TWI388344B - 儲存奈米微粒調合物之方法 - Google Patents
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Description
本發明大致有關一種儲存奈米微粒之方法。更詳細地說，本發明有關一種儲存具有加強安定性與儲存特徵之脂質體的方法。
目前已使用數種標準技術用於脂質體與奈米微粒的貯存，諸如冷凍、冷凍/乾燥(或冷凍乾燥)與脫水法。在冷凍乾燥中，可使用諸如糖與糖衍生物等保存填料(低溫保護劑)加強儲存。此等保存填料有所助益，但並非必能適當克服冷凍與解凍期間該等脂質體之安定或受損問題。此外，於冷凍、解凍及/或乾燥或是伴隨冷凍乾燥之脫水作用期間，該膠囊化活性劑的生物、化學及/或物理性質可能發生有害改變。目前的冷凍乾燥法(冷凍與乾燥循環)亦極緩慢與費時。其重要顧慮係，若冷凍乾燥進行得太快，或在不受控溫度下進行，可能會造成該脂質體膜的生物、化學及/或物理特徵改變，形成儲存時之不安定性。最終，此現象對於膠囊化活性劑的性質有不良影響。
於單獨使用或與其他方法併用的傳統冷凍法當中，例如因該脂質囊膜曝於冰晶形成過程所致之高壓造成的機械應力，或於冷凍、解凍及/或脫水期間該脂質體內的溶質膨脹與收縮，可能會造成損害。於冷凍循環期間該脂質體膜的膨脹會導致該脂質體膜中形成瘻管與龜裂，然後造成完整性與安定性喪常，導致滲漏問題。此外，個別脂質體通常彼此緊密束在一起，如此於習用冷凍期間，一個脂質體膨脹會造成壓力，其導致對於相鄰脂質體完整性有負面結果。
一般而言，現有的技術有其自身在脂質體的儲存期限、儲存、處理與裹入性質，以及保持(i)該脂質體或奈米微粒組成物；與(ii)活性劑之完整性的能力方面的限制。此外，許多此等技術具有因進行該處理所需之時間長度以及處理製造批次之形成大小等額外限制，其會增加整體成本。
本發明係用於儲存藉由結合至少一種磷脂、至少一種界面活性劑與至少一種親水性聚合物所形成之脂質體或奈米微粒調合物的方法。該方法包括冷凍此種調合物，並將其儲存至少三天。
下文茲討論本發明具體實例。在所述具體實例中，為求清楚起見，使用特定術語。不過，本發明不希望受到所選用之特定術語限制。雖然討論特定具體實例，但應暸解此僅供說明用途。熟悉相關技術之人士將會認可在不違背本發明精神與範圍之下，可使用其他組份與構造。本文所引用的所有參考文件係以個別併入方式併入本文中。
本文所使用的奈米微粒可界定為具有環繞內核之由兩親分子(即，具有親水部分與疏水部分)所形成之外層或膜的球囊。通常，奈米微粒的尺寸小於約1000nm。本發明特別重要的是，奈米微粒可用於或是作為藥劑輸送系統。例如，可用於本發明之奈米微粒可用以膠囊化化合物，用於輸送至生物系統，該生物系統包括但不侷限於(i)生物活性化合物，諸如藥劑；或(ii)非生物活性化合物，諸如成像劑。脂質體係本發明可使用之奈米微粒範例類型。脂質體係包括環繞水性核心之脂質雙層，而且亦可以膠囊化生物活性與非生物活性化合物的囊。本發明加強並保護該奈米微粒或脂質體膜的完整性，免於受到諸如冷凍、解凍與攪動等各種應力所造成的損害。因此，本發明加強諸如脂質體之奈米微粒的安定性、儲存及/或保存期限。如本文所使用，冷凍可處任何溫度，通常是提供固態於0℃以下，例如約－20℃或以下，約－78℃或以下(即，乾冰溫度)或約－196℃或以下(即，液態氮溫度)。雖然本發明大致描述以脂質體作為代表性奈米微粒的具體實例，但其無限制性，而且本發明亦應用於其他奈米微粒。
本技術中已詳知各種脂質體之組成物與其他奈米微粒調合物，而且商業上用於醫藥、化妝品與其他用途。脂質體調合物係不同莫耳比之各種脂質以及其他成份的組合物，此等其他成份包括但不侷限於標定部分與生物活性物質。脂質體製造方法大致上已習知。脂質體可製成各種大小，例如自直徑小於20nm至大於500nm；而且可為單層或多層囊。其可用於膠囊化用於醫藥與非醫藥用途的各種物質。脂質體可用以裹入活性劑，諸如藥學活性劑、調味劑、診斷劑、營養劑、基因產品、非生物活性產品，諸如成像劑，及其混合物，以將此等藥劑輸送至特定位置。不過，脂質體調合物的主要問題係在無脂質降解及/或釋放該活性劑的情況下儲存彼以供研究或商業用途的能力(例如保存期限)。因此，有關該脂質隨著時間滲漏與降解方面的囊安定性是為主要問題。
本發明具體實例有關儲存奈米微粒調合物，例如脂質體調合物，但可應用於由諸如脂質之兩親分子所組成的奈米微粒的其他類型。適用於本發明的調合物包括膜組份中包括至少一種兩親分子、至少一種界面活性劑與至少一種親水性聚合物的奈米微粒。該親水性聚合物可能未經改質；藉由添加官能基改質以便與該奈米微粒膜結合；或化學結合於該奈米微粒膜之兩親分子、界面活性劑或其他組份。使該親水性聚合物與該奈米微粒膜結合的改質實例可包括添加極性或電荷形成官能基，產生與該膜形成兩親分子或界面活性劑的極性基團更強之結合力。或者，可令該親水性聚合物共價結合於該膜形成兩親分子或界面活性劑，如此其存在該奈米微粒或脂質體表面，以保護並維持其完整性，或是其可與該脂質體或奈米微粒調合物的內層脂質層結合。該親水性聚合物可經由諸如例如醯胺或酯鍵結之可生物降解或可水解鍵結，或經由諸如胺或醚鍵結之更安定鍵結與該兩親分子界面活性劑結合。
不希望受到理論限制，但一般認為該親水性聚合物於凍結、冷凍、冷凍乾燥、脫水及/或復水處理期間提供保護維持該脂質體或奈米微粒膜完整性。維護該奈米微粒與脂質體膜的完整性保存該奈米微粒與該脂質體調合物之物理、化學與生物性質，亦保持裹入或封在該奈米微粒或脂質體內的任何化合物的性質。因此，該脂質體或奈米微粒調合物保存該供諸如但不侷限於該生物技術、電子業、密集農業技術等醫藥、獸醫與非醫藥用途之裹入膠囊，並得以冷凍狀態儲存並運送脂質體調合物。
兩親分子對界面活性劑比係可變的，而且可為適用於該奈米微粒或脂質體期望用途的任何比率。已經認可該兩親分子與界面活性劑二者均具有兩親性與表面活性性質；然而，當此二組份具有相似性質時，就本說明書目的來說，該兩親分子可視為主要膜組份，而該界面活性劑係次要組份。因此，兩親分子對界面活性劑的比率至少約51：49，而且可大至99：1。在範例具體實例中，該兩親分子：界面活性劑比至少約70：30，而且可為約80：20或90：10。如本技術所習知，添加該界面活性劑會造成該奈米微粒或脂質體的物理或化學性質變化，以達成某些所需的性質，諸如降低相轉變溫度或該膜的滲透性。奈米微粒組成物中的此等變化係在本發明範圍內。
該親水性聚合物可存在奈米微粒或脂質體的膜中，以兩親分子與界面活性劑總數量為基準，數量自約0.1至約25莫耳百分比。在該親水性聚合物係與含有約75至90重量%親水性聚合物與25－10重量%脂質的脂質體形成磷脂結合的具體實例中，此相當於約0.11至約33莫耳百分比經親水性聚合物改質之磷脂。熟悉本技術人士將會認可，親水性聚合物莫耳百分比轉換成經改質兩親分子莫耳百分比的轉換率係取決於該未經改質兩親分子的分子量與該親水性聚合物的分子量。該等比率的計算係在熟悉本技術人士的專業範圍內。本發明具體實例可包括約3至20莫耳百分比親水性聚合物(例如，自約3至約27莫耳百分比之經改質兩親分子)或3至10莫耳百分比之親水性聚合物(例如，自約3至約13莫耳百分比經改質兩親分子)。本發明特定具體實例係自約4至約5莫耳百分比經改質兩親分子，如此提供自約2.5至約4.5莫耳百分比之親水性聚合物。熟悉本技術之人士經由例行實驗可以很容易決定親水性聚合物的最佳數量。
本發明組成物與方法可以自各種組成物製備的奈米微粒與脂質體，該等組成物包括但不侷限於磷脂、大頭脂質、磷乙醇胺、膽固醇、溶脂質、界面活性劑及其混合物，結合至少一種親水性聚合物，諸如聚乙二醇、聚丙烯醯基嗎啉、聚－2－乙基－2－噁唑啉、聚乙烯基吡咯烷酮、甲氧基聚乙二醇(mPEG)衍生物及其混合物而進行。本發明之磷脂實例包括但不侷限於磷脂醯膽鹼、磷脂醯甘油、磷脂醯肌醇、磷脂醯乙醇胺與神經鞘磷脂。本發明中可使用之代表性界面活性劑可包括但不侷限於二鏈磷脂、溶脂質、膽酸、肉荳蔻醯界面活性劑、棕櫚醯界面活性劑、硬脂醯界面活性劑、單油酸甘油酯、腦醯胺、PEG－腦醯胺、C18醚鍵結溶磷脂醯膽鹼、聚乙二醇－聚乙烯共聚物、嵌段共聚物、脂肪酸及其混合物。本發明可使用之溶脂質包括但不侷限於單棕櫚醯磷脂醯膽鹼(MPPC)、單月桂基磷脂醯膽鹼(MLPC)、單肉荳蔻醯磷脂醯膽鹼(MMPC)、單硬脂醯磷脂醯膽鹼(MSPC)及其混合物。本發明可使用之代表性親水性聚合物包括但不侷限於聚乙二醇、聚丙烯醯基嗎啉、聚－2－乙基－2－噁唑啉、聚乙烯基吡咯烷酮、甲氧基聚乙二醇(mPEG)衍生物及其混合物。本發明可使用活性劑之實例包括但不侷限於藥學活性劑、調味劑、診斷劑、營養劑、基因產品、非生物活性產品，諸如成像劑，及其混合物。活性劑之範例類型包括例如麻醉劑、抗組織胺、抗癌藥、抗潰瘍藥、抗癲癇藥、肌肉鬆弛劑、免疫抑制劑、抗感染劑、非類固醇抗發炎劑、成像劑、營養劑及其混合物。範例抗癌藥包括但不侷限於蒽環靈(anthracycline)類，諸如多柔比星(doxorubicin)與表柔比星(epirubicin)；紫杉烷(taxane)類，諸如紫杉醇(taxol)與剋癌易(taxotere)；以及普拉丁(platin)類，諸如順式普拉丁(cis－platin)、碳普拉丁(carboplatin)與氧普拉丁(oxaplipatin)。
本發明具體實例之一使用的脂質體調合物包括磷脂DPPC、溶脂質MSPC與磷脂，諸如1,2－二硬脂醯－sn－甘油－3－磷乙醇胺(DSPE)，該磷脂係經官能化以包括親水性聚合物，諸如DSPE－mPEG－2000及/或DSPE－mPEG－5000，其中該親水性聚合物係經由醯胺鍵結附著於該脂質。磷脂：溶脂質：親水性聚合物官能基化磷脂莫耳比低至90：10：1之脂質體組成物已顯示出可用於冷凍與儲存方法。因此，本發明具有廣泛基礎應用，其可用以提高效率並降低商業脂質體產品的處理成本。本發明可應用於任何奈米微粒或脂質體調合物，以保護凍結、冷凍、脫水與冷凍乾燥期間該脂質體的完整性。
在一具體實例中，本發明有關以加強諸如安定性、儲存、裹入或釋放特徵等性質之方式儲存例如脂質體調合物之奈米微粒調合物的方法。已發現，將親水性聚合物與奈米微粒之膜結合，諸如脂質體加強此等球囊安定性、儲存、裹入與釋放特徵。在奈米微粒與脂質體調合物中包括親水性聚合物會限制因凍結、冷凍、解凍、冷凍乾燥、脫水或其他用以促進該調合物之儲存、安定性與處理之其他方法所造成該奈米微粒或脂質體膜的生物、化學與物理性質不良變化。因此，該奈米微粒或脂質體調合物中伴隨存在親水性聚合物可保護、維持及/或加強該原有膜之完整性。
過去不可能單獨使用冷凍作用儲存脂質體。大部分脂質體產品都具有寫著「請勿冷凍」的警告標籤。其實例可參見諸如Doxil、AmBisome、DepoCyt與數種化妝品脂質體之市售產物標籤。適用於本發明之調合物可提供其中的脂質體與奈米微粒可經冷凍且不會損壞該膜完整性或所膠囊化之內容物的組成物。如此，使用本發明調合物使單瓶與多瓶產物的組合物得以冷凍並儲存以供分配。即，本發明的特別優點係可以單一容器(其可為單位劑量形式)冷凍並運送脂質體調合物，而非以必須於使用前再調配的獨立容器運送。
本發明亦包括用於調配並儲存奈米微粒或脂質體製劑之方法，該方法包括將適用於奈米微粒或脂質體組成物之兩親分子或脂質與親水性聚合物結合、冷凍並儲存之。此等奈米微粒與脂質體可使用本技術中大致習知之方法形成；例如，藉由在適當條件下混合該等兩親性組份與水溶液而形成。熟悉本技術人士詳知適用方法。詳見，例如Needham，美國專利第6,200,598號與6,726,925號；Ogawa，美國專利第5,094,854號，全文係以提及的方式併入本文中。該奈米微粒與脂質體組成物可短時間儲存，例如儲存數分鐘或數小時，以及長時間儲存，例如儲存數日、數週、數個月或數年。
此外，所述方法使得該奈米微粒與脂質體調合物得以在冷凍與儲存之前或之後以多瓶或單瓶之單位劑量分配。本發明之奈米微粒與脂質體調合物可膠囊化下列各者中至少一者：細胞毒性與非細胞毒性藥物、基因產品或生物藥劑，以及非生物藥劑，例如成像劑，其可立即使用或包裝為套組形式冷凍。
人類及/或動物使用奈米微粒與脂質體調合物期間的其他顧慮係該組成物可能被天然防衛，諸如網狀內皮系統(RES)辨識並消除，其限制該等奈米微粒與脂質體調合物的有效循環時間與治療實用性。已試出數種方式，諸如使該奈米微粒與脂質體組成物的大小最適化，或在該組成物膜中添加特定構份製造「隱形」組成物以保護或「隱藏」該奈米微粒與脂質體組成物以免發生天然生物消除過程。於儲存期間，奈米微粒與脂質體有尺寸變大的傾向，其造成膜的完整性與安定性喪失。發展用以維持所需之奈米微粒與脂質體大小與均勻度的方法可能有助於提高且保存在施用對象當中的有效循環時間，或者特別添加獨立構份以產生此等「隱形」特徵。因此，於凍結、冷凍、脫水或冷凍乾燥期間保護該奈米微粒或脂質體大小對於其完整性與性能而言相當重要。如此，強化該奈米微粒或脂質體安定性的調合物可於儲存期間使粒子大小保持固定，並維持其治療效果。
在一範例實例中，使用習知方法結合兩親分子、界面活性劑與有效量親水性聚合物(或經兩親分子改質以含有親水性聚合物)，形成奈米微粒。例如，可在有機溶劑中結合該兩親分子、界面活性劑與親水性聚合物(或經兩親分子改質以含有親水性聚合物)，並去除該溶劑，然後添加水溶液。然後使用習知技術，諸如例如使用pH值梯度，將活性劑載入該奈米微粒的內部空間。可使用習知技術，諸如例如經由適當聚碳酸酯過濾器擠出，使該奈米微粒粒度分級。可於該奈米微粒載入活性劑之前或之後進行粒度分級。該最終奈米微粒大小可小於約1000nm至自約10至約500nm，自約25至約500nm，自約50至約200nm，或自約80至約125nm。可藉由製備該奈米微粒、於所需溫度冷凍、適當儲存時間、解凍該調合物以及測量該表示安定性的特徵，決定有效量親水性聚合物。該測得特徵可為，例如粒徑或活性劑的滲漏。因此，可變化原始製劑中之親水性聚合物數量以達到所需之安定度。
於製備該奈米微粒之後，該調合物可經冷凍並於例如約－20℃或以下，約－78℃或以下或約－196℃或以下以固態儲存。在範例具體實例中，該等奈米微粒可以固態儲存約三天或以上，於解凍時其物理性質沒有明顯改變。在其他具體實例中，該奈米微粒調合物可儲存約七天或以上，約一個月或更久，約三個月或更久，或約24個月，甚至更長時間。該調合物可以整體溶液形式儲存，或於冷凍之前分成分配用之單位劑量。除了儲存之外，該經冷凍奈米微粒調合物可輸送至欲使用彼之位置。例如，可於工廠製備該調合物，分成單位劑量、冷凍並運送至欲使用彼之地點。如此提供優於現有調合物與分配方法之優點。使用傳統方法，奈米微粒調合物經常分成供運送用之組份部分，以避免喪失安定性。例如，脂質體調合物經常以多瓶形式運送，其中該脂質體在一個容器，而該活性劑溶液在另一容器。使用前，必須以確保載入施藥前之活性劑的方式將兩個分開的容器結合在一起。製備失誤會使最終溶液缺乏功效。使用本發明可省略該結合步驟。如此，在使用地點解凍該調合物，並可直接使用或施用。此舉促進該組成物的使用，並確保該組成物係經正確製備以供有效施用。
因此，本發明提供用於儲存、輸送及施用奈米微粒或脂質體調合物的方法。根據本發明儲存及/或輸送的調合物可以適用於該特定調合物的任何方式施用。施用方法包括口服、直腸施用、腹腔施用、靜脈施用與經口施用，惟可視該活性劑與其作用位置決定使用之任何施用途徑。該調合物可單獨施用；即，以製成狀態施用，或於使用與其他治療藥劑或載劑結合施用。載劑可包括其他固態或液態賦形劑，諸如水溶液、懸浮液、乳液、固態載劑、分散劑等。最終應用係與該奈米微粒調合物於製備後(即，儲存並輸送前)直接使用一致。
自下列代表實例可進一步暸解本發明此等與其他特性與優點，不希望該實例限制本發明範圍。
將莫耳比為90：10：4之二棕櫚醯磷脂醯膽鹼(DPPC)、1－單硬脂醯磷脂醯膽鹼(MSPC)與N－(羰基－甲氧基聚乙二醇－2000)－1,2－二硬脂醯－sn－甘油－3－磷乙醇胺(DSPE－mPEG－2000)溶解於二氯甲烷中。然後藉由旋轉蒸發作用去除該有機溶劑。然後使用pH值4之300mM檸檬酸緩衝劑水合該混合物，製得濃度約100mg/ml的最終脂質。然後經由兩個聚碳酸酯膜過濾器擠出所形成之懸浮液。(Hope,M.J.等人之Production of larger unilamellar vesicles by a rapid extrusion procedure,characterization of size,trapped volume and ability to maintain a membrane potential.Biochim.Biophys.Acta
.812：55－65,1985)。此實例中之最終脂質體調合物的原始粒徑介於98與122nm。(通常，本發明之脂質體粒徑介於50－500nm間，視擠出方法而定)。藉由混合該脂質體與碳酸鈉溶液與藥物多柔比星(doxorubicin)，將該藥物載入該脂質體內。簡而言之，將1.6ml多柔比星(doxorubicin)溶液(5.8mg/ml)與1.2ml之0.5mM碳酸鈉添加於1.9ml該脂質體混合物，並於35℃平衡60分鐘。然後將該載有藥物之脂質體以及空脂質體儲存於－20℃。監測粒徑變化。以相同方法製造不添加mPEG之脂質體組成物。表1顯示添加有mPEG之脂質體粒徑於冷凍及解凍之後仍維持不變，而且藉由標準脂質體完整性與安定性分析測得該脂質體保持安定至長達24個月。反之，沒有親水性聚合物mPEG之脂質體於冷凍及解凍之後不安定。此種不安定的證據係於冷凍之後粒徑增大。圖1顯示冷凍/解凍後之脂質體製劑。冷凍/解凍前後的視覺外觀與粒徑無明顯差異。
如代表實例1般製備其他含多柔比星(doxorubicin)之脂質體製劑。於－20℃冷凍樣本1週、1個月與3個月。在每一個時點，測量多柔比星(doxorubicin)含量、於1.2μm之回收%、膠囊化%、脂質濃度、pH值與球囊大小。於起始時點(t＝0)時，測試經過或未經冷凍之三個樣本，以測定冷凍對於脂質體調合物的影響。此外，將一個樣本曝於三次冷凍－解凍循環，以測定多次冷凍－解凍循環是否有害。
下表中可以看出，於t＝0時，該脂質體調合物在室溫或冷凍條件下具有相似特徵。即使經過三次冷凍－解凍循環也不會影響膜完整性。該等調合物在－20℃儲存3個月期間保持安定。此段期間觀察到球囊大小、多柔比星(doxorubicin)含量、膠囊化或脂質含量並無明顯變化。雖然所測得之樣本外部pH值在不同時點稍微改變，但已觀察到由於該瓶逸散的CO2
氣體之故，在碳酸酯緩衝劑中製備之脂質體的pH值測量結果隨著時間變化。不過，如表2所示，由於3個月pH值資料與一週之pH值資料相似，故pH值的變化不會影響膜安定性。
希望本說明書所列舉並討論之具體實例不僅在於教示熟悉本技術人士本發明人所知用以製造及使用本發明之最佳方式。本說明書中所述者均不應視為本發明範圍。所表現實例均為代表實例，且無限制性。在不違背本發明情況下，上述本發明具體實例可經修改或變化，熟悉本技術之人士認可其在上述教示範圍內。因此，應暸解，在主張權項與其同等物範圍內，可以特別說明以外之方式進行本發明。
圖1顯示根據本發明冷凍與解凍之後之脂質體製劑。
Claims (47)
- 一種用於儲存經冷凍液態懸浮奈米微粒調合物之方法，該奈米微粒調合物具有(a)膜，其包含至少一種兩親分子、至少一種界面活性劑與至少一種親水性聚合物，以及(b)選自藥學活性劑、調味劑、診斷劑、營養劑、基因產品及其混合物之裹入的活性劑，該方法包括冷凍該液態懸浮奈米微粒調合物以形成經冷凍液態懸浮奈米微粒調合物，並儲存至少一個月，其中該經冷凍液態懸浮奈米微粒調合物於儲存期間穩定。
- 如申請專利範圍第1項之方法，其另外包括輸送該經冷凍液態懸浮奈米微粒調合物調合物，並於另一地點解凍該經冷凍液態懸浮奈米微粒調合物。
- 如申請專利範圍第1項之方法，其中該奈米微粒係脂質體。
- 如申請專利範圍第3項之方法，其中該兩親分子包括至少一種磷脂。
- 如申請專利範圍第4項之方法，其中a.該至少一種磷脂係選自磷脂醯膽鹼、磷脂醯甘油、磷脂醯肌醇、磷脂醯乙醇胺、神經鞘磷脂及其混合物；b.該至少一種界面活性劑係選自二鏈磷脂、溶脂質、膽酸、肉荳蔻醯界面活性劑、棕櫚醯界面活性劑、硬脂醯界面活性劑、單油酸甘油酯、腦醯胺、PEG-腦醯胺、C18 醚鍵結溶磷脂醯膽鹼、聚乙二醇-聚乙烯共聚物、嵌段共聚物、脂肪酸及其混合物；以及c.該至少一種親水性聚合物係選自聚乙二醇、聚丙烯醯基嗎啉、聚-2-乙基-2-噁唑啉、聚乙烯基吡咯烷酮、甲氧基聚乙二醇(mPEG)及其混合物。
- 如申請專利範圍第5項之方法，其中該親水性聚合物係經由可水解之鍵結與該磷脂結合。
- 一種儲存經冷凍液態懸浮脂質體調合物之方法，該脂質體調合物具有(a)膜，其包含至少一種磷脂、至少一種界面活性劑與至少一種親水性聚合物，其中該磷脂係至少一種磷脂醯膽鹼；該界面活性劑係至少一種溶脂質；該親水性聚合物係選自DSPE-mPEG-2000、DSPE-mPEG-5000及其混合物，以及(b)選自藥學活性劑、調味劑、診斷劑、營養劑、基因產品及其混合物之裹入的活性劑，該方法包括冷凍該液態懸浮脂質體調合物以形成經冷凍液態懸浮脂質體調合物並儲存至少一個月，其中該經冷凍液態懸浮奈米微粒調合物於儲存期間穩定。
- 如申請專利範圍第7項之方法，其另外包括輸送該經冷凍脂質體調合物，並於另一地點解凍該調合物。
- 如申請專利範圍第7項之方法，其中該磷脂係至少一種磷脂醯膽鹼；該界面活性劑係選自單棕櫚醯磷脂醯膽鹼(MPPC)、單月桂基磷脂醯膽鹼(MLPC)、單肉荳蔻醯磷脂醯膽鹼(MMPC)、單硬脂醯磷脂醯膽鹼(MSPC)及其混合物中之至少一者；且該親水性聚合物係選自 DSPE-mPEG-2000或DSPE-mPEG-5000及其混合物。
- 如申請專利範圍第9項之方法，其中該磷脂係二棕櫚醯磷脂醯膽鹼(DPPC)；該界面活性劑係單棕櫚醯磷脂醯膽鹼(MPPC)；且該親水性聚合物係選自DSPE-mPEG-2000、DSPE-mPEG-5000及其混合物。
- 如申請專利範圍第9項之方法，其中該磷脂係二棕櫚醯磷脂醯膽鹼(DPPC)；該界面活性劑係單硬脂醯磷脂醯膽鹼(MSPC)；且該親水性聚合物係選自DSPE-mPEG-2000、DSPE-mPEG-5000及其混合物。
- 如申請專利範圍第10項之方法，其中DPPC：MPPC：該親水性聚合物之莫耳比約90：10：4。
- 如申請專利範圍第11項之方法，其中DPPC：MSPC：該親水性聚合物之莫耳比約90：10：4。
- 如申請專利範圍第1項之方法，其中該活性劑係選自麻醉劑、抗組織胺、抗癌藥、抗潰瘍藥、抗癲癇藥、肌肉鬆弛劑、免疫抑制劑、抗感染劑、非類固醇抗發炎劑、成像劑、營養劑及其混合物。
- 如申請專利範圍第14項之方法，其中該活性劑係至少一種抗癌藥。
- 如申請專利範圍第15項之方法，其中該活性劑係多柔比星(doxorubicin)。
- 如申請專利範圍第3項之方法，其中該活性劑係選自麻醉劑、抗組織胺、抗癌藥、抗潰瘍藥、抗癲癇藥、肌肉鬆弛劑、免疫抑制劑、抗感染劑、非類固醇抗發炎劑 、成像劑、營養劑及其混合物。
- 如申請專利範圍第17項之方法，其中該活性劑係至少一種抗癌藥。
- 如申請專利範圍第18項之方法，其中該活性劑係多柔比星。
- 如申請專利範圍第4項之方法，其中該活性劑係選自麻醉劑、抗組織胺、抗癌藥、抗潰瘍藥、抗癲癇藥、肌肉鬆弛劑、免疫抑制劑、抗感染劑、非類固醇抗發炎劑、成像劑、營養劑及其混合物。
- 如申請專利範圍第20項之方法，其中該活性劑係至少一種抗癌藥。
- 如申請專利範圍第21項之方法，其中該活性劑係多柔比星。
- 如申請專利範圍第5項之方法，其中該活性劑係選自麻醉劑、抗組織胺、抗癌藥、抗潰瘍藥、抗癲癇藥、肌肉鬆弛劑、免疫抑制劑、抗感染劑、非類固醇抗發炎劑、成像劑、營養劑及其混合物。
- 如申請專利範圍第23項之方法，其中該活性劑係至少一種抗癌藥。
- 如申請專利範圍第24項之方法，其中該活性劑係多柔比星。
- 如申請專利範圍第6項之方法，其中該活性劑係選自麻醉劑、抗組織胺、抗癌藥、抗潰瘍藥、抗癲癇藥、肌肉鬆弛劑、免疫抑制劑、抗感染劑、非類固醇抗發炎劑 、成像劑、營養劑及其混合物。
- 如申請專利範圍第26項之方法，其中該活性劑係至少一種抗癌藥。
- 如申請專利範圍第27項之方法，其中該活性劑係多柔比星。
- 如申請專利範圍第7項之方法，其中該活性劑係選自麻醉劑、抗組織胺、抗癌藥、抗潰瘍藥、抗癲癇藥、肌肉鬆弛劑、免疫抑制劑、抗感染劑、非類固醇抗發炎劑、成像劑、營養劑及其混合物。
- 如申請專利範圍第29項之方法，其中該活性劑係至少一種抗癌藥。
- 如申請專利範圍第30項之方法，其中該活性劑係多柔比星。
- 如申請專利範圍第9項之方法，其中該活性劑係選自麻醉劑、抗組織胺、抗癌藥、抗潰瘍藥、抗癲癇藥、肌肉鬆弛劑、免疫抑制劑、抗感染劑、非類固醇抗發炎劑、成像劑、營養劑及其混合物。
- 如申請專利範圍第32項之方法，其中該活性劑係至少一種抗癌藥。
- 如申請專利範圍第33項之方法，其中該活性劑係多柔比星。
- 如申請專利範圍第10項之方法，其中該活性劑係選自麻醉劑、抗組織胺、抗癌藥、抗潰瘍藥、抗癲癇藥、肌肉鬆弛劑、免疫抑制劑、抗感染劑、非類固醇抗發炎劑 、成像劑、營養劑及其混合物。
- 如申請專利範圍第35項之方法，其中該活性劑係至少一種抗癌藥。
- 如申請專利範圍第36項之方法，其中該活性劑係多柔比星。
- 如申請專利範圍第11項之方法，其中該活性劑係選自麻醉劑、抗組織胺、抗癌藥、抗潰瘍藥、抗癲癇藥、肌肉鬆弛劑、免疫抑制劑、抗感染劑、非類固醇抗發炎劑、成像劑、營養劑及其混合物。
- 如申請專利範圍第38項之方法，其中該活性劑係至少一種抗癌藥。
- 如申請專利範圍第39項之方法，其中該活性劑係多柔比星。
- 如申請專利範圍第12項之方法，其中該活性劑係選自麻醉劑、抗組織胺、抗癌藥、抗潰瘍藥、抗癲癇藥、肌肉鬆弛劑、免疫抑制劑、抗感染劑、非類固醇抗發炎劑、成像劑、營養劑及其混合物。
- 如申請專利範圍第41項之方法，其中該活性劑係至少一種抗癌藥。
- 如申請專利範圍第42項之方法，其中該活性劑係多柔比星。
- 如申請專利範圍第13項之方法，其中該活性劑係選自麻醉劑、抗組織胺、抗癌藥、抗潰瘍藥、抗癲癇藥、肌肉鬆弛劑、免疫抑制劑、抗感染劑、非類固醇抗發炎劑 、成像劑、營養劑及其混合物。
- 如申請專利範圍第44項之方法，其中該活性劑係至少一種抗癌藥。
- 如申請專利範圍第45項之方法，其中該活性劑係多柔比星。
- 如申請專利範圍第3項之方法，其中該親水性聚合物係經由不可水解之鍵結與該磷脂結合。
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