JP2008537538A - Vegf拮抗剤及び降圧剤の治療的組み合わせ - Google Patents
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Abstract
Description
発明の分野
本発明の分野は、血管内皮増殖因子(VEGF)拮抗剤を1つ以上の降圧剤と組み合わせて使用し哺乳動物における疾患を処置する治療法に関連する。
血管内皮増殖因子(VEGF)は、病理学的状態における主要な血管新生刺激因子であると認識されている。VEGFをブロックする方法への取り組みとしては、可溶性受容体構築物、アンチセンス分子、RNAアプタマー、及び抗体がある。VEGF受容体ベースの拮抗剤の説明については、例えば、PCT WO/0075319を参照のこと。
1つの局面において、本発明は、高親和性の血管内皮細胞増殖因子(VEGF)拮抗剤、1つ以上の降圧治療剤、及び薬学的に許容される坦体を含む薬学的組成物を特徴とする。
本発明の方法及び組成物について説明する前に、本発明は記載された特定の方法及び実験条件に限定されないこと、従って方法及び条件は変更され得ることを理解すべきである。本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるものであるから、本明細書で使用される専門用語は特定の態様を説明する目的のみを有しており限定を意図しないこともまた理解されるべきである。
正常な哺乳動物において血圧は、生理学的因子の複雑なシステムによって厳密に制御されている。これは生存する上で重要なことである、というのも、高い血圧(高血圧)は、多くの有害な医学的事象及び状態(例えば、発作、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、及び腎不全)に繋がり得るからである。VEGFは、インビトロで冠動脈を一過的に拡張し(Ku et. al. (1993) Am J Physiol 265: H585-592)、低血圧を誘導する(Yang et. al. (1996) J Cardiovasc Pharmacol 27: 838-844)ことが報告されている。子癇及び子癇前症(preemclampsia)を処置する方法は公知であり(例えば、米国特許出願公開第2003/0220262号、WO98/28006、WO00/13703を参照のこと)、VEGFのような血管新生因子又はその刺激剤(アゴニスト)の有効量を患者に投与することを包含する高血圧処置法が記載されている。米国特許出願公開第2003/0144298号は、VEGF受容体チロシンキナーゼ阻害剤の高レベル投与が、慢性的に投与された場合に、ラットにおいて持続的な血圧上昇を導くことを示している。
好ましい態様において、VEGF拮抗剤は、VEGFと高い親和性で結合することができ、ヒトIgG1のFc部分に融合されたヒトVEGFR1及びVEGFR2受容体の細胞外ドメインの主要なリガンド結合部分からなる二つの受容体−Fc融合蛋白質で構成される二量体融合蛋白質(「VEGFトラップ」と称する)である。具体的には、VEGFトラップは、VEGFR1由来のIgドメイン2がVEGFR2由来のIgドメイン3と融合され、次いでこれがIgG1のFcドメインと融合されたものからなる(配列番号:2)。
本発明は、VEGF阻害剤(好ましくはUS 6,833,349に記載されるVEGFトラップ)及び血圧を低下させることのできる薬剤を用いて実施され得る。降圧剤としては、カルシウムチャネル遮断剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤(ACE阻害剤)、アンジオテンシンII受容体拮抗剤(A-II拮抗剤)、利尿剤、βアドレナリン受容体遮断剤、血管拡張剤、及びαアドレナリン受容体遮断剤がある。
好ましくは本明細書に記載の併用療法によって処置されるヒト被験体は、抗血管新生剤による処置に起因する1つ以上の副作用(例えば、高血圧、蛋白尿)を抑止又は軽減することが望まれる被験体である。特に好ましい被験体は、高血圧に苦しむ被験体、65歳以上の被験体、又は望ましくない副作用を軽減又は抑止することで他の方法では被験体を有害な医学的事象の危険にさらすことなく使用することができないような最大投与量の抗血管新生剤の使用が可能となる被験体である。腎細胞癌、膵癌、進行した乳癌、結腸直腸癌、悪性中皮腫、多発性骨髄腫、卵巣癌、又は黒色種に苦しむ患者は、本発明の併用療法で処置され得る。本発明の併用療法による処置によって改善、阻害、軽減される疾患及び/若しくは状態、又はそれらの再発としては、癌、糖尿病、血管透過性、浮腫、又は炎症(例えば、外傷、発作、若しくは腫瘍に関連する脳浮腫、炎症性障害(例えば、乾癬又は関節炎)に関連する浮腫、喘息、火傷に関連する浮腫、腫瘍、炎症、若しくは心的外傷に関連する腹水及び胸水貯留、慢性気道炎症、毛細管漏出症候群、蛋白質の漏出亢進に関連する敗血症性腎臓疾患、眼障害(例えば、眼科黄斑変性及び糖尿病性網膜症)、異常な血管新生(例えば、多嚢胞性卵巣疾患、子宮内膜症(entometriosis)、及び子宮体癌))がある。VEGF阻害剤はまた、既に存在する腫瘍又は転移癌、糖尿病の退行又はその大きさの縮小を誘導するために、腫瘍性新血管形成を減少させるために、移植角膜生存時間を向上させるために、角膜移植拒絶反応又は角膜のリンパ脈管新生(lympangiogenesis)及び血管新生を阻害するために使用され得る。
多くの態様において、VEGF拮抗剤は、1つ以上のさらなる化合物又は治療(第二のVEGF拮抗剤分子を含む)と組み合わせて投与され得る。併用療法としては、VEGF拮抗剤及び1つ以上のさらなる薬剤をその独自別個の薬学的投与処方物において投与するものだけでなく、VEGF拮抗剤及び1つ以上のさらなる薬剤を含有する単一の薬学的投与処方物の投与がある。例えば、VEGF拮抗剤及び細胞障害性薬剤、化学療法剤、又は増殖阻害剤は、患者に対して、単一の投与組成物(例えば、併用処方物)において一緒に投与され得るし、また、各々の薬剤は、別個の投与処方物において投与され得る。別個の投与処方物が用いられる場合、本発明のVEGF特異的融合蛋白質及び1つ以上のさらなる薬剤は、同時に、又は別のずらした時間に、すなわち連続的に、投与され得る。
本発明は、VEGF拮抗剤(例えば、VEGF拮抗剤)及び降圧剤を含む組成物及び処置方法を提供する。多種の送達系が公知であり、これらは本発明の組成物を投与するのに使用され得る。例えば、リポソーム被包、微粒子、マイクロカプセル、本化合物を発現する組み換え細胞、受容体媒介エンドサイトーシス(例えば、Wu and Wu, 1987, J. Biol. Chem. 262: 4429-4432を参照のこと)、レトロウイルス又は他のベクターの一部としての核酸の構築等。導入法は経腸、非経口的であり、皮内、筋内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、眼内、及び経口の経路があるがこれらに限定されない。本化合物は、都合の良い任意の経路により、例えば、注入又はボーラス注射により上皮又は粘膜皮膚の内張り(例えば、口腔粘膜、直腸腸管粘膜等)を通じた吸収により投与され得、そして他の生物学的活性薬剤と共に投与され得る。投与は、全身的又は局所的なものであり得る。投与は、急性的若しくは慢性的(例えば、日ごと、週ごと、月ごと等)な投与、又は他の薬剤と組み合わせての投与であり得る。肺投与もまた採用され得る(例えば、吸入器又は噴霧器の使用によるもの、及びエアロゾル化薬剤を含む処方によるもの)。
本発明は、VEGF拮抗剤、降圧剤、及び薬学的に許容される坦体を含む薬学的組成物を提供する。用語「薬学的に許容される」は、連邦政府又は州政府の監督官庁に承認されていること、又は動物、特にヒトにおける使用についての米国薬局方又は他の一般的に認知されている薬局方に列挙されていることを意味する。用語「坦体」は、治療を施す際に用いる希釈剤、免疫賦活剤、賦形剤、又は溶媒をいう。このような薬学的坦体は、無菌の液体(例えば、水及び油(石油、動物、植物、又は合成起源のものがある(例えば、ピーナッツ油、ダイズ油、鉱物油、ゴマ油等)))であり得る。適切な薬学的賦形剤としては、澱粉、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、胡粉、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥脱脂乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノール等がある。必要な場合、組成物はまた、微量の湿潤剤若しくは乳化剤、又はpH緩衝剤を含み得る。これらの組成物は、溶液、懸濁液、乳濁液、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、徐放処方物等の形態を採り得る。適切な薬学的坦体の例は、E. W. Martinによる「Remington's Pharmaceutical Sciences」に記載されている。
本発明はまた、包装部材及びその包装部材に収容された薬学的薬剤を含む製品を提供する(ここで、薬学的薬剤は、少なくとも1つのVEGF拮抗剤及び少なくとも1つの降圧剤を含み、そして包装部材は、VEGF拮抗剤及び降圧剤がVEGFの阻害により阻害又は改善される疾患又は状態を処置するのに使用され得ることを示すラベル又は添付文書を含む。)。
以下の実施例は、本発明の方法及び組成物の製造方法及び使用方法の完全な開示及び説明を当業者に提供する目的で提供されるものであり、発明者らが本発明とみなす範囲を限定することを意図しない。使用された数値(例えば、量、温度等)に関しては正確性を確保するよう努めているが、ある程度の実験誤差及び偏差は酌量されるべきである。そうでないことが示されない限り、部は重量部であり、分子量は平均分子量であり、温度は摂氏温度であり、そして圧力は大気圧又は大気圧付近である。
全身化学療法に適し、治療的なドレイナージ(排液法)を必要とするMPEも有する、IIIB〜IV期のNSCLCであると病理学的診断をされた成人患者が、本研究への参加に適している。他の薬剤を用いた化学療法を受けている患者、又はVEGF阻害による化学療法を以前に受けた患者、又は活動期の若しくは未処置の脳腫瘍転移を有する患者は排除する。VEGF拮抗剤(配列番号:4)による処置は、300〜5000mg/kgの静脈内用量であり、降圧剤は、例えば、ACE阻害剤又はβアドレナリン受容体遮断剤である。降圧治療剤は、VEGF拮抗剤と別々に若しくは組み合わせて、VEGF拮抗剤の投与前に、同時に、又はVEGF拮抗剤の投与後に与えられ得る。
難治性の固形腫瘍又は非ホジキンリンパ腫を有し、それらの癌に対して同時期に処置を受けていない患者を、以下の通り、VEGFトラップ(配列番号:4)で処置する。用量レベルは、皮下に100〜5000mg/kgの範囲である。各患者は、初期用量のVEGFトラップを一回受け、その後、必要用量レベルを週ごとに注射される。血圧をモニターし、前記毎週投与期間の開始時及び終了時に全身腫瘍組織量を評価する。疾患の安定、部分的又は完全な反応をみせた患者には、継続研究においてさらに最大6ヶ月間の投与を継続する。
Claims (29)
- 血管内皮細胞増殖因子(VEGF)の阻害により改善される被験体の疾患又は状態の処置のための医薬の調製における、VEGF拮抗剤及び降圧剤の組み合わせの使用。
- VEGF拮抗剤が、VEGF受容体Flt1の免疫グロブリン様(Ig)ドメイン2及びVEGF受容体Flk1又はFlt4のIgドメイン3、並びに多量体化要素で構成される融合ポリペプチドである、請求項1記載の使用。
- VEGF拮抗剤がVEGFR1R2-FcΔC1(a)(配列番号:4)である、請求項1〜2のいずれか一項記載の使用。
- 降圧剤が、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、カルシウムチャネル拮抗剤、βアドレナリン受容体拮抗剤、アンジオテンシンII受容体拮抗剤、αアドレナリン受容体拮抗剤、血管拡張剤、及び利尿剤のうちの一つから選択される、請求項1〜3のいずれか一項記載の使用。
- ACE阻害剤が、アラセプリル;ベナゼプリル;カプトプリル;セロナプリル;デラプリル;エナラプリル;ホシノプリル;イミダプリル;リシノプリル;モベルチプリル;ペリンドプリル;キナプリル;ラミプリル;スピラプリル;テモカプリル;及びトランドラプリルからなる群より選択される、請求項4記載の使用。
- カルシウムチャネル遮断剤が、アムロジピン、ベプリジル、クレンチアゼム、ジルチアゼム、フェンジリン、ガロパミル、ミベフラジル、プレニルアミン、セモチアジル、テロジリン、ベラパミル、アラニジピン、バルニジピン、ベニジピン、シルニジピン、エホニジピン、エルゴジピン、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、マニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、シンナリジン、フルナリジン、リドフラジン、ロメリジン、ベンシクラン、エタフェノン、及びペルヘキシリンからなる群より選択される、請求項4記載の使用。
- βアドレナリン受容体拮抗剤が、アセブトロール、アルプレノロール、アモスラロール、アロチノロール、アテノロール、ベフノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、ブクモロール、ブフェトロール、ブフラロール、ブニトロロール、ブプラノロール、塩酸ブチドリン、ブトフィロロール、カラゾロール、カルテオロール、カルベジロール、セリプロロール、セタモロール、クロラノロールジレバロール、エパノロール、インデノロール、ラベタロール、レボブノロール、メピンドロール、メチプラノロール、メトプロロール、モプロロール、ナドロール、ナドキソロール、ネビバロール、ニプラジロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プラクトロール、プロネタロール、プロプラノロール、ソタロール、スルフィナロール、タリノロール、テルタトロール、チリソロール、チモロール、トリプロロール、及びキシベノロールからなる群より選択される、請求項4記載の使用。
- αアドレナリン受容体拮抗剤が、アモスラロール、アロチノロール、ダピプラゾール、ドキサゾシン、フェンスピリド、インドラミン、ラベトロール、ナフトピジル、ニセルゴリン、プラゾシン、タムスロシン、トラゾリン、トリマゾシン、及びヨヒンビンからなる群より選択される、請求項4記載の使用。
- 血管拡張剤が、脳血管拡張剤、冠血管拡張剤、及び/又は末梢血管拡張剤である、請求項4記載の使用。
- 脳血管拡張剤が、ベンシクラン、シンナリジン、シチコリン、シクランデレート、シクロニカート、ジクロロ酢酸ジイソプロピルアミン、エブルナモニン、ファスジル、フェノキセジル、フルナリジン、イブジラスト、イフェンプロジル、ロメリジン、ナフロニル、ニカメタート、ニセルゴリン、ニモジピン、パパベリン、チノフェドリン、ビンカミン、ビンポセチン、及びビキジルのうちの一つから選択される、請求項9記載の使用。
- 冠血管拡張剤が、アモトリフェン、ベンダゾール、ベンフロジルヘミスクシナート、ベンズヨーダロン、クロラシジン、クロモナール、クロベンフラール、クロニトラート、クロリクロメン、ジラゼプ、ジピリダモール、ドロプレニラミン、エフロキサート、四硝酸エリトリチル、エタフェノン、フェンジリン、フロレジル、ガングレフェン、ヘキセストロールビス(βジエチルアミノエチル)エーテル、ヘキソベンジン、イトラミントシレート、ケリン、リドフラジン、六硝酸マンニトール、メジバジン、ニトログリセリン、四硝酸ペンタエリスリトール、ペントリニトロール、ペルヘキシリン、ピメフィリン、プレニルアミン、硝酸プロパチル、トラピジル、トリクロミル、トリメタジジン、リン酸トロールニトラート、ビスナジンのうちの一つから選択される、請求項9記載の使用。
- 末梢血管拡張剤が、ニコチン酸アルミニウム、バメタン、ベンシクラン、ベタヒスチン、ブラジキニン、ブロビンカミン、ブフェニオド、ブフロメジル、ブタラミン、セチエジル、シクロニカート、シネパジド、シンナリジン、シクランデレート、ジクロロ酢酸ジイソプロピルアミン、エレドイシン、フェノキセジル、フルナリジン、ヘプロニカート、イフェンプロジル、イロプロスト、イノシトールナイアシネート、イソクスプリン、カリジン、カリクレイン、モキシシリト、ナフロニル、ニカメタート、ニセルゴリン、ニコフラノース、ナイリドリン、ペンチフィリン、ペントキシフィリン、ピリベジル、プロスタグランジンE1、スロクチジル、トラゾリン、及びキサンチノールナイアシネートのうちの一つから選択される、請求項9記載の使用。
- 利尿剤が、ベンゾチアジアジン誘導体、利尿性有機水銀、利尿性プリン、利尿性ステロイド、利尿性スルホンアミド誘導体、利尿性ウラシル、アマノジン、アミロライド、アルブチン、クロラザニル、エタクリン酸、エトゾリン、ヒドラカルバジン、イソソルビド、マンニトール、メトカルコン、ムゾリミン、ペルヘキシリン、チクリナフェン、トリアムテレン、及び尿素のうちの一つから選択される、請求項4記載の使用。
- 被験体がヒト被験体である、請求項1〜13のいずれか一項記載の使用。
- 処置される疾患又は状態が、癌、糖尿病、血管透過性、浮腫、乾癬、関節炎、喘息、腹水、胸水貯留、慢性気道炎症、毛細管漏出症候群、敗血症、眼障害、異常な血管新生、転移癌、角膜移植片拒絶、角膜リンパ脈管新生、及び血管新生からなる群より選択される、請求項14記載の使用。
- ヒト被験体が、高血圧を患っているか、高血圧の進行の危険を有するか、高血圧の抑止又は阻害が望まれる被験体である、請求項15記載の使用。
- 被験体が、心血管系疾患の危険を有するか、65歳以上であるか、又は他の方法では高血圧の進行を伴わずに適当用量のVEGF拮抗剤による処置を行うことができない被験体である、請求項16記載の使用。
- 降圧剤の同時投与によるVEGFの阻害による改善される疾患又は状態の処置のための医薬の製造における、VEGF拮抗剤の使用。
- VEGF拮抗剤がVEGFR1R2-FcΔC1(a)(配列番号:4)である、請求項18項記載の使用。
- 降圧剤が、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、カルシウムチャネル拮抗剤、βアドレナリン受容体拮抗剤、アンジオテンシンII受容体拮抗剤、αアドレナリン受容体拮抗剤、血管拡張剤、又は利尿剤のうちの一つから選択される、請求項18又は19記載の使用。
- ヒト又は動物体の処置における個別使用、同時使用、又は連続使用のための、血管内皮増殖因子(VEGF)拮抗剤及び降圧剤を含む製品。
- VEGF拮抗剤がVEGFR1R2-FcΔC1(a)(配列番号:4)であり、降圧剤が、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、カルシウムチャネル拮抗剤、βアドレナリン受容体拮抗剤、アンジオテンシンII受容体拮抗剤、αアドレナリン受容体拮抗剤、血管拡張剤、又は利尿剤のうちの一つである、請求項21記載の製品。
- 癌の処置のための医薬の調製における、癌の処置のためのVEGF拮抗剤及び降圧剤の組み合わせの使用であって、当該組み合わせがVEGF拮抗剤に起因する血圧の上昇を軽減又は排除する、使用。
- VEGF拮抗剤がVEGFR1R2-FcΔC1(a)(配列番号:4)であり、降圧剤が、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、カルシウムチャネル拮抗剤、βアドレナリン受容体拮抗剤、アンジオテンシンII受容体拮抗剤、αアドレナリン受容体拮抗剤、血管拡張剤、又は利尿剤のうちの一つである、請求項23項記載の使用。
- 血管内皮増殖因子(VEGF)拮抗剤、降圧剤、及び薬学的に許容される坦体又は賦形剤を含む薬学的組成物。
- ヒト被験体におけるVEGF拮抗剤により改善、阻害、又は軽減される疾患又は状態を処置する方法であって、血管内皮増殖因子(VEGF)拮抗剤及び少なくとも1つの降圧剤の組み合わせを投与する工程を包含する、方法。
- 処置される疾患又は状態が、癌、糖尿病、血管透過性、浮腫、乾癬、関節炎、喘息、腹水、胸水貯留、慢性気道炎症、毛細管漏出症候群、敗血症、眼障害、異常な血管新生、転移癌、角膜移植片拒絶、角膜リンパ脈管新生、及び血管新生からなる群より選択される、請求項26記載の方法。
- ヒト被験体が、高血圧を患っているか、高血圧の進行の危険を有するか、高血圧の抑止又は阻害が望まれる被験体である、請求項26記載の方法。
- 被験体が、心血管系疾患の危険を有するか、65歳以上であるか、又は他の方法では高血圧の進行を伴わずに適当用量のVEGF拮抗剤による処置を行うことができない被験体である、請求項26記載の方法。
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