc przeciwko róz¬ nym mikroorganizmom Gramdodatnim, takim jak Staphylococcus aureus i Streptococcus pyogenes 35 i przeciwko niektórym mikroorganizmom Gram- -ujemnym, takim jfck majace ksztalt kulisty lub elipsoidalny (koki). Ich aktywnosc latwo wykazac mozna za pomoca prób in vitro w stofcunku do róznych mikroorganizmów w srodowisku nalewki 40 mozgowo-sercowej, znana metoda dwukrotnego ko¬ lejnego rozcienczania. Ich aktywnosc in yitro czy¬ ni je uzytecznymi do stosowania miejscowego w postaci masci, kremów itp., do wyjalawiania, np. przedmiotów w pokoju chorego i do celów prze- 45 myslowych, np. do odkazania wody i mulów oraz do konserwowania farb i drewna.Przy stosowaniu in vitro, np. do stosowania miejscowego, .czesto korzystnie jest stosowac od¬ powiedni zwiazek razem z farmakologicznie do- w puszczalnym nosnikiem, takim jak olej roslinny lub mineralny lub substancje zmiekczajaca. Po¬ dobnie tez zwiazki te mozna rozpuszczac lub dy¬ spergowac w cieklych nosnikach albo rozpuszczal¬ nikach, takich jak woda, alkohol, glikole lub ich g5 mieszaniny lub inne farmakologicznie dopuszczal¬ ne substancje obojetne, to jest dzialajace na sub¬ stancje czynna. W takich przypadkach ogólnie sto¬ suje sie srodki zawierajace okolo 0,01—10#/§ wago¬ wych czynnej substancji.Wiele tych nowych pochodnych dziala skute¬ cznie przeciwko mikroorganizmom Gram-dodatnirrt i niektórym Gram-ujemnym in vivo, np. przeciwko Pasteurella multocida i Neisseria sicca przy po¬ dawaniu doustnym i/albo pozajelitowym u zwie- ^ rzat, w tym tez u ludzi. Ich aktywnosc in vitro jest bardziej ograniczona jezeli chodzi o organizmy podatne na te zwiazki i okresla sie ja znanymi sposobami, w próbach na myszach o zasadniczo jednakowej masie ciala, traktujac myszy badanym zwiazkiem- podawanym doustnie albo podskórnie.W praktyce, np. 10 myszy zaszczepia sie sródo- trzewnowo,s odpowiednio rozcienczonymi kultura¬ mi mikroorganizmów o stezeniu 1—10 razy wie¬ kszym od LDi00, to jest najnizszego stezenia po¬ wodujacego 100*/i zgonów. Równoczesnie prowadzi sie próby kontrolne, w których myszy zaszczepia sie kulturami mikroorganizmów w nizszym roz¬ cienczeniu jako próby na mozliwe róznice jado- witosci badanego organizmu. Badany zwiazek po daje sie po uplywie 1/2 godziny i ponownie po uplywie 4, 24 i 48 godzin. Myszy pozostale przy zyciu utrzymuje sie jeszcze w ciagu 4 godzin po ostatniej dawce badanego zwiazku i liczy osobni- m kizywe. v Zwiazki te stosowane in vivo mozna podawac doustnie pozajelitowo, np. podskórnie albo domie¬ sniowo, w dawkach dziennych okolo 1—200 mg na 1 kg masy ciala, a korzystnie 5—100, zwlaszcza 5—1-50 mg/kg. Jako nosniki przy wstrzykiwaniu mozna stosowac wode, izotoniczna solanke, izo- toniczna dekstroze, roztwór Ringersa albo sub¬ stancje bez wody, takie jak oleje tluszczowe po¬ chodzenia roslinnego, np. olej z nasion bawelny, arachidowy, kukurydziany lub sezamowy, sulfo- tlenek dwumetylu albo inne, nie wplywajace ujemnie na skutecznosc leczniczego dzialania i nie¬ toksyczne w stosowanych ilosciach, np. gliceryne, glikol propylenowy lub sorbit. Mozna tez wytwa¬ rzac preparaty przeznaczone do przygotowywania doraznie roztworów przed uzyciem.Preparaty takie moga zawierac ciekle rozpu¬ szczalniki, np. glikol propylenowy, weglan dwu- etylu, gliceryne, sorbit itp., substancje buforowe, hialouronidaze, substancje miejscowo znieczulajace i sole nieorganiczne. Mozna je tez laczyc z róz¬ nymi farmakologicznie "dopuszczalnymi obojetnymi nosnikami stalymi rozcienczalnikami, nosnikami wodnymi, nietoksycznymi rozpuszczalnikami orga¬ nicznymi i formowac tabletki, kapsulki, pastylki, suche mieszanki, zawiesiny, roztwory, eliksiry i roztwory lub zawiesiny do stosowania pozajeli¬ towego. Ogólnie biorac zwiazki te stosuje sie w dawkach i w stezeniach 0,5—90°/t wagowych w stosunku do masy srodka.Przyklad I. 2'-acetylo-4"-dezoksy-4"-ketoole- andomycyna Do metnego roztworu 467 mg chloroimidu kwa¬ su bursztynowego w 20 ml toluenu i 6 ml benzenu, ochlodzonego do temperatury —5°C i utrzymywa¬ nego w atmosferze azotu, dodaje sie 0,337 ml siarczku dwumetylu, miesza w temperaturze 0°C w ciagu 20 minut, chlodzi do temperatury —25°C, dodaje 1,46 g 2'-acetylooleandomyc"yny i 15 ml toluenu, po czym miesza w temperaturze —20°C w ciagu 2 godzin i dodaje 0,46 ml trójetyloaminy.Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie w tempera¬ turze —20°C dodatkowo w ciagu 5 minut, po czym pozostawia do ogrzania do temperatury 0°C, wle¬ wa mieszajac do 50 ml wody i 50 ml octanu etyluT i za pomoca wodnego roztworu wodorotlenku so¬ dowego doprowadza wartosc pH mieszaniny do 9,5.Nastepnie oddziela sie warstwe organiczna, su¬ szy ja nadsiarczanem sodowym i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 1,5 g pro- 5 duktu o konsystencji piany, barwy bialej. Produkt rozciera sie z eterem dwuetylowym, otrzymujac 864 mg surowego produktu, z którego po dwukro¬ tnym przekrystalizowaniu z chlorku metylenu-ete¬ ru dwuetylowego otrzymuje sie 212 mg czystej 10 2'-acetylo-4"-dezoksy-4"-ketooleandomycyny o tem¬ peraturze topnienia 183—185,5°C.Analiza L Obliczono dla wzoru C17H6i013N: 61,lf/t C, 8,5«/t H, l,9»/« N 15 Znaleziono: 60,9^/t C, 8A9h H, 1,9*/* N NMR (8, CDClj): 5,60 (lH)m, 3,50 (3H)s, 2,73 (2H)m, 2,23 (6H)s i 2,03 (3H)s.W analogiczny sposób, z 2'-propionylooleando- 'mycyny otrzymuje sie 2'-propionylo-4"- dezoksy-i 20 -4"-ketooleandomycyne.Przyklad II. 4"-dezoksy-4"-ketooleandomy- cyna Roztwór 1,0 g 2'-acetylo-4"-dezoksy-4"-ketoole- andomycyny w 20 ml metanolu miesza sie w 25 temperaturze pokojowej w ciagu nocy, po czym odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzy¬ mujac 937 mg 4"-dezoksy-4"-ketooleandomycyny w postaci produktu o konsystencji piany i bialym zabarwieniu. 30 NMR (5, CDCla): 5,60 (lH)m, 3,50 (3H)s, 2,85 (2H)m i 2,26 (6H)s.Przyklad III. ll,2'-dwuacetylo-4"-dezoksy- -4"-ketooleandomycyna *— A. Metoda acetylowania 35 Do 4,0 ml bezwodnika octowego, ochlodzonego w kapieli lodowej do temperatury 0°C dodaje sie w atmosferze azotu 727 mg 2'-acetylo-4"-dezoksy- -4"-katooleandomycyny i po uplywie 5 minut do¬ daje sie 0,158 ml pirydyny i metna zawiesine po- 40 zostawia na noc w temperaturze pokojowej. Otrzy¬ many roztwór zalewa sie woda i pokrywa war¬ stwa octanu etylu, dodaje sie tyle stalego wodo¬ roweglanu sodowego, zeby doprowadzic wartosc pH do 7,2 i nastepnie tyle In roztworu wodoro- 45 tlenku sodowego, aby uzyskac wartosc pH 9,5.Oddziela sie warstwa organiczna, przemywa ja kolejno woda i nasyconym roztworem wodnym chlorku sodowego, suszy nad siarczanem sodo¬ wym i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszo- 50 nym cisnieniem, otrzymujac 588 g ll,2'-dwuace- tylo-4"-dezoksy-4"-ketooleandomycyny.NMR (8, CDC18): 3,48 (3H)s, 2,63 (2H)n, 2,26 (6H)s i 2,06 (6H)s.W analogiczny sposób, stosujac odpowiednia 2'- §5 -alkanoilo-4"-dezoksy-4"-ketooleandomycyne i sro¬ dek acylujacy, wytwarza sie ll-acetylo-2'-propio- nylo-4"-dezoksy-4"-ketooleandomycyne, 11-propio- nylo-2'-acetyla-4"-dezoksy-4"-ketooleandomycyne i ll,2'-dwupropionylo-4"-dezoksy-4"-ketooleandomy- ^ cyne.B. Metoda utleniania Do 4,5 g chloroimidu kwasu bursztynowego, 50 ml benzenu i 150 ml toluenu -w wysuszonej kol¬ bie, wyposazonej w magnetyczne mieszadlo i wlot 8 azotu, w temperaturze —5°C, dodaje sie 3,36 ml' siarczku dwumetylu, miesza w temperaturze 0°C w ciagu 20 minut, chlodzi do temperatury —25°C i dodaje 5,0 g ll,2'-dwuacetylooleandomycyny w 100 ml toluenu. Nastepnie chlodzi sie i miesza w ciagu 2 godzin, po czym dodaje 4,73 ml trójetylo- aminy, miesza w temperaturze 0°C w ciagu 15 mi¬ nut i wlewa do 500 ml wody. Za pomoca wodnego roztworu In NaOH doprowadza sie wartosc pH roztworu do 9,5, oddziela warstwe organiczna, plu¬ cze ja woda i solanka, suszy nad siarczanem so¬ dowym i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniej¬ szonym cisnieniem, otrzymujac 4,9 g produktu o konsystencji piany, identycznego z produktem, otrzymanym w sposób opisany w przykladzie IIIA.NMR (8, CDC1,): 3,48 (3H)s, 2,61 (2H)m, 2,23 (6H)s i 2,03 (6H)s.Przyklad IV. ll-acetylo-4"-dezoksy-4"keto- oleandomycyna Roztwór 4,0 g ll,2'-dwuacetylo-4"-dezoksy-4"-ke~ tooleandomycyny w 75 ml metanolu miesza sie w -temperaturze pokojowej w ciagu nocy, po czym odparowuje mieszanine pod zmniejszonym cisnie¬ niem otrzymujac produkt o konsystencji piany.Produkt ten rozpuszcza sie w eterze dwuetylowym i traktuje heksanem, otrzymujac 2,6 g 11-acetylo- -4"-dezoksy-4"-ketooleandomycyny w postaci pro¬ duktu o barwie bialej, topniejacego w temperatu¬ rze 112—117^C.NMR (8, CDCla): 3,43 (3H)s, 2,60 (2H)m, 2,23 (6H)s i 2,01 (3H)s.W analogiczny sposób, stosujac ll,2'-dwupropio- nylo-4"-dezoksy-4"-ketooleandomycyne lub 11-pro- pionylo-2'-acetylo-4"-dezoksy-4"-ketooleandomycy¬ ne wytwarza sie ll-propionylo-4"-dezoksy-4"-ke- tooleandomycyne.Przyklad V. 1 l,2'-dwuacetylo-4"-dezoksy-4"- -ketooleandomycyna.Mieszanine reakcyjna, zawierajaca 1,0 g 11,2'- -dwuacetylooleandomycyny, 7,09 ml sulfotlenku dwumetylu i 9,44 ml bezwodnika octowego mie¬ sza sie w pokojowej temperaturze w ciagu 4 dni i otrzymany roztwór o barwie zóltej wlewa do wody i zalewa benzenem.Nastepnie za pomoca In wodnego roztworu NaOH doprowadza sie wartosc pH do 9,5, oddziela warstwe organiczna, suszy nadsiarczanem sodo¬ wym i odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc o konsystencji oleistej piany barwy zóltej (1,14 g) chromatografuje sie na 20 g zelu krzemionkowego, eluujac chloroformem z aceto¬ nem (9 :1). Po usunieciu rozpuszczalnika z frakcji otrzymuje sie 800 mg zadanego produktu i 110 mg produktu ubocznego.W analogiczny sposób, stosujac w procesie utle¬ niania jako wyjsciowy produkt ll-acetylo-2'-pro- pionylooreandomycyne, 1l,2'-dwupropionyloolean- domycyne lub ll-propionylo-2'-acetylooleandomy- cyne, otrzymuje sie ll-acetylo-2'-propionylo-4"-de- zoksy-4"-ketooleandomycyne, ll,2'-dwupropionylo- -4"-dezoksy-4"-ketooleandomycyne lub 11-propio- nylo-2'-acetylo-4"-dezoksy-4"-ketooleandomycyne.Przyklad VI. 2'-acetylo-8,8a-dezoksy-8,8a- -dwuwodoro-4"-dezoksy-4"-ketooleandomycyna9 Do wysuszonej kolby, wyposazonej w magnety¬ czne mieszadlo i wlot azotu dodaje sie 11,6 g chloroimidu kwasu bursztynowego, 750 ml toluenu i 250 ml benzenu, chlodzi mieszanina do tempera¬ tury —5°C, dodaje 6,0 ml siarczku dwumetylu i otrzymany roztwór miesza w ciagu 20 minut.Nastepnie chlodzi sie do temperatury —20°C i do¬ daje 25 g 2'-acetylo-8,8a-dezoksy-8,8a-dwuwodoro- oleandomycyny w 500 ml toluenu, miesza w tem¬ peraturze —20°G w ciagu 2 godzin, dodaje 11,4 ml trójetyloaminy i pozostawia mieszanine do ogrza¬ nia sie do temperatury0°C. / Nastepnie*wlewa sie mieszanine do" 1500 ml wo¬ dy, alkalizuje za pomoca In NaOH do wartosci pH 9,5, oddziela warstwe organiczna, przemywa ja kolejno trzykrotnie woda i raz nasyconym roz¬ tworem chlorku sodowego, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z eteru dwuetylowego, otrzymujac 15 g czy¬ stej 2'-acetylo-8,8a-dezoksy-8,8a-dwuwodoro-4"-de- zoksy-4"-ketooleandomycyny o temperaturze top¬ nienia 197—199°C.NMR (8, CDC1,): 5,11 (IH)m, 3,51 *(3H)s, 2,26 (6H)s d 2,03 (3H)s.Przyklad VII. 8,8a-dezoksy-8,8a-dwuwodoro- -4"-dezoksy-4"-ketooleandomycyna .Zwiazek ten wytwarza sie w ten sposób, ze zawiesine 2,0 g 2'-a£etylo-8,8a-dezoksy-4"-ketoole- andomycyny w 100 ml metanolu miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 20 godzin, po czym odparowuje sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem, otrzymujac 1,8 g produktu o konsystencji piany barwy bialej.NMR (8, CDC18): 5,30 (lH)m, 3,51 (3H)s i 2,26 (6H)s.Przyklad VIII. ll,2'-dwuacetylo-8,lfe-dezo- ksy-8,8a-dwuwodoro-4"-dezoksy-4"-ketooleandomy- cyna Do zawiesiny 13,0 g 2'-acetylo-8,8a-dezoksy-8,8a- -dwuwodoro-4"-dezoksy-4"-ketooleandomycyny w 65,0 ml bezwednika octowego, ochlodzonej w ka¬ pieli lodowej, dodaje sie 2,8 ml pirydyny, usuwa kapiel lodowa i miesza w ciagu nocy w tempera¬ turze pokojowej. Otrzymany roztwór dodaje sie do 500 ml wody i 300 ml octanu etylu, za pomoca stalego wodoroweglanu sodowego doprowadza sie wartosc pH mieszaniny do 7,0, a nastepnie alka¬ lizuje 4n roztworem wodnym NaOH do wartosci pH 9,5 i oddziela warstwe organiczna.Warstwe te plucze sie dwukrotnie woda i raz solanka, suszy nad siarczanem sodowym i odparo¬ wuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac surowy produkt w postaci piany. Po¬ niewaz badanie metoda chromatografii sugeruje, ze reakcja nie dobiegla konca, przeto surowy produkt miesza sie z 28 ml pirydyny i 79 ml bezwodnika octowego i miesza w temperaturze pokojowej w ciagu*72 godzin, po czym mieszanine poddaje sie wyzej opisanej obróbce, otrzymujac 12,4 g ll,2'-dwuacetylo-8,8a-dezoksy-8,8a-dwuwo- doro-4"-dezoksy-4"-ketooleandomycyny.NMR (8, CDC1,): 3,51 (3H)s, 2,26 (6H)s i 2,10 (6H)s.Przyklad IX. ll-propionylo-2'-acetylo-8,8a- -dezoksy-8,8a-dwuwodoro-4"-dezoksy-4"-ketoolean- domycyna. 793 10 Zwiazek ten wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie VIII, stosujac 6,5 % 2'- -acetylo-8,8a-dezoksy-8,8a-dwuwodoro-4"-dezoksy- -4"-ketooleandomycyny, 40 ml bezwodnika propio- 5 nowego i 14 ml pirydyny i prowadzac reakcje w ciagu 72 godzin.Przyklad X. ll-acetylo-8,8a-dezoksy-8,8a-dwu- wodoro-4"-dezoksy-4"-ketooleandomycyna.Roztwór 11,5 g ll,2'-dwuacetylo-8,8a-dezoksy- / L0 -8,8a-dwuwodoro-4"-dezoksy-4"-ketooleandornycyny w 100 ml metanolu miesza sie w ciagu nocy w temperaturze pokojowej, po czym odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 10,6 g surowego produktu o konsystencji piany. 5 Produkt' ten rozpuszcza sie w chloroformie i chro¬ matografuje na kolumnie z zelu krzemionkowe¬ go. Po przepuszczeniu przez kolumne 3 litrów chloroformu produkt eluuje sie chloroformem z . metanolem (19:!). W samoczynnie dzialajacym M kolektorze frakcji zbiera sie 800 kropel frakcji, frakcje 50—56, 57—62, 63—69 i 70—80 laczy sie i odparowuje do sucha, otrzymujac 2,9 g czystej ll,2'acetylo-8,8a-dwuwodoro-4"-dezoksy-4"-katoole- andomycyny. !5 NMR (8, CDC1,): 3,55 (3H)s, 2,31 (6H)s i 2,05 (3H)s.Przyklad XI. ll-propionylo-8,8a-dezoksy-8,8a- -dezoksy-8,8a-dwuwT55oro-4"-dezoksy-4"-ketoolean- domycyna , Zwiazek ten wytwarza sie w sposób analogiczny (0 do opisanego w przylsdzie X, stosujac jako pro- .._ dukt wyjsciowy ll-propiony!o-2/-acetylo-8,8a-dezo- ksy-8,8a-dwuwodoro-4"-dezoksy-4"-ketooleandomy- cyne, wytworzona sposobem, podanym w przykla¬ dzie VIII. {5 Przyklad XII. 2'-acetylo-8,8a-dezoksy-8,8a- -dwuwodorooleandomycyna Do roztworu 5,0 g 8,8a-dezoksy-8,8a-dwuwodoro- oleandomycyny w 15 ml benzenu dodaje sie *0,73 ml bezwodnika octowego i miesza w pokojowej . temperaturze w ciagu 1,5 godziny, po czym-dodaje sie 100 ml wody, doprowadza wartosc pH roztwo¬ ru do 7,5 dodajac staly wodoroweglan sodowy, a nastepnie alkalizuje za pomoca In roztworu NaOH do wartosci pH 9,5. Roztwór miesza sie w ciagu 10 minut, oddziela warstwe organiczna, przemy¬ wa ja kolejno dwukrotnie woda i raz nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszy nad siarcza¬ nem sodowym i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 4,9 g zada- hego produktu o temperaturze topnienia 202— —204°C.NMR (8, CDClg): 5,05 (lH)m, 3,40 (3H)s, 2,25 (6H)s i 2,05 (3H)s.W analogiczny sposób, stosujac zamiast bezwo- e dnika octowego równowazna ilosc bezwodnika kwasu propionowego, otrzymuje sie 2 -propionylo- -8,8a-dezoksy-8,8a-dwuwodorooleandomycyne.Przyklad X111.; 2'-propionylo-8,8a-dezoksy- -8,8a-dwuwodoro-4"-dezoksy-4"-ketooleandomycyna 0 Do mieszaniny 375 ml toluenu i 125 ml benzenu dodaje sie 5,8 g chloroimidu kwasu bursztynowego i miesza w pokojowej temperaturze w ciagu 15 minut, po czym chlodzi mieszanine do temperatu¬ ry —5°C, dodaje 3,0 ml siarczku dwumetylu i mie- 5 sza dalej w ciagu 20 minut. Nastepnie chlodzi sieIW Hi do temperatury ^20°'C, dodaje 12,8 g 2'-propiony- lol8,8a-dezoksy-8,8a-dwuwodorooleandomycyny w 250 ml toluenu i po uplywie 2 godzin dodaje sie 5,7 ml dwumetyloaminy i usuwa kapiel chlodzaca.Gdy temperatura mieszaniny wzrosnie do . 0°C, 5 dodaje sie 750 ml wody, alkalizuje sie. mieszanine za pomoca In roztworu NaOH do wartosci pH: 9*5 i oddziela warstwe organiczna, suszy ja i odparo¬ wuje; pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac zadanyprodukt. 1D P r z y k ladXI V. ll,2^-dwuacetylo-8;8a-dezoksy- -8,8a-metyleno-4"-dezoksy-4''-ketooleandomycyna Do metnego roztworu 434 mg chloroimidu kwa¬ su¦!bursztynowego w 15 ml toluenu i 5 ml;benzen nu,-, ochlodzonego do temperatury — 5°C, dodaje 1§ sie 0,327 ml siarczku, dwumetylu, miesza w tempe¬ raturze 0°C w ciagu 20 minut, po czym: chlodzi do temperatury —25°G i dodaje 500 mg ll,2'-dwuacer tylo-8,8a-metylenooleandomycyny. i 10 ml toluenu.Miesza sie dalej w ciagu 2 godzin,w temperaturze 2fl —20°G, dodaje 0,46 ml. trójetyloaminy i 1 ml tolu¬ enu, usuwa kapiel chlodzaca i pozwala na ogrza¬ nie sie mieszaniny do temperatury 0°C. Nastepnie wlewa sie mieszanine do 500 ml wody i 50 ml octanu etylu, alkalizuje do wartosci pH wynosza- 2E cej 9,5, oddziela warstwe organiczna, suszy ja i od¬ parowuje, otrzymujac 520 mg zadanego produktu o konsystencji nieco wilgotnej piany w barwie bialej.NMR (8, CDC18): 3,50 (3H)s, 2,30 (6H)s, 2,06 (6H)s 3Q i 0,58 (4H)s.Przy k l a d X V. W sposób analogiczny do opi¬ sanego w przykladzie XIV, stosujac jako produkt Wyjsciowy odpowiednia 8,8a-dezoksy-8,8a-metyle- nooleandomycyne, wytwarza sie zwiazki o wzorze 1, w którym X oznacza atom tlenu, R' oznacza grupe —CH2—CH2— a R i AC maja nizej podane znaczenie.R CH3C/0/— CH3CH2C/0/— CH3CH2C/0/— H 1 H AC CH3CH2C/0/—, CH3C/O/— CH3CH2C/0/— CH3C/0/— CH3CH2C/0/— | Przyklad XVI. ll,2'-dwuacetylo-8,8a-dezo- ksy-8,8a-metyleno-4''-dezoksy-4''-ketooleandomycy- na t W wysuszonej kolbie, wyposazonej w wlot do doprowadzania azotu umieszcza sie 18 ml dwu- 55 chlorku metylenu i 1,97 ml sulfotlenku dwumety¬ lu, chlodzi roztwór do temperatury — 60°C, dodaje stopniowo 3,9 ml bezwodnika kwasu trójfluoroocto- wego, i miesza nadal w ciagu 10 minut. Nastepnie chlodzi sie mieszanine do temperatury —70°C i 60 wkrapla roztwór 5,34 g ll,2'-dwuacetylo-8,8a-dezo- ksy-8,8a-metylenooleandomycyny w 27 ml dwu- chlorku metylenu z taka predkoscia, aby tempera¬ tura mieszaniny nie wzro.sla powyzej — 50°C.Nastepnie chlodzi sie mieszanine ponownie do 65 12 temperatury. —70?C, dodaje 9,69 ml trójetyloami- ny i chlodzi dalej w ciagu 10 minut, po czym pozostawia sie mieszanine do ogrzania sie do temperatury —10°C, wlewa, da 75 ml wody, alka¬ lizuje In roztworem NaOH do wartosci pH 9,5. i rozdziela warstwy. Warstwe organiczna plucze sie;., 2; porcjami, po 30. ml wody ii porcja...20,. ml, nasyconej solanki, suszy, nad siarczanem sodowym i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ci¬ snieniem.Otrzymuje sie 6,2 g, produktu; który wprawdzie zawiera slady zanieczyszczen, ale. jest, identyczny z produktem, otrzymanym w sposób opisany w przykladzie XIV.Przyklad XVI I. W sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XVIII, stosujac odpowie¬ dnie 2'-alkanoilo-88aTdezolcsy-8,8a-rnetylenoolean- domycyny, wytwarza sie. zwiazki o wzorze 1, w którym X oznacza atom tlenu, R' oznacza grupe —CH2—CH2— a R i AC maja nizej podane znacze¬ nie- R CH3CH2QO/— H H CH3C/0/— | CH3CH2C/0/— 1 AC CH3C/O/— CH3C/0/— Cti3CH2C/0/— CH3CH2C/0/— CH3CH2C/0/— | Przyklad XVIII. Oksym ll,2'-dwuacetylo- -4"-dezoksy-4"-ketooleandomycyny Do roztworu 18,1 g chlorowodorku hydroksy¬ loaminy w 300 ml wody i 200 ml metanolu dodaje sie 50 g ll,2'-dwuacetylo-4"-dezoksy-4"-ketoolean- domycyny i miesza w pokojowej temperaturze w ciagu 1 godziny, po czym otrzymany roztwór wle¬ wa sie do wody i dodaje stalego wodoroweglanu sodowego az» do uzyskania wartosci pH 7,5, po czym. alkalizuje sie In roztworem NaOH do war¬ tosci pH 9,5. Otrzymana mieszanine ekstrahuje sie.^ octanem etylu, polaczone wyciagi steza do objeto¬ sci 170 ml i do cieplego jeszcze roztworu w octa¬ nie etylu dodaje sie heksanu az do wystapienia zmetnienia. Nastepnie chlodzi sie, odsacza i suszy produkt, otrzymujac 29,8 g oksymu ll,2'-dwuace- tylo-4"-dezoksy-4"-ketooleandomycyny o tempera¬ turze topnienia 223,5—225°C.NMR (5, CDC18): 3,30 (3H)s, 2,65 (2H)s, 2,35 (6H)s i 2,i0 (3H)s.W analogiczny sposób, stosujac jako produkt wyjsciowy chlorowodorek 0-acetylohydroksylbami- ny i odpowiedni keton, wytwarza sie 0-acetylo- oksym 2'-acetylo-4"-dezoksy-4"-ketooleandomycyny i 0-acetylooksym 2'-propionylo-4"-dezoksy-4"-keto- oleandomycyny Przyklad XIX. W sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XX, stosujac odpowiednia 4"-dezoksy-4"-ketooleandomycyne, wytwarza sie zwiazki o wzorze 1, w którym X oznacza grupe = N — OH, R' oznacza grupe —CH2—O— a R i AC maja nizej podane znaczenie.4 110793 13 14 R H— H— CH3C/O/— CH3CHaC/0/— CH3CH2C/0/— AC CH3C/O/— CH3CH2QO/— CH3CH2C/0/— CH3C/O/— CH3CH2C/0/— 1 Przyklad XX. 0-acetylooksym ll,2'-dwuace- tylo-4"-dezoksy-4"-ketooleandomycyna Do metnego roztworu 20 g oksymu ll,2'-dwuace- tylo-4"-dezoksy-4"-ketooleandomycyny w 250 ml benzenu dodaje sie 8,21 ml pirydyny i nastepnie 9,62 ml bezwodnika octowego i miesza w poko¬ jowej temperaturze w ciagu nocy.Otrzymany roztwór wlewa sie do wody, oddzie¬ la warstwe organiczna, plucze ja woda i nasycona solanka, suszy i odparowuje do sucha. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z mieszaniny octanu etylu z heksanem, otrzymujac 13,4 g czystego produktu o temperaturze topnienia 198—202°C.NMR: (5, CDC1,): 3,38 (3H)s, 2,66 (2H)m, 2,33 (6H)s, 2,26 (3H)s i 2,10 (6H)s.Przyklad XXI. W sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XX, stosujac odpowiednie oksymy wytwarza sie zwiazki o wzorze 1, w któ¬ rym X oznacza grupe =NOC(0)CH3, R' oznacza grupe —CH2—O— a R i AC maja nizej podane znaczenie.R CH3C/0/— * 1 CH3CH2C/0/— AC CH3CH2QO/— CH4C/O/— 1 Przyklad XXII. 0-metylooksym 11,2'-dwu- acetylo-4"-dezoksy-4"-ketooleandomycyny Do 50 ml wody i 50 ml metanolu dodaje sie 1*25 g chlorowodorku metoksyaminy i 2,5 g 11,2'- -dwuacetylo-4"-dezoksy-4"-ketooleandomycyny i miesza w temperaturze pokojowej w ciagu nocy, po czym otrzymany roztwór wlewa sie do wody, dodaje stalego wodoroweglanu sodowego az do uzyskania wartosci pH 7,5 i nastepnie alkalizuje In roztworem NaOH do wartosci pH 9,5.Mieszanine ekstrahuje sie octanem etylu, wy¬ ciag suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, otrzy¬ mujac 2,4 g zadanego produktu w postaci piany o bialym zabarwieniu.NMR: (5, CDC1,): 3,88 (3H)s, 3,26 (3H)s, 2,56 (2H)m, 2,30 (6H)s, i 2,06 (6H)s.Przyklad XXIII. W sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XXII, stosujac chlorowo¬ dorek metoksyaminy i odpowiednia 4"-dezoksy-4"- -ketooleandomycyne, wytwarza sie 0-metylooksym 2'-acetylo-4"-dezoksy-4"-ketooleandomycyny, 0-me- toksyoksym 2'-propionylo-4"-dezoksy-4."-ketoolean- domycyny, 0-metylooksym 1 l-acetylo-2'-propionylo- -4"-dezoksy-4"-ketooleandomycyny, 0-metylooksym i* 15 25 30 35 40 60 65 1l-propionylo-2'-acetylo-4"-ketooleandomycyny, 0- -metylooksym 1 l-acetylo-4"-dezoksy-4"-ketoolean- domycyny i 0-metylooksym ll-propionylo-4"-dezo- ksy-4"-ketooleandomycyny Przyklad XXIV. Oksym ll,2'-dwuacetylo- -8,8a-dezoksy-8,8a-dwuwodoro-4"-dezoksy-4"-keto- oleandomycyny Roztwór 49,0 g ll,2'-dwuacetylo-8,8a-dezoksy- -8,8a-dwuwodoro-4"-dezoksy-4"-ketooleandomycyny i 18,1 g chlorowodorku hydroksyloaminy w 300 ml wody i 300 ml metanolu miesza sie w temperatu¬ rze pokojowej w ciagu 1,5 godziny i otrzymany roztwór wlewa do 250 ml wody, dodajac stalego wodoroweglanu az do uzyskania wartosci pH 7,5 i nastepnie alkalizuje In roztworem NaOH do war¬ tosci pH 9,5.Produkt ekstrahuje sie octanem etylu, wyciag suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje do sucha. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z octanu etylu z heksanem, otrzymujac zadany oksym.Przyklad XXV. W sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XXIV, stosujac odpowie¬ dnie 4"-dezoksy-4"-ketooleandomycyny i odpowie¬ dnie pochodne hydroksyloaminy, wytwarza sie zwiazki o wzorze 1, w którym R, AC i X maja nizej podane znaczenie, a R' oznacza rodnik me¬ tylowy.R H— CH3CH2C/0/— H— CH3CH2QO/— CH3C/O/— 1 H— AC CH3C/O/— CH3C/O/— CH3CH2C/0/— CH3C/O/— CH8C/0/^ CH/3C/0/— X =NOH =NOH =NOH =NOCH3 =NOCH3 =NOCH3 1 Przyklad XXVI. 0-acetylooksym ll,2'-dwu- acetylo-8,8a-dezoksy-8,8a-dwuwodoro-4"-dezoksy- -4"-ketooleandomycyny Do roztworu 9,9 g oksymu ll,2'-dwuacetylo-8,8a- ^dezoksy-8,8a-dwuwodoro-4"-dezoksy-4"-ketoolean- domycyny i 4,1 ml pirydyny w 125 ml benzenu dodaje sie 4,81 ml bezwodnika octowego i miesza w temperaturze pokojowej w ciagu nocy, po czym mieszanine wlewa sie do wody, dodaje stalego wodoroweglanu sodowego az do uzyskania warto¬ sci pH 7,5 i nastepnie alkalizuje In roztworem NaOH do wartosci pH 9,5. Oddziela sie warstwe benzenowa, suszy ja nad siarczanem sodowym i odparowuje benzen, otrzymujac zadany 0-acetylo- oksym o konsystencji piany bialo zabarwionej.Przyklad XXVII. W sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XXVI, stosujac jako pro¬ dukty wyjsciowe odpowiednie oksymy, wytwarza sie nastepujace zwiazki: 0-acetylooksym 2'-acety- lo-8,8a-dezoksy-8,8a-dwuwodoro-4"-dezoksy-4"-ke- tooleandomycyny, 0-acetylooksym ll-propionylo-2'- -acetylo-8,8a-dezoksy-8,8a-dwuwodoro-4"-dezoksy- -4"-ketooleandomycyny, 0-acetylooksym 11-propio- nylo-8J8a-dezoksy-8,8a-dwuwodoro-4//-dezoksy-4"- -ketooleandomycyny, 0-acetylo-2'-propionylo-8,8a- -dezoksy-8,8a*dwuwodoro-4"-dezoksy-4"-ketoolean-15 domycyny i O-acetylooksym, ll-acetylo-8,8a-dezo- ksy-8,8a-dwuwodoro-4"-dezoksy-4"-ketooleandomy- cyny.Przyklad XXVIII. O-metylooksym^ 11,2'- -dwuacetylo-8,8a-dezoksy-8,8a-fetyleno-4"-dezoksy- -4"-ketooleandomycyny Roztwór 90 mg ll,2'--dwuacetylo-8,8a-dezoksy- -8,8a-metyleno-4"-dezoksy-4"-ketooleandomycyny Roztwór 90 mg ll,2'-dwuacetylo-8,8a-dezoksy- -8,8a-metyleno-4''-dezoksy-4"-ketooleandomycyny i 45 mg chlorowodorku metoksyamlny w 2 ml wo¬ dy i 2 ml metanolu miesza sie w pokojowej tem¬ peraturze w ciagu nocy, po czym wlewa do wody, dodaje stalego wodoroweglanu sodowego az do uzyskania wartosci pH 7,5 i alkalizuje In roztwo¬ rem NaOH do wartosci pH 9,5. Produkt ekstrahu¬ je sie octanem metylu,4 wyciag suszy i odparowuje, otrzymujac 89,2 mg zadanego 0-metylooksymu.NMR: (8, CDC1,): 5,56 (3H)s, 3,33 (15H)s, 3,26 (l,5H)s, 2,28 (6H)s, 2,06 (6H)s i 0,56 (4H)m.Przyklad XXIX. Oksym ll,2'-dwuacetylo- -8,8a-dezoksy-8,8a-metyleno-4"-dezoksy-4"-ketoole- andomycyny Produkt ten wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XXVIII, stosujac 10,0 gll,2'-dwuacetylo-8,8a-dezoksy-8,8a-metyleno-4"-de- zoksy-4"-ketooleandomycyny, 3,4 g chlorowodorku hydroksyloaminy, 50 ml metanolu i 50 ml wody.Otrzymuje sie 9,2 % produktu, który po przekry- stalizowaniu z octanu etylu ma temperature top¬ nienia 177—180°C.NMR (8, CDC18): 3,33 (l,5H)s, 3,25 (l,5H)s, 2,33 <6H)s, 2,06 (6H)s i 0,53 (4H)m.Przyklad XXX. W sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XXVIII, stosujac odpo¬ wiedni chlorowodorek hydroksyloamina i odpowie¬ dnia 8,8a-dezoksy-8,8a-metyleno-4"-dezoksy-4"-ke- tooleandomycyne, wytwarza sie zwiazki o wzorze 1, w którym R, AC i X maja nizej podane zna¬ czenie, a R' oznacza grupe —CH2—CH2—.R CH8C/0/— CH3CHaC/0/— CH8CH2C/0/— H— H— CH3CH2C/0/— CHsCH2C/0/— 1 H_~ AC CH3CH2C/0/— CH3C/0/— CH3CH2C(0(— CH3C/O/— CHsCHaC/O/— CH3C/O/— CH8CH2C/0/— CH3C(0/— X =NOH =NOH =NOH =NOH =NOH * =NOCH3 =HOCH8 =NOCH8 | Przyklad XXXI. 0-acetylooksym ll,2'-dwu- acetylo-8,8a-dezoksy-8,8a-metyleno-4"-dezoksy-4"- -ketooleandomycyny Do zawiesiny 1,0 g oksymu ll,2'-dwuacetylo-8,8a- -dezoksy-8,8a-metyleno-4"-dezoksy-4"-ketoólean- domycyny w 10 ml benzenu dodaje sie 0,18 ml pirydyny i nastepnie 0,24 ml bezwodnika octo¬ wego i miesza w temperaturze pokojowej. Po uplywie 2 godzin dodaje sie jeszcze 0,09 ml piry¬ dyny iv 0,12 ml bezwodnika octowego i miesza w ciagu nocy. 793 16 Nastepnie wlewa sie mieszanine do wody, do¬ daje stalego wodoroweglanu sodowego az do uzy¬ skania wartosci pH 7,5, po czym alkalizuje sie In roztworem NaOH do wartosci pH 9,5, oddziela 5 warstwe benzenowa, suszy ja nad siarczanem so¬ dowym i odparowuje do. sucha pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 890 mg zadanego produktu NMR (8, CDCla): 3,31 (l,5H)s, 3,25 (l,5H)s, 2,25 (6H)s, 2,16 (3H)s, 2,01 (6H)s i 0,55 (4H)m. 0 W analogiczny sposób oksymy podane w przy¬ kladzie XXX przeprowadza sie w ich pochodne 0-acetylowe.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych oleandomycyn o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wo¬ doru albo rodnik alkanoilowy o 2—3 atomach we- 20 gla, R' oznacza rodnik metylowy, —CH2—CH2— lub —CH2—Ó—, X onzacza atom tlenu, Ac ozna¬ cza rodnik alkanoilowy o 2—3 atomach wegla, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R, R' i Ac maja wyzej podane ^Sbacze- 25 nie, poddaje sie w temperaturze okolo 0° —25°C -i w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika reakcji z 1 molem chloroimidu kwasu bursztynowego i 1 molem siarczku dwumetylu, a nastepnie na mie¬ szanine reakcyjna dziala sie 1 molem trzeciorze- * 30 dowej aminy, korzystnie trójetyloaminy. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako obojetny rozpuszczalnik stosuje sie toluen- -benzen. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 35 stosuje sie nadmiar imidu kwasu bursztynowego i siarczku dwumetylu. 4. Sposób wytwarzania riQwych oleandomycyn o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru albo rodnik alkanoilowy o 2—3 atomach 40 wegla, R' oznacza rodnik metylowy, —CH2—CH2— lub —CH2-^—, X oznacza grupe N—OCH, Ac oznacza rodnik alkanoilowy o 2—3 atomach wegla, znamienny iym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R, R' i Ac maja wyzej podane zna- 45 czenie, poddaje sie w temperaturze okolo 0°—25° i w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika reakcji z 1 molem chloroimidu kwasu bursztynowego i 1 molem siarczku dwumetylu, a nastepnie na mie¬ szanine reakcyjna dziala sie 1 molem trzeciorze- 50 dowej aminy, korzystnie trójetyloaminy, a nastep¬ nie wytworzony zwiazek, w którym X oznacza; sie reakcji z chlorowodorkiem hydroksyloaminy. 5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze jako obojetny rozpuszczalnik stosuje sie toluen- 55 -benzen. 6. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze stosuje sie nadmiar imidu kwasu bursztynowego i siarczku dwumetylu. 7. Sposób wytwarzania nowych oleandomycyn o 60 -ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru albo rodnik alkanoilowy o 2—3 atomach wegla, R' oznacza rodnik metylowy, —CH2—CH2— lub —CH2—O—, X oznacza grupe N-O-acetyl, Ac oznacza rodnik alkanoilowy o 2—3 atomach we- 65 gla, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze110 793 17 2, w którym R, R' i Ac maja wyzej podane zna¬ czenie, poddaje sie w temperaturze okolo 0°—25° i w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika reakcji z 1 molem chloroimidu kwasu bursztynowego i 1 molem siarczku dwumetylu, a nastepnie na mie¬ szanine reakcyjna dziala sie 1 molem trzeciorze¬ dowej aminy, korzystnie trójetyloaminy, a naste¬ pnie wytworzony zwiazek, w którym X oznacza atom tlenu poddaje sie reakcji z chlorowodorkiem 18 hydroksyloaminy, a zwiazek w którym X oznacza grupe N—OH poddaje sie reakcji z bezwodnikiem octowym. 8. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze jako obojetny rozpuszczalnik stosuje sie toluen- -benzen. 9. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze stosuje sie nadmiar imidu kwasu bursztynowego i siarczku dwumetylu.R' AC.n y(CH3)2 R AC. ^CH32 o.,..110 793 ^0 ^ '* 32 •rS Wzór U Wzór 5 Wzór 6 W.Z.Gral, zam. 177/81, 85 egz.Cena 45 zl PL PL PL PL PL
Claims (9)
1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych oleandomycyn o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wo¬ doru albo rodnik alkanoilowy o 2—3 atomach we- 20 gla, R' oznacza rodnik metylowy, —CH2—CH2— lub —CH2—Ó—, X onzacza atom tlenu, Ac ozna¬ cza rodnik alkanoilowy o 2—3 atomach wegla, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R, R' i Ac maja wyzej podane ^Sbacze- 25 nie, poddaje sie w temperaturze okolo 0° —25°C -i w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika reakcji z 1 molem chloroimidu kwasu bursztynowego i 1 molem siarczku dwumetylu, a nastepnie na mie¬ szanine reakcyjna dziala sie 1 molem trzeciorze- * 30 dowej aminy, korzystnie trójetyloaminy.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako obojetny rozpuszczalnik stosuje sie toluen- -benzen.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 35 stosuje sie nadmiar imidu kwasu bursztynowego i siarczku dwumetylu.
4. Sposób wytwarzania riQwych oleandomycyn o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru albo rodnik alkanoilowy o 2—3 atomach 40 wegla, R' oznacza rodnik metylowy, —CH2—CH2— lub —CH2-^—, X oznacza grupe N—OCH, Ac oznacza rodnik alkanoilowy o 2—3 atomach wegla, znamienny iym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R, R' i Ac maja wyzej podane zna- 45 czenie, poddaje sie w temperaturze okolo 0°—25° i w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika reakcji z 1 molem chloroimidu kwasu bursztynowego i 1 molem siarczku dwumetylu, a nastepnie na mie¬ szanine reakcyjna dziala sie 1 molem trzeciorze- 50 dowej aminy, korzystnie trójetyloaminy, a nastep¬ nie wytworzony zwiazek, w którym X oznacza; sie reakcji z chlorowodorkiem hydroksyloaminy.
5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze jako obojetny rozpuszczalnik stosuje sie toluen- 55 -benzen.
6. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze stosuje sie nadmiar imidu kwasu bursztynowego i siarczku dwumetylu.
7. Sposób wytwarzania nowych oleandomycyn o 60 -ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru albo rodnik alkanoilowy o 2—3 atomach wegla, R' oznacza rodnik metylowy, —CH2—CH2— lub —CH2—O—, X oznacza grupe N-O-acetyl, Ac oznacza rodnik alkanoilowy o 2—3 atomach we- 65 gla, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze110 793 17 2, w którym R, R' i Ac maja wyzej podane zna¬ czenie, poddaje sie w temperaturze okolo 0°—25° i w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika reakcji z 1 molem chloroimidu kwasu bursztynowego i 1 molem siarczku dwumetylu, a nastepnie na mie¬ szanine reakcyjna dziala sie 1 molem trzeciorze¬ dowej aminy, korzystnie trójetyloaminy, a naste¬ pnie wytworzony zwiazek, w którym X oznacza atom tlenu poddaje sie reakcji z chlorowodorkiem 18 hydroksyloaminy, a zwiazek w którym X oznacza grupe N—OH poddaje sie reakcji z bezwodnikiem octowym.
8. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze jako obojetny rozpuszczalnik stosuje sie toluen- -benzen.
9. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze stosuje sie nadmiar imidu kwasu bursztynowego i siarczku dwumetylu. R' AC.n y(CH3)2 R AC. ^CH32 o.,..110 793 ^0 ^ '* 32 •rS Wzór U Wzór 5 Wzór 6 W.Z.Gral, zam. 177/81, 85 egz. Cena 45 zl PL PL PL PL PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/765,486 US4125705A (en) | 1977-02-04 | 1977-02-04 | Semi-synthetic 4-amino-oleandomycin derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL110793B1 true PL110793B1 (en) | 1980-07-31 |
Family
ID=25073683
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1978216290A PL110793B1 (en) | 1977-02-04 | 1978-01-17 | Method of producing new oleandomycin |
| PL1978216289A PL113163B1 (en) | 1977-02-04 | 1978-01-17 | Process for preparing novel derivatives of 4-aminooleandomycin |
| PL1978204041A PL111160B1 (en) | 1977-02-04 | 1978-01-17 | Method of manufacture of novel derivatives of 4-aminooleandomycine |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1978216289A PL113163B1 (en) | 1977-02-04 | 1978-01-17 | Process for preparing novel derivatives of 4-aminooleandomycin |
| PL1978204041A PL111160B1 (en) | 1977-02-04 | 1978-01-17 | Method of manufacture of novel derivatives of 4-aminooleandomycine |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4125705A (pl) |
| JP (2) | JPS5398981A (pl) |
| AR (1) | AR215666A1 (pl) |
| AT (1) | AT358169B (pl) |
| AU (1) | AU502293B1 (pl) |
| BE (1) | BE863618A (pl) |
| BG (2) | BG32117A4 (pl) |
| CA (1) | CA1106366A (pl) |
| CH (1) | CH629821A5 (pl) |
| CS (3) | CS200537B2 (pl) |
| DD (1) | DD134523A5 (pl) |
| DE (1) | DE2804509C2 (pl) |
| DK (1) | DK149628C (pl) |
| ES (1) | ES465322A1 (pl) |
| FI (1) | FI65262C (pl) |
| FR (2) | FR2383964A1 (pl) |
| GB (1) | GB1583921A (pl) |
| GR (1) | GR68692B (pl) |
| HU (2) | HU179744B (pl) |
| IE (1) | IE46395B1 (pl) |
| IL (2) | IL53959A0 (pl) |
| IT (1) | IT1094211B (pl) |
| LU (1) | LU79007A1 (pl) |
| NL (1) | NL175997C (pl) |
| NO (2) | NO145955C (pl) |
| NZ (1) | NZ186384A (pl) |
| PH (2) | PH14836A (pl) |
| PL (3) | PL110793B1 (pl) |
| PT (1) | PT67569B (pl) |
| RO (3) | RO75387A (pl) |
| SE (2) | SE445222B (pl) |
| SU (3) | SU805949A3 (pl) |
| YU (3) | YU39504B (pl) |
| ZA (1) | ZA78646B (pl) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4124755A (en) * | 1978-01-03 | 1978-11-07 | Pfizer Inc. | 11-Alkanoyl-4"-deoxy-4"-isonitrilo-oleandomycin derivatives |
| US4133950A (en) * | 1978-01-03 | 1979-01-09 | Pfizer Inc. | 4"-Deoxy-4"-carbamate and dithiocarbamate derivatives of oleandomycin and its esters |
| US4363803A (en) * | 1982-03-01 | 1982-12-14 | Pfizer Inc. | 3",4"-Oxyallylene erythromycin and oleandomycin, composition and method of use |
| US4413119A (en) * | 1982-03-01 | 1983-11-01 | Pfizer Inc. | Semi-synthetic macrolides |
| JPH0240447U (pl) * | 1988-09-14 | 1990-03-19 | ||
| US5141926A (en) * | 1990-04-18 | 1992-08-25 | Abbott Laboratories | Erythromycin derivatives |
| JPH05155896A (ja) * | 1991-01-18 | 1993-06-22 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 新規マクロライド化合物及びその製造法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3022219A (en) * | 1958-03-07 | 1962-02-20 | Pfizer & Co C | Acyl esters of oleandomycin |
| US3179652A (en) * | 1961-09-05 | 1965-04-20 | Pfizer & Co C | Antibiotic recovery process and salts produced thereby |
| US3836519A (en) * | 1973-05-04 | 1974-09-17 | Abbott Lab | Sulfonyl derivatives of erythromycin |
| US3842069A (en) * | 1973-06-21 | 1974-10-15 | Abbott Lab | 4"-deoxy-4"-oxoerythromycin b derivatives |
| US4036853A (en) * | 1976-08-06 | 1977-07-19 | Pfizer Inc. | Semi-synthetic oleandomycin derivatives-C8 modifications |
-
1977
- 1977-02-04 US US05/765,486 patent/US4125705A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-12-19 YU YU3003/77A patent/YU39504B/xx unknown
- 1977-12-22 ES ES465322A patent/ES465322A1/es not_active Expired
- 1977-12-22 AR AR270472A patent/AR215666A1/es active
-
1978
- 1978-01-05 PH PH20615A patent/PH14836A/en unknown
- 1978-01-10 SE SE7800269A patent/SE445222B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-01-16 BG BG7840058A patent/BG32117A4/xx unknown
- 1978-01-16 RO RO7892910A patent/RO75387A/ro unknown
- 1978-01-16 CS CS787693A patent/CS200537B2/cs unknown
- 1978-01-16 RO RO78100690A patent/RO79264A/ro unknown
- 1978-01-16 CS CS787694A patent/CS200538B2/cs unknown
- 1978-01-16 BG BG7838401A patent/BG32116A3/xx unknown
- 1978-01-16 RO RO78100689A patent/RO79258A/ro unknown
- 1978-01-16 CS CS78291A patent/CS200536B2/cs unknown
- 1978-01-17 HU HU78PI609A patent/HU179744B/hu unknown
- 1978-01-17 PL PL1978216290A patent/PL110793B1/pl unknown
- 1978-01-17 HU HU813776A patent/HU181395B/hu not_active IP Right Cessation
- 1978-01-17 PL PL1978216289A patent/PL113163B1/pl unknown
- 1978-01-17 PL PL1978204041A patent/PL111160B1/pl unknown
- 1978-01-17 SU SU782573251A patent/SU805949A3/ru active
- 1978-01-23 PT PT67569A patent/PT67569B/pt unknown
- 1978-01-25 DD DD78203409A patent/DD134523A5/xx unknown
- 1978-01-31 CH CH106078A patent/CH629821A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1978-02-02 ZA ZA00780646A patent/ZA78646B/xx unknown
- 1978-02-02 GR GR55331A patent/GR68692B/el unknown
- 1978-02-02 DE DE2804509A patent/DE2804509C2/de not_active Expired
- 1978-02-02 IL IL53959A patent/IL53959A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-02-02 CA CA296,039A patent/CA1106366A/en not_active Expired
- 1978-02-02 AT AT72078A patent/AT358169B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-02-02 GB GB4162/78A patent/GB1583921A/en not_active Expired
- 1978-02-03 FI FI780355A patent/FI65262C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-02-03 NL NLAANVRAGE7801259,A patent/NL175997C/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-02-03 IE IE240/78A patent/IE46395B1/en not_active IP Right Cessation
- 1978-02-03 DK DK51778A patent/DK149628C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-02-03 LU LU79007A patent/LU79007A1/xx unknown
- 1978-02-03 AU AU32989/78A patent/AU502293B1/en not_active Expired
- 1978-02-03 NZ NZ186384A patent/NZ186384A/xx unknown
- 1978-02-03 FR FR7803065A patent/FR2383964A1/fr active Granted
- 1978-02-03 IT IT20006/78A patent/IT1094211B/it active
- 1978-02-03 BE BE184870A patent/BE863618A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-02-03 NO NO780390A patent/NO145955C/no unknown
- 1978-02-03 JP JP1134978A patent/JPS5398981A/ja active Granted
- 1978-07-07 FR FR7820335A patent/FR2396022A1/fr active Granted
- 1978-07-10 SU SU782633653A patent/SU1020004A3/ru active
-
1979
- 1979-03-15 SU SU792739695A patent/SU888824A3/ru active
-
1980
- 1980-12-01 IL IL61606A patent/IL61606A0/xx unknown
-
1981
- 1981-01-30 PH PH25157A patent/PH16491A/en unknown
- 1981-02-04 JP JP56015569A patent/JPS5827799B2/ja not_active Expired
- 1981-06-05 NO NO811914A patent/NO150439C/no unknown
-
1982
- 1982-07-12 YU YU1517/82A patent/YU39517B/xx unknown
- 1982-07-12 YU YU1518/82A patent/YU39518B/xx unknown
-
1983
- 1983-02-16 SE SE8300869A patent/SE457085B/sv not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS6365657B2 (pl) | ||
| FR2461711A1 (fr) | Composes du 1h-pyrrolo-(2,1-c) (1,4) benzodiazepine-2-acrylamide, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant | |
| PL143281B1 (en) | Process for preparing 4"-api-9-desketo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin a | |
| KR850000965B1 (ko) | 4"-에피 에리스로마이신 a 및 그의 유도체의 제조방법 | |
| PL110793B1 (en) | Method of producing new oleandomycin | |
| EP0087916B1 (en) | 9-dihydro-11,12-ketal derivatives of erythromycin a and epi-erythromycin a | |
| SE447118B (sv) | 4"-deoxi-4"-acylamido-derivat av oleandomyciner, erytromyciner och erytromycinkarbonat | |
| US4140848A (en) | Amino derivatives of 4"-deoxy-oleandomycin | |
| PL116228B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of 4"-desoxyaminoerythromycin a" | |
| US4124755A (en) | 11-Alkanoyl-4"-deoxy-4"-isonitrilo-oleandomycin derivatives | |
| EP0114486B1 (en) | Alkylation of oleandomycin | |
| IE47714B1 (en) | 4"-ureido-oleandomycin derivatives,process for their preparation and their use in pharmaceutical compositions | |
| KR820000742B1 (ko) | 올레안도 마이신의 4"-데옥시-4"-아릴글리옥사미도 및 아로일티오포름아미도 유도체와 그의 에스테르의 제법 | |
| DE2900119A1 (de) | 4''-desoxy-4''-carbamat- und -dithiocarbamat-derivate des oleandomycins und seine ester, verfahren zu deren herstellung und solche derivate enthaltende arzneimittel | |
| KR820001367B1 (ko) | 올레안도마이신, 에리스로마이신 및 에리스로 마이신 카보네이트의 4"-데옥시-4"-아실아미도 유도체의 제조방법 | |
| US4098994A (en) | Sulfamide derivatives of 4 -deoxy-oleandomycin | |
| DE69912959T2 (de) | Eythromycinderivat mit antibiotischer aktivität | |
| AT361625B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 4''-oxo- -oleandomycinen | |
| CA1125748A (en) | Semi-synthetic 4"-amino-oleandomycin derivatives | |
| AT360159B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 4''-amino- -oleandomycinen | |
| JPH01193289A (ja) | マクロライドおよびリンコサミド抗生物質の二芳香族エステル、その製法、並びに医薬・化粧品 | |
| CH615908A5 (en) | Process for the preparation of prostaglandines F-beta | |
| AT371481B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 4''-deoxy-4''-acylamidoderivaten von erythromycin | |
| JP2005298436A (ja) | １６員環マクロライド誘導体及びその製造方法 | |
| GB1590162A (en) | Oleandomycin derivatives |