ES2587583T3 - Método de almacenamiento de formulaciones de nanopartículas - Google Patents
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Abstract
Un método para almacenar una formulación liposómica de suspensión líquida que tiene: al menos un fosfolípido, al menos un tensioactivo, al menos un polímero hidrófilo y un agente activo, en el que: el fosfolípido es al menos una fosfatidil colina; el tensioactivo es al menos un lisolípido; y el polímero hidrófilo se escoge entre DSPE-mPEG-2000, DSPE-mPEG-5000 y sus mezclas, que comprende congelar dicha formulación y almacenar la formulación congelada durante un período de al menos un mes.
Description
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DESCRIPCION
Metodo de almacenamiento de formulaciones de nanoparffculas Antecedentes de la invencion Campo de la invencion
La presente invencion se refiere generalmente a un metodo para almacenar nanoparffculas. Mas particularmente, la invencion se refiere a un metodo para almacenar liposomas que tiene caracteffsticas mejoradas de estabilidad y almacenamiento.
Informacion de antecedentes
Se han usado diversas tecnicas convencionales para el almacenamiento de liposomas y nanoparffculas, tales como refrigeracion, congelacion/secado (o liofilizacion) y deshidratacion. En el proceso de liofilizacion, las cargas de conservacion (crioprotectores) tales como azucares y derivados de azucar, se pueden usar para mejorar el almacenamiento. Estas cargas de conservacion contribuyen, pero no siempre solucionan de forma apropiada los problemas de estabilidad o dano de los liposomas durante los procesos de congelacion y descongelacion. Existen tambien limitaciones en cuanto a eficiencia economica y comercial de los procesos actuales ya que la incorporacion de dichas cargas de conservacion puede conducir un peffodo de caducidad limitado en condiciones de refrigeracion o congelacion. Ademas, pueden tener lugar cambios negativos en cuanto a las propiedades biologicas, qmmicas y/o ffsicas de los agentes activos encapsulados durante los procesos de congelacion, descongelacion y/o secado o el proceso de deshidratacion asociado a la liofilizacion. Los procesos actuales de liofilizacion (los ciclos de congelacion y secado) tambien pueden variar muy lentamente y consumir tiempo. Una cuestion significativa es que si la liofilizacion se lleva a cabo demasiado rapido, o a temperatura no controlada, puede tener como resultado cambios en las propiedades biologicas, qmmicas y ffsicas de la membrana de liposomas dando como resultado inestabilidad durante el almacenamiento. Finalmente, esto puede afectar de manera negativa a las propiedades del agente activo encapsulado.
Durante los procesos de congelacion convencionales, usados solos o en combinacion con otros procesos, se puede provocar dano, por ejemplo, por medio de tension mecanica debido a la elevada presion como resultado de que las membranas de las vesfculas de los liposomas estan expuestas a la formacion de cristales de hielo o mediante expansion y contraccion de los solutos dentro de los liposomas durante la congelacion, descongelacion y/o deshidratacion. La expansion de la membrana de los liposomas durante un ciclo de congelacion puede provocar debilidad y formacion de fistulas y fisuras en la membrana liposomica, lo cual, a su vez, puede tener como resultado la perdida de integridad y estabilidad conduciendo a problemas de fugas. Ademas, los liposomas individuales normalmente tienen forma de manojos cerrados unos con respecto a otros, de manera que durante la congelacion convencional, la expansion de un liposoma puede provocar presion, lo cual tiene como resultado consecuencias adversas para la integridad de los liposomas adyacentes.
Van Bommel et al presentan la estabilidad de doxorubicina-liposomas durante el almacenamiento en forma de dispersion acuosa, congelada o congelada-secada (Van Bommel, Crommelin; International Journal of Pharmaceutics, 22 (1984) 299-310).
Generalmente, las tecnologfas existentes tienen sus propias limitaciones con respecto al peffodo de caducidad, almacenamiento, manipulacion y propiedades de atrapamiento de los liposomas, asf como tambien a la capacidad de mantener la integridad de (i) la composicion de liposomas o nanoparffculas; y (ii) el agente activo. Ademas, muchas de las tecnologfas presentan limitaciones adicionales debido a la duracion de tiempo necesario para llevar a cabo los procesos, y el tamano resultante de los lotes de produccion del proceso, que se suman a los costes totales.
Sumario de la invencion
La presente invencion es un metodo para almacenar una formulacion lfquida liposomica en suspension que tiene: al menos un fosfolfpido, al menos un tensioactivo, al menos un polfmero hidrofilo y un agente activo, en el que: el fosfolfpido es al menos una fosfatidil colina; el tensioactivo es al menos un lisoffpido; y el polfmero hidrofilo se escoge entre DSPE-mPEG-2000, DSPE-mPEG-5000 y sus mezclas, que comprende congelar dicha formulacion y almacenar la formulacion congelada durante un peffodo de al menos un mes.
Breve descripcion de las figuras
La Figura 1 muestra una preparacion liposomica tras congelacion y descongelacion de acuerdo con la presente invencion.
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Descripcion de la invencion
A continuacion se comentan realizaciones de la invencion. En la descripcion de las realizaciones, la terminologfa espedfica se emplea por cuestiones de claridad. No obstante, no se pretende que la invencion se limite a la terminologfa espedfica a seleccionar. Mientras que se comentan realizaciones espedficas a modo de ejemplo, debeffa comprenderse que esto se hace con fines unicamente de ilustracion.
Segun se usa en la presente memoria, las nanoparffculas se pueden definir generalmente como vesfculas esfericas que tienen una capa externa o membrana formada por un anfffilo, es decir, un componente que tiene una parte hidrofila y una parte hidrofoba, que rodea a un nucleo interno. En general, las dimensiones de las nanoparffculas son menores de aproximadamente 1000 nm. De particular interes con respecto a la presente invencion son las nanoparffculas que se pueden usar en o como sistema de administracion de farmacos. Por ejemplo, las nanoparffculas utiles en la presente invencion se pueden usar para encapsular compuestos para la administracion de un sistema biologico que incluye, pero sin limitarse a, (i) compuestos biologicamente activos, tales como un farmaco; o (ii) compuestos no biologicamente activos, tales como un agente de formacion de imagenes. Los liposomas son un tipo de nanoparffcula a modo de ejemplo que se puede usar con la presente invencion. Los liposomas son vesfculas que incluyen una bicapa lipfdica que rodea a un nucleo acuoso, y que tambien son capaces de encapsular compuestos biologicamente activos y no biologicamente activos. La presente invencion mejora y protege la integridad de la membrana liposomica o de la nanoparffcula frente al dano provocado por diversas tensiones tales como congelacion, descongelacion y agitacion. De este modo, la invencion mejora las caracteffsticas de estabilidad, almacenamiento y/o penodo de caducidad de las nanoparffculas, tales como liposomas. Segun se usa en la presente memoria, la congelacion puede ser a cualquier temperatura, generalmente menor de 0 °C, que proporcione un estado solido, por ejemplo, de aproximadamente -20 °C o menos, aproximadamente -78 °C o menos (es decir, temperaturas de hielo seco), o de aproximadamente -196 °C o menos (es decir, temperaturas de nitrogeno ffquido).
Las composiciones de diversos liposomas y otras formulaciones de nanoparffculas se conocen bien en la tecnica y se usan comercialmente para fines medicos, cosmeticos y otros. Las formulaciones liposomicas son combinaciones de diversos ffpidos en diferentes relaciones molares, asf como otros constituyentes incluyendo, pero sin limitarse, restos de fijacion de objetivo y sustancias biologicamente activas. Los procesos de produccion de liposomas se conocen de forma general. Los liposomas se pueden preparar de diversos tamanos, por ejemplo, de menos de 20 nm a mas de 500 nm de diametro; y pueden ser vesfculas unilamelares o multilamelares. Se pueden usar para encapsular diversas sustancias usadas con fines medicos y no medicos. Los liposomas se pueden usar para atrapar agentes activos tales como agentes farmacologicamente activos, agentes de aroma, agentes diagnosticos, agentes nutricionales, productos geneticos, productos no biologicamente activos tales como agentes de formacion de imagenes, y sus mezclas, y para administrar estos agentes a puntos espedficos. No obstante, un problema principal con las formulaciones liposomicas ha sido la capacidad de almacenamiento para con fines de investigacion o comerciales sin degradacion de los ffpidos y/o liberacion de los agentes activos (por ejemplo, el penodo de caducidad). De este modo, la estabilidad de las vesfculas con respecto a la fuga y degradacion del liposoma con el tiempo constituye un problema principal.
Una realizacion de la invencion se refiere al almacenamiento de una formulacion de nanoparffculas, por ejemplo una formulacion liposomica, pero puede resultar aplicable a otros tipos de nanoparffculas formadas por anfffilos tales como ffpidos. Las formulaciones apropiadas para su uso en la presente invencion incluyen nanoparffculas que tienen componentes de membrana que incluyen al menos un anfffilo, al menos un tensioactivo, y al menos un poffmero hidrofilo. El poffmero hidrofilo puede ser no modificado; modificado mediante la adicion de grupos funcionales asociados con la membrana de la nanoparffcula; o qmmicamente ligado a un anfffilo, tensioactivo u otro componente de la membrana de la nanoparffcula. Un ejemplo de una modificacion para asociar un poffmero hidrofilo con la membrana de nanoparffcula puede incluir la adicion de un grupo funcional polar o formador de carga para producir una asociacion mas intensa con el grupo polar del tensioactivo o anfffilo formador de membrana. El poffmero hidrofilo puede, de forma alternativa, unirse covalentemente, al tensioactivo o anfffilo formador de membrana de forma que este presente sobre la superficie de la nanoparffcula o liposoma para proteger y mantener su integridad, o se puede incorporar a la capa lipfdica interna del liposoma o formulacion de nanoparffcula. El poffmero hidrofilo se puede unir al anfffilo o tensioactivo a traves de un enlace hidrolizable o biodegradable tal como, por ejemplo, un enlace amida o ester, o traves de un enlace mas estable tal como enlaces de amina o eter.
Sin pretender quedar ligado a teoffa alguna, se piensa que el poffmero hidrofilo permite la proteccion de la integridad de la membrana liposomica o de nanoparffculas durante los procesos de congelacion, refrigeracion, liofilizacion, deshidratacion y/o rehidratacion. La proteccion de la integridad de las membranas liposomicas o de nanoparffculas conserva las propiedades ffsicas, qmmicas y biologicas de las nanoparffculas y la formulacion liposomica, y tambien mantiene las propiedades de cualquier compuesto atrapado o encapsulado dentro del liposoma o la nanoparffcula. De este modo, la formulacion liposomica o de nanoparffculas conserva los encapsulados atrapados para usos medicos, veterinarios y no medicos tales como, pero no de forma limitativa, las tecnicas de biotecnologfa, electronica, defensa y agffcola y permite el almacenamiento y transporte de las formulaciones liposomicas en estado congelado.
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La relacion de anfffilo con respecto a tensioactivo es variable y puede ser cualquier relacion que resulte apropiada para el uso pretendido del liposoma o la nanoparffcula. Se reconoce que tanto el anfffilo como el tensioactivo pueden tener propiedades anfffilas y tensioactivas; no obstante, cuando ambos componentes tienen propiedades similares, para los fines de la presente memoria descriptiva, el anfffilo se puede considerar como el componente de membrana principal, al tiempo que el tensioactivo es el componente secundario. De este modo, la relacion de anfffilo con respecto a tensioactivo es de al menos aproximadamente 51:49 y puede ser tan grande como 99:1. En las realizaciones a modo de ejemplo, la relacion de anfffilo:tensioactivo es de al menos aproximadamente 70:30 y puede ser de aproximadamente 80:20 a 90:10. Como se sabe en la tecnica, la adicion de tensioactivo puede provocar variaciones en las propiedades ffsicas o qmmicas de la nanoparffcula o liposoma para lograr cierta propiedad deseable tal como una reduccion en la temperatura de transicion de fase o la permeabilidad de la membrana. Dichas variaciones en la composicion de la nanoparffcula se encuentran dentro del alcance de la invencion.
El poffmero hidrofilo puede estar presente en la membrana de una nanoparffcula o liposoma en cantidades variables que vaffan de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 25 por ciento en moles, basado en la cantidad total de anfffilo y tensioactivo. En realizaciones en las que el poffmero hidrofilo esta ligado a un fosfoffpido formador de liposomas que contiene aproximadamente 75-90 % en peso de poffmero hidrofilo y 25-10 % en peso de ffpidos, esto corresponde de aproximadamente 0,11 a aproximadamente 33 por ciento en moles de fosfoffpido modificado con poffmero hidrofilo. Como se aprecia por parte de los expertos en la tecnica, el porcentaje en moles de conversion de poffmero hidrofilo con respecto a porcentaje en moles de anfffilo modificado depende del peso molecular del anfffilo no modificado y del peso molecular del poffmero hidrofilo. El calculo de las relaciones se encuentra dentro del ambito de las personas expertas en la tecnica. Las realizaciones de la invencion pueden incluir de aproximadamente 3 a 20 por ciento en moles de poffmero hidrofilo (por ejemplo, de aproximadamente 3 a aproximadamente 27 por ciento en moles de anfffilo modificado) o de 3 a 10 por ciento en moles de poffmero hidrofilo (por ejemplo, de aproximadamente 3 a aproximadamente 13 por ciento en moles de anfffilo modificado). Determinadas realizaciones de la invencion se preparan a partir de aproximadamente 4 a aproximadamente 5 por ciento en moles de anfffilo modificado, proporcionando de este modo de aproximadamente 2,5 a aproximadamente 4,5 por ciento en moles de poffmero hidrofilo. La cantidad optima de poffmero hidrofilo se puede determinar facilmente a traves de experimentacion rutinaria por parte de las personas expertas en la tecnica.
Las composiciones y metodos de la invencion pueden ser eficaces con nanoparffculas y liposomas preparados a partir de una variedad de composiciones que incluyen, pero no de forma limitativa, fosfoffpidos, ffpidos de soja, fosfoetanolamina, colesterol, lisoffpidos, tensioactivos, y sus mezclas, en combinacion con al menos un poffmero hidrofilo tal como polietilen glicol, poliacriloilmorfolina, poli-2-etil-oxazolina, polivinilpirrolidona, derivados de metoxipolietilen glicol (MPET) y sus mezclas. Los ejemplos de fosfoffpidos de la invencion incluyen, pero no de forma limitativa, fosfatidil colinas, fosfatidil gliceroles, fosfatidil inositoles, fosfatidil etanolaminas y esfingomielinas. Los tensioactivos representativos utiles en la invencion pueden incluir, pero no de forma limitativa, fosfoffpidos de dicadena, lisoffpidos, acidos biliares, tensioactivos de miristoffo, tensioactivos de palmitoilo, tensioactivos de estearoilo, monooleatos de glicerilo, ceramidas, PEG-ceramidas, lisofosfatidil colina ligada a eter-C18, copoffmeros de polietilen glicol-polietileno, copoffmeros de bloques, acidos grasos y sus mezclas. Los ejemplos de lisoffpidos utiles en la invencion incluyen, pero no de forma limitativa monopalmitoil fosfatidilcolina (MPPC), monolauril fosfatidilcolina (MLPC), monomiristoil fosfatidilcolina (MMPC), monoestearoil fosfatidilcolina (MSPC) y sus mezclas. Los poffmeros hidrofilos representativos utiles en la invencion incluyen, pero no de forma limitativa, polietilen glicol, poliacriloilmorfolina, poli-2-etil-oxazolina, polivinilpirrolidona, y metoxipolietilen glicol (mPEG) y sus mezclas. Los ejemplos de agentes activos utiles en la invencion incluyen, pero no de forma limitativa, agentes farmacologicamente activos, agentes de aroma, agentes diagnosticos, agentes nutricionales, productos geneticos, productos no biologicamente activos tales como agentes de formacion de imagenes y sus mezclas. Los tipos de agentes activos a modo de ejemplo incluyen anestesicos, anti-histaminas, anti-neoplasicos, anti-ulcerosos, agentes anti-convulsion, relajantes musculares, agentes inmunosupresores, agentes anti-infecciosos, antes no esteroideos y anti- inflamatorios, agentes de formacion de imagenes, agentes nutricionales y sus mezclas, por ejemplo. Los agentes anti-neoplasicos a modo de ejemplo incluyen, pero no de forma limitativa, antraciclinas, tales como doxorubicina y epirubicina; taxanos, tales como taxol y taxotere; y platinos, tales como cis-platino, carboplatino y oxaliplatino.
Una realizacion de la invencion utiliza una formulacion de liposoma que comprende fosfoffpido DPPC, el lisoffpido MSPC, y un fosfoffpido tal como 1,2-diestearoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina (DSPE) funcionalizada para incluir un poffmero hidrofilo, por ejemplo DSPE-mPEG-2000 y/o DSPE-mPEG-5000, en el que el poffmero hidrofilo se une al ffpido a traves de un enlace amida. Las composiciones de liposoma que comprenden relaciones molares de fosfoffpido:lisoffpido:fosfoffpidos funcionalizados con poffmero hidrofilo tan bajas como 90:10:1 se sabe que son eficaces en el metodo de congelacion y almacenamiento. Por consiguiente, la presente invencion tiene una aplicacion de base amplia que se puede usar para aumentar la eficacia y rebajar los costes de proceso para los productos liposomicos comerciales. La presente invencion se puede aplicar a una formulacion liposomica de acuerdo con la reivindicacion 1 para proteger la integridad del liposoma durante la congelacion.
En una realizacion, la invencion se refiere a un metodo para almacenar una formulacion de nanoparffculas, por ejemplo una formulacion liposomica, con propiedades mejoradas tales como caracteffsticas de estabilidad, almacenamiento, atrapamiento o liberacion. Se ha comprobado que la incorporacion de poffmeros hidrofilos a la membrana de las nanoparffculas, tal como liposomas, mejora las caracteffsticas de estabilidad, almacenamiento,
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atrapamiento y liberacion de dichas vesfculas. La inclusion de los poffmeros hidrofilos en las nanoparffculas y las formulaciones liposomicas limita los cambios negativos a propiedades biologicas, qmmicas y deshidratacion u otros metodos usados para contribuir al almacenamiento, estabilidad y manipulacion de dichas formulaciones. De este modo, la presencia de un poffmero hidrofilo junto con la nanoparffcula o formulacion liposomica protege, mantiene y/o mejora la integridad de la membrana original.
Durante el pasado, no ha sido posible usar de manera eficaz la congelacion solo con el fin de almacenar liposomas. La mayoffa de los productos liposomicos tienen etiquetas con la leyenda “No Congelar”. Los ejemplos de esto se han visto sobre etiquetas de productos comercialmente disponibles tales como Doxil, AmBisome, DepoCyt y diversos liposomas cosmeticos. Una formulacion util con la presente invencion puede proporcionar una composicion en la que los liposomas y nanoparffculas se puedan congelar sin danar la integridad de membrana o los contenidos encapsulados. De este modo, el empleo de formulaciones de la invencion permitiffa un vial individual y combinaciones de productos de vial multiple, para congelar y almacenar con fines de distribucion. Es decir, una ventaja particular de la presente invencion es que se puede congelar una formulacion liposomica y se puede transportar en un recipiente individual, que puede ser una forma de dosificacion unitaria, en lugar del transporte en recipientes por separado que requieran re-formulacion inmediatamente antes de uso.
La invencion tambien incluye un metodo de formulacion y almacenamiento de una formulacion de nanoparffculas o liposomica, incluyendo el metodo combinar anfffilos o ffpidos apropiados para la formacion de una composicion liposomica o de nanoparffculas con un poffmero hidrofilo, congelacion y almacenamiento. Dichas nanoparffculas y liposomas se pueden formar usando metodos generalmente conocidos en la tecnica, por ejemplo, mediante mezcla de los componentes anfffilos con una disolucion acuosa en condiciones apropiadas. Los metodos apropiados se conocen bien por parte de los expertos en la tecnica. Vease, por ejemplo, Needham, la patente de EE.UU. N°. 6.200.598 y 6.276.925; Ogawa, patente de EE.UU. N.° 5.094.854. Las composiciones liposomicas o de nanoparffculas se pueden almacenar durante al menos un mes.
Ademas, el metodo descrito permite administrar las formulaciones liposomicas y de nanoparffculas en dosis unitarias en viales individuales o multiples antes o despues de la congelacion y almacenamiento. Las formulaciones liposomicas o de nanoparffculas de la invencion pueden contener encapsulados al menos uno de: farmacos citotoxicos o no citotoxicos, productos geneticos, o agentes biologicos, asf como tambien agentes no biologicos, por ejemplo, agentes de formacion de imagenes, que se pueden usar inmediatamente o se pueden envasar congelados como estuches.
Otra cuestion durante el uso de las composiciones liposomicas y de nanoparffculas en humanos y/o animales, es que las composiciones se pueden reconocer y eliminar mediante las defensas corporales naturales, tales como el sistema reticuloendotelial (RES), que limita su utilidad terapeutica y el tiempo de circulacion eficaz. Se han examinado diversos metodos, tales como la optimizacion del tamano de las composiciones liposomicas y de nanoparffculas o preparando composiciones “sigilosas” mediante la adicion de determinados constituyentes a las membranas de la composicion para protegerlas o “apartarlas” de los procesos biologicos de eliminacion. Durante el almacenamiento, las nanoparffculas y los liposomas tienen tendencia a aumentar de tamano lo cual resulta en una perdida de la integridad y estabilidad de la membrana. El desarrollo de un metodo para mantener el tamano y la uniformidad liposomica y nanoparticular deseadas, puede contribuir a aumentar y conservar el tiempo de circulacion eficaz en un sujeto, como alternativa a la adicion de constituyentes por separado espedficamente para producir dichas caracteffsticas de “sigilo”. Por este motivo, la proteccion del tamano de la nanoparffcula o el liposoma durante la congelacion, refrigeracion, deshidratacion o liofilizacion, puede resultar muy importante para su integridad y rendimiento. De este modo, una formulacion que mejore la estabilidad de la nanoparffcula o el liposoma puede mantener constante el tamano de la nanoparffcula durante el almacenamiento y mantener su efectividad terapeutica.
En una realizacion a modo de ejemplo, un anfffilo, tensioactivo y una cantidad eficaz de poffmero hidrofilo (o anfffilo modificado para contener un poffmero hidrofilo) se combinan para formar una nanoparffcula usando metodos conocidos. Por ejemplo, el anfffilo, tensioactivos y poffmero hidrofilo (o anfffilo modificado para contener el poffmero hidrofilo se pueden combinar en un disolvente organico, y se puede retirar el disolvente, seguido de la adicion de una solucion acuosa. Despues se puede introducir un agente activo en el espacio interior de la nanoparffcula usando tecnicas conocidas tales como, por ejemplo, el uso de un gradiente de pH. Las nanoparffculas tambien se pueden dimensionar usando tecnicas conocidas tales como, por ejemplo, extrusion a traves de un filtro apropiado de policarbonato. El dimensionamiento tambien se puede llevar a cabo antes o despues de la introduccion del agente activo en la nanoparffcula. El tamano final de la nanoparffcula puede ser menor de aproximadamente 1000 nm o de aproximadamente 10 a aproximadamente 500 nm, de aproximadamente 25 a aproximadamente 500 nm, de aproximadamente 50 a aproximadamente 200 o de aproximadamente 80 a aproximadamente 125 nm. La cantidad eficaz de poffmero hidrofilo puede determinarse por medio de la preparacion de la nanoparffcula, congelacion a la temperatura deseada, almacenamiento durante un peffodo de tiempo apropiado, descongelacion de la formulacion y medicion de una caracteffstica de la nanoparffcula indicativa de la estabilidad. La caracteffstica medida puede ser, por ejemplo, el tamano de parffcula o la fuga de ingrediente activo. La cantidad de poffmero hidrofilo en la preparacion inicial puede variarse despues para lograr el grado de estabilidad deseado.
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Tras la preparacion de la nanopartfcula, la formulacion se puede congelar y almacenar en estado solido a, por ejemplo, aproximadamente- 20 °C o menos, aproximadamente - 78 °C o menos o aproximadamente -196 °C o menos. En realizaciones a modo de ejemplo, las nanopartfculas se pueden almacenar en estado congelado durante aproximadamente tres o mas dfas sin cambio significativo en las propiedades ffsicas tras la descongelacion. En otras realizaciones, la formulacion de nanopartfcula se puede almacenar durante un mes o mas, durante aproximadamente tres meses o mas o durante aproximadamente 24 meses, o durante un penodo de tiempo incluso mas amplio. La formulacion se puede almacenar como solucion en bruto o, antes de la congelacion, se puede dividir en dosis unitarias para distribucion. Ademas del almacenamiento, la formulacion de nanopartfcula congelada se puede transportar al punto de uso. Por ejemplo, la formulacion se puede preparar en una instalacion de produccion, se puede separar en dosis unitarias, se puede congelar y transportar al punto de uso. Esto ofrece las ventajas con respecto a las formulaciones existentes y metodos de distribucion. Con el uso de los metodos tradicionales, las formulaciones de nanopartfculas con frecuencia se separan en partes de componentes para el transporte con el fin de evitar la perdida de estabilidad. Por ejemplo, las formulaciones liposomicas con frecuencia se transportan en viales multiples, con los liposomas en un recipiente y la solucion del agente activo en otro recipiente. Antes del uso, los dos recipientes separados se deben combinar de tal forma que se garantice la introduccion del agente activo antes de la administracion. Los errores en la preparacion de esta solucion final pueden tener como resultado la ausencia de efectividad. Con el uso de la presente invencion, esta etapa de combinacion se elimina. De este modo, en el punto de uso, la formulacion se descongela y se puede usar o se puede administrar de forma directa. Esto facilita el uso de la composicion y garantiza que la composicion se prepare de forma correcta para una administracion eficaz.
De este modo, la presente invencion proporciona un metodo para almacenar, transportar y administrar una formulacion liposomica o de nanopartfculas. Las formulaciones almacenadas y/o transportadas de acuerdo con la presente invencion se pueden administrar de cualquier forma y resulta util para la formulacion particular. Los metodos de administracion incluyen administracion oral, rectal, peritoneal, intravenosa y bucal, aunque se puede utilizar cualquier ruta de administracion deseable dependiendo del agente activo y su punto de actividad. La formulacion se puede administrar sola; es decir, tal y como se fabrica, o combinada con otros agentes o vehuculos terapeuticos antes del uso. Los vehfculos pueden incluir excipientes solidos o lfquidos tales como soluciones acuosas, suspensiones, emulsiones, vetuculos solidos, agentes de dispersion, etc. La aplicacion final es coherente con el uso de la formulacion de nanopartfculas y se ha utilizado directamente tras la preparacion, es decir, antes del almacenamiento y el transporte.
Estas y otras ventajas de la invencion se comprenderan mejor a partir del siguiente ejemplo representativo que no se pretende que limite el alcance de la presente invencion.
Ejemplo Representativo 1
Se disolvieron dipalmitoil-fosfatidilcolina (DPPC), 1- estearoil-2-liso-fosfatidilcolina (MSPC) y N-(carbonil- metoxipolietilenglico-2000)-1,2-diestearoil-sn-glicero-3-fosfo-etanolamina (DSPE-mPEG-2000) en una relacion molar de 90:10:4 en diclorometano. Despues, se retiro el disolvente por medio de evaporacion rotatoria. La mezcla se hidrato despues usando tampon cftrico 300 mM a pH 4 para obtener una concentracion final de lfpidos de aproximadamente 100 mg/ml. La suspension formada se sometio despues a extrusion a traves de dos filtros de membrana de policarbonato. (Hope, M.J. et al. Production of large unilamellar vesicles by a rapid extrusion procedure, characterization of size, trapped volumen and ability to maintain a membrane potential. Biochim. Biophys. Acta. 812: 55-65, 1985). Las formulaciones liposomicas finales en este ejemplo tuvieron un tamano medio de partfcula inicial entre 98 y 122 nm. (En general, el tamano de partfcula de los liposomas de la invencion, vana entre 50-500 nm dependiendo del metodo de extrusion). Se introdujo el farmaco, doxorubicina, en el liposoma por medio de mezcla de los liposomas con una solucion de carbonato de sodio y el farmaco. Brevemente, se anadieron 1,6 ml de solucion de doxorubicina (5,8 mg/ml) y 1,2 ml de carbonato de sodio 0,5 mM a 1,9 ml de mezcla de liposomas y se equilibro a 35 °C durante 60 minutos. Los liposomas cargados con farmaco, asf como tambien los liposomas vacfos, se almacenaron despues a -20 °C. Se controlo el cambio en el tamano de partfcula. Las composiciones liposomicas, sin la adicion de mPEG, se prepararon por medio del mismo proceso. La Tabla 1 muestra que con la adicion de mPEG, el tamano de partfcula liposomica permanece igual tras la congelacion y descongelacion, y que el liposoma es estable durante hasta 24 meses, tal y como se mide por medio de ensayos convencionales de la integridad y estabilidad liposomicas. Por el contrario, los liposomas que carecen de mPEG polimerico hidrofilo, no son estables tras la congelacion y descongelacion. La evidencia de dicha inestabilidad es que el tamano de partfcula aumenta tras la congelacion. La Figura 1 muestra una preparacion liposomica despues de la congelacion/descongelacion. No existe diferencia significativa en el aspecto visual y el tamano de partfcula antes y despues de la congelacion/descongelacion.
Tabla 1. Cambio en el tamano de particula liposomica tras la congelacion y la descongelacion
- Tiempo
- Tamano de Partfcula (nm)
- Liposoma con MPEG
- Liposoma sin MPEG
- Liposoma vacfo
- Liposoma con doxorubicina Liposoma vacfo Liposoma con doxorubicina
- Inicial
- 98,5 107 122 121
5
10
15
20
25
30
- Tiempo
- Tamano de Partfcula (nm)
- Liposoma con MPEG
- Liposoma sin MPEG
- Liposoma vado
- Liposoma con doxorubicina Liposoma vado Liposoma con doxorubicina
- 3 dfas
- No sometido a ensayo No sometido a ensayo 131 137
- 3 meses
- 100 105 No sometido a ensayo No sometido a ensayo
- 24 meses
- 99,6 No sometido a ensayo No sometido a ensayo No sometido a ensayo
Ejemplo Representativo 2
Se preparo otra preparacion liposomica que contema doxorubicina como en el Ejemplo Representativo 1. Se congelaron las muestras a - 20 °C durante 1 semana, 1 mes y 3 meses. En cada momento de tiempo, se determinant el contenido de doxorubicina, el % de recuperacion a 1,2 pm, el % de encapsulado, las concentraciones de lfpidos, el pH y el tamano de vesfcula. En el momento inicial (t = 0), se sometieron a ensayo tres muestras con o sin congelacion para determinar el impacto de la formulacion liposomica. Ademas, cada muestra se expuso a tres ciclos de congelacion-descongelacion para determinar si los ciclos de congelacion-descongelacion resultaban perjudiciales.
Como se puede observar en la tabla siguiente, a t = 0, las formulaciones liposomicas tuvieron caractensticas similares a las condiciones congeladas o ambientales. Incluso tres ciclos de congelacion-descongelacion no tuvieron impacto alguno en la integridad de la membrana. Las formulaciones fueron estables durante un penodo de 3 meses a -20 °C. No se apreciaron cambios significativos en el tamano de la vesfcula, el contenido de doxorubicina, encapsulado o contenido de lfpidos en este marco temporal. Aunque el pH externo medido de las muestras vario ligeramente en los diferentes momentos de tiempo, se apreciaron cambios en las mediciones de pH de los liposomas preparados en el tampon de carbonato se con el tiempo a medida que el gas de CO2 escapaba del vial. No obstante, como se ilustra en la Tabla 2, los cambios en el pH no afectan a la estabilidad de la membrana ya que el pH de 3 meses es similar al de una semana.
Tabla 2. Estabilidad liposomica tras congelacion y descongelacion repetida
- t = 0 No Congelado t = 0 Congelado t = 0 Congelado/Descongelado 3 veces 1 semana 1 mes 3 meses
- DOX (mg/ml)
- 1,85 1,76 1,77 1,83 1,76 1,73
- % de Recuperacion 1,2 um
- 99,2 99,8 99,9 100,2 99,3 100,5
- % de Encapsulado
- 99,9 99,5 99,4 99,5 99,5 98,2
- Lfpidos Totales (mg/ml)
- 35,1 35,2 35,0 34,9 34,9 35,7
- pH
- 8,15 7,85 7,85 8,50 8,84 8,52
- Tamano
- 97,0 98,0 98,3 98,9 96,7 97,8
Se pretende que las realizaciones ilustradas y comentadas en la presente memoria descriptiva unicamente muestren a los expertos en la tecnica el mejor modo conocido por los inventores para preparar y usar la invencion. Nada de lo contenido en la presente memoria descriptiva debe considerarse como limitante del alcance de la presente invencion. Todos los ejemplos presentados son representativos y no limitantes. Las realizaciones anteriormente descritas de la invencion se pueden modificar o variar, sin apartarse de la invencion, como se aprecia por parte de los expertos en la tecnica de las consideraciones anteriores. Por tanto, debe entenderse que, dentro del alcance de las reivindicaciones y sus equivalentes, la invencion se puede poner en practica de una forma diferente de la que se describe de manera espedfica.
Claims (12)
- 5101520253035404550REIVINDICACIONES1. Un metodo para almacenar una formulacion liposomica de suspension Uquida que tiene:al menos un fosfoKpido, al menos un tensioactivo, al menos un poUmero hidrofilo y un agente activo, en el que:el fosfolfpido es al menos una fosfatidil colina; el tensioactivo es al menos un lisolfpido; yel polfmero hidrofilo se escoge entre DSPE-mPEG-2000, DSPE-mPEG-5000 y sus mezclas,que comprende congelar dicha formulacion y almacenar la formulacion congelada durante un penodo de al menos un mes.
- 2. El metodo de la reivindicacion 1, en el que el fosfolfpido es al menos una fosfatidil colina; el tensioactivo es al menos uno escogido entre monopalmitoil fosfatidilcolina (MPPC), monolauril fosfatidilcolina (MLPC), monomiristoil fosfatidilcolina (MMPC), monoestearoil fosfatidilcolina (MSPC) y sus mezclas; y el polfmero hidrofilo se escoge entre DSPE-mPEG-2000 o DSPE-mPEG-5000 y sus mezclas.
- 3. El metodo de la reivindicacion 2, en el que el fosfolfpido es una dipalmitoil fosfatidilcolina (DPPC); el tensioactivo es monopalmitoil fosfatidilcolina (MPPC); y el polfmero hidrofilo se escoge entre DSPE-mPEG-2000, DSPE-mPEG- 5000 y sus mezclas.
- 4. El metodo de la reivindicacion 2, en el que el fosfolfpido es dipalmitoil fosfatidilcolina (DPPC); el tensioactivo es monoestearoil fosfatidilcolina (MSPC); y el polfmero hidrofilo se escoge entre DSPE-mPEG-2000, DSPE-mPEG- 5000 y sus mezclas.
- 5. El metodo de la reivindicacion 3, en el que la relacion molar de DPPC:MPPC:DSPE-mPEG es deaproximadamente 90:10:4.
- 6. El metodo de la reivindicacion 4, en el que la relacion molar de DPPC:MSPC:DSPE-mPEG es deaproximadamente 90:10:4.
- 7. El metodo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el agente activo se escoge entre agentes farmacologicamente activos, agentes de aroma, agentes diagnosticos, agentes nutricionales, productos geneticos y sus mezclas.
- 8. El metodo de la reivindicacion 7, en el que el agente activo se escoge entre anestesicos, anti-histaminas, anti- neoplasicos, anti-ulcerosos, agentes anti-convulsion, relajantes musculares, agentes inmunosupresores, agentes anti-infecciosos, antes no esteroideos y anti-inflamatorios, agentes de formacion de imagenes, agentes nutricionales y sus mezclas.
- 9. El metodo de la reivindicacion 8, en el que el agente activo es al menos un agente anti-neoplasico.
- 10. El metodo de la reivindicacion 9, en el que el agente activo es doxorubicina.
- 11. El metodo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, que ademas comprende transportar la formulacion liposomica congelada y descongelar dicha formulacion en otro punto.
- 12. El metodo de la reivindicacion 1, en el que al menos una fosfatidil colina es dipalmitoil fosfatidilcolina (DPPC), al menos un lisolfpido es monoestearoil fosfatidilcolina (MSPC), el polfmero hidrofilo es DSPE-mPEG-2000 y el agente activo es doxorubicina, en el que la relacion molar de DPPC:MSPC:DSPE-mPEG-2000 es 90:10:4.
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