BR112018069901B1 - Aduto de ciclodextrina-panobinostat - Google Patents
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Abstract
A PRESENTE INVENÇÃO FORNECE UM MÉTODO PARA PRODUZIR UM ADUTO DE CICLODEXTRINA-PANOBINOSTAT QUE COMPREENDE: A) FORNECER UMA PRIMEIRA SOLUÇÃO AQUOSA QUE COMPREENDE UM AGENTE DE TAMPONAMENTO, EM QUE A SOLUÇÃO TEM UM PH NA FAIXA DE 2,0 A 4,0; B) DISSOLVER PANOBINOSTAT NA REFERIDA PRIMEIRA SOLUÇÃO AQUOSA PARA FORNECER UMA SEGUNDA SOLUÇÃO AQUOSA; E C) MISTURAR A REFERIDA SEGUNDA SOLUÇÃO AQUOSA QUE COMPREENDE PANOBINOSTAT COM UMA TERCEIRA SOLUÇÃO AQUOSA QUE COMPREENDE UMA CICLODEXTRINA PARA FORMAR UMA QUARTA SOLUÇÃO AQUOSA QUE COMPREENDE UM ADUTO DE CICLODEXTRINA-PANOBINOSTAT. TAMBÉM É FORNECIDA UMA SOLUÇÃO DE FLUIDO CEREBROSPINAL ARTIFICIAL (CSF) QUE COMPREENDE O ADUTO DE CICLODEXTRINA- PANOBINOSTAT E USOS MÉDICOS DO ADUTO DE CICLODEXTRINA-PANOBINOSTAT, INCLUINDO NO TRATAMENTO DE TUMORES CEREBRAIS.
Description
[001] A presente invenção refere-se a formulações farmacêuticas de um inibidor de histona deacetilase (HDAC), métodos para produzir tais formulações e usos das formulações no tratamento de tumores cerebrais, particularmente glioma.
[002] A presente invenção é direcionada a composições e formulações farmacêuticas, e métodos para produzir e administrar tais composições e produtos, para uso no tratamento de tumores cerebrais, incluindo glioma, como glioma pontino intrínseco difuso (DIPG).
[003] Os inibidores de histona deacetilase (HDAC) mostram potencial significante para o tratamento de vários cânceres. Panobinostat (Farydak®, LBH-589, 2-(E)-N-hidroxi-3-[4[[[2-(2-metil-1H-indol-3- il)etil]amino]metil]fenil]-2-propenamida) é um inibidor de HDAC não seletivo usado no tratamento de mieloma múltiplo. A terapia de combinação de panobinostat e radiação foi proposta para o tratamento de tumores sólidos (documento no WO2007/050655). Entretanto, os compostos de hidroxamato, incluindo panobinostat, exibem solubilidade aquosa e estabilidade insatisfatórias (documento no WO2009/039226). As formulações de panobinostat foram propostas, as quais empregam pelo menos um álcool para reduzir a oxidação e a hidrólise (documento no WO2008/086330).
[004] Wehrmann et al., PLOS ONE, 2012, Volume 7, edição 10, e48561, descreve a redução de níveis de colesterol intracelular em Fibroblastos Tipo C de Niemann-Pick por vorinostat, panobinostat, beta- ciclodextrina e combinações dos mesmos.
[005] Grasso et al., Nature Medicine, 2015, Volume 21, No 6, páginas 555-559, relatam que o inibidor de multi-histona deacetilase, panobinostat, demonstrou eficácia terapêutica tanto in vitro quanto em modelos de xenoenxerto ortotópicos de DIPG. Entretanto, panobinostat foi formulado em dimetilsulfóxido (DMSO) para distribuição intensificada por convecção (CED) aos camundongos que portam tumor de xenoenxerto. DMSO é um agente oxidante ameno e tem várias desvantagens para uso clínico em seres humanos.
[006] O documento no WO2015/191931 descreve composições farmacêuticas que contêm um fármaco hidrofóbico (que pode ser um inibidor de HDAC), pró-fármaco do mesmo, sal do mesmo, isoforma do mesmo, ou uma combinação dos mesmos; ciclodextrina, pró-fármaco do mesmo, sal do mesmo, de combinação dos mesmos; polietileno glicol, propileno glicol, ou combinação do mesmo; e um carreador farmaceuticamente aceitável, assim como usos médicos do mesmo, incluindo no tratamento de uma doença cerebral.
[007] O documento no WO2008/002862 descreve composições farmacêuticas que contêm inibidores de histona deacetilase e vitaminas B e usos médicos dos mesmos, incluindo no tratamento de distúrbios proliferativos.
[008] Hockly et al., PNAS, 2003, Volume 100(4), páginas 2041-2046, descreve o tratamento de um modelo de camundongo de doença de Huntington usando o ácido suberoilanilida hidroxâmico inibidor de HDAC (SAHA), administrado oralmente.
[009] O documento no US2013177499 propõe o uso de minicélulas derivadas de modo bactericida como veículos de distribuição para agentes ativos contra tumores cerebrais.
[010] O documento no WO2013/135727 descreve um método para tratamento de glioma por distribuição intensificada por convecção (CED) usando uma composição de carboplatina em fluido cerebrospinal artificial (CSF).
[011] Permanece uma necessidade não satisfeita de formulações farmacêuticas que sejam estáveis e amenizáveis à administração central (por exemplo, via CED) para o tratamento de tumores cerebrais, incluindo glioma. A presente invenção aborda estas e outras necessidades.
[012] Amplamente, a presente invenção se refere a composições e a formulações do inibidor de HDAC, panobinostat, que são adequadas para administração ao cérebro via distribuição intensificada por convecção (CED). Os presentes inventores constataram surpreendentemente que o método de “extrapolação de pH” fornece uma rota conveniente para produzir complexo estável solúvel em água ou aduto de 2-hidroxipropil-β- ciclodextrina e panobinostat. O aduto de 2-hidroxipropil-β-ciclodextrina- panobinostat foi, por sua vez, constatado como solúvel em fluido cerebrospinal artificial (CSF). Conforme descrito nos exemplos no presente documento, o aduto de ciclodextrina-panobinostat exibe atividade inibidora de HDAC excelente, atividade de extermínio de célula tumoral in vitro e, em estudos clínicos humanos preliminares, atividade terapêutica in vivo potencial contra Glioma Pontino Intrínseco Difuso (DIPG). Uma vantagem particular do método de produção e aduto de ciclodextrina-panobinostat da presente invenção é que estes evitam agentes indesejáveis, como dimetilsulfóxido (DMSO). DMSO, especialmente em altas concentrações, é indesejável em produtos farmacêuticos para uso humano e é um agente oxidante ameno que pode afetar negativamente a estabilidade de panobinostat.
[013] Consequentemente, num primeiro aspecto, a presente invenção fornece um método para produzir um aduto de ciclodextrina- panobinostat que compreende:
[014] a) fornecer uma primeira solução aquosa que compreende um agente de tamponamento, em que a solução tem um pH na faixa de 2,0 a 4,0;
[015] b) dissolver panobinostat na referida primeira solução aquosa para fornecer uma segunda solução aquosa; e
[016] c) misturar a referida segunda solução aquosa que compreende panobinostat com uma terceira solução aquosa que compreende uma ciclodextrina para formar uma quarta solução aquosa que compreende um aduto de ciclodextrina-panobinostat.
[017] A ciclodextrina pode ser qualquer ciclodextrina adequada para uso farmacêutico, por exemplo, uma alfa, beta ou gama- ciclodextrina. Em casos particulares, a ciclodextrina é uma beta-ciclodextrina. Preferencialmente, a ciclodextrina é 2-hidroxipropil-β-ciclodextrina.
[018] O agente de tamponamento pode compreender qualquer ácido farmaceuticamente aceitável (e sua base conjugada). Preferencialmente, o agente de tamponamento compreende ácido cítrico e citrato, por exemplo, ácido cítrico e citrato de sódio. A concentração do agente de tamponamento pode estar na faixa de 0,01 M a 1 M, por exemplo, 0,1 M.
[019] O pH da primeira solução aquosa está na faixa de 2,0 a 4,0, por exemplo, 2,5 a 3,5. Preferencialmente, o pH da primeira solução aquosa é de cerca de 3,0. Neste pH, a base livre de panobinostat exibe solubilidade aquosa satisfatória. Certamente, a concentração de panobinostat na segunda solução aquosa está na faixa de 1 mM a 20 mM. Por exemplo, a base livre de panobinostat é solúvel na concentração 10 mM em tampão citrato a pH 3,0. A etapa de dissolver panobinostat na primeira solução aquosa pode envolver agitar e/ou misturar por um período entre 1 minuto e 20 minutos, por exemplo, por 10 minutos.
[020] Em alguns casos, a concentração de ciclodextrina (por exemplo, 2-hidroxipropil-β-ciclodextrina) na referida terceira solução aquosa pode estar na faixa de 10 mg/ml a 200 mg/ml. Por exemplo, a terceira solução pode ser 2-hidroxipropil-β-ciclodextrina a 100 mg/ml em água.
[021] Em alguns casos, o método do primeiro aspecto da invenção compreende ainda:
[022] d) adicionar uma quantidade suficiente de uma base à referida quarta solução aquosa que compreende o aduto de ciclodextrina-panobinostat a fim de fornecer uma quinta solução aquosa que tem um pH na faixa de 6,0 a 8,0.
[023] Em alguns casos, o método do primeiro aspecto da invenção compreende ainda secar a referida quinta solução aquosa para formar um sólido que compreende o referido aduto de ciclodextrina- panobinostat. Desta maneira, o sólido secado (por exemplo, bolo liofilizado) tem pH aproximadamente neutro para prontidão para reconstituição a ou próximo ao pH neutro.
[024] Em alguns casos, o método do primeiro aspecto da invenção compreende ainda secar a referida quarta solução aquosa para formar um sólido que compreende o referido aduto de ciclodextrina- panobinostat. Desta maneira, o sólido secado (por exemplo, bolo liofilizado) tem um pH relativamente ácido, que pode ou pode não ser ajustado, por exemplo, a ou no sentido de pH neutro (em torno de 7) antes, durante ou após qualquer etapa de reconstituição, reidratação ou dissolução.
[025] Em qualquer caso (isto é, secar a quinta ou a quarta solução aquosa), a referida secagem pode compreender a secagem por congelamento (liofilizar) sob pressão reduzida para formar um sólido liofilizado que compreende o referido aduto de ciclodextrina-panobinostat. As condições de secagem por congelamento incluem: resfriar a -52 °C sob um vácuo (0,053 mbar) por cerca de 2 h. Entretanto, será observado que uma variedade de técnicas e condições para secagem por congelamento/liofilização é conhecida e que encontraria uso pronto na etapa (ou etapas) de secagem contemplada no presente documento. Em fala geral, a liofilização compreende uma etapa de congelamento, na qual a solução é resfriada até todos os componentes na solução serem congelados. Isto pode compreender reduzir a temperatura abaixo de -40 °C, como abaixo de -50 °C. Após o congelamento, há uma etapa de secagem primária. Na etapa de secagem primária, o gelo formado durante o congelamento é removido por sublimação. A etapa de secagem primária pode ser executada numa pressão reduzida, como < 10 mbar (1 kPa), ou < 0,1 mbar (10 Pa). A etapa de secagem primária pode ser executada a uma temperatura maior do que a temperatura usada para a etapa de congelamento. A etapa de secagem primária pode ser seguida por uma etapa de secagem secundária. A temperatura da etapa de secagem secundária pode ser mais alta do que a temperatura da etapa de secagem primária. Em alguns casos, a liofilização pode levar mais de 1 hora, por exemplo, 2 ou 3 horas ou mais.
[026] Em alguns casos, a solução é secada a um sólido liofilizado, por exemplo, um bolo, pó ou massa granular, que tem um teor de água de menos do que 10% peso/peso, opcionalmente menos do que 5% peso/peso. O sólido liofilizado pode ser um sólido farmaceuticamente aceitável, por exemplo, um bolo farmaceuticamente aceitável.
[027] Em alguns casos, o método deste aspecto da invenção compreende ainda reconstituir o sólido secado, por exemplo, sólido liofilizado, que compreende o aduto de ciclodextrina-panobinostat dissolvendo- se numa solução de reconstituição. A solução de reconstituição é preferencialmente uma solução farmaceuticamente aceitável em que o aduto de ciclodextrina-panobinostat é solúvel. Em particular, a solução de reconstituição pode ser selecionada a partir do grupo que consiste em: fluido cerebrospinal artificial (CSF), solução de Ringer, água para injeção (WFI), e uma solução salina tamponada. Em certos casos, por exemplo, quando a administração ao sistema nervoso central (CNS) é pretendida, a solução de reconstituição pode compreender CSF artificial.
[028] Em alguns casos, pode haver um intervalo considerável entre a etapa de secagem por congelamento e a etapa de reconstituição subsequente. O sólido liofilizado que compreende o aduto de ciclodextrina-panobinostat pode exibir estabilidade satisfatória que leva ao tempo de armazenamento significante. A estabilidade e/ou compactação relativa do sólido liofilizado em comparação com a solução aquosa correspondente torna o sólido liofilizado atraente para armazenamento e/ou transporte. A etapa de reconstituição pode ser executada imediatamente antes da administração a um paciente. Em alguns casos, a reconstituição pode ser executada até 24, 48 ou 72 horas antes da administração a um paciente. Executando-se a reconstituição próxima ao tempo de administração, há menos chance que um ou mais dos sais que formam a solução de CSF artificial cristalizarão como resultado de nucleação efetuada por ciclodextrina ou outro evento de nucleação.
[029] Em alguns casos, o método compreende ainda ajustar o pH da solução antes, durante ou após a reconstituição. Particularmente, quando o aduto de ciclodextrina-panobinostat é secado por congelamento sem neutralizar primeiro o pH (isto é, em que a quarta solução aquosa é secada), pode ser necessário adicionar ajuste ao pH, por exemplo, adicionando-se a quantidade suficiente de uma base para colocar o pH na faixa 6,0 a 8,0.
[030] Em alguns casos, o método deste aspecto da invenção compreende ainda misturar a quinta solução aquosa que compreende o aduto de ciclodextrina-panobinostat com uma solução de fluido cerebrospinal artificial (CSF) para fornecer uma sexta solução aquosa que compreende o aduto de ciclodextrina-panobinostat em CSF artificial.
[031] Em alguns casos, a concentração de panobinostat em CSF artificial (a sexta solução aquosa ou sólido reconstituído em CSF artificial) está na faixa de 1 μM a 100 μM, por exemplo, 1 μM a 20 μM. Esta faixa de concentração é considerada como correspondente à concentração antitumoral eficaz do fármaco. A sexta solução aquosa, ou o sólido secado por congelamento que compreende o aduto de ciclodextrina- panobinostat reconstituído em CSF artificial, pode ser convenientemente a solução para administração a um paciente a ser tratado, por exemplo, uma pessoa ou outro mamífero que sofre de ou tem suspeita de ter um glioma.
[032] Em alguns casos, oi método do primeiro aspecto da invenção compreende ainda uma etapa de filtrar e/ou esterilizar pelo menos uma das referidas soluções e/ou o sólido secado por congelamento que compreende o aduto de ciclodextrina-panobinostat. Tipicamente, o método pode envolver a filtração esterilizada da sexta solução aquosa ou a solução formada reconstituindo-se o sólido secado por congelamento que compreende o aduto de ciclodextrina-panobinostat em CSF artificial, por exemplo, em prontidão para a administração terapêutica.
[033] Em alguns casos, o método compreende ainda introduzir pelo menos uma porção da sexta solução aquosa ou a solução formada reconstituindo-se o sólido secado por congelamento que compreende o aduto de ciclodextrina-panobinostat em CSF artificial em pelo menos um cateter de distribuição intensificada por convecção (CED). O cateter ou cateteres CED podem ser microcateteres para implantação (ou pré-implantado) na cabeça de um paciente a ser tratado.
[034] Num segundo aspecto, a presente invenção fornece um aduto de ciclodextrina-panobinostat produzido ou produzível por um método do primeiro aspecto da invenção.
[035] Foi relatado que complexos de ciclodextrina podem assumir a forma de nanopartículas (consultar, por exemplo, He et al., Micron, 2008, volume 39, páginas 495-516). Certamente, os estudos de microscopia de força atômica (AFM) e microscopia eletrônica indicam que ciclodextrinas, incluindo β-ciclodextrinas, formam agregados dependentes de concentração em solução, que têm um raio hidrodinâmico de cerca de 60 nm. Consequentemente, o aduto de ciclodextrina-panobinostat do segundo aspecto da invenção pode, em alguns casos, assumir a forma de uma nanopartícula ou um nanotubo. Em particular, o aduto de ciclodextrina-panobinostat pode estar na forma de uma nanopartícula que tem um diâmetro na faixa de 10 nm a 500 nm, por exemplo, 10 nm a 100 nm, ou até mesmo 50 nm a 100 nm. As nanopartículas e/ou nanotubos podem ser automontados (por exemplo, em solução). As nanopartículas e/ou nanotubos podem ser reversíveis, por exemplo, formando adutos de ciclodextrina-panobinostat monoméricos em solução. Em alguns casos, a automontagem de nanopartícula e/ou nanotubo e reversa podem ser dependentes de concentração e/ou temperatura.
[036] Num terceiro aspecto, a presente invenção fornece uma solução de fluido cerebrospinal artificial (CSF) que compreende um aduto de ciclodextrina-panobinostat, por exemplo, o aduto de ciclodextrina- panobinostat do segundo aspecto da invenção. A solução de CSF artificial pode ser produzida ou pode ser produzível por um método do primeiro aspecto da invenção. Em alguns casos, o aduto de ciclodextrina-panobinostat é 2- hidroxipropil-β-ciclodextrina-panobinostat.
[037] Preferencialmente, o aduto de ciclodextrina- panobinostat do segundo aspecto da invenção e/ou a solução de fluido cerebrospinal artificial (CSF) do terceiro aspecto da invenção que compreende um aduto de ciclodextrina-panobinostat é substancialmente livre de dimetilsulfóxido (DMSO). Em particular, a solução pode ter uma concentração de DMSO (v/v) de menos do que 1000 partes por milhão (ppm), por exemplo menos do que 100, menos do que 10, ou até mesmo menos do que 1 ppm.
[038] Em particular, o aduto de ciclodextrina- panobinostat do segundo aspecto da invenção e/ou a solução de fluido cerebrospinal artificial (CSF) do terceiro aspecto da invenção pode ser substancialmente livre de um solvente orgânico (por exemplo, acetona, tetraidrofurano, diclorometano, acetonitrila, dimetilformamida e DMSO). Por exemplo, a solução pode ter uma concentração de um solvente orgânico ou uma concentração total de qualquer solvente orgânico (v/v) de menos do que 1000 partes por milhão (ppm), por exemplo menos do que 100, menos do que 10, ou até menos do que 1 ppm.
[039] Num quarto aspecto, a presente invenção fornece um cateter de distribuição intensificada por convecção (CED) que compreende a solução de CSF artificial do terceiro aspecto da invenção.
[040] Num quinto aspecto, a presente invenção fornece uma solução de fluido cerebrospinal artificial (CSF) do terceiro aspecto da invenção ou um aduto de ciclodextrina-panobinostat do segundo aspecto da invenção para uso em medicina.
[041] Num sexto aspecto, a presente invenção fornece uma solução de fluido cerebrospinal artificial (CSF) do terceiro aspecto da invenção ou um aduto de ciclodextrina-panobinostat do segundo aspecto da invenção para uso num método de tratamento de um tumor cerebral num indivíduo mamífero.
[042] Em alguns casos, o tumor cerebral pode compreender um glioma, como um glioma de tronco encefálico, um astrocitoma (por exemplo, glioblastoma multiforme), um oligodendroglioma, um oligoastrocitoma ou um Glioma Pontino Intrínseco Difuso (DIPG).
[043] Em alguns casos, o método de tratamento compreende a administração da solução de CSF artificial ao cérebro do referido indivíduo mamífero via distribuição intensificada por convecção (CED).
[044] Num sétimo aspecto, a presente invenção fornece um método de tratamento de um tumor cerebral num indivíduo mamífero que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma solução de fluido cerebrospinal artificial (CSF) do terceiro aspecto da invenção ou um aduto de ciclodextrina-panobinostat do segundo aspecto da invenção a um indivíduo mamífero que necessita do mesmo.
[045] Em alguns casos, o tumor cerebral pode compreender um glioma, como um glioma de tronco encefálico, um astrocitoma (por exemplo, glioblastoma multiforme), um oligodendroglioma, um oligoastrocitoma ou um Glioma Pontino Intrínseco Difuso (DIPG).
[046] Em alguns casos, o método compreende a administração da solução de CSF artificial ao cérebro do referido indivíduo mamífero via distribuição intensificada por convecção (CED).
[047] De acordo com a presente invenção, o indivíduo pode ser um ser humano, um animal doméstico (por exemplo, um cão ou gato), um animal de laboratório (por exemplo, um camundongo, rato, coelho, porco ou primata não humano), um animal doméstico ou de fazenda (por exemplo, um porco, vaca, cavalo ou carneiro). Preferencialmente, o indivíduo é um ser humano. O indivíduo pode, em certos casos, particularmente se o tumor for um tumor DIPG, ser uma criança humana, por exemplo, abaixo de 10 anos de idade (como 1 a 5 anos de idade).
[048] A presente invenção inclui a combinação dos aspectos e recursos preferidos descritos exceto quando tal combinação é claramente impermissível ou é declarada como expressamente evitada. Estes e os aspectos e modalidades adicionais da invenção são descritos em detalhes adicionais abaixo e com referência aos exemplos e figuras anexas.
[049] A Figura 1 mostra a viabilidade celular avaliada por MTT (%) plotada contra concentração de fármaco (μM) para A) HP-β-CD panobinostat (quadrados), ciclodextrina (triângulos) e CSF artificial (círculos) contra células U87MG após tratamento de 72 horas; B) HP-β-CD panobinostat (quadrados), ciclodextrina (triângulos) e CSF artificial (círculos) contra células U87MG após 48 horas de tratamento; C) HP-β-CD panobinostat (quadrados), ciclodextrina (triângulos) e CSF artificial (círculos) contra células HEPG2 após 72 horas de tratamento; e D) HP-β-CD panobinostat contra células U87MG (círculos), HEPG2 (losangos) e h19 (triângulos) após 72 horas de tratamento. As barras de erro indicam mais ou menos desvio padrão de amostras triplicadas. N=1 replicação experimental.
[050] A Figura 2 mostra A) a viabilidade celular (%) de células DIPG SF8628 plotadas contra concentração de HP-β-CD panobinostat (μM) após 72 horas de tratamento; B) viabilidade celular (% de células vivas) plotada contra log10 de dose de concentração de HP-β-CD panobinostat após 72 horas de tratamento (círculos), 6 horas de tratamento (quadrados) e 30 minutos de tratamento (losangos). As barras de erro indicam mais ou menos desvio padrão de amostras triplicadas.
[051] A Figura 3 mostra a concentração de panobinostat (μM) ao longo do tempo por um teste de armazenamento de 24 semanas a 15 °C a 25 °C. A concentração de panobinostat medida do aduto de HP-β-CD panobinostat armazenado foi notavelmente estável até mesmo fora do período de 24 semanas completas do estudo.
[052] A Figura 4 mostra o total de impurezas (losangos) como uma porcentagem plotada contra o tempo por um teste de armazenamento de 24 semanas a 15 °C a 25 °C. O tempo de retenção relativo (RRT) de 0,86 (quadrados) e RRT de 1,12 (triângulos) se referem a picos de cromatograma num dos lados do pico de fármaco de panobinostat principal. O gráfico mostra que os picos RRT e % de total de impurezas permaneceram estáveis e baixos ao longo do período de estudo, o que implica que a formação de produtos de degradação de panobinostat é negligenciável.
[053] Na descrição da presente invenção, os termos a seguir serão empregados, e são destinados a serem definidos conforme indicado abaixo.
[054] “Panobinostat” (Farydak®, LBH-589, 2-(E)-N- hidroxi-3-[4[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2-propenamida) é um inibidor de HDAC não seletivo que tem a estrutura química representada abaixo:
[055] Conforme usado no presente documento, a menos que o contexto especifique de outro modo (como quando descrito como “panobinostat de base livre”), “panobinostat” inclui formas de sal (por exemplo, citrato de panobinostat, lactato de panobinostat, e semelhantes). Os métodos para produzir derivados de hidroxamato úteis como inibidores de deacetilase, incluindo panobinostat, são detalhados no documento no WO2002/022577, cujo conteúdo inteiro é expressamente incorporado ao presente documento a título de referência.
[056] “Ciclodextrina” é um oligossacarídeo cíclico, e inclui especificamente α-ciclodextrinas, β-ciclodextrinas, e Y—ciclodextrinas. A ciclodextrina é tipicamente uma ciclodextrina farmaceuticamente aceitável. Em casos particulares, a ciclodextrina é 2-hidroxipropil-β-ciclodextrina.
[057] “Distribuição intensificada por convecção (CED)” é um método para distribuir um fármaco diretamente ao cérebro através de um ou mais cateteres muito pequenos que são cirurgicamente colocados em ou em torno do tumor cerebral. A colocação dos cateteres pode ser direcionada de modo estereotático, por exemplo, para minimizar os efeitos desviados. O documento no WO2013/135727, cujo conteúdo inteiro é expressamente incorporado ao presente documento a título de referência, descreve um método para tratamento de glioma por distribuição intensificada por convecção (CED) usando uma composição de carboplatina em fluido cerebrospinal artificial (CSF). CED emprega tipicamente filtros esterilizantes em linha. Vários filtros esterilizantes não são compatíveis com DMSO (por exemplo, acetato de celulose; nitrato de celulose; policarbonato; poliéter sulfona; Sartobran P; alguns PVDFs; PVC; Metricet; Nylon; e PES). Portanto, é desejável que a formulação artificial de panobinostat CSF para distribuição de CED seja substancialmente livre de certos solventes orgânicos, como DMSO. O uso de ciclodextrina-panobinostat da presente invenção numa formulação para distribuição de CED é, portanto, vantajoso no contexto de filtros esterilizantes em linha comumente usados.
[058] O fluido cerebrospinal artificial (CSF) é destinado a corresponder a concentrações de eletrólito de CSF. Preferencialmente, CSF artificial é preparado a partir de água de alta pureza e reagentes de grau analítico ou podem ser obtidos a partir de fornecedores comerciais e médicos (por exemplo, South Devon Healthcare NHS Foundation Trust, UK ou Tocris Bioscience, Bristol, UK). As concentrações iônicas finais em CSF artificial podem ser conforme a seguir (em mM): Na 150; K 3,0; Ca 1,4; Mg 0,8; P 1,0; Cl 155.
[059] Opcionalmente, cada constituinte iônico pode estar a uma concentração mais ou menos (±) 10%, ± 5%, ± 2%, ± 1% ou ± 0,5% dos valores de concentração listados acima. Ainda opcionalmente, o CSF artificial pode compreender adicionalmente glicose e/ou uma ou mais proteínas em concentrações tipicamente encontradas em CSF humano. Em casos preferidos, o CSF artificial não compreende glicose ou proteína.
[060] O que segue é apresentado por meio de exemplo, e não deve ser interpretado como uma limitação ao escopo das reivindicações.
[061] A base livre de panobinostat é solúvel de modo insatisfatório em água. A mesma é insolúvel de modo similar em soluções aquosas concentradas de 2-hidroxipropil-β-ciclodextrina (HP-β-CD) (450 mg/ml). Entretanto, Panobinostat é solúvel em tampão de citrato a pH 3,0.
[062] Ácido cítrico (Sigma Aldrich C-0759; no de lote 21K0042) (2,101 g) foi pesado e dissolvido em 100 ml de água ultrapura.
[063] Citrato de sódio (tribásico) (Sigma Aldrich C3434; no de lote 1304640/41807230 (2,944 g) foi pesado e dissolvido em 100 ml de água ultrapura.
[064] A solução A (82 ml) e a solução B (18 ml) foram adicionados a um frasco Duran de 250 ml e misturadas brevemente para formar [C]. O pH do tampão citrato foi medido e constatado como pH 3,0.
[065] Concentração = 10 mM = 0,01 M
[066] Volume = 25 ml = 0,025 l
[067] Portanto, número de moles necessários = 2,5x10-4
[068] Peso molecular de Panobinostat = 349,43 g/mol
[069] Portanto, a massa de Panobinostat necessária = 82,36 mg
[070] DesteDeste modo, a base livre de Panobinostat (81,0 mg) foi pesada e dissolvida na solução C (24,59 ml).
[071] A mistura foi agitada num agitador orbital por 10 minutos para gerar uma solução incolor transparente [D].
[072] 2-Hidroxipropil-β-ciclodextrina tem um peso molecular médio de 1460 g/mol. Para simplicidade, a mesma foi preparada conforme o seguinte.
[073] Concentração = 100 mg/ml.
[074] 2-Hidroxipropil-β-ciclodextrina (Sigma Aldrich H107; no de lote 048K0672) (2,004 g) foi pesada e dissolvida em 20,04 ml de água ultrapura. A mistura foi agitada num agitador orbital por 10 minutos para gerar uma solução incolor transparente [E].
[075] Os volumes iguais de soluções D (2 ml) e E (2 ml) foram misturados num tubo Falcon. A solução incolor transparente foi submetida a vórtice brevemente para homogeneizar.
[076] Para produzir uma solução neutra (~pH 7) para injeção, uma amostra de [F] (1 ml) foi misturada com NaOH(aq) (0,6 ml, 0,2 M) para gerar uma solução incolor transparente (1,6 ml em volume).
[077] Uma solução de Parte 1 de aCSF (South Devon Healthcare; no de lote 1407292) (155,5 ml) foi adicionada a um frasco Duran de 250 ml. A solução [G] (0,5 ml) foi, então, adicionada via pipeta para gerar uma solução final de Panobinostat em aCSF à concentração 10 μM. A solução foi brevemente misturada e, então, esterilizada por filtração num capuz de fluxo laminar usando um cartucho de filtro estéril SteriFlip. A solução incolor transparente foi, então, armazenada a 4°C.
[078] A atividade inibidora de panobinostat dissolvido em DMSO e aquela do aduto de HP-β-CD panobinostat (preparado conforme descrito no Exemplo 1) foram comparadas contra tipos 1 a 11 de HDAC. Ambas foram testadas em modo de IC50 de 10 doses com apenas uma amostra com diluição em série de 3 vezes começando em 10 μM contra 11 HDACs. Os compostos de referência de HDAC, Tricostatina A ((R,2E,4E)-6-(4- (dimetilamino)benzoil)-N-hidroxi-4-metil-hepta-2,4-dienamida) e TMP 269 (N- ((4-(4-feniltiazol-2-il)tetraidro-2H-piran-4-il)metil)-3-(5-(trifluorometil) -1,2,4- oxadiazol-3-il)benzamida), foram testados num IC50 de 10 doses com diluição em série de 3 vezes começada a 10 μM.
[079] Os substratos foram conforme o seguinte:
[080] Substrato para HDAC 1, 2, 3, 6, 10: Peptídeo fluorogênico de resíduos 379 a 382 de p53 (RHKK(Ac)AMC)
[081] Substrato para HDAC 4, 5, 7, 9 e 11: Substrato Classe 2a de HDAC Fluorogênico (Trifluoroacetil Lisina)
[082] Substrato para HDAC 8: Peptídeo fluorogênico de resíduos 379 a 382 de p53 (RHK(Ac)K(Ac)AMC)
[083] Os valores de IC50 foram calculados usando o programa GraphPad Prism 4 com base numa equação de resposta de dose sigmoidal. O valor branco (DMSO) foi inserido como 1,00E-012 de concentração para ajuste de curva.
[084] Os valores de IC50 para cada composto contra cada enzima de HDAC são mostrados abaixo.
ND indica composto não testado contra enzima.
[085] Os resultados mostram que HP-β-CD panobinostat é equipotente a panobinostat em DMSO através da faixa de enzimas 1 a 11 de HDAC.
[086] A citotoxicidade de HP-β-CD panobinostat foi avaliada em Carcinoma Hepatocelular e Glioblastoma.
[087] As linhagens celulares U87MG (Glioblastoma) e HEPG2 (Carcinoma hepatocelular) foram expostas a doses crescentes de HP-β-CD panobinostat, Ciclodextrina sozinha ou Fluido Cerebrospinal Artificial (CSF Artificial) sozinho por 48 ou 72 h. A viabilidade de célula foi, então, avaliada usando reagente de MTT. A IC50 de HP-β-CD panobinostat foi determinada por ser aproximadamente 0,01 μM (consultar Figuras 1A a 1D). Ciclodextrina sozinha e CSF artificial sozinho foram essencialmente não tóxicos sob as condições testadas.
[088] A citotoxicidade de HP-β-CD panobinostat foi avaliada em células SF8628 DIPG humanas (presente do grupo Gupta em UCSF, EUA).
[089] Um ensaio de viabilidade celular vivo-morto fluorescente (Invitrogen) foi empregado. As células cultivadas em presença de HP-β-CD panobinostat em CSF artificial por 72 horas em doses de 10 μM, 5 μM, 3 μM, 1 μM, 0,3 μM, 0,1 μM, 0,03 μM, e 0,01 μM em triplicata. O ensaio foi repetido três vezes em três passagens diferentes. A viabilidade de célula foi comparada com controles vivo e morto (e veículo apenas com controle). A curva de resposta de dose foi plotada usando o software GraphPad Prism (consultar Figura 2A). O valor de IC50 foi calculado para ser 0,01 μM.
[090] Estes resultados demonstram que panobinostat formulado como um aduto de HP-β-CD panobinostat é solúvel em CSF artificial em pH neutro e exibe atividade de extermínio de célula de câncer potente contra uma faixa de linhagens celulares tumorais, incluindo glioma e, em particular, células DIPG in vitro.
[091] A fim de investigar o curso de tempo de ação de HP-β-CD panobinostat em células DIPG, as células foram cultivadas em presença de HP-β-CD panobinostat por 72 horas, 6 horas e 30 minutos em doses de 5 μM, 3 μM, 1 μM, 0,3 μM, 0,1 μM, 0,03 μM, 0,01 μM em triplicata, com três passagens de célula separadas. A incubação de ponto no tempo curta (6 horas e 30 minutos) foi ensaiada em 72 horas após a dosagem. Os resultados são mostrados na Figura 2B. Os valores de IC50 são mostrados para cada ponto no tempo abaixo:
[092] Estes resultados indicam que até mesmo a breve exposição a concentrações citotóxicas pode ser suficiente para eficácia antitumoral. Os dados farmacocinéticos sugerem que HP-β-CD em CSF artificial para distribuição à base de CED difunde da ponta de cateter rapidamente.
[093] A partir do estudo literário, foi identificado que panobinostat pode ser dissolvido em fases misturadas de DMSO/água. A fim de administrar o fármaco diretamente ao cérebro de um paciente via abordagem de CED, o fluido cerebrospinal artificial (CSF) filtrado deve ser usado como um diluente.
[094] No contexto de distribuição com base em CED, uma solução de fármaco é tipicamente preparada no dia antes da administração programada. Se um paciente é programado para receber um tratamento de CED na Segunda, a solução de fármaco seria preparada na Sexta e armazenada num refrigerador até Segunda. Daí, uma solução de panobinostat preparada em CSF artificial deve ser estável de modo demonstrável por pelo menos 48 h a 4 °C.
[095] Este estudo objetivou determinar as concentrações de panobinostat que podem ser alcançadas de modo bem- sucedido em misturas de DMSO/aCSF e sua estabilidade a 4°C e temperatura ambiente.
[096] Uma solução de estoque de panobinostat em DMSO foi preparada em 70 mg/ml = 0,2 M = 200 mM.
[097] A partir desta solução, várias soluções de trabalho de DMSO foram preparadas em 20 mM, 10 mM, 5 mM, 2 mM e 1 mM por diluição em DMSO.
[098] Estas soluções foram diluídas 50:50 com CSF artificial (aCSF) e geraram os resultados a seguir.
[099] A solução 20 mM foi diluída adicionalmente com aCSF para gerar as concentrações a seguir. Após misturar por vórtice, as amostras foram centrifugadas por 60 segundos.
[0100] A solução 10 mM foi diluída adicionalmente com aCSF para gerar as concentrações a seguir. Após misturar por vórtice, as amostras foram centrifugadas por 60 segundos.
[0101] É evidente que a razão DMSO:aCSF é importante. As concentrações de trabalho importantes podem ser preparadas entre 5 mM e 1 mM, mas apenas se a razão de DMSO for ~50% v/v. Para uso in vivo humano, a presença de DMSO, particularmente a uma concentração tão alta quanto 50% v/v, é indesejável.
[0102] Por comparação, o aduto de HP-β-CD panobinostat é solúvel e estável em CSF artificial a 4 °C por pelo menos 48 horas.
[0103] As soluções de estoque de Panobinostat (10 mM) foram fabricadas e dissolvidas em DMSO ou tampão citrato (pH 3). As amostras foram diluídas para permitir a análise por HPLC (para evitar a sobrecarga do sistema). As áreas de pico foram medidas para ambas as soluções nos tempos 0, 100 h e 150 h após a preparação. As amostras foram armazenadas em temperatura ambiente sobre o curso da análise. A mudança de porcentagem foi calculada com base na área de pico e em comparação com a análise no tempo zero. Uma replicação foi analisada e 7,2 μl foram injetados (equivalentes A 0,25 μg na coluna) para cada amostra. A concentração das soluções de estoque avaliadas foi 10 mM.
[0104] Coluna: Ascentis Express Peptide, ES-C18, 10 cm x 4,6 mm
[0105] Fases móveis: Ácido trifluoroacético 0,1% (TFA) em acetonitrila (orgânico) e ácido trifluoroacético 0,1% em água
[0106] HPLC: Agilent 1260 infinity
[0107] Condições de HPLC usadas:
[0108] Em 100 h, a solução de DMSO mostra que a concentração de Panobinostat diminuiu por 2,8%, enquanto a solução de citrato diminuiu por 0,4%. De modo similar, em 150 h, o panobinostat na solução de DMSO diminuiu por 4,4%, enquanto o panobinostat na solução de citrato diminuiu por apenas 1%.
[0109] Sem se atrelar a qualquer teoria particular, os presentes inventores acreditam que a estabilidade relativamente mais baixa de panobinostat em DMSO em comparação com aquela na solução de citrato pode ser causada pela natureza oxidante de DMSO e sua ação em panobinostat. Em luz disto, seria desejável formular panobinostat numa solução substancialmente livre de DMSO.
[0110] Uma solução de HP-β-CD-Panobinostat em CSF artificial foi preparada numa concentração inicial de 40 μM de panobinostat e diversas alíquotas armazenadas a 5 °C em frascos vedados hermeticamente. As amostras foram tomadas em vários pontos no tempo (t=0, dia 1, dia 8, dia 18 e dia 22) e a concentração de panobinostat medida por HPLC. A panobinostat restante é expressada numa porcentagem da concentração inicial em t=0. Os resultados foram:
[0111] Em todos os pontos no tempo medidos, até e incluindo 22 dias, a concentração de panobinostat foi essencialmente não mudada: maior do que 99% da concentração inicial. Estes resultados demonstram que o HP-β-CD-Panobinostat formulado em CSF artificial é notavelmente estável.
[0112] Um paciente único (mulher de 5 anos de idade) com DIPG foi tratado com infusão de CED direta de HP-β-CD-panobinostat em CSF artificial.
[0113] O paciente teve um sistema de distribuição de fármaco pré-implantado que incorpora uma porta transcutânea montada no crânio, que permite a administração repetida de fármaco via CED.
[0114] HP-β-CD-panobinostat em CSF artificial foi preparado conforme descrito acima. HP-β-CD-panobinostat numa concentração de 10 μM foi não fundido/submetido à convecção por um período de cerca de 8 horas por um volume infundido total de 12 ml distribuído por quatro cateteres. Os cuidados anestésicos pediátricos conduzidos por consultor foram fornecidos. O monitoramento fisiológico contínuo foi presente, e a avaliação por hora de função neurológica foi obtida. Isto incluiu a gravação precisa de função nervosa craniana e de membros.
[0115] A administração de HP-β-CD-panobinostat em CSF artificial via CED foi constatada como bem tolerada, e nenhum evento adverso foi observado.
[0116] Duas bateladas do aduto de HP-β-CD- panobinostat foram produzidas de acordo com o método definido no Exemplo 1.
[0117] A primeira batelada foi liberada e repousada a 4 °C para teste de estabilidade a longo prazo. No dia 42, as partículas visíveis foram observadas em muitos frascos do produto (mas nem todas). A análise destas partículas mostrou que as mesmas contêm apenas sais inorgânicos (isto é, não contêm a ciclodextrina ou o composto de panobinostat). A análise por Espectroscopia de raios X por dispersão em energia (EDX) mostrou a presença de magnésio e fósforo, daí, foi concluído que as partículas visíveis foram cristais de fosfato de magnésio.
[0118] Sem se atrelar a qualquer teoria particular, os presentes inventores acreditam que a presença de uma forma nanoparticulada de aduto de ciclodextrina em CSF artificial (aCSF) pode estimular a nucleação de certos sais presentes na aCSF. O CSF artificial contém uma mistura de sais em concentrações variáveis. Alguns destes sais têm solubilidades intrinsecamente mais baixas do que outras, daí, são mais propensos à nucleação ao longo do tempo. A adição de uma massa relativamente grande de ciclodextrina pensada como uma forma nanoparticulada já sólida para a solução pode acelerar bem esta nucleação.
[0119] Os presentes inventores teorizaram que uma melhora pode ser conduzida introduzindo-se uma etapa de liofilização. Isto é, minimizando-se o tempo que estes sais de solubilidade mais baixa gastam em solução com o aduto de HP-β-CD-panobinostat, isto é, reconstituindo-se logo antes da administração, os inventores esperam contornar o problema de cristalização gradual de sais inorgânicos.
[0120] No presente exemplo, o processo de liofilização envolveu resfriar as amostras que contêm o aduto de HP-β-CD-panobinostat a -52 °C sob um vácuo (0,053 mbar) por cerca de 2 h. Entretanto, outros procedimentos de liofilização são contemplados visto que rendem um sólido substancialmente dissecado (por exemplo, teor de água abaixo de 10% peso/peso, abaixo de 5% peso/peso, ou até mesmo abaixo de 2% peso/peso). A pessoa versada na técnica estará ciente de vários processos de secagem por congelamento que encontrarão uso em conexão com a presente invenção.
[0121] O processo modificado para produção de aduto de HP-β-CD-panobinostat em CSF artificial, em que o aduto de HP-β-CD- panobinostat é liofilizado para armazenamento/transporte antes da reconstituição em aCSF no momento de distribuição para produzir uma solução pronta para injetar, é apresentado abaixo. SOLUÇÃO A: ÁCIDO CÍTRICO 0,1 M EM ÁGUA Ácido cítrico (Sigma Aldrich C-0759; no de lote 21K0042) (2,101 g) foi pesado e dissolvido em 100 ml de água ultrapura. SOLUÇÃO B: CITRATO DE SÓDIO 0,1 M EM ÁGUA Citrato de sódio (tribásico) (Sigma Aldrich C3434; no de lote 1304640/41807230 (2,944 g) foi pesado e dissolvido em 100 ml de água ultrapura. SOLUÇÃO C: TAMPÃO DE CITRATO 0,1 M A solução A (82 ml) e a solução B (18 ml) foram adicionados a um frasco Duran de 250 ml e misturadas brevemente para formar [C]. O pH do tampão citrato foi medido e constatado como pH 3,0.
[0122] Concentração = 10 mM = 0,01 M
[0123] Volume = 25 ml = 0,025 l
[0124] Portanto, número de moles necessários = 2,5x10-4
[0125] Peso molecular de Panobinostat = 349,43 g/mol
[0126] Portanto, a massa de Panobinostat necessária = 82,36 mg
[0127] Deste modo, a base livre de Panobinostat (81,0 mg) foi pesada e dissolvida na solução C (24,59 ml).
[0128] A mistura foi agitada num agitador orbital por 10 minutos para gerar uma solução incolor transparente [D].
[0129] 2-Hidroxipropil-β-ciclodextrina tem um peso molecular médio de 1460 g/mol. Para simplicidade, a mesma foi preparada conforme o seguinte.
[0130] Concentração = 100 mg/ml. 2-Hidroxipropil-β- ciclodextrina (Sigma Aldrich H107; no de lote 048K0672) (2,004 g) foi pesada e dissolvida em 20,04 ml de água ultrapura. A mistura foi agitada num agitador orbital por 10 minutos para gerar uma solução incolor transparente [E].
[0131] Os volumes iguais de soluções D (2 ml) e E (2 ml) foram misturados num tubo Falcon. A solução incolor transparente foi submetida a vórtice brevemente para homogeneizar.
[0132] Para produzir uma solução neutra (~pH 7), uma amostra de [F] (1 ml) foi misturada com NaOH(aq) (0,6 ml, 0,2 M) para gerar uma solução incolor transparente (1,6 ml em volume).
[0133] Solução Liofilizada G: 2 ml de Solução G de aduto foram liofilizados resfriando-se a -52 °C sob um vácuo (0,053 mbar) por cerca de 2 h para produzir um bolo sólido. O sólido liofilizado pode ser, então, armazenado conforme necessário, por exemplo, para armazenamento a um local de distribuição.
[0134] O bolo de sólido liofilizado de 2 ml de solução G foi reconstituído adicionando-se 10 ml de aCSF para gerar uma solução 40 μM de Panobinostat em aCSF. Esta solução pode ser adicionalmente diluída de acordo com a dosagem ou volume que é necessário para o tratamento.
[0135] A estabilidade a longo prazo do aduto de HP-β- CD-panobinostat foi avaliada medindo-se a concentração de panobinostat e a porcentagem de impurezas em intervalos de t=0 para um total de 24 semanas armazenado a -25 °C a -15 °C (dados não mostrados), 2 °C a 8 °C (dados não mostrados), e 15 °C a 25 °C (Figuras 3 e 4).
[0136] Conforme mostrado na Figura 3, a concentração de panobinostat foi constatada como muito estável pelo período de 24 horas a 15 °C a 25 °C. As plotagens de concentrações para -25 °C a -15 °C e 2 °C a 8 °C também mostraram um perfil similar com concentração medida restante na faixa de 38 μM a 45 μM.
[0137] A degradação possível de panobinostat ao longo do tempo a 15 °C a 25 °C foi avaliada medindo-se os picos em qualquer lado do pico de composto de panobinostat principal por HPLC (consultar RRT 0,86 e RRT 1,12 na Figura 4). O total de impurezas como uma porcentagem também é mostrado na Figura 4. As plotagens da Figura 4 mostram que as impurezas permaneceram num nível muito baixo (em torno de 1% ou menos) pela duração de 24 semanas do estudo. Os resultados muito similares foram vistos por armazenamento a -25 °C a -15 °C e 2 °C a 8 °C pelo mesmo período de tempo.
[0138] Juntas, a concentração de panobinostat e as medições de impureza indicam que o aduto de HP-β-CD-panobinostat é estável até mesmo em temperatura ambiente por um período de pelo menos até 24 semanas.
[0139] Todas as referências citadas no presente documento são incorporadas no presente documento por referência em sua totalidade e para todos os propósitos até o mesmo ponto se cada publicação individual ou patente ou pedido de patente foi especificamente e individualmente indicado como incorporado a título de referência, em sua totalidade.
[0140] As modalidades específicas descritas no presente documento são oferecidas a título de exemplo, não por meio de limitação. Quaisquer subtítulos no presente documento são incluídos apenas por conveniência, e não devem ser interpretados como limitantes da divulgação de qualquer maneira.
Claims (21)
1. Método para produzir um aduto de ciclodextrina- panobinostat com uma concentração de menos de 1000 partes por milhão (ppm) de acetona, tetra-hidrofurano, diclorometano, acetonitrila, dimetilformamida e sulfóxido de dimetila (DMSO) caracterizado por compreender: a) fornecer uma primeira solução aquosa que compreende um agente de tamponamento, a solução tendo um pH na faixa de 2,0 a 4,0; b) dissolver o panobinostat na dita primeira solução aquosa para fornecer uma segunda solução aquosa; e c) misturar a dita segunda solução aquosa que compreende panobinostat com uma terceira solução aquosa que compreende uma ciclodextrina para formar uma quarta solução aquosa que compreende um aduto de ciclodextrina-panobinostat; y d) adicionar uma quantidade suficiente de uma base à dita quarta solução aquosa que compreende o aduto de ciclodextrina-panobinostat de modo a fornecer uma quinta solução aquosa que tem um pH na faixa de 6,0 a 8,0.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a ciclodextrina é 2- hidroxipropil-β-ciclodextrina; e/ou o agente de tamponamento compreende ácido cítrico e citrato.
3. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por compreender ainda secar a dita quinta solução aquosa para formar um sólido que compreende o dito aduto de ciclodextrina-panobinostat.
4. Método, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que a dita secagem compreende liofilização sob pressão reduzida para formar um sólido liofilizado que compreende o dito aduto de ciclodextrina- panobinostat.
5. Método, de acordo com a reivindicação 3 ou 4, caracterizado pelo fato de que o dito sólido tem um teor de água de menos de 10 % p/p, opcionalmente menos de 5 % p/p.
6. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 5, caracterizado por compreender ainda reconstituir o dito sólido por meio de dissolução em uma solução de reconstituição.
7. Método, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que a solução de reconstituição compreende: líquido cefalorraquidiano (CSF) artificial, solução de Ringer, água para injeção (WFI) ou uma solução salina tamponada.
8. Método, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por compreender ainda ajustar o pH da solução antes, durante ou após a reconstituição.
9. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por compreender ainda misturar a dita quinta solução aquosa que compreende o aduto de ciclodextrina- panobinostat com uma solução de líquido cefalorraquidiano (CSF) artificial para fornecer uma sexta solução aquosa que compreende o aduto de ciclodextrina-panobinostat no CSF artificial.
10. Método, de acordo com a reivindicação 8 ou reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a concentração de panobinostat no CSF artificial está na faixa de 1 μM a 20 μM.
11. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por compreende ainda a etapa de filtrar e/ou esterilizar pelo menos uma das ditas soluções e/ou o dito sólido que compreende o dito aduto de ciclodextrina-panobinostat.
12. Solução reconstituída que compreende o aduto de ciclodextrina-panobinostat produzido ou passível de produção por meio de um método de acordo com a reivindicação 7 ou reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que a dita solução tem uma concentração (v/v) de menos de 1000 partes por milhão (ppm) de acetona, tetra-hidrofurano, diclorometano, acetonitrila, dimetilformamida e sulfóxido de dimetila (DMSO) e em que o pH da solução reconstituída está na faixa de 6,0 a 8,0.
13. Solução reconstituída, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que o aduto de ciclodextrina-panobinostat está na forma de uma nanopartícula ou um nanotubo.
14. Solução de líquido cefalorraquidiano (CSF) artificial que compreende um aduto de ciclodextrina- panobinostat, caracterizada pelo fato de que a dita solução tem uma concentração (v/v) de menos de 1000 partes por milhão (ppm) de acetona, tetra-hidrofurano, diclorometano, acetonitrila, dimetilformamida e sulfóxido de dimetila (DMSO) onde a solução é produzida ou passível de produção por meio de um método de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 11.
15. Solução de CSF artificial, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que o aduto de ciclodextrina-panobinostat é 2-hidroxipropil-β- ciclodextrina-panobinostat.
16. Solução artificial de CSF, de acordo com a reivindicação 14 ou 15, caracterizada pelo fato de que a solução é substancialmente isenta de sulfóxido de dimetila (DMSO).
17. Solução de CSF artificial, de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 16, caracterizada pelo fato de que a solução é substancialmente isenta de qualquer solvente orgânico.
18. Solução de líquido cefalorraquidiano (CSF) artificial, de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 17, caracterizada por ser para tratamento de um tumor cerebral em um mamífero.
19. Solução de acordo com a reivindicação 18, caracterizada pelo fato de que o tumor cerebral compreende um glioma.
20. Solução de acordo com a reivindicação 19, caracterizada pelo fato de que o glioma compreende glioma pontino intrínseco difuso (DIPG).
21. Solução de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 20, caracterizada pelo fato de que o dito tratamento compreende administrar a dita solução artificial de CSF no cérebro do dito mamífero via distribuição intensificada por convecção (CED).
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB1605406.6 | 2016-03-31 | ||
| GB201605406 | 2016-03-31 | ||
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| GB1610440.8 | 2016-06-15 | ||
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Publications (2)
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|---|---|
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Family
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