Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych oleandomycyn, bedacych produktami posrednimi przy wytwarzaniu nowych pochodnych 4"-aminooleandomycyny.Nowe pochodne 4''-aminooleandamycyny maja cenne wlasciwosci przeciwbakteryjne.Oleandomycyna i jej wytwarzanie z brzeczki fermentacyjnej oraz jej stosowanie jako srodka przeciw bakteriom opisano pierwszy raz w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 2 757 123/ Oleandomycyna pochodzenia naturalnego ma budowe odpowiadajaca wzorowi 3, na którym podano schemat numeracji poszczególnych pozycji oraz schemat oznaczania stereochemicznej budo¬ wy, przyjety dla oleandomycyny i podobnych zwiazków.Poznano równiez niektóre syntetyczne odmiany oleandomycyny, zwlaszcza te, w których 1—3 wol¬ nych grup hydroksylowych w pozycjach 2', 4" i 11 zestryfikowano, wytwarzajac estry acetylowe, a z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Amery¬ ki nr 3 022 219 znane sa podobne odmiany, w któ¬ rych wspomniane wyzej acetylowe grupy estrowe zastapiono innymi, zwlaszcza nierozgalezionymi nizszymi rodnikami alkanoilowymi o 3—6 ato¬ mach wegla.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie nowe oleandomycyny o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru albo rodnik alkanoilowy ¦o 2-^3- atomach wegla, R1 oznacza rodnik metylo- 10 15 25 30 wy, —CH2—CH2— lub —CH2—O—, X oznacza atom tlenu, grupe N—OH lub N—O-acetyl, Ac oznacza rodnik alkanoilowy 6 2—3 atomach wegla.Zgodnie z wynalazkiem, zwiatoki o wzorze 1, w którym R, R1, maja wyzej podane znaczenie, a X onacza atom tlenu wytwarza sie w ten spo¬ sób, ze 1 mol zwiazku o ogólnym wzorze 2, w którym to wzorze R, R' i Ac maja wyzej poda¬ ne znaczenie, poddaje sie w srodowisku obojetne¬ go rozpuszczalnika, w temperaturze od okolo 0°C do —25°C reakcji z 1 molem chloroimidu kwasu bursztynowego i 1 molem siarczku dwumetylu, a nastepnie na mieszanine reakcyjna dziala sie 1 molem trzeciorzedowej aminy, korzystnie trójety- loaminy. Ten proces utleniania przebiega szcze¬ gólnie korzystnie przy utlenianiu zwiazków o wzo¬ rze 2 w toluenie jako rozpuszczalniku.Wytworzone zwiajzki, w których X oznacza atom tlenu, poddaje sie Ewentualnie reakcji z chloro¬ wodorkiem hydroksyloaminy, a nastepnie ewentu¬ alnie reakcji z bezwodnikiem octowym.Aczkolwiek wszystkie zwiazki o wzorze 1 wy¬ wodza sie z oleandomycyny pochodzenia natural¬ nego, to jednak róznia sie miedzy soba struktura w pozycji 8. W produkcie pochodzenia naturalne-/* go pierscien epoksydowy w zwiazkach o wzorze 1 ma budowe odpowiadajaca wzorowi 4. Inne zwiazki maja rodnik metylowy w pozycji 8 i bu¬ dowe stereochemiczna odpowiadajaca wzorowi 5.Te modyfikowane oleandomj&yny okresla sie 1107933 jako 8,8a-dezoksy-8,8aHdwuwodorooleandomycyny.Zwiazki zawierajace w pozycji 8 pierscien cyklo- propylowy nazywa sie pochodnymi 8,8a-dezoksy- -8y8a-imetylenooleandomycyny i budowe ich okresla sie wzorem 6.Sposób wedlug wynalazku polega na- selektyw¬ nym utlenieniu grupy hydroksylowej w pozycji 4".Zgodnie z wynalazkiem reakcje te prowadzi sie poddajac zwiazek o wzorze 2 reakcji z chloroimi- dem kwasu brusztynowego i siarczkiem dwumety- lu, a nastepnie na otrzymany produkt dziala sie trzeciorzedowa amina, taka jak trójetyloamina.W praktyce, chloroimid kwasu bursztynowego i siarczek dwumetylu miesza sie w obojetnym roz¬ puszczalniku w temperaturze okolo 0°C i po uply¬ wie 10-^20 minut, w temperaturze okolo 0° do —25°C, dodaje sie zwiazek wyjsciowy o wzorze 2 i utrzymuje mieszanine w tej temperaturze w ciagu 2—4 godzin. Nastepnie dodaje sie trzecio¬ rzedowa amine i usuwa kapiel chlodzaca. , Na 1 mol produktu wyjsciowego nalezy stoso¬ wac 1 mol chloroamidu kwasu bursztynowego i 1 mol siarczku dwumetylu, ale próby wykazaly, ze reakcja przebiega szybciej jezeli stosuje sie imid i siarczek w nadmiarze wynoszacym do 2:1. Mosc dodawanej trzeciorzedowej aminy powinna odpo¬ wiadac w stosunku molowym ilosci dodanego chlo- roimidu kwaisu bursztynowego.Stosowany rozpuszczalnik powinien rozpuszczac skladniki reakGJi nie reagujace z nimi ani z pro- duktanii reakcji. Poniewaz reakcje prowadzi sie w temperaturze —25° — 0°C, przeto rozpuszczal¬ nik nie powinien krzepnac w tej temperaturze.Rozpuszczalnikami odpowiadajacymi tym warun¬ kom sa rozpuszczalniki takie jak toluen, octan ety¬ lu, ' chloroform, chlorek metylenu Julb czterowo- dorofuran. Wraz z tymi korzystnymi rozpuszczal¬ nikami mozna stosowac w malych ilosciach takie rozpuszczalniki, które spelniaja pierwszy z poda¬ nych .wyzej warunków, ale krzepna w temperatu¬ rze, w której prowadzi sie reakcje. Szczególnie korzystnie jest stosowac toluen zawierajacy ben¬ zen.Reakcja ta ma przebieg nieoczekiwany, ponie¬ waz Utlenianie zachodzi tylko w pozycji 4" i po¬ zycja 11 pozostaje praktycznie bez zmiany, nawet jesli R ,oznacza atom wodoru.Rodnik alkanoilowy w pozycji 2' mozna usuwac ' droga solwolizy, mieszajac pochodna 2'-alkanoilo- -4"-dezoksy-4"-hetooleandomycyny z nadmiarem metanolu w ciagu noc^ w temperaturze pokojo¬ wej. Po usunieciu metanolu i oczyszczeniu pozo¬ stalosci otrzymuje sie zwiazki o wzorze 1, w któ¬ rym Rx oznacza atom wodoru i X oznacza a/tom tlenu.W zwiazkach o wzorze 1, w którym X oznacza atom tlenu, a R i Rx oznaczaja atomy wodoru, grupy hydroksylowe w pozycjach 11 i 2' mozna acylowac traktujac 1 mol zwiazku 2 molami piry¬ dyny i nadmiarem bezwodnika kwasu alkanokar- boksylowego w kapieli lodowej. W praktyce, zwia¬ zek hydroksylowy dodaje sie do ochlodzonego bez¬ wodnika kwasu alkanokarboksyilowego i nastepnie dodaje pirydyne, pb czym usuwa sie kapiel chlo¬ dzaca i miesza w temperaturze pokojowej w ciagu 8793 _ 4 nocy. Mieszanine reakcyjna poddaje sie hydrolizie za pomoca wody i ekstrahuje produkt octanem etylu. Mozna tez usuwac nadmiar bezwodnika kwaisu alkanokarbokisylowego pod zmniejszonym 5 cisnieniem i pozostalosc oczyszczac znanymi spo¬ sobami.Jak wyzej wspomniano, korzystnymi produktami wyjsciowymi do wytwarzania nowych pochodnych 4//-aminooleandomycyny sa zwiazki o wzorze 1, 10 w którym X oznacza atom tlenu, a R i Ri maja wyzej podane znaczenie. Korzystnymi zwiazkami z tej grupy sa: ll,2'-dwuacetylo-4"-dezoksy-4"-ke- toolenadomycyna, 11-acetylo-4"-dezoksy-4"-ketoole- andomycyna, 4"-dezoksy-4"-ketooleaaiidomycyna, 2'- 1B -acetylo-4'/Hdezoksy-4//-ketoolearndomycyna, 11,2'- -dwuacetylo-8,8a-dezoksy-8,8a-dwuwodoro-4"-dezo- ksy-4"-katoolendomycyna, 1 l-acetylo-8,8a-dezoksy- -8,8a-dwuwodoro-4"-dezoksy-4"-ketooleandomycyna, 2/-acetylo-8,8aHdezdksy-8,8a-dwuwodoro-4"-dezoksy- ^ -4"-ketooleandomycyna', ll^-dwuacetylo-SySa-dezo- ksy^,8a-metyleno-4"-dezoksy-4"-ketooleandomycy- na, ll-acetylo-8,8a-dezoksy-8,8a-metyleno-4"-dezo- ksy-4"Hketoolean4pmycyna, 8,8a-dezpksy-8^a-mety- leno-4"-dezoksy-4"-ketooleandomycyna i 2'-acetylo- 25 -8,8a-dezoksy-8,8a-metyleno-4"-dezoksy-4"-ketoole- nadomycyna.Nowymi pochodnymi 4"-aminooleandomycyny, szczególnie korzystnymi ze wzgledu na ich wlasci¬ wosci przeciwbakteryjne, sa: 4"-dezoksy-4"-amino- 30 oleandomycyna, ll-acetylo-4//-dezoksy-4/r-aminoole- andomycyna, 11,2'Hdwuacetylo-4"^dezoklsy-4"-amino- oleandomycyna, 11-acetylo-8,8a-dezoksy-8,8a-dwu- wodoro-4//-dezoksy-4//-aminooleandomycyna, 11,2'- -dwuacetylo-8,8a-dezoksy-8,i8a-dwuwodoro-4"-dezo- 35 ksy-4"-aminooleandomycyna, ll-acetylo-8,8a-dezo- ksy-8,8a-metyleno-4//Hdezoksy-4//-aminooleando:my- cyna i ll,2/dwuacetylo-8,8a-dezoksy-i8,8a-metyleno- -4"-dezoksy-4"-arninooleandamycyna.Zwiazki te wytwarzaja sole i jako srodki che- 4Q molecznicze .stosuje sie oczywiscie sole tych zwiaz¬ ków farmakologicznie dopuszczalne. Aczkolwiek brak . rozpuszczalnosci w wodzie, wysoka toksy¬ cznosc lub niezdolnosc do krystalizacji moga spra¬ wiac, ze niektóre sole tych zwiazków nie nadaja sie albo sa mniej korzystne przy stosowaniu w farmakologii, to jednak sole nierozupszczane w wó¬ dzie, lub toksyczne mozna przeprowadzac w od¬ powiadajace im i farmakologicznie dopuszczalne wolne zasady. W tym celu zasade uwalnia sie z ^ soli albo dana sól przeprowa(jza w inna farmakolo¬ gicznie dopuszczalna. Przykladami kwasów daja¬ cych farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne sa kwaisy takie jak solny, bromowodorowy, jodowo- dorowy, azotowy, siarkowy, siarkawy, fosforowy, octowy, mlekowy, cytrynowy, winowy, bursztyno¬ wy, maleinowy^ glikonowy i asparaginowy.Stereochemiczna budowa zwiazków wytwarza¬ nych sposobem wedlug wynalazku jest taka sama, jak w produkcie pochodzenia naturalnego. Utlenia- M nie grupy hydroksylowej w pozycji 4 do grupy ketonowej stwarza mozliwosc wytworzenia produ¬ ktu, który w pozycji 4" rózni sie stereochemicznie od zwiazku naturalnego. Zgodnie z tym, przepro¬ wadzajac zwiazki o wzorze 1, w którym X ozna- 65 cza atom tlenu, w aminy jednym z opisanych wy-110793 zej sposobów, mozljiwe jest wytwarzanie dwóch amin ejpimerycznych. Próby wykazaly, ze w pro¬ dukcie koncowym obie epdimeryczne aminy wy¬ stepuja w rózn^h stosunkach, zaleznie od rodzaju syntezy. Jezeli produkt zawiera glównie jeden z s epimerów, wówczas epimer ten mozna oczyszczac przez powtórna krystalizacje z odpowiedniego rozpuszczalnika, az do otrzymania produktu o nie¬ zmiennej temperaturze topnienia. Drugi epimer, bedacy w produkcie w mniejszych ilosciach, przy 10 oddzielaniu glównego epimeru przechodzi do lugu macierzystego i stanowi w nim glówny produkt, który mozna wyosobniac znanymi sposobami, np. przez odparowanie macierzystego lugu i krystali¬ zacje az dc* uzyskania produktu o niezmiennej J5 temperaturze topnienia albo na drodze , chroma¬ tograficznej.W praktyce korzystnie jest stosowac otrzymana mieszanine bez rozdzielania epimerów, ale czesto wskazane jest oczyszczac te mieszanine za pomoca 2o co najmniej jednej krystalizacji z odpowiedniego rozpuszczalnika, na drodze chromatografii kolum¬ nowej, rozdzielania w rozpuszczalnikach lub przez^ rozcieranie z odpowiednim rozpuszczalnikiem. Ta¬ kie oczyszczanie, nawet jezeli nie rozdziela sie j§ epimerów, jest pozadane w celu usuniecia zanie¬ czyszczen produktami wyjsciowymi i ubocznymi.Stereochemiczne oznaczanie epimerów nie zostalo dotychczas zakonczone, ale oba epimery danego zwiazku maja aktywnosc tego samego typu, np. 30 jak srodki przeciwbakteryjne.Nowe pochodne 4"-dezoksy-4"-aminooleandomy- cyny wykazuja in vitro aktywnosc przeciwko róz¬ nym mikroorganizmom Gramdodatnim, takim jak Staphylococcus aureus i Streptococcus pyogenes 35 i przeciwko niektórym mikroorganizmom Gram- -ujemnym, takim jfck majace ksztalt kulisty lub elipsoidalny (koki). Ich aktywnosc latwo wykazac mozna za pomoca prób in vitro w stofcunku do róznych mikroorganizmów w srodowisku nalewki 40 mozgowo-sercowej, znana metoda dwukrotnego ko¬ lejnego rozcienczania. Ich aktywnosc in yitro czy¬ ni je uzytecznymi do stosowania miejscowego w postaci masci, kremów itp., do wyjalawiania, np. przedmiotów w pokoju chorego i do celów prze- 45 myslowych, np. do odkazania wody i mulów oraz do konserwowania farb i drewna.Przy stosowaniu in vitro, np. do stosowania miejscowego, .czesto korzystnie jest stosowac od¬ powiedni zwiazek razem z farmakologicznie do- w puszczalnym nosnikiem, takim jak olej roslinny lub mineralny lub substancje zmiekczajaca. Po¬ dobnie tez zwiazki te mozna rozpuszczac lub dy¬ spergowac w cieklych nosnikach albo rozpuszczal¬ nikach, takich jak woda, alkohol, glikole lub ich g5 mieszaniny lub inne farmakologicznie dopuszczal¬ ne substancje obojetne, to jest dzialajace na sub¬ stancje czynna. W takich przypadkach ogólnie sto¬ suje sie srodki zawierajace okolo 0,01—10#/§ wago¬ wych czynnej substancji.Wiele tych nowych pochodnych dziala skute¬ cznie przeciwko mikroorganizmom Gram-dodatnirrt i niektórym Gram-ujemnym in vivo, np. przeciwko Pasteurella multocida i Neisseria sicca przy po¬ dawaniu doustnym i/albo pozajelitowym u zwie- ^ rzat, w tym tez u ludzi. Ich aktywnosc in vitro jest bardziej ograniczona jezeli chodzi o organizmy podatne na te zwiazki i okresla sie ja znanymi sposobami, w próbach na myszach o zasadniczo jednakowej masie ciala, traktujac myszy badanym zwiazkiem- podawanym doustnie albo podskórnie.W praktyce, np. 10 myszy zaszczepia sie sródo- trzewnowo,s odpowiednio rozcienczonymi kultura¬ mi mikroorganizmów o stezeniu 1—10 razy wie¬ kszym od LDi00, to jest najnizszego stezenia po¬ wodujacego 100*/i zgonów. Równoczesnie prowadzi sie próby kontrolne, w których myszy zaszczepia sie kulturami mikroorganizmów w nizszym roz¬ cienczeniu jako próby na mozliwe róznice jado- witosci badanego organizmu. Badany zwiazek po daje sie po uplywie 1/2 godziny i ponownie po uplywie 4, 24 i 48 godzin. Myszy pozostale przy zyciu utrzymuje sie jeszcze w ciagu 4 godzin po ostatniej dawce badanego zwiazku i liczy osobni- m kizywe. v Zwiazki te stosowane in vivo mozna podawac doustnie pozajelitowo, np. podskórnie albo domie¬ sniowo, w dawkach dziennych okolo 1—200 mg na 1 kg masy ciala, a korzystnie 5—100, zwlaszcza 5—1-50 mg/kg. Jako nosniki przy wstrzykiwaniu mozna stosowac wode, izotoniczna solanke, izo- toniczna dekstroze, roztwór Ringersa albo sub¬ stancje bez wody, takie jak oleje tluszczowe po¬ chodzenia roslinnego, np. olej z nasion bawelny, arachidowy, kukurydziany lub sezamowy, sulfo- tlenek dwumetylu albo inne, nie wplywajace ujemnie na skutecznosc leczniczego dzialania i nie¬ toksyczne w stosowanych ilosciach, np. gliceryne, glikol propylenowy lub sorbit. Mozna tez wytwa¬ rzac preparaty przeznaczone do przygotowywania doraznie roztworów przed uzyciem.Preparaty takie moga zawierac ciekle rozpu¬ szczalniki, np. glikol propylenowy, weglan dwu- etylu, gliceryne, sorbit itp., substancje buforowe, hialouronidaze, substancje miejscowo znieczulajace i sole nieorganiczne. Mozna je tez laczyc z róz¬ nymi farmakologicznie "dopuszczalnymi obojetnymi nosnikami stalymi rozcienczalnikami, nosnikami wodnymi, nietoksycznymi rozpuszczalnikami orga¬ nicznymi i formowac tabletki, kapsulki, pastylki, suche mieszanki, zawiesiny, roztwory, eliksiry i roztwory lub zawiesiny do stosowania pozajeli¬ towego. Ogólnie biorac zwiazki te stosuje sie w dawkach i w stezeniach 0,5—90°/t wagowych w stosunku do masy srodka.Przyklad I. 2'-acetylo-4"-dezoksy-4"-ketoole- andomycyna Do metnego roztworu 467 mg chloroimidu kwa¬ su bursztynowego w 20 ml toluenu i 6 ml benzenu, ochlodzonego do temperatury —5°C i utrzymywa¬ nego w atmosferze azotu, dodaje sie 0,337 ml siarczku dwumetylu, miesza w temperaturze 0°C w ciagu 20 minut, chlodzi do temperatury —25°C, dodaje 1,46 g 2'-acetylooleandomyc"yny i 15 ml toluenu, po czym miesza w temperaturze —20°C w ciagu 2 godzin i dodaje 0,46 ml trójetyloaminy.Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie w tempera¬ turze —20°C dodatkowo w ciagu 5 minut, po czym pozostawia do ogrzania do temperatury 0°C, wle¬ wa mieszajac do 50 ml wody i 50 ml octanu etyluT i za pomoca wodnego roztworu wodorotlenku so¬ dowego doprowadza wartosc pH mieszaniny do 9,5.Nastepnie oddziela sie warstwe organiczna, su¬ szy ja nadsiarczanem sodowym i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 1,5 g pro- 5 duktu o konsystencji piany, barwy bialej. Produkt rozciera sie z eterem dwuetylowym, otrzymujac 864 mg surowego produktu, z którego po dwukro¬ tnym przekrystalizowaniu z chlorku metylenu-ete¬ ru dwuetylowego otrzymuje sie 212 mg czystej 10 2'-acetylo-4"-dezoksy-4"-ketooleandomycyny o tem¬ peraturze topnienia 183—185,5°C.Analiza L Obliczono dla wzoru C17H6i013N: 61,lf/t C, 8,5«/t H, l,9»/« N 15 Znaleziono: 60,9^/t C, 8A9h H, 1,9*/* N NMR (8, CDClj): 5,60 (lH)m, 3,50 (3H)s, 2,73 (2H)m, 2,23 (6H)s i 2,03 (3H)s.W analogiczny sposób, z 2'-propionylooleando- 'mycyny otrzymuje sie 2'-propionylo-4"- dezoksy-i 20 -4"-ketooleandomycyne.Przyklad II. 4"-dezoksy-4"-ketooleandomy- cyna Roztwór 1,0 g 2'-acetylo-4"-dezoksy-4"-ketoole- andomycyny w 20 ml metanolu miesza sie w 25 temperaturze pokojowej w ciagu nocy, po czym odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzy¬ mujac 937 mg 4"-dezoksy-4"-ketooleandomycyny w postaci produktu o konsystencji piany i bialym zabarwieniu. 30 NMR (5, CDCla): 5,60 (lH)m, 3,50 (3H)s, 2,85 (2H)m i 2,26 (6H)s.Przyklad III. ll,2'-dwuacetylo-4"-dezoksy- -4"-ketooleandomycyna *— A. Metoda acetylowania 35 Do 4,0 ml bezwodnika octowego, ochlodzonego w kapieli lodowej do temperatury 0°C dodaje sie w atmosferze azotu 727 mg 2'-acetylo-4"-dezoksy- -4"-katooleandomycyny i po uplywie 5 minut do¬ daje sie 0,158 ml pirydyny i metna zawiesine po- 40 zostawia na noc w temperaturze pokojowej. Otrzy¬ many roztwór zalewa sie woda i pokrywa war¬ stwa octanu etylu, dodaje sie tyle stalego wodo¬ roweglanu sodowego, zeby doprowadzic wartosc pH do 7,2 i nastepnie tyle In roztworu wodoro- 45 tlenku sodowego, aby uzyskac wartosc pH 9,5.Oddziela sie warstwa organiczna, przemywa ja kolejno woda i nasyconym roztworem wodnym chlorku sodowego, suszy nad siarczanem sodo¬ wym i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszo- 50 nym cisnieniem, otrzymujac 588 g ll,2'-dwuace- tylo-4"-dezoksy-4"-ketooleandomycyny.NMR (8, CDC18): 3,48 (3H)s, 2,63 (2H)n, 2,26 (6H)s i 2,06 (6H)s.W analogiczny sposób, stosujac odpowiednia 2'- §5 -alkanoilo-4"-dezoksy-4"-ketooleandomycyne i sro¬ dek acylujacy, wytwarza sie ll-acetylo-2'-propio- nylo-4"-dezoksy-4"-ketooleandomycyne, 11-propio- nylo-2'-acetyla-4"-dezoksy-4"-ketooleandomycyne i ll,2'-dwupropionylo-4"-dezoksy-4"-ketooleandomy- ^ cyne.B. Metoda utleniania Do 4,5 g chloroimidu kwasu bursztynowego, 50 ml benzenu i 150 ml toluenu -w wysuszonej kol¬ bie, wyposazonej w magnetyczne mieszadlo i wlot 8 azotu, w temperaturze —5°C, dodaje sie 3,36 ml' siarczku dwumetylu, miesza w temperaturze 0°C w ciagu 20 minut, chlodzi do temperatury —25°C i dodaje 5,0 g ll,2'-dwuacetylooleandomycyny w 100 ml toluenu. Nastepnie chlodzi sie i miesza w ciagu 2 godzin, po czym dodaje 4,73 ml trójetylo- aminy, miesza w temperaturze 0°C w ciagu 15 mi¬ nut i wlewa do 500 ml wody. Za pomoca wodnego roztworu In NaOH doprowadza sie wartosc pH roztworu do 9,5, oddziela warstwe organiczna, plu¬ cze ja woda i solanka, suszy nad siarczanem so¬ dowym i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniej¬ szonym cisnieniem, otrzymujac 4,9 g produktu o konsystencji piany, identycznego z produktem, otrzymanym w sposób opisany w przykladzie IIIA.NMR (8, CDC1,): 3,48 (3H)s, 2,61 (2H)m, 2,23 (6H)s i 2,03 (6H)s.Przyklad IV. ll-acetylo-4"-dezoksy-4"keto- oleandomycyna Roztwór 4,0 g ll,2'-dwuacetylo-4"-dezoksy-4"-ke~ tooleandomycyny w 75 ml metanolu miesza sie w -temperaturze pokojowej w ciagu nocy, po czym odparowuje mieszanine pod zmniejszonym cisnie¬ niem otrzymujac produkt o konsystencji piany.Produkt ten rozpuszcza sie w eterze dwuetylowym i traktuje heksanem, otrzymujac 2,6 g 11-acetylo- -4"-dezoksy-4"-ketooleandomycyny w postaci pro¬ duktu o barwie bialej, topniejacego w temperatu¬ rze 112—117^C.NMR (8, CDCla): 3,43 (3H)s, 2,60 (2H)m, 2,23 (6H)s i 2,01 (3H)s.W analogiczny sposób, stosujac ll,2'-dwupropio- nylo-4"-dezoksy-4"-ketooleandomycyne lub 11-pro- pionylo-2'-acetylo-4"-dezoksy-4"-ketooleandomycy¬ ne wytwarza sie ll-propionylo-4"-dezoksy-4"-ke- tooleandomycyne.Przyklad V. 1 l,2'-dwuacetylo-4"-dezoksy-4"- -ketooleandomycyna.Mieszanine reakcyjna, zawierajaca 1,0 g 11,2'- -dwuacetylooleandomycyny, 7,09 ml sulfotlenku dwumetylu i 9,44 ml bezwodnika octowego mie¬ sza sie w pokojowej temperaturze w ciagu 4 dni i otrzymany roztwór o barwie zóltej wlewa do wody i zalewa benzenem.Nastepnie za pomoca In wodnego roztworu NaOH doprowadza sie wartosc pH do 9,5, oddziela warstwe organiczna, suszy nadsiarczanem sodo¬ wym i odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc o konsystencji oleistej piany barwy zóltej (1,14 g) chromatografuje sie na 20 g zelu krzemionkowego, eluujac chloroformem z aceto¬ nem (9 :1). Po usunieciu rozpuszczalnika z frakcji otrzymuje sie 800 mg zadanego produktu i 110 mg produktu ubocznego.W analogiczny sposób, stosujac w procesie utle¬ niania jako wyjsciowy produkt ll-acetylo-2'-pro- pionylooreandomycyne, 1l,2'-dwupropionyloolean- domycyne lub ll-propionylo-2'-acetylooleandomy- cyne, otrzymuje sie ll-acetylo-2'-propionylo-4"-de- zoksy-4"-ketooleandomycyne, ll,2'-dwupropionylo- -4"-dezoksy-4"-ketooleandomycyne lub 11-propio- nylo-2'-acetylo-4"-dezoksy-4"-ketooleandomycyne.Przyklad VI. 2'-acetylo-8,8a-dezoksy-8,8a- -dwuwodoro-4"-dezoksy-4"-ketooleandomycyna9 Do wysuszonej kolby, wyposazonej w magnety¬ czne mieszadlo i wlot azotu dodaje sie 11,6 g chloroimidu kwasu bursztynowego, 750 ml toluenu i 250 ml benzenu, chlodzi mieszanina do tempera¬ tury —5°C, dodaje 6,0 ml siarczku dwumetylu i otrzymany roztwór miesza w ciagu 20 minut.Nastepnie chlodzi sie do temperatury —20°C i do¬ daje 25 g 2'-acetylo-8,8a-dezoksy-8,8a-dwuwodoro- oleandomycyny w 500 ml toluenu, miesza w tem¬ peraturze —20°G w ciagu 2 godzin, dodaje 11,4 ml trójetyloaminy i pozostawia mieszanine do ogrza¬ nia sie do temperatury0°C. / Nastepnie*wlewa sie mieszanine do" 1500 ml wo¬ dy, alkalizuje za pomoca In NaOH do wartosci pH 9,5, oddziela warstwe organiczna, przemywa ja kolejno trzykrotnie woda i raz nasyconym roz¬ tworem chlorku sodowego, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z eteru dwuetylowego, otrzymujac 15 g czy¬ stej 2'-acetylo-8,8a-dezoksy-8,8a-dwuwodoro-4"-de- zoksy-4"-ketooleandomycyny o temperaturze top¬ nienia 197—199°C.NMR (8, CDC1,): 5,11 (IH)m, 3,51 *(3H)s, 2,26 (6H)s d 2,03 (3H)s.Przyklad VII. 8,8a-dezoksy-8,8a-dwuwodoro- -4"-dezoksy-4"-ketooleandomycyna .Zwiazek ten wytwarza sie w ten sposób, ze zawiesine 2,0 g 2'-a£etylo-8,8a-dezoksy-4"-ketoole- andomycyny w 100 ml metanolu miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 20 godzin, po czym odparowuje sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem, otrzymujac 1,8 g produktu o konsystencji piany barwy bialej.NMR (8, CDC18): 5,30 (lH)m, 3,51 (3H)s i 2,26 (6H)s.Przyklad VIII. ll,2'-dwuacetylo-8,lfe-dezo- ksy-8,8a-dwuwodoro-4"-dezoksy-4"-ketooleandomy- cyna Do zawiesiny 13,0 g 2'-acetylo-8,8a-dezoksy-8,8a- -dwuwodoro-4"-dezoksy-4"-ketooleandomycyny w 65,0 ml bezwednika octowego, ochlodzonej w ka¬ pieli lodowej, dodaje sie 2,8 ml pirydyny, usuwa kapiel lodowa i miesza w ciagu nocy w tempera¬ turze pokojowej. Otrzymany roztwór dodaje sie do 500 ml wody i 300 ml octanu etylu, za pomoca stalego wodoroweglanu sodowego doprowadza sie wartosc pH mieszaniny do 7,0, a nastepnie alka¬ lizuje 4n roztworem wodnym NaOH do wartosci pH 9,5 i oddziela warstwe organiczna.Warstwe te plucze sie dwukrotnie woda i raz solanka, suszy nad siarczanem sodowym i odparo¬ wuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac surowy produkt w postaci piany. Po¬ niewaz badanie metoda chromatografii sugeruje, ze reakcja nie dobiegla konca, przeto surowy produkt miesza sie z 28 ml pirydyny i 79 ml bezwodnika octowego i miesza w temperaturze pokojowej w ciagu*72 godzin, po czym mieszanine poddaje sie wyzej opisanej obróbce, otrzymujac 12,4 g ll,2'-dwuacetylo-8,8a-dezoksy-8,8a-dwuwo- doro-4"-dezoksy-4"-ketooleandomycyny.NMR (8, CDC1,): 3,51 (3H)s, 2,26 (6H)s i 2,10 (6H)s.Przyklad IX. ll-propionylo-2'-acetylo-8,8a- -dezoksy-8,8a-dwuwodoro-4"-dezoksy-4"-ketoolean- domycyna. 793 10 Zwiazek ten wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie VIII, stosujac 6,5 % 2'- -acetylo-8,8a-dezoksy-8,8a-dwuwodoro-4"-dezoksy- -4"-ketooleandomycyny, 40 ml bezwodnika propio- 5 nowego i 14 ml pirydyny i prowadzac reakcje w ciagu 72 godzin.Przyklad X. ll-acetylo-8,8a-dezoksy-8,8a-dwu- wodoro-4"-dezoksy-4"-ketooleandomycyna.Roztwór 11,5 g ll,2'-dwuacetylo-8,8a-dezoksy- / L0 -8,8a-dwuwodoro-4"-dezoksy-4"-ketooleandornycyny w 100 ml metanolu miesza sie w ciagu nocy w temperaturze pokojowej, po czym odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 10,6 g surowego produktu o konsystencji piany. 5 Produkt' ten rozpuszcza sie w chloroformie i chro¬ matografuje na kolumnie z zelu krzemionkowe¬ go. Po przepuszczeniu przez kolumne 3 litrów chloroformu produkt eluuje sie chloroformem z . metanolem (19:!). W samoczynnie dzialajacym M kolektorze frakcji zbiera sie 800 kropel frakcji, frakcje 50—56, 57—62, 63—69 i 70—80 laczy sie i odparowuje do sucha, otrzymujac 2,9 g czystej ll,2'acetylo-8,8a-dwuwodoro-4"-dezoksy-4"-katoole- andomycyny. !5 NMR (8, CDC1,): 3,55 (3H)s, 2,31 (6H)s i 2,05 (3H)s.Przyklad XI. ll-propionylo-8,8a-dezoksy-8,8a- -dezoksy-8,8a-dwuwT55oro-4"-dezoksy-4"-ketoolean- domycyna , Zwiazek ten wytwarza sie w sposób analogiczny (0 do opisanego w przylsdzie X, stosujac jako pro- .._ dukt wyjsciowy ll-propiony!o-2/-acetylo-8,8a-dezo- ksy-8,8a-dwuwodoro-4"-dezoksy-4"-ketooleandomy- cyne, wytworzona sposobem, podanym w przykla¬ dzie VIII. {5 Przyklad XII. 2'-acetylo-8,8a-dezoksy-8,8a- -dwuwodorooleandomycyna Do roztworu 5,0 g 8,8a-dezoksy-8,8a-dwuwodoro- oleandomycyny w 15 ml benzenu dodaje sie *0,73 ml bezwodnika octowego i miesza w pokojowej . temperaturze w ciagu 1,5 godziny, po czym-dodaje sie 100 ml wody, doprowadza wartosc pH roztwo¬ ru do 7,5 dodajac staly wodoroweglan sodowy, a nastepnie alkalizuje za pomoca In roztworu NaOH do wartosci pH 9,5. Roztwór miesza sie w ciagu 10 minut, oddziela warstwe organiczna, przemy¬ wa ja kolejno dwukrotnie woda i raz nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszy nad siarcza¬ nem sodowym i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 4,9 g zada- hego produktu o temperaturze topnienia 202— —204°C.NMR (8, CDClg): 5,05 (lH)m, 3,40 (3H)s, 2,25 (6H)s i 2,05 (3H)s.W analogiczny sposób, stosujac zamiast bezwo- e dnika octowego równowazna ilosc bezwodnika kwasu propionowego, otrzymuje sie 2 -propionylo- -8,8a-dezoksy-8,8a-dwuwodorooleandomycyne.Przyklad X111.; 2'-propionylo-8,8a-dezoksy- -8,8a-dwuwodoro-4"-dezoksy-4"-ketooleandomycyna 0 Do mieszaniny 375 ml toluenu i 125 ml benzenu dodaje sie 5,8 g chloroimidu kwasu bursztynowego i miesza w pokojowej temperaturze w ciagu 15 minut, po czym chlodzi mieszanine do temperatu¬ ry —5°C, dodaje 3,0 ml siarczku dwumetylu i mie- 5 sza dalej w ciagu 20 minut. Nastepnie chlodzi sieIW Hi do temperatury ^20°'C, dodaje 12,8 g 2'-propiony- lol8,8a-dezoksy-8,8a-dwuwodorooleandomycyny w 250 ml toluenu i po uplywie 2 godzin dodaje sie 5,7 ml dwumetyloaminy i usuwa kapiel chlodzaca.Gdy temperatura mieszaniny wzrosnie do . 0°C, 5 dodaje sie 750 ml wody, alkalizuje sie. mieszanine za pomoca In roztworu NaOH do wartosci pH: 9*5 i oddziela warstwe organiczna, suszy ja i odparo¬ wuje; pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac zadanyprodukt. 1D P r z y k ladXI V. ll,2^-dwuacetylo-8;8a-dezoksy- -8,8a-metyleno-4"-dezoksy-4''-ketooleandomycyna Do metnego roztworu 434 mg chloroimidu kwa¬ su¦!bursztynowego w 15 ml toluenu i 5 ml;benzen nu,-, ochlodzonego do temperatury — 5°C, dodaje 1§ sie 0,327 ml siarczku, dwumetylu, miesza w tempe¬ raturze 0°C w ciagu 20 minut, po czym: chlodzi do temperatury —25°G i dodaje 500 mg ll,2'-dwuacer tylo-8,8a-metylenooleandomycyny. i 10 ml toluenu.Miesza sie dalej w ciagu 2 godzin,w temperaturze 2fl —20°G, dodaje 0,46 ml. trójetyloaminy i 1 ml tolu¬ enu, usuwa kapiel chlodzaca i pozwala na ogrza¬ nie sie mieszaniny do temperatury 0°C. Nastepnie wlewa sie mieszanine do 500 ml wody i 50 ml octanu etylu, alkalizuje do wartosci pH wynosza- 2E cej 9,5, oddziela warstwe organiczna, suszy ja i od¬ parowuje, otrzymujac 520 mg zadanego produktu o konsystencji nieco wilgotnej piany w barwie bialej.NMR (8, CDC18): 3,50 (3H)s, 2,30 (6H)s, 2,06 (6H)s 3Q i 0,58 (4H)s.Przy k l a d X V. W sposób analogiczny do opi¬ sanego w przykladzie XIV, stosujac jako produkt Wyjsciowy odpowiednia 8,8a-dezoksy-8,8a-metyle- nooleandomycyne, wytwarza sie zwiazki o wzorze 1, w którym X oznacza atom tlenu, R' oznacza grupe —CH2—CH2— a R i AC maja nizej podane znaczenie.R CH3C/0/— CH3CH2C/0/— CH3CH2C/0/— H 1 H AC CH3CH2C/0/—, CH3C/O/— CH3CH2C/0/— CH3C/0/— CH3CH2C/0/— | Przyklad XVI. ll,2'-dwuacetylo-8,8a-dezo- ksy-8,8a-metyleno-4''-dezoksy-4''-ketooleandomycy- na t W wysuszonej kolbie, wyposazonej w wlot do doprowadzania azotu umieszcza sie 18 ml dwu- 55 chlorku metylenu i 1,97 ml sulfotlenku dwumety¬ lu, chlodzi roztwór do temperatury — 60°C, dodaje stopniowo 3,9 ml bezwodnika kwasu trójfluoroocto- wego, i miesza nadal w ciagu 10 minut. Nastepnie chlodzi sie mieszanine do temperatury —70°C i 60 wkrapla roztwór 5,34 g ll,2'-dwuacetylo-8,8a-dezo- ksy-8,8a-metylenooleandomycyny w 27 ml dwu- chlorku metylenu z taka predkoscia, aby tempera¬ tura mieszaniny nie wzro.sla powyzej — 50°C.Nastepnie chlodzi sie mieszanine ponownie do 65 12 temperatury. —70?C, dodaje 9,69 ml trójetyloami- ny i chlodzi dalej w ciagu 10 minut, po czym pozostawia sie mieszanine do ogrzania sie do temperatury —10°C, wlewa, da 75 ml wody, alka¬ lizuje In roztworem NaOH do wartosci pH 9,5. i rozdziela warstwy. Warstwe organiczna plucze sie;., 2; porcjami, po 30. ml wody ii porcja...20,. ml, nasyconej solanki, suszy, nad siarczanem sodowym i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ci¬ snieniem.Otrzymuje sie 6,2 g, produktu; który wprawdzie zawiera slady zanieczyszczen, ale. jest, identyczny z produktem, otrzymanym w sposób opisany w przykladzie XIV.Przyklad XVI I. W sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XVIII, stosujac odpowie¬ dnie 2'-alkanoilo-88aTdezolcsy-8,8a-rnetylenoolean- domycyny, wytwarza sie. zwiazki o wzorze 1, w którym X oznacza atom tlenu, R' oznacza grupe —CH2—CH2— a R i AC maja nizej podane znacze¬ nie- R CH3CH2QO/— H H CH3C/0/— | CH3CH2C/0/— 1 AC CH3C/O/— CH3C/0/— Cti3CH2C/0/— CH3CH2C/0/— CH3CH2C/0/— | Przyklad XVIII. Oksym ll,2'-dwuacetylo- -4"-dezoksy-4"-ketooleandomycyny Do roztworu 18,1 g chlorowodorku hydroksy¬ loaminy w 300 ml wody i 200 ml metanolu dodaje sie 50 g ll,2'-dwuacetylo-4"-dezoksy-4"-ketoolean- domycyny i miesza w pokojowej temperaturze w ciagu 1 godziny, po czym otrzymany roztwór wle¬ wa sie do wody i dodaje stalego wodoroweglanu sodowego az» do uzyskania wartosci pH 7,5, po czym. alkalizuje sie In roztworem NaOH do war¬ tosci pH 9,5. Otrzymana mieszanine ekstrahuje sie.^ octanem etylu, polaczone wyciagi steza do objeto¬ sci 170 ml i do cieplego jeszcze roztworu w octa¬ nie etylu dodaje sie heksanu az do wystapienia zmetnienia. Nastepnie chlodzi sie, odsacza i suszy produkt, otrzymujac 29,8 g oksymu ll,2'-dwuace- tylo-4"-dezoksy-4"-ketooleandomycyny o tempera¬ turze topnienia 223,5—225°C.NMR (5, CDC18): 3,30 (3H)s, 2,65 (2H)s, 2,35 (6H)s i 2,i0 (3H)s.W analogiczny sposób, stosujac jako produkt wyjsciowy chlorowodorek 0-acetylohydroksylbami- ny i odpowiedni keton, wytwarza sie 0-acetylo- oksym 2'-acetylo-4"-dezoksy-4"-ketooleandomycyny i 0-acetylooksym 2'-propionylo-4"-dezoksy-4"-keto- oleandomycyny Przyklad XIX. W sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XX, stosujac odpowiednia 4"-dezoksy-4"-ketooleandomycyne, wytwarza sie zwiazki o wzorze 1, w którym X oznacza grupe = N — OH, R' oznacza grupe —CH2—O— a R i AC maja nizej podane znaczenie.4 110793 13 14 R H— H— CH3C/O/— CH3CHaC/0/— CH3CH2C/0/— AC CH3C/O/— CH3CH2QO/— CH3CH2C/0/— CH3C/O/— CH3CH2C/0/— 1 Przyklad XX. 0-acetylooksym ll,2'-dwuace- tylo-4"-dezoksy-4"-ketooleandomycyna Do metnego roztworu 20 g oksymu ll,2'-dwuace- tylo-4"-dezoksy-4"-ketooleandomycyny w 250 ml benzenu dodaje sie 8,21 ml pirydyny i nastepnie 9,62 ml bezwodnika octowego i miesza w poko¬ jowej temperaturze w ciagu nocy.Otrzymany roztwór wlewa sie do wody, oddzie¬ la warstwe organiczna, plucze ja woda i nasycona solanka, suszy i odparowuje do sucha. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z mieszaniny octanu etylu z heksanem, otrzymujac 13,4 g czystego produktu o temperaturze topnienia 198—202°C.NMR: (5, CDC1,): 3,38 (3H)s, 2,66 (2H)m, 2,33 (6H)s, 2,26 (3H)s i 2,10 (6H)s.Przyklad XXI. W sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XX, stosujac odpowiednie oksymy wytwarza sie zwiazki o wzorze 1, w któ¬ rym X oznacza grupe =NOC(0)CH3, R' oznacza grupe —CH2—O— a R i AC maja nizej podane znaczenie.R CH3C/0/— * 1 CH3CH2C/0/— AC CH3CH2QO/— CH4C/O/— 1 Przyklad XXII. 0-metylooksym 11,2'-dwu- acetylo-4"-dezoksy-4"-ketooleandomycyny Do 50 ml wody i 50 ml metanolu dodaje sie 1*25 g chlorowodorku metoksyaminy i 2,5 g 11,2'- -dwuacetylo-4"-dezoksy-4"-ketooleandomycyny i miesza w temperaturze pokojowej w ciagu nocy, po czym otrzymany roztwór wlewa sie do wody, dodaje stalego wodoroweglanu sodowego az do uzyskania wartosci pH 7,5 i nastepnie alkalizuje In roztworem NaOH do wartosci pH 9,5.Mieszanine ekstrahuje sie octanem etylu, wy¬ ciag suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, otrzy¬ mujac 2,4 g zadanego produktu w postaci piany o bialym zabarwieniu.NMR: (5, CDC1,): 3,88 (3H)s, 3,26 (3H)s, 2,56 (2H)m, 2,30 (6H)s, i 2,06 (6H)s.Przyklad XXIII. W sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XXII, stosujac chlorowo¬ dorek metoksyaminy i odpowiednia 4"-dezoksy-4"- -ketooleandomycyne, wytwarza sie 0-metylooksym 2'-acetylo-4"-dezoksy-4"-ketooleandomycyny, 0-me- toksyoksym 2'-propionylo-4"-dezoksy-4."-ketoolean- domycyny, 0-metylooksym 1 l-acetylo-2'-propionylo- -4"-dezoksy-4"-ketooleandomycyny, 0-metylooksym i* 15 25 30 35 40 60 65 1l-propionylo-2'-acetylo-4"-ketooleandomycyny, 0- -metylooksym 1 l-acetylo-4"-dezoksy-4"-ketoolean- domycyny i 0-metylooksym ll-propionylo-4"-dezo- ksy-4"-ketooleandomycyny Przyklad XXIV. Oksym ll,2'-dwuacetylo- -8,8a-dezoksy-8,8a-dwuwodoro-4"-dezoksy-4"-keto- oleandomycyny Roztwór 49,0 g ll,2'-dwuacetylo-8,8a-dezoksy- -8,8a-dwuwodoro-4"-dezoksy-4"-ketooleandomycyny i 18,1 g chlorowodorku hydroksyloaminy w 300 ml wody i 300 ml metanolu miesza sie w temperatu¬ rze pokojowej w ciagu 1,5 godziny i otrzymany roztwór wlewa do 250 ml wody, dodajac stalego wodoroweglanu az do uzyskania wartosci pH 7,5 i nastepnie alkalizuje In roztworem NaOH do war¬ tosci pH 9,5.Produkt ekstrahuje sie octanem etylu, wyciag suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje do sucha. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z octanu etylu z heksanem, otrzymujac zadany oksym.Przyklad XXV. W sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XXIV, stosujac odpowie¬ dnie 4"-dezoksy-4"-ketooleandomycyny i odpowie¬ dnie pochodne hydroksyloaminy, wytwarza sie zwiazki o wzorze 1, w którym R, AC i X maja nizej podane znaczenie, a R' oznacza rodnik me¬ tylowy.R H— CH3CH2C/0/— H— CH3CH2QO/— CH3C/O/— 1 H— AC CH3C/O/— CH3C/O/— CH3CH2C/0/— CH3C/O/— CH8C/0/^ CH/3C/0/— X =NOH =NOH =NOH =NOCH3 =NOCH3 =NOCH3 1 Przyklad XXVI. 0-acetylooksym ll,2'-dwu- acetylo-8,8a-dezoksy-8,8a-dwuwodoro-4"-dezoksy- -4"-ketooleandomycyny Do roztworu 9,9 g oksymu ll,2'-dwuacetylo-8,8a- ^dezoksy-8,8a-dwuwodoro-4"-dezoksy-4"-ketoolean- domycyny i 4,1 ml pirydyny w 125 ml benzenu dodaje sie 4,81 ml bezwodnika octowego i miesza w temperaturze pokojowej w ciagu nocy, po czym mieszanine wlewa sie do wody, dodaje stalego wodoroweglanu sodowego az do uzyskania warto¬ sci pH 7,5 i nastepnie alkalizuje In roztworem NaOH do wartosci pH 9,5. Oddziela sie warstwe benzenowa, suszy ja nad siarczanem sodowym i odparowuje benzen, otrzymujac zadany 0-acetylo- oksym o konsystencji piany bialo zabarwionej.Przyklad XXVII. W sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XXVI, stosujac jako pro¬ dukty wyjsciowe odpowiednie oksymy, wytwarza sie nastepujace zwiazki: 0-acetylooksym 2'-acety- lo-8,8a-dezoksy-8,8a-dwuwodoro-4"-dezoksy-4"-ke- tooleandomycyny, 0-acetylooksym ll-propionylo-2'- -acetylo-8,8a-dezoksy-8,8a-dwuwodoro-4"-dezoksy- -4"-ketooleandomycyny, 0-acetylooksym 11-propio- nylo-8J8a-dezoksy-8,8a-dwuwodoro-4//-dezoksy-4"- -ketooleandomycyny, 0-acetylo-2'-propionylo-8,8a- -dezoksy-8,8a*dwuwodoro-4"-dezoksy-4"-ketoolean-15 domycyny i O-acetylooksym, ll-acetylo-8,8a-dezo- ksy-8,8a-dwuwodoro-4"-dezoksy-4"-ketooleandomy- cyny.Przyklad XXVIII. O-metylooksym^ 11,2'- -dwuacetylo-8,8a-dezoksy-8,8a-fetyleno-4"-dezoksy- -4"-ketooleandomycyny Roztwór 90 mg ll,2'--dwuacetylo-8,8a-dezoksy- -8,8a-metyleno-4"-dezoksy-4"-ketooleandomycyny Roztwór 90 mg ll,2'-dwuacetylo-8,8a-dezoksy- -8,8a-metyleno-4''-dezoksy-4"-ketooleandomycyny i 45 mg chlorowodorku metoksyamlny w 2 ml wo¬ dy i 2 ml metanolu miesza sie w pokojowej tem¬ peraturze w ciagu nocy, po czym wlewa do wody, dodaje stalego wodoroweglanu sodowego az do uzyskania wartosci pH 7,5 i alkalizuje In roztwo¬ rem NaOH do wartosci pH 9,5. Produkt ekstrahu¬ je sie octanem metylu,4 wyciag suszy i odparowuje, otrzymujac 89,2 mg zadanego 0-metylooksymu.NMR: (8, CDC1,): 5,56 (3H)s, 3,33 (15H)s, 3,26 (l,5H)s, 2,28 (6H)s, 2,06 (6H)s i 0,56 (4H)m.Przyklad XXIX. Oksym ll,2'-dwuacetylo- -8,8a-dezoksy-8,8a-metyleno-4"-dezoksy-4"-ketoole- andomycyny Produkt ten wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XXVIII, stosujac 10,0 gll,2'-dwuacetylo-8,8a-dezoksy-8,8a-metyleno-4"-de- zoksy-4"-ketooleandomycyny, 3,4 g chlorowodorku hydroksyloaminy, 50 ml metanolu i 50 ml wody.Otrzymuje sie 9,2 % produktu, który po przekry- stalizowaniu z octanu etylu ma temperature top¬ nienia 177—180°C.NMR (8, CDC18): 3,33 (l,5H)s, 3,25 (l,5H)s, 2,33 <6H)s, 2,06 (6H)s i 0,53 (4H)m.Przyklad XXX. W sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XXVIII, stosujac odpo¬ wiedni chlorowodorek hydroksyloamina i odpowie¬ dnia 8,8a-dezoksy-8,8a-metyleno-4"-dezoksy-4"-ke- tooleandomycyne, wytwarza sie zwiazki o wzorze 1, w którym R, AC i X maja nizej podane zna¬ czenie, a R' oznacza grupe —CH2—CH2—.R CH8C/0/— CH3CHaC/0/— CH8CH2C/0/— H— H— CH3CH2C/0/— CHsCH2C/0/— 1 H_~ AC CH3CH2C/0/— CH3C/0/— CH3CH2C(0(— CH3C/O/— CHsCHaC/O/— CH3C/O/— CH8CH2C/0/— CH3C(0/— X =NOH =NOH =NOH =NOH =NOH * =NOCH3 =HOCH8 =NOCH8 | Przyklad XXXI. 0-acetylooksym ll,2'-dwu- acetylo-8,8a-dezoksy-8,8a-metyleno-4"-dezoksy-4"- -ketooleandomycyny Do zawiesiny 1,0 g oksymu ll,2'-dwuacetylo-8,8a- -dezoksy-8,8a-metyleno-4"-dezoksy-4"-ketoólean- domycyny w 10 ml benzenu dodaje sie 0,18 ml pirydyny i nastepnie 0,24 ml bezwodnika octo¬ wego i miesza w temperaturze pokojowej. Po uplywie 2 godzin dodaje sie jeszcze 0,09 ml piry¬ dyny iv 0,12 ml bezwodnika octowego i miesza w ciagu nocy. 793 16 Nastepnie wlewa sie mieszanine do wody, do¬ daje stalego wodoroweglanu sodowego az do uzy¬ skania wartosci pH 7,5, po czym alkalizuje sie In roztworem NaOH do wartosci pH 9,5, oddziela 5 warstwe benzenowa, suszy ja nad siarczanem so¬ dowym i odparowuje do. sucha pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 890 mg zadanego produktu NMR (8, CDCla): 3,31 (l,5H)s, 3,25 (l,5H)s, 2,25 (6H)s, 2,16 (3H)s, 2,01 (6H)s i 0,55 (4H)m. 0 W analogiczny sposób oksymy podane w przy¬ kladzie XXX przeprowadza sie w ich pochodne 0-acetylowe.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych oleandomycyn o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wo¬ doru albo rodnik alkanoilowy o 2—3 atomach we- 20 gla, R' oznacza rodnik metylowy, —CH2—CH2— lub —CH2—Ó—, X onzacza atom tlenu, Ac ozna¬ cza rodnik alkanoilowy o 2—3 atomach wegla, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R, R' i Ac maja wyzej podane ^Sbacze- 25 nie, poddaje sie w temperaturze okolo 0° —25°C -i w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika reakcji z 1 molem chloroimidu kwasu bursztynowego i 1 molem siarczku dwumetylu, a nastepnie na mie¬ szanine reakcyjna dziala sie 1 molem trzeciorze- * 30 dowej aminy, korzystnie trójetyloaminy. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako obojetny rozpuszczalnik stosuje sie toluen- -benzen. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 35 stosuje sie nadmiar imidu kwasu bursztynowego i siarczku dwumetylu. 4. Sposób wytwarzania riQwych oleandomycyn o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru albo rodnik alkanoilowy o 2—3 atomach 40 wegla, R' oznacza rodnik metylowy, —CH2—CH2— lub —CH2-^—, X oznacza grupe N—OCH, Ac oznacza rodnik alkanoilowy o 2—3 atomach wegla, znamienny iym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R, R' i Ac maja wyzej podane zna- 45 czenie, poddaje sie w temperaturze okolo 0°—25° i w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika reakcji z 1 molem chloroimidu kwasu bursztynowego i 1 molem siarczku dwumetylu, a nastepnie na mie¬ szanine reakcyjna dziala sie 1 molem trzeciorze- 50 dowej aminy, korzystnie trójetyloaminy, a nastep¬ nie wytworzony zwiazek, w którym X oznacza; sie reakcji z chlorowodorkiem hydroksyloaminy. 5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze jako obojetny rozpuszczalnik stosuje sie toluen- 55 -benzen. 6. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze stosuje sie nadmiar imidu kwasu bursztynowego i siarczku dwumetylu. 7. Sposób wytwarzania nowych oleandomycyn o 60 -ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru albo rodnik alkanoilowy o 2—3 atomach wegla, R' oznacza rodnik metylowy, —CH2—CH2— lub —CH2—O—, X oznacza grupe N-O-acetyl, Ac oznacza rodnik alkanoilowy o 2—3 atomach we- 65 gla, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze110 793 17 2, w którym R, R' i Ac maja wyzej podane zna¬ czenie, poddaje sie w temperaturze okolo 0°—25° i w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika reakcji z 1 molem chloroimidu kwasu bursztynowego i 1 molem siarczku dwumetylu, a nastepnie na mie¬ szanine reakcyjna dziala sie 1 molem trzeciorze¬ dowej aminy, korzystnie trójetyloaminy, a naste¬ pnie wytworzony zwiazek, w którym X oznacza atom tlenu poddaje sie reakcji z chlorowodorkiem 18 hydroksyloaminy, a zwiazek w którym X oznacza grupe N—OH poddaje sie reakcji z bezwodnikiem octowym. 8. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze jako obojetny rozpuszczalnik stosuje sie toluen- -benzen. 9. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze stosuje sie nadmiar imidu kwasu bursztynowego i siarczku dwumetylu.R' AC.n y(CH3)2 R AC. ^CH32 o.,..110 793 ^0 ^ '* 32 •rS Wzór U Wzór 5 Wzór 6 W.Z.Gral, zam. 177/81, 85 egz.Cena 45 zl PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL