JP2015507019A - 感熱性ナノ粒子製剤およびその製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、感熱性リポソームの製剤、より具体的には、リン脂質および界面活性剤を含むリポソームの製剤に関するものであり、該リポソームは、約8℃以下の温度での長期貯蔵を支援し、製品効力を最大にするために分解物の形成を制御し、かつ穏やかなハイパーサーミア温度でその内容物を放出する。前記製剤の製造方法も記載される。
リポソームは、水性内部コンパートメントを取り囲む少なくとも1つの脂質二重層膜で構成されている。リポソームは、膜のタイプによって、およびサイズによって特徴づけることができる。小さな単層ベシクル(SUV)は単一の膜を有し、典型的には直径が0.02〜0.25μmの範囲である;大きな単層ベシクル(LUV)は一般的に0.25μmより大きくなる。大きなオリゴ層(oligolamellar)ベシクルおよび大きな多重層(multilamellar)ベシクルは、複数の、通常は同心円状の、膜の層を有し、一般的に0.25μmより大きい。いくつかの非同心円状の膜、すなわち、より大きいベシクル内に含まれるいくつかの小さいベシクル、を有するリポソームは、多胞(multivesicular)ベシクルと呼ばれている。
一局面において、本発明は、ゲル相の脂質二重層を有するリポソームの懸濁液およびリポソーム内部に封入されたドキソルビシンを含む薬学的組成物を提供し、前記脂質二重層は、
(i)ホスファチジルコリン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、およびホスファチジルエタノールアミンからなる群より選択される1種以上のリン脂質;
(ii)親水性ポリマーで誘導体化された1種以上のリン脂質;ならびに
(iii)モノアシルホスファチジルコリン、モノアシルホスファチジルグリセロール、モノアシルホスファチジルイノシトール、およびモノアシルホスファチジルエタノールアミンからなる群より選択される1種以上のリゾ脂質
を含み、
ここで、前記脂質二重層の成分は約80〜90:2〜8:2〜18の(i):(ii):(iii)のモル比で提供され、前記懸濁液中のリポソームは約50〜約150nmの平均粒子サイズを有し、
ここで、約8℃以下で6ヶ月間貯蔵した後の不純物Aの相対濃度は0.5%未満であり、前記不純物Aは、C18逆相カラムおよび酢酸/メタノール溶媒勾配溶出緩衝液を用いた高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を使用して分離が達成されるとき、約1.4の相対保持時間を有するピークである。
(a)リポソーム外部よりもリポソーム内部のアンモニウムイオンの濃度が高い、ゲル相の脂質二重層を有するリポソームの懸濁液を調製する工程であって、前記脂質二重層が、
(i)ホスファチジルコリン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、およびホスファチジルエタノールアミンからなる群より選択される1種以上のリン脂質;
(ii)親水性ポリマーで誘導体化された1種以上のリン脂質;ならびに
(iii)モノアシルホスファチジルコリン、モノアシルホスファチジルグリセロール、モノアシルホスファチジルイノシトール、およびモノアシルホスファチジルエタノールアミンからなる群より選択される1種以上のリゾ脂質
を含み、
ここで、前記脂質二重層の成分が約80〜90:2〜8:2〜18の(i):(ii):(iii)のモル比で提供され、かつ
前記調製する工程が、前記懸濁液中のリポソームのサイズを約50〜約150nmの平均粒子サイズに縮小させることを含む、工程;
(b)前記リポソームの懸濁液にドキソルビシン溶液を添加する工程であって、ここでドキソルビシンがリポソーム内に取り込まれる、工程。
以下、本発明を本明細書に記載の態様および図面に基づいて説明することにする。これらの態様は、単に例示の目的のためであり、特許請求の範囲によって定義される本発明を限定するものとして解釈されるべきではない。
(i)ホスファチジルコリン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、およびホスファチジルエタノールアミンからなる群より選択される1種以上のリン脂質;
(ii)親水性ポリマーで誘導体化された1種以上のリン脂質;ならびに
(iii)モノアシルホスファチジルコリン、モノアシルホスファチジルグリセロール、モノアシルホスファチジルイノシトール、およびモノアシルホスファチジルエタノールアミンからなる群より選択される1種以上のリゾ脂質
を含み、
ここで、前記活性薬剤は、ドキソルビシン、ブレオマイシン、ダカルバジン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、フルダラビン、ゲムシタビン、イダルビシン、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトキサントロン、ビンブラスチン、ビノレルビン、およびビンクリスチンからなる群より選択され、
ここで、前記脂質二重層の成分は約80〜90:2〜8:2〜18のモル比で提供され、前記懸濁液中のリポソームのサイズは約50〜約150nmである。
(a)リポソーム外部よりもリポソーム内部のアンモニウムイオンの濃度が高い、ゲル相の脂質二重層を有するリポソームの懸濁液を調製する工程であって、前記脂質二重層が、
(i)ホスファチジルコリン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、およびホスファチジルエタノールアミンからなる群より選択される1種以上のリン脂質;
(ii)親水性ポリマーで誘導体化された1種以上のリン脂質;ならびに
(iii)モノアシルホスファチジルコリン、モノアシルホスファチジルグリセロール、モノアシルホスファチジルイノシトール、およびモノアシルホスファチジルエタノールアミンからなる群より選択される1種以上のリゾ脂質
を含み、
ここで、前記脂質二重層の成分が約80〜90:2〜8:2〜18の(i):(ii):(iii)のモル比で提供され、かつ
前記調製する工程が、前記懸濁液中のリポソームのサイズを約50〜約150nmの平均粒子サイズに縮小させることを含む、工程;
(b)前記リポソームの懸濁液に前記活性薬剤の溶液を添加する工程であって、ここで前記活性薬剤がリポソーム内に取り込まれ、
前記活性薬剤が、ドキソルビシン、ブレオマイシン、ダカルバジン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、フルダラビン、ゲムシタビン、イダルビシン、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトキサントロン、ビンブラスチン、ビノレルビン、およびビンクリスチンからなる群より選択される、工程。
アンモニウムにより充填した製剤の大規模バッチの製造プロセスについて以下に説明する。このプロセスは、製剤のさまざまなサイズのバッチ(例えば2〜2000Lスケールのバッチ)を製造するために使用することができる。提案される製造プロセスは、図2に概略的に示されている。
1. 適量の硫酸アンモニウムを注射用水(WFI)に溶解することにより硫酸アンモニウム緩衝液を調製し、続いてバイオバーデン低減濾過を行う。この緩衝液のモル濃度は、例えば200mMとすることができる。
2. 工程1からの硫酸アンモニウム緩衝液を用いて脂質を高温(45〜70℃)で適切な時間にわたり水和する。例えば、脂質を60℃で1時間水和する。
3. 所望のサイズのリポソームを得るために、水和した脂質混合物を高温で一定の孔径を有するフィルター膜を通して押し出す。例えば、約100nmのリポソームを形成するために、水和した脂質混合物を65℃で80nmポリカーボネートフィルター膜を通して押し出す。
4. リポソームに封入されていない硫酸アンモニウムを糖溶液(例えば10%ショ糖溶液)に交換し、続いてSartobran Pフィルターなどの予熱したフィルターを通して滅菌濾過する。
5. 適量のヒスチジンHClをWFIに溶解し、続いて滅菌濾過することにより、ヒスチジンHCl緩衝液、例えばpH6の100mMヒスチジン緩衝液を調製する。
6. 適量のドキソルビシンHClをWFIに溶解し、続いて滅菌濾過することにより、例えば5.0mg/mLの濃度のドキソルビシンHCl溶液を調製する。
7. 1.0部の無菌リポソームを0.8部の無菌ドキソルビシンHCl溶液と混合し、35℃で4時間インキュベートする。
8. 0.2部の無菌ヒスチジン緩衝液を加えて、よく混合する。
(a)リポソーム外部よりもリポソーム内部のアンモニウムイオンの濃度が高い、ゲル相の脂質二重層を有するリポソームの懸濁液を調製する工程であって、前記脂質二重層が、
(i)ホスファチジルコリン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、およびホスファチジルエタノールアミンからなる群より選択される1種以上のリン脂質;
(ii)親水性ポリマーで誘導体化された1種以上のリン脂質;ならびに
(iii)モノアシルホスファチジルコリン、モノアシルホスファチジルグリセロール、モノアシルホスファチジルイノシトール、およびモノアシルホスファチジルエタノールアミンからなる群より選択される1種以上のリゾ脂質
を含み、
ここで、前記脂質二重層の成分が約80〜90:2〜8:2〜18の(i):(ii):(iii)のモル比で提供され、
ここで、前記調製する工程が、前記懸濁液中のリポソームのサイズを約50〜約150nmの平均粒子サイズに縮小させることを含む、前記工程;
(b)前記リポソームの懸濁液にドキソルビシン溶液を添加する工程であって、ここでドキソルビシンが前記リポソーム内に取り込まれる、前記工程。
本発明の別の局面において、リポソーム製剤はドキソルビシンとMRIコントラスト剤を含む。MRIコントラスト剤は、例えばマンガン(2+)、ガドリニウム(3+)、または鉄(3+)に基づいた、常磁性キレートを含む。GdDTPA、GdDOTA、GdHPDO3AおよびGdDTPA-BMAなどの親水性キレートは細胞外に分布し、腎臓で排出される。このような化合物は、例えば中枢神経系の病変を可視化する上で、有用である。器官または組織に対してより特異的な他の薬剤には、MnDPDP、GdBOPA、GdEOB-DTPA、常磁性ポルフィリン、巨大分子化合物、粒子およびリポソームが含まれる。
NH4 +による充填による、ドキソルビシンを充填した温度感受性リポソームの調製
リポソーム膜の86%(モル%)を構成する1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスファチジルコリン(DPPC)、約4%(モル%)の1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン-N-ポリエチレングリコール2000(DSPE-mPEG)、および約10%(モル%)の1-ステアロイル-2-ヒドロキシ-sn-グリセロホスファチジルコリン(MSPC)を含有するリポソームは、以下の方法により調製される:適切な脂質組成物を最初に200mM硫酸アンモニウム緩衝液中で水和して、多重層リポソームを形成する。その後、80nmフィルターを通して押し出して、200mM硫酸アンモニウム緩衝液中に約100nmの球体を形成させることにより、小さな単層リポソームを形成する。
pHにより充填した温度感受性ドキソルビシンリポソームの調製
pH勾配を用いてドキソルビシンを充填したリポソームは、WO 2007/024826に記載の方法に従って調製される。リポソーム膜の86%(モル%)を構成する1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスファチジルコリン(DPPC)、約4%(モル%)の1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン-N-ポリエチレングリコール2000(DSPE-mPEG)、および約10%(モル%)の1-ステアロイル-2-ヒドロキシ-sn-グリセロホスファチジルコリン(MSPC)を含有するリポソームは、以下の方法により調製される:適切な脂質組成物を最初に300mMクエン酸緩衝液(pH=4)中で水和して、多重層リポソームを形成する。その後、80nmフィルターを通して押し出して、300mMクエン酸緩衝液中に約100nmの球体を形成させることにより、小さな単層リポソームを形成する。
表1は、実施例1に従う製剤と、実施例2に従う従来型のpHにより充填したリポソームとの比較を示す。表1から分かるように、両方の製剤は2.0mg/mLのドキソルビシンを含有する。本発明に係る製剤は、従来型のリポソームドキソルビシン製剤によく匹敵する。使用した原料はすべて医薬品グレードのものであった。
最終製品の特性評価方法
最終製品は、製品の評価項目を効果的に埋めるために、総ドキソルビシン含有量、ドキソルビシン分解生成物、pH、オスモル濃度、粒子サイズ分布、MSPC含有量、DPPC含有量、DSPE-mPEG含有量、カプセル化されたドキソルビシンの%、37℃での薬物放出、および41℃での薬物放出について特性評価される。目標の総ドキソルビシン含有量は約1.8〜約2.2mg/mLである。薬物のカプセル化は一般的に90%を上回っており、正常な体温(すなわち37℃)では限定された放出、例えば<10%を示し、41.0℃では増強された放出、典型的には>80%を示した。動的光散乱によって測定されたリポソームの体積平均粒子サイズは、約50〜約150nmである。
物理化学的性質
リポソームの物理的直径
上記の実施例1で形成されたリポソームの物理化学的性質は、従来の緩衝液を用いて形成されたリポソーム製剤に匹敵する。図3に示すように、硫酸アンモニウム水和リポソームの粒子サイズ分布は、クエン酸緩衝液水和リポソームと本質的に同一である。
上記の表1に示すように、本発明のリポソーム製剤の脂質組成は、当技術分野で公知のリポソーム製剤の脂質組成と同一である。脂質膜組成物の機能性もまた、37℃および41.0℃の両方で薬物放出の差を試験することによって確認される。
本発明は、内部水性コアにドキソルビシンの90%超をカプセル化するために、リモートローディング法(例えば、Haran G, Cohen R, Bar LK and Barenholz Y., Transmembrane ammonium sulfate gradients in liposomes produce efficient and stable entrapment of amphipathic weak bases, Biochimica et Biophysica Acta, 1151 (1993) 201-215 201参照)を利用するように設計されたリポソーム製品を提供する。カプセル化されたドキソルビシンの%は、限外濾過によって分離された非カプセル化ドキソルビシン(遊離のドキソルビシン)および製品中の総ドキソルビシンを測定することによって計算される。最近の研究は、アンモニウムにより充填した製剤について95%を上回るカプセル化が達成され得ることを示している。
上述した最終製品の特性評価試験のリストに加えて、新規製剤の他のいくつかの特性を評価した。第一に、薬物製品の主要な設計パラメータにおけるリポソーム膜の重要性のため、示差走査熱量測定を、pHにより充填した製剤(図4に示す)とNH4 +により充填した製剤(図5に示す)で行った。各サーモグラムは、約41℃で1つの大きな発熱を示しており、新規製剤の膜がpHにより充填したリポソームの膜とよく似ていることを示唆しているが、緩衝液が膜秩序の全体構造に及ぼす影響は無視できる程度のはずなので、これは予想通りであった。
pHにより充填した製剤およびNH4 +により充填した製剤の8-デスアセチル-8-カルボキシダウノルビシンおよび不純物Aのレベルの比較
pHにより充填した製剤およびNH4 +により充填した製剤において生成された8-デスアセチル-8-カルボキシダウノルビシンおよび不純物Aのレベルを試験するために研究所内実験を行った(図9)。2つの供給業者から調達した賦形剤(賦形剤AおよびB)を、pHにより充填した製剤について試験した。NH4 +により充填した製剤の3つの独立した調製物をも試験した。すべての場合に、8-デスアセチル-8-カルボキシダウノルビシンと不純物Aの両方について、形成されたレベルはNH4 +により充填した製剤よりもpHにより充填した製剤において著しく高かった。8-デスアセチル-8-カルボキシダウノルビシンのレベルの低下は、賦形剤の新しい供給源を用いたpHにより充填した製剤およびNH4 +により充填した製剤について観察されたが、不純物Aのレベルには変化が見られなかった。
安定性プロファイル
比較安定性データを、pHにより充填した製剤およびNH4 +により充填した製剤について作成した。pHにより充填した製剤は-15℃から-30℃での貯蔵を必要とするが、安定性の比較は-20℃で、および加速安定性条件下で、すなわち+5℃での貯蔵で、行った。739日後のドキソルビシンアッセイの結果は、アンモニウムにより充填した製剤について約4%のドキソルビシンの損失を示した。対照的に、pHにより充填した製剤についての同じ期間後のドキソルビシンの損失は約60%であった。ドキソルビシンアッセイの損失のデータは、図10および表2に要約されている。総分解物の増加は同じ傾向を支持している、すなわち、pHにより充填した製剤では分解物の大幅な増加が観察されるが、NH4 +により充填した製剤では分解物の増加が非常に低レベルである(図11および表2)。
Claims (40)
- ゲル相の脂質二重層を有するリポソームの懸濁液および該リポソームの内部に封入された活性薬剤を含む、リポソーム製剤であって、前記脂質二重層が、
(i)ホスファチジルコリン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、およびホスファチジルエタノールアミンからなる群より選択される1種以上のリン脂質;
(ii)親水性ポリマーで誘導体化された1種以上のリン脂質;ならびに
(iii)モノアシルホスファチジルコリン、モノアシルホスファチジルグリセロール、モノアシルホスファチジルイノシトール、およびモノアシルホスファチジルエタノールアミンからなる群より選択される1種以上のリゾ脂質
を含み、
前記活性薬剤が、ドキソルビシン、ブレオマイシン、ダカルバジン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、フルダラビン、ゲムシタビン、イダルビシン、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトキサントロン、ビンブラスチン、ビノレルビン、およびビンクリスチンからなる群より選択され、かつ
前記脂質二重層の成分が約80〜90:2〜8:2〜18のモル比で提供され、かつ前記懸濁液中のリポソームのサイズが約50〜約150nmである、前記リポソーム製剤。 - 前記活性薬剤がドキソルビシンであり、かつ、8℃以下で6ヶ月間貯蔵した後の不純物Aの相対濃度が0.5%未満であり、かつ、不純物Aが、酢酸/メタノール溶媒勾配溶出条件でC18逆相カラムを用いた高速液体クロマトグラフィー(HPLC)において約1.4の相対保持時間を有するピークである、請求項1に記載のリポソーム製剤。
- 8℃以下で6ヶ月間貯蔵した後の不純物Aの相対濃度が0.2%未満である、請求項2に記載のリポソーム製剤。
- 8℃以下で約1年間貯蔵した後の不純物Aの相対濃度が約0.5%未満である、請求項2に記載のリポソーム製剤。
- 8℃以下で約2年間貯蔵した後の不純物Aの相対濃度が約0.75%未満である、請求項2に記載のリポソーム製剤。
- 8℃以下で6ヶ月間貯蔵した後の8-デスアセチル-8-カルボキシダウノルビシンの相対濃度が約0.5%未満である、請求項2に記載のリポソーム製剤。
- 8℃以下で約1年間貯蔵した後の8-デスアセチル-8-カルボキシダウノルビシンの相対濃度が約0.5%未満である、請求項2に記載のリポソーム製剤。
- 8℃以下で約2年間貯蔵した後の8-デスアセチル-8-カルボキシダウノルビシンの相対濃度が約1.6%未満である、請求項2に記載のリポソーム製剤。
- 約8℃以下の温度で約6ヶ月間貯蔵した後のドキソルビシンの濃度が、酢酸/メタノール溶媒勾配溶出条件でC18サイズ排除カラムを用いたHPLCにより測定して、最初のドキソルビシン濃度の99%を上回る、請求項2に記載のリポソーム製剤。
- 約8℃以下の温度で約1年間貯蔵した後のドキソルビシンの濃度が、酢酸/メタノール溶媒勾配溶出条件でC18逆相カラムを用いたHPLCにより測定して、最初のドキソルビシン濃度の97%を上回る、請求項2に記載のリポソーム製剤。
- 約8℃以下の温度で約2年間貯蔵した後のドキソルビシンの濃度が、酢酸/メタノール溶媒勾配溶出条件でC18逆相カラムを用いたHPLCにより測定して、最初のドキソルビシン濃度の95%を上回る、請求項2に記載のリポソーム製剤。
- 約8℃以下の温度で約6ヶ月間貯蔵した後の総分解生成物の形成が1%未満である、請求項2に記載のリポソーム製剤。
- 約8℃以下の温度で約1年間貯蔵した後の総分解生成物の形成が1%未満である、請求項2に記載のリポソーム製剤。
- 約8℃以下の温度で約2年間貯蔵した後の総分解生成物の形成が2.5%未満である、請求項2に記載のリポソーム製剤。
- 前記1種以上のリン脂質が、ジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC)、ジステアロイルホスファチジルグリセロール(DSPG)、またはこれらの組合せであり;前記リゾ脂質が、モノパルミトイルホスファチジルコリン(MPPC)、モノラウリルホスファチジルコリン(MLPC)、モノミリストイルホスファチジルコリン(MMPC)、モノステアロイルホスファチジルコリン(MSPC)、またはこれらの混合物であり;かつ前記親水性ポリマーで誘導体化された1種以上のリン脂質がPEG化脂質である、請求項2に記載のリポソーム製剤。
- 前記1種以上のリン脂質がジパルミトイルホスファチジルコリンであり、前記親水性ポリマーで誘導体化された1種以上のリン脂質が1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン-N-[ポリ(エチレングリコール)2000]であり、かつ前記1種以上のリゾ脂質がモノステアロイルホスファチジルコリンである、請求項2に記載のリポソーム製剤。
- 前記リポソームが造影剤または診断剤をさらに含む、請求項2に記載のリポソーム製剤。
- 前記造影剤または診断剤が前記リポソーム内に封入されている、請求項17に記載のリポソーム製剤。
- 前記造影剤または診断剤が、X線コントラスト剤、MRIコントラスト剤、超音波造影剤、蛍光剤または放射性薬剤である、請求項18に記載の薬学的組成物。
- 以下の工程を含む、温度感受性リポソームに活性薬剤を充填するための方法:
(a)リポソーム外部よりもリポソーム内部のアンモニウムイオンの濃度が高い、ゲル相の脂質二重層を有するリポソームの懸濁液を調製する工程であって、前記脂質二重層が、
(i)ホスファチジルコリン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、およびホスファチジルエタノールアミンからなる群より選択される1種以上のリン脂質;
(ii)親水性ポリマーで誘導体化された1種以上のリン脂質;ならびに
(iii)モノアシルホスファチジルコリン、モノアシルホスファチジルグリセロール、モノアシルホスファチジルイノシトール、およびモノアシルホスファチジルエタノールアミンからなる群より選択される1種以上のリゾ脂質
を含み、
前記脂質二重層の成分が約80〜90:2〜8:2〜18のモル比で提供され、かつ
前記調製する工程が、前記懸濁液中の前記リポソームのサイズを約50〜約150nmの平均粒子サイズに縮小させることを含む、前記工程;
(b)前記リポソームの懸濁液に前記活性薬剤の溶液を添加する工程であって、ここで前記活性薬剤が前記リポソーム内に取り込まれ、
前記活性薬剤が、ドキソルビシン、ブレオマイシン、ダカルバジン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、フルダラビン、ゲムシタビン、イダルビシン、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトキサントロン、ビンブラスチン、ビノレルビン、およびビンクリスチンからなる群より選択される、前記工程。 - 前記活性薬剤がドキソルビシンである、請求項20に記載の方法。
- 前記溶液中に存在するドキソルビシンの少なくとも95%が前記リポソーム内に取り込まれる、請求項21に記載の方法。
- 前記リポソーム内に取り込まれたドキソルビシンの濃度が約50mMである、請求項21に記載の方法。
- 前記リポソーム内に取り込まれたドキソルビシンの濃度が約75mMである、請求項21に記載の方法。
- 前記調製する工程が、アンモニウム塩の存在下で前記リポソームを調製することを含む、請求項21に記載の方法。
- 前記アンモニウム塩が硫酸アンモニウム溶液として提供される、請求項25に記載の方法。
- 前記硫酸アンモニウムの濃度が約100mM〜約300mMである、請求項26に記載の方法。
- 前記リポソームの外部のアンモニウムイオンを単糖溶液または二糖溶液と置き換える工程をさらに含む、請求項26に記載の方法。
- 前記単糖溶液または二糖溶液の濃度が約5〜15%である、請求項28に記載の方法。
- 前記リポソームの外部のアンモニウムイオンが単糖溶液と置き換えられる、請求項29に記載の方法。
- 前記単糖溶液が乳糖溶液である、請求項30に記載の方法。
- 工程(b)の後にヒスチジン緩衝液を添加する工程をさらに含む、請求項21に記載の方法。
- 前記ヒスチジン緩衝液の濃度が約5mM〜約15mMである、請求項32に記載の方法。
- 前記1種以上のリン脂質が2個の同じまたは異なるC14-C20アシル基を有する、請求項21に記載の方法。
- 前記1種以上のリン脂質が、ジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC)、ジステアロイルホスファチジルグリセロール(DSPG)、またはこれらの組合せである、請求項34に記載の方法。
- 前記リゾ脂質が、モノパルミトイルホスファチジルコリン(MPPC)、モノラウリルホスファチジルコリン(MLPC)、モノミリストイルホスファチジルコリン(MMPC)、モノステアロイルホスファチジルコリン(MSPC)、またはこれらの混合物である、請求項21に記載の方法。
- 前記親水性ポリマーで誘導体化された1種以上のリン脂質がPEG化脂質である、請求項21に記載の方法。
- 前記PEG化脂質が1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン-N-[ポリ(エチレングリコール)2000]である、請求項37に記載の方法。
- 前記1種以上のリン脂質がジパルミトイルホスファチジルコリンであり、前記親水性ポリマーで誘導体化された1種以上のリン脂質が1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン-N-[ポリ(エチレングリコール)2000]であり、かつ前記1種以上のリゾ脂質がモノステアロイルホスファチジルコリンである、請求項21に記載の方法。
- 請求項21に記載の方法により作製されたリポソーム製剤。
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