KR20030045180A - 아미드 유도체 - Google Patents

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KR20030045180A
KR20030045180A KR10-2003-7006347A KR20037006347A KR20030045180A KR 20030045180 A KR20030045180 A KR 20030045180A KR 20037006347 A KR20037006347 A KR 20037006347A KR 20030045180 A KR20030045180 A KR 20030045180A
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곤타니도루
미야타준지
하마구치와타루
미야자키요지
스즈키히로시
나카이에이이치
가게야마순지
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야마노우치세이야쿠 가부시키가이샤
가부시키가이샤 소야쿠기쥬쓰겐큐쇼
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Abstract

N-({[4-(치환된 티아졸-4-일)페닐]카바모일}메틸)아미드 유도체에서, 아미드 그룹의 N 원자에 방향족 환 그룹인 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이 직접 치환되어 있음을 특징으로 하는 신규한 아미드 유도체에 관한 것이다. 당해 아미드 유도체는 양호한 항헤르페스 바이러스 활성을 가지고 있으며, 의약, 항바이러스제, 특히 헤르페스 바이러스과의 바이러스 감염에 수반되는 각종 질환, 구체적으로는 수두대상포진 바이러스 감염에 수반되는 수두(수포창), 잠복 수두대상포진 바이러스의 회귀 감염에 수반되는 대상포진, HSV-1 감염에 수반되는 구순 헤르페스나 헤르페스 뇌염, HSV-2 감염에 수반되는 성기 헤르페스 등의 각종 헤르페스 바이러스 감염증의 예방 또는 치료제로서 유용하다.

Description

아미드 유도체{Amide derivatives}
헤르페스 바이러스과의 바이러스는 인간 및 동물에 대하여 여러가지 감염증을 일으킨다. 예를 들면, 수두대상포진 바이러스는 수두, 대상포진을 일으키며, 단순 헤르페스 바이러스-1형 및 -2형(herpes simplex virus type 1 및 -2; HSV-1 및 HSV-2)은 각각 구순 헤르페스, 성기 헤르페스 등의 감염증을 일으키는 것이 공지되어 있다. 또한 최근, 사이토메갈로 바이러스(cyto megalovirus; CMV), EB 바이러스(Epstein-Barr virus; EBV), 인간 헤르페스 바이러스 6,7,8(human herpes virus 6,7,8) 등의 헤르페스 바이러스가 원인이 되는 감염증도 밝혀져 왔다.
현재, VZV나 HSV의 항헤르페스 바이러스약으로서, 아시클로비르(ACV), 이의 프로드럭(prodrug)인 바라시클로비르(VCV) 및 팸시클로비르(FCV) 등의 핵산계의 약제가 사용되고 있다. 이러한 핵산계 약제는, VZV나 HSV가 암호화하는 바이러스 티미딘키나제에 의해 뉴클레오시드 모노포스페이트에 모노인산화된 후에, 세포의 효소에 의해 트리포스페이트체로 변환된다. 최종적으로, 트리인산화 뉴클레오시드류 연체가 헤르페스 바이러스 DNA 폴리머라제에 의한 바이러스 게놈의 복제중에 도입되어 바이러스 DNA 쇄의 신장 반응을 억제한다. 이와 같이, 기존의 항헤르페스 바이러스제의 작용 메카니즘은, 데옥시뉴클레오시드 트리포스페이트에 대한 "경합적 저해" 효과에 기초하고 있기 때문에, 항바이러스 효과를 발휘시키기 위해서는 고농도의 약제가 필요하게 된다. 실제로 이러한 핵산계 항헤르페스제의 임상 투여량은 1일 수백 mg 내지 수 g의 고용량으로 투여되고 있는 것이 현실이다. 또한, 핵산계 약제는 숙주의 DNA 폴리머라제에 의해 숙주의 게놈 DNA에 도입될 수 있기 때문에 이의 변이원성이 염려된다.
한편, 최근에 와서 비핵산계 약제로 항헤르페스 바이러스 활성을 나타내는 약제가 몇 개가 보고되어 왔다. 예를 들면, WO 제97/24343호에는, HSV 헬리카제 프리마제(Helicase primase) 효소 복합체를 억제함으로써 항HSV-1 활성 및 항CMV 활성을 갖는 하기 화학식 G의, N 원자가 티아졸릴 페닐 카바모일 메틸 그룹 등으로 치환된 아미드 또는 설폰아미드 유도체가 기재되어 있다. 그러나, 이러한 화합물의 항VZV 활성에 관해서는 구체적으로 기재되어 있지 않다.
위의 화학식 G에서,
R은 수소, 저급 알킬, 아미노, 저급 알킬아미노 등이고,
R2는 수소 또는 저급 알킬이고,
Q는 부재하거나 메틸렌이고,
R3은 수소, 저급 알킬 등이고,
R4는 치환되지 않거나 치환된 페닐(저급)알킬, 1-인다닐, 2-인다닐, (저급 사이클로알킬)-(저급 알킬), (Het)-(저급 알킬) 등이고,
R5는 페닐설포닐, 1- 또는 2-나프틸설포닐, (Het)-설포닐, (치환되지 않거나 치환된 페닐)-Y-(CH2)nC(O), (Het)-(CH2)nC(O) 등이고,
Y는 O 또는 S이고,
n은 0, 1 또는 2이다(상세한 것은 당해 공보참조).
WO 제00/29399호에도 항HSV-1 활성 및 항CMV 활성을 갖는 하기 화학식 H의, N 원자가 티아졸릴 페닐 카바모일 메틸 그룹으로 치환된 아미드 또는 설폰아미드 유도체가 기재되어 있지만, 이러한 화합물의 항VZV 활성에 관해서는 구체적으로 기재되어 있지 않다.
위의 화학식 H에서,
R1은 NH2이고,
R2는 H이고,
R3은 H이고,
R4는 CH2Ph, CH2-(4-피리딜), CH2-사이클로헥실 등이고,
R5는 CO-(치환된 페닐), CO-(치환되지 않거나 치환된 헤테로환) 등이다(상세한 것은 당해 공보 참조).
또한, 최근 각종 헤르페스 바이러스 프로테아제의 저해제[참조: Waxman Lloyd et al, 2000, Antiviral Chemistry and Chemotherapy, 11, 1-22]나, HSV의 프리마제 저해제인 N-(카보닐페닐)벤즈아미드 유도체[참조: WO 제00/58270호]가 보고되어 있다. 그렇지만, 이러한 문헌 및 특허공보에도 양호한 항VZV 활성을 갖는 화합물에 대해 기재되어 있지 않다.
충분한 항VZV 활성을 가지며 안정성이 높은 비핵산계 항헤르페스 바이러스제의 발명이 요망되고 있다.
본 발명은 의약, 항바이러스제, 특히 수두대상포진 바이러스(varicella zoster virus; VZV) 등의 헤르페스 바이러스가 관여하는 질환의 예방 및 치료에 유용한 신규한 아미드 유도체 또는 이의 염에 관한 것이다.
본 발명자들은 항수두대상포진 바이러스(항VZV) 작용을 갖는 화합물에 관하여 예의 검토한 결과, 하기 화학식 Ⅰ에 나타낸 바와 같이, N 원자가 티아졸릴 페닐 카바모일 메틸 그룹으로 치환된 아미드 그룹에, 그룹 A로서 방향족 환 그룹인아릴 또는 헤테로아릴 그룹이 알킬렌 쇄를 통하지 않고 직접 치환되어 있는 점을 특징으로 하는 신규한 아미드 유도체(설폰아미드 유도체를 포함한다)가 항VZV 활성이 양호한 것을 밝혀내고 본 발명을 완성한 것이다.
즉, 본 발명은 하기 화학식 Ⅰ의 신규한 아미드 유도체 또는 이의 염에 관한 것이다.
위의 화학식 Ⅰ에서,
R1및 R2는 동일하거나 상이하고, -H, -저급 알킬, -저급 알케닐, -저급 알키닐, -사이클로알킬, -사이클로알케닐, -NRaRb, -NRc-NRaRb, -NRc-(저급 알킬로 치환될 수 있는 질소 함유 포화 헤테로사이클릭), -NRc-C(=NH)-NRaRb, -(저급 알킬로 치환될 수 있는 질소 함유 포화 헤테로사이클릭), -저급 알킬렌-NRaRb, -저급 알킬렌-(저급 알킬로 치환될 수 있는 질소 함유 포화 헤테로사이클릭), -NRaCORb, -NRaCO-ORb, -NRaCO-NRbRc, -NRaCO-저급 알킬렌-NRbRc, -NRaCO-저급 알킬렌-(저급 알킬로 치환될 수 있는 질소 함유 포화 헤테로사이클릭), -NRaSO2Rb, -NRaSO2-NRbRc, -NRaSO2-저급 알킬렌-NRbRc, -NRaSO2-저급 알킬렌-(저급 알킬로 치환될 수 있는 질소 함유 포화 헤테로사이클릭), -CONRaRb, -SO2NRaRb, -COORa, -SO2Ra, -CONRa-ORb, -OCORa, -ORa, -할로겐, -CORa, -NO2, -CN 또는 -할로게노 저급 알킬(여기서, Ra, Rb및 Rc는 동일하거나 상이하고, -H, -저급 알킬, -저급 알케닐, -저급 알키닐, -사이클로알킬, -사이클로알케닐, -아릴, -5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 또는 -저급 알킬렌-아릴이다)이고,
A는 -치환기를 가질 수 있는 아릴, -치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴, -치환기를 가질 수 있는 포화 탄소 환 축합 아릴, 또는 -치환기를 가질 수 있는 포화 헤테로사이클릭 축합 아릴이고, 단 포화 탄소 환 축합 아릴 및 포화 헤테로사이클릭 축합 아릴은 방향족 환의 C 원자를 통해 인접한 N 원자에 결합하며,
X는 C0 또는 SO2이고,
R3은 -치환기를 가질 수 있는 알킬, -치환기를 가질 수 있는 알케닐, -치환기를 가질 수 있는 알키닐, -치환기를 가질 수 있는 사이클로알킬, -치환기를 가질 수 있는 사이클로알케닐, -치환기를 가질 수 있는 아릴, -치환기를 가질 수 있는 헤테로환 또는 -NRaRb(여기서, Ra및 Rb는 위에서 정의한 바와 같다)이거나 인접한 그룹 -N(A)-X-(여기서, A 및 X는 위에서 정의한 바와 같다)와 함께 화학식또는의 그룹(여기서, Y는 O, S, 결합 또는 CH2이고, R3a는 -H, -치환기를 가질 수 있는 사이클로알킬, -치환기를 가질 수 있는 사이클로알케닐, -치환기를 가질 수 있는 아릴 또는 -치환기를 가질 수 있는 헤테로환이고, A' 및 B는 동일하거나 상이하고, 치환기를 가질 수 있는 벤젠 환이고, X는 위에서 정의한 바와 같다)을 형성할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 Ⅰ의 아미드 유도체 또는 이의 염과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 의약 조성물 및 항헤르페스 바이러스제, 특히 항VZV제에 관한 것이다.
화학식 Ⅰ의 화합물을 추가로 설명한다.
본 명세서에서「저급」이란, 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 또는 측쇄상 탄화수소 쇄를 의미한다. 「저급 알킬」의 예는, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹이고, 특히 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 그룹 및 3급-부틸 그룹이다. 「저급 알케닐」의 예는, 바람직하게는 탄소수 2 내지 5의 알케닐 그룹이고, 특히 바람직하게는 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 이소프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐 및 3-부테닐 그룹이다. 「저급 알키닐」의 예는, 바람직하게는 탄소수 2 내지 5의 알키닐 그룹이고, 특히 바람직하게는, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐 및 1-메틸-2-프로피닐 그룹이다. 또한, 「저급 알킬렌」의 예는, 바람직하게는 탄소수 1 내지 3의 알킬렌 그룹이고,특히 바람직하게는 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌 및 디메틸메틸렌 그룹이다.
「알킬」의 예는, 바람직하게는 탄소수 1 내지 10의 직쇄상 또는 측쇄상 알킬 그룹이고, 더욱 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 1,1-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 2,2-디에틸프로필, n-옥틸 및 n-데실 그룹을 들 수 있다. 「알케닐」 및 「알키닐」의 예는, 바람직하게는 탄소수 2 내지 10의 직쇄상 또는 측쇄상 그룹이다.
「아릴」은 방향족 탄화수소 환 그룹을 의미하며, 탄소수 6 내지 14의 아릴 그룹이 바람직하고, 바람직하게는 페닐 및 나프틸 그룹이다. 「사이클로알킬」의 예는, 가교를 가질 수 있는 탄소수 3 내지 10의 사이클로알킬 그룹이고, 바람직하게는 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 아다만틸 그룹이다. 「사이클로알케닐」의 예는, 바람직하게는 탄소수 3 내지 10의 사이클로알케닐 그룹이고, 특히 바람직하게는 사이클로펜테닐 및 사이클로헥세닐 그룹이다. 「포화 탄소 환 축합 아릴」의 예는, 벤젠 환 또는 나프탈렌 환과 C5-6포화 탄소 환이 축합된 축합 환 그룹이고, 바람직하게는 인다닐, 테트라하이드로나프틸이다.
「헤테로환」은 N, S 및 O로부터 선택된 헤테로 원자를 1 내지 4개 함유하는 포화 또는 불포화 모노사이클릭 또는 2환식 내지 3환식 5원 내지 8원 헤테로환이다. 바람직하게는, 하기의「헤테로아릴」,「5원 내지 8원 포화 헤테로사이클릭」및「포화 헤테로사이클릭 축합 아릴」이다.
「5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴」은, N, S 및 O로부터 선택된 헤테로 원자를 1 내지 4개 함유하는 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴이고, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라디닐 및 트리아지닐이 바람직하다. 「헤테로아릴」은 상기의 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 및 벤젠 환 또는 헤테로아릴환끼리 축합된 2환식 내지 3환식 헤테로아릴이다. 여기서, 모노사이클릭 헤테로아릴로서는, 상기의 것이 바람직하며, 2환식 내지 3환식 헤테로아릴로는, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤조티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈옥사디아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 키나졸리닐, 퀴녹살리닐, 벤조디옥솔릴, 이미다조피리딜, 인돌리디닐, 카바졸릴, 디벤조푸라닐 및 디벤조티에닐 그룹이 바람직하다.
「5원 내지 8원 모노사이클릭 포화 헤테로사이클릭」은 N, S 및 O로부터 선택된 헤테로 원자를 1 내지 4개 함유하며, 가교를 가질 수 있는 5원 내지 8원 모노사이클릭 포화 헤테로사이클릭이며, 바람직하게는 테트라하이드로-2H-피라닐, 테트라하이드로-2H-티오피라닐, 티에파닐, 티오카닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페라지닐, 아제파닐, 디아제파닐, 피페리디닐 및 모르폴리닐 그룹이다. 더욱 바람직하게는 5원 내지 7원 환 그룹이다. 또한, 「질소 함유 포화 헤테로사이클릭」은, 상기「5원 내지 8원 모노사이클릭 포화 헤테로사이클릭」중, 1개 이상의 환 질소 원자를 갖는 그룹이고, 바람직하게는 피페리디노, 모르폴리노, 1-피페라지닐 및 1-피롤리디닐을 들 수 있다.
「포화 헤테로사이클릭 축합 아릴」로는, 벤젠 환 또는 나프탈렌 환이 축합된 상기 5원 내지 8원 모노사이클릭 포화 헤테로사이클릭이고, 바람직하게는 3,4-디하이드로-2H-1,4-벤즈옥사지닐, 3,4-디하이드로-2H-1,4-벤조티아지닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥시닐, 크로마닐, 이소크로마닐, 3,4-디하이드로-2H-1-벤조티오피라닐, 3,4-디하이드로-1H-2-벤조티오피라닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀릴 및 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀릴 그룹이다.
A환이「포화 탄소 환 축합 아릴」또는「포화 헤테로사이클릭 축합 아릴」일 때, A환은 방향족 환의 C 원자를 통해 인접한 아미드 그룹의 N 원자에 결합한다. 한편, R3이「포화 탄소 환 축합 아릴」또는「포화 헤테로사이클릭 축합 아릴」일 때, R3은 방향족 환의 C 원자 또는 포화 환의 C 원자 또는 N 원자를 통해 인접한 그룹 X에 결합한다.
「할로겐」으로는, F, Cl, Br 및 I 원자를 들 수 있다. 「할로게노 저급 알킬」로는, 상기 할로겐이 1 이상 치환된 상기 저급 알킬이며, 바람직하게는 -CF3이다.
치환기를 가질 수 있는 알킬, 치환기를 가질 수 있는 알케닐 및 치환기를 가질 수 있는 알키닐에서의 치환기는, 바람직하게는 하기 C 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기이다.
C 그룹: -사이클로알킬, -사이클로알케닐, -아릴, -NRaRb, -NRc-NRaRb, -(-저급 알킬, -저급 알킬렌-COORa및 -NRaRb로부터 선택된 치환기를 가질 수 있는 질소 함유 포화 헤테로사이클릭), -NRc-(-저급 알킬, -저급 알킬렌-COORa및 -NRaRb로부터 선택된 치환기를 가질 수 있는 질소 함유 포화 헤테로사이클릭), -O-저급 알킬렌-NRaRb, -O-저급 알킬렌-(-저급 알킬, -저급 알킬렌-COORa및 -NRaRb로부터 선택된 치환기를 가질 수 있는 질소 함유 포화 헤테로사이클릭), -0-저급 알킬렌-0Ra, -O-저급 알킬-COORa, -COORa, -할로겐, -CORa, -NO2, -CN, -ORa, -O-(할로게노 저급 알킬), -SRa, -SORa, -SO2Ra, -CO-NRaRb, -CO-(-저급 알킬, -저급 알킬렌-COORa및 -NRaRb로부터 선택된 치환기를 가질 수 있는 질소 함유 포화 헤테로사이클릭), -NRa-CORb, -SO2NRaRb및 =O(옥소)(여기서, Ra, Rb및 Rc는 상기와 동일하다).
치환기를 가질 수 있는 사이클로알킬, 치환기를 가질 수 있는 사이클로알케닐, 치환기를 가질 수 있는 아릴, 치환기를 가질 수 있는 포화 탄소 환 축합 아릴, 치환기를 가질 수 있는 포화 헤테로사이클릭 축합 아릴, 치환기를 가질 수 있는 헤테로환 5원 내지 8원 및 치환기를 가질 수 있는 벤젠 환에 있어서의 치환기는, 바람직하게는 하기 D 그룹으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기이다.
D 그룹: -(-ORa, -SRa, -CN, -COORa, -CONRa, -NRaRb및 -(-저급 알킬, -저급 알킬렌-COORa및 -NRaRb로부터 선택된 치환기를 가질 수 있는 질소 함유 포화 헤테로사이클릭)으로부터 선택된 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬), -저급 알케닐, -저급 알키닐, -할로게노 저급 알킬, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 및 상기 C 그룹에 기재된 치환기.
더욱 바람직하게는 하기 D1 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 그룹이다.
D1 그룹: -저급 알킬, -페닐, -할로게노 저급 알킬, -COOH, -COO-저급 알킬, -할로겐, -NO2, -CN, -OH, -O-저급 알킬, -0-할로게노 저급 알킬, -0-저급 알킬렌-0-저급 알킬, -O-저급 알킬렌-COOH, -O-저급 알킬렌-COO-저급 알킬, -O-저급 알킬렌-NH2, -O-저급 알킬렌-NH-저급 알킬, -O-저급 알킬렌-N(저급 알킬)2, -O-저급 알킬렌-(저급 알킬로 치환될 수 있는 질소 함유 포화 헤테로사이클릭), -NH2, -NH-저급 알킬, -N(저급 알킬)2, -(-저급 알킬 및 -저급 알킬렌-COORa로부터 선택된 치환기를 가질 수 있는 질소 함유 포화 헤테로사이클릭), -NHCO-저급 알킬, -N(저급 알킬)CO-저급 알킬, -CONH2, -CONH-저급 알킬, -CON(저급 알킬)2, =O(옥소), -SH, -S-저급 알킬, -SO-저급 알킬 및 -SO2-저급 알킬 그룹.
S 원자를 포함하는 포화 헤테로사이클릭을 포함하는 화합물에서, 당해 S 원자 위에 1 또는 2개의 =0(옥소)가 치환되어 옥사이드(SO) 또는 디옥사이드(SO2) 화합물을 형성할 수 있다.
R3이 인접한 그룹 -N(A)-X-와 함께 형성하는 그룹으로서는 바람직하게는 하기의 그룹을 들 수 있다.
(여기서, R3a는 -H 또는 D1 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 포화 탄소 환 축합 아릴, 포화 헤테로사이클릭 축합 아릴, 헤테로아릴 또는 5원 내지 8원 모노사이클릭 포화 헤테로사이클릭이고, Rd및 Re는 동일하거나 상이하고, -H, -저급 알킬, -할로겐, -OH 또는 -O-저급 알킬이다.
본 발명의 화학식 Ⅰ의 화합물 중, 바람직한 화합물을 하기에 나타낸다.
1. R1및 R2가 동일하거나 상이하고, -H, -저급 알킬, -저급 알케닐,-저급 알키닐, -NRaRb, -NRc-NRaRb, -(저급 알킬로 치환될 수 있는 질소 함유 포화 헤테로사이클릭), -NRc-C(=NH)-NRaRb, -NRaCORb, -NRaCO-ORb, -NRaCO-NRbRc, -NRaCO-저급 알킬렌-NRbRc또는 -NRaCO-저급 알킬렌-(저급 알킬로 치환될 수 있는 질소 함유 포화 헤테로사이클릭)이며,
A가 D 그룹으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 아릴, D 그룹으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴, D 그룹으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 포화 탄소 환 축합 아릴 또는 D 그룹으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 포화 헤테로사이클릭 축합 아릴이고,
R3이 D 그룹으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 사이클로알킬, D 그룹으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 사이클로알케닐, D 그룹으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 아릴, D 그룹으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 포화 탄소 환 축합 아릴, D 그룹으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 포화 헤테로사이클릭 축합 아릴, D 그룹으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴 또는 D 그룹으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 5원 내지 8원 모노사이클릭 포화 헤테로사이클릭인 화합물.
2. A가 페닐 및 나프틸로부터 선택된 아릴; 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤조티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈옥사디아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 키나졸리닐, 퀴녹살리닐, 벤조디옥솔릴, 이미다조피리딜 및 인돌리디닐 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴; 4-인다닐, 5-인다닐, 5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일 및 5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일로부터 선택된 포화 탄소 환 축합 아릴; 또는 3,4-디하이드로-2H-1,4-벤즈옥사지닐, 3,4-디하이드로-2H-1,4-벤조티아지닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥시닐, 크로마닐, 이소크로마닐, 3,4-디하이드로-2H-1-벤조티오피라닐, 3,4-디하이드로-1H-2-벤조티오피라닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀릴 및 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀릴 그룹으로부터 선택된 포화 헤테로사이클릭 축합 아릴이며, 상기 아릴, 헤테로아릴, 포화 탄소 환 축합 아릴 또는 포화 헤테로사이클릭 축합 아릴은 각각 D1 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기를 가질 수 있으며,
R3이 D1 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기를 가질 수 있는 사이클로알킬, D1 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기를 가질 수 있는 사이클로알케닐, D1 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기를 가질 수 있는 아릴, D1 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기를 가질 수 있는 포화 탄소 환 축합 아릴, D1 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기를 가질 수 있는 포화 헤테로사이클릭 축합 아릴, D1 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴 또는 D1 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기를 가질 수 있는 5원 내지 8원 모노사이클릭 포화 헤테로사이클릭인 화합물.
3. A가 D1 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기를 가질 수 있는 아릴, D1 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴 또는 D1 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기를 가질 수 있는 포화 헤테로사이클릭 축합 페닐이고,
R3이 D1 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기를 가질 수 있는 사이클로알킬, D1 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기를 가질 수 있는 사이클로알케닐, D1 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기를 가질 수 있는 아릴, D1 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기를 가질 수 있는 포화 헤테로사이클릭 축합 페닐, D1 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴 또는 D1 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기를 가질 수 있는 5원 내지 7원 모노사이클릭 포화 헤테로사이클릭인 화합물.
4. X가 CO인 화합물.
5. R1이 -NH2이고, R2가 -H인 화합물.
6. A가 -저급 알킬, -CF3, -할로겐, -OH, -SH, -S-저급 알킬 및 -0-저급 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기를 가질 수 있는 페닐, 벤조티에닐, 벤조티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 인돌릴, 퀴놀릴 및 5-인다닐로부터 선택된 그룹; 또는 1 또는 2개의 =O(옥소)로 치환될 수 있는 3,4-디하이드로-2H-1,4-벤즈옥사지닐, 3,4-디하이드로-2H-1,4-벤조티아지닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥시닐 및 인돌리닐 그룹으로부터 선택된 그룹이고,
R3이 1 또는 2개의 할로겐으로 치환될 수 있는 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 퀴놀릴 및 테트라하이드로-2H-피라닐로부터 선택된 그룹; 또는 1 또는 2개의 옥소 그룹으로 치환될 수 있는 테트라하이드로-2H-티오피라닐 및 3,4-디하이드로-2H-1-벤조티오피라닐로부터 선택된 그룹인 화합물.
7. 하기에 열거하는 화합물 또는 이의 염.
N-({[4-(2-아미노티아졸-4-일)페닐]카바모일}메틸)-4-플루오로-N-(2,3-디하이드로-1H-인돌-6-일)벤즈아미드,
N-({[4-(2-아미노티아졸-4-일)페닐]카바모일}메틸)-4-플루오로-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)벤즈아미드,
N-({[4-(2-아미노티아졸-4-일)페닐]카바모일}메틸)-N-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디속신-6-일)-4-플루오로벤즈아미드,
N-({[4-(2-아미노티아졸-4-일)페닐]카바모일}메틸)-N-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-4-플루오로벤즈아미드,
N-({[4-(2-아미노티아졸-4-일)페닐]카바모일}메틸)-N-벤조티아졸-5-일-4-플루오로벤즈아미드,
N-({[4-(2-아미노티아졸-4-일)페닐]카바모일}메틸)-N-벤조티아졸-6-일-4-플루오로벤즈아미드,
N-({[4-(2-아미노티아졸-4-일)페닐]카바모일}메틸)-4-플루오로-N-인단-5-일벤즈아미드,
N-({[4-(2-아미노티아졸-4-일)페닐]카바모일}메틸)-4-플루오로-N-(3-하이드록시인단-5-일)벤즈아미드,
N-({[4-(2-아미노티아졸-4-일)페닐]카바모일}메틸)-4-플루오로-N-(1H-인돌-5-일)벤즈아미드,
N-({[4-(2-아미노티아졸-4-일)페닐]카바모일}메틸)-4-플루오로-N-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-1,4-벤조티아진-6-일)벤즈아미드,
N-({[4-(2-아미노티아졸-4-일)페닐]카바모일}메틸)-4-플루오로-N-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-1,4-벤즈옥사딘-6-일)벤즈아미드,
N-({[4-(2-아미노티아졸-4-일)페닐]카바모일}메틸)-N-(1,2,3-벤조티아디아졸-5-일)-4-플루오로벤즈아미드,
N-({[4-(2-아미노티아졸-4-일)페닐]카바모일}메틸)-N-(4-메톡시페닐)테트라하이드로-2H-티오피란-4-카복스아미드 1,1-디옥사이드,
N-({[4-(2-아미노티아졸-4-일)페닐]카바모일}메틸)-N-벤조티아졸-5-일-4-플루오로사이클로헥사-3-엔카복스아미드,
N-({[4-(2-아미노티아졸-4-일)페닐]카바모일}메틸)-N-벤조티아졸-5-일-4,4-디플루오로사이클로헥산카복스아미드 및
N-({[4-(2-아미노티아졸-4-일)페닐]카바모일}메틸)-N-인단-5-일테트라하이드로-2H-티오피란-4-카복스아미드 1,1-디옥사이드.
본 발명의 화학식 Ⅰ의 화합물의 염은 약제학적으로 허용되는 염이다. 산 부가염으로서는, 구체적으로는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 석신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 아스파라긴산, 글루탐산 등의 유기산과의 산 부가염 등을 들 수 있다. 또한, 치환기의 종류에 따라서는 염기와의 염을 형성하는 경우도 있으며, 예를 들면, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 알루미늄 등의 금속을 포함하는 무기 염기, 또는 메틸아민,에틸아민, 에탄올아민, 라이신, 오르니틴 등의 유기 염기와의 염이나 암모늄염 등을 들 수 있다.
본 발명의 화학식 Ⅰ의 화합물은 치환기의 종류에 따라서는, 예를 들면, 시스-트랜스 등의 기하 이성체나 케토-에놀 등의 호변 이성체가 존재하는 경우가 있지만, 본 발명에는 이러한 이성체가 분리된 것이나 혼합물이 포함된다. 또한 본 발명의 화합물은 부제 탄소원자를 갖는 경우가 있으며, 부제 탄소원자에 근거하는 이성체가 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 광학 이성체의 혼합물이나 단리된 것을 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물은 치환기의 종류에 따라서는, N-옥사이드를 형성하는 경우도 있으며, 이러한 N-옥사이드체도 본 발명에 포함된다. 또한 본 발명은 본 발명의 화학식 Ⅰ의 화합물의 각종 수화물이나 용매화물 및 결정다형의 물질도 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물에는 생체내에서 대사되어 상기 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 염으로 변환되는 화합물, 소위 프로드럭도 전부 포함된다. 본 발명의 프로드럭을 형성하는 그룹으로서는 문헌에 기재된 그룹을 들 수 있다[참조: Prog. Med. 5: 2157-2161 (1985); 요코가와쇼텐, 1990년,「의약품의 개발」제7권 분자설계 163-198].
(제조방법)
본 발명의 화학식 Ⅰ의 화합물의 대표적인 제조방법을 하기에 설명한다.
또한, 하기의 제조방법에서, 관능기의 종류에 따라서는 당해 관능기를 원료 내지 중간체의 단계에서 적당한 보호기, 즉 용이하게 당해 관능기로 전화시킬 수있는 그룹으로 치환하는 것이 제조 기술상 효과적인 경우가 있다. 그 다음, 필요에 따라 보호기를 제거하여, 목적 화합물을 수득할 수 있다. 이러한 관능기로서는, 예를 들면, 아미노 그룹, 하이드록실 그룹, 카복실 그룹 등을 들 수 있으며, 이들의 보호기로서는, 예를 들면, 문헌에 기재된 보호기를 들 수 있으며[참조: Protective Groups in Organic Synthesis Vol. 3, T.W.Green and P.G.M.Wuts, JOHN WILLY & SONS,INC.], 이들을 반응조건에 따라서 적절하게 사용하면 양호하다. 보호기의 도입 및 탈보호는 해당 참고서에 기재된 방법을 적절하게 적용할 수 있다.
제조방법 1
본 발명의 화학식 Ⅰ의 화합물은 카복실산 화합물(Ⅲ)과 티아졸릴 페닐 유도체(Ⅱ)를 아미드화 반응시켜 용이하게 제조할 수 있다.
아미드화 반응은 통상적인 방법에 따라 실시할 수 있으며, 예를 들면, 문헌에 기재된 방법을 적용할 수 있다[참조: 일본화학회편「실험화학강좌」제4판(마루젠) 22권 p.137 내지 173]. 바람직하게는 카복실산 화합물(Ⅲ)을 반응성 유도체, 예를 들면, 산 할로겐화물(산 클로라이드 등) 또는 산 무수물로 변환시킨 후, 티아졸릴 페닐 유도체(Ⅱ)에 반응시킴으로써 실시할 수 있다. 카복실산의 반응성 유도체를 사용하는 경우, 염기(수산화나트륨 등의 무기 염기, 또는 트리에틸아민(TEA),디이소프로필에틸아민, 피리딘 등의 유기 염기)를 첨가하는 것이 바람직하다. 또한, 아미드화는 카복실산을 축합제(1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(WSC), 1,1'-카보닐비스-1H-이미다졸(CDI) 등)의 카복실산 활성화제의 존재하에서 실시할 수 있다. 이 때, 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBt) 등의 첨가제를 가할 수 있다. 반응 온도는 원료 화합물에 따라 적절하게 선택할 수 있다. 용매는 반응에 불활성인 용매, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소계 용매, 테트라하이드로푸란(THF), 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매, 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소계 용매, N,N-디메틸포름아미드(DMF), N,N-디메틸아세트아미드 등의 아미드계 용매, 피리딘 등의 염기성 용매 등을 들 수 있다. 용매는 원료 화합물의 종류 등에 따라서 적절하게 선택되며, 단독 또는 2종 이상 혼합하여 사용된다.
제조방법 2
(여기서, hal은 할로겐이고, 나머지 치환체는 위에서 정의한 바와 같다)
본 제조방법은, 화학식(Ⅳ)의 α-할로겐화 케톤을 화합물(V)과의 환화반응을 실시함으로써 본 발명의 화학식 Ⅰ의 화합물을 수득하는 방법이다. 본 환화반응은 통상적인 방법에 따라 실시할 수 있으며, 예를 들면, 문헌에 기재된 방법을 적용할수 있다[참조: Tetrahedron Lett., 9, 24, 1959; The Chemistry of Heterocyclic Compounds "Thiazole and its Derivatives 1,2", J.V. Metzger, John Eiley & Sons Inc.].
바람직하게는, 원료 화합물인 α-할로겐화 케톤(Ⅳ)을 용매 중 또는 용매를 사용하지 않고 화합물(V)과 냉각하 내지 가열하에서 반응시킴으로써 실시할 수 있다. 용매로서는, 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 알콜계 용매, 아세톤, 메틸에틸 케톤 등의 카보닐계 용매, 상기의 에테르계 용매, 할로겐화 탄화수소계 용매 및 아미드계 용매 등을 사용할 수 있다. 이러한 용매는 단독 또는 2종 이상 혼합하여 사용된다. 용매는 원료 화합물의 종류 등에 따라서 적절하게 선택되어야 한다. 반응에 있어서, 염기(탄산칼륨, 탄산나트륨, TEA 등)를 첨가함으로써 반응이 원활하게 진행되는 경우가 있다.
제조방법 3
본 제조방법은, 화학식(Ⅵ)의 아민 화합물과 카복실산 또는 설폰산 화합물(Ⅶ)을 아미드화 또는 설폰아미드화 반응시켜 본 발명의 화학식 Ⅰ의 화합물을 수득하는 방법이다.
아미드화는 제조방법 1과 동일하게 하여 실시할 수 있다.
설폰아미드화 반응은 통상적인 방법에 따라 아민 화합물(Ⅵ)에 화학식(Ⅶ)의 설폰산 반응성 유도체를 작용시킴으로써 실시할 수 있다. 설폰산의 반응성 유도체로서는, 산 할로겐화물(산 클로라이드, 산 브로마이드 등), 산 무수물(2분자의 설폰산으로 조정되는 설폰산 무수물), 산 아지드 등을 들 수 있다. 이러한 설폰산의 반응성 유도체는, 통상 실시되는 일반적인 방법에 따라 대응하는 설폰산으로부터 용이하게 수득할 수 있다. 반응성 유도체로서 산 할로겐화물을 사용하는 경우에는, 염기(수산화나트륨, 수소화나트륨 등의 무기 염기, 또는 피리딘, TEA, 디이소프로필에틸아민 등의 유기 염기)의 존재하에서 실시하는 것이 바람직하다. 산 무수물, 산 아지드 등의 반응성 유도체와 반응시키는 경우에는, 염기의 부재하에서 반응을 실시할 수 있다. 경우에 따라, 수소화나트륨 등의 무기 염기, 또는 TEA, 피리딘, 2,6-루티딘 등의 유기 염기의 존재하에서 반응시킬 수 있다. 반응 온도는 설폰산 반응성 유도체의 종류 등에 따라서 적절하게 선택된다. 용매는 반응에 불활성인 용매, 예를 들면, 상기의 제조방법 1의 아미드화에 예시되는 용매를 사용할 수 있다.
또한, 치환기의 종류에 따라서는, 또한 당업자에게 익히 공지되어 있는 치환기 수식 반응을 실시하여 목적하는 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다. 예를 들면, 상기의 아미드화 및 설폰아미드화나 일본화학회편「실험화학강좌」(마루젠)에 기재된 N-알킬화 등의 공지된 반응을 적절하게 적용할 수 있다. 또한, 반응 순서는 목적 화합물, 사용하는 반응의 종류에 따라서 적절하게 변경될 수 있다.
원료 화합물의 제조방법
상기의 각 원료 화합물은 공지된 반응, 예를 들면, 일본화학회편「실험화학강좌」(마루젠)에 기재된 반응 등을 사용하여 용이하게 제조할 수 있다. 하기에 이의 대표적인 제조방법을 나타낸다.
화합물(Ⅱ)의 제조방법
화합물(Ⅲ)의 제조방법
화합물(Ⅳ)의 제조방법
화합물(Ⅵ)의 제조방법
상기 반응식에서,
R은 저급 알킬, 아르알킬 등의 에스테르 잔기를 형성할 수 있는 그룹이며,
P는 플루오레닐메톡시카보닐(Fmoc) 등의 아미노 그룹의 보호기이다.
상기의 반응 경로도 중에 아미드화는 제조방법 1에 기재된 방법과 동일하게 하며, 환화는 제조방법 2에 기재된 방법과 동일하게 하며, 또한 설폰아미드화는 제조방법 3에 기재된 방법과 동일하게 하여 실시할 수 있다.
화합물(X)의 N-알킬화는 할로겐화 알킬 화합물(XI)을 사용하여, 통상적인 방법에 따라, 예를 들면, 상기의 문헌[참조:「실험화학강좌」제4판(마루젠) 20권 p 279 내지 318]에 기재된 방법에 따라 실시할 수 있다. 반응 온도는 냉각하 내지 가열하에서 실시할 수 있으며, 용매는 반응에 불활성인 용매, 예를 들면, 제조방법 1의 아미드화에 예시되는 용매 등을 들 수 있다. 반응은 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수소화나트륨 등의 염기의 존재하에서 실시하는 것이 바람직하다.
카복실산 화합물(Ⅲ)을 수득하기 위한 탈보호는 에스테르의 종류에 따라서 적절하게 통상적인 방법을 적용하여 실시할 수 있다. 바람직하게는 에틸 에스테르 등의 알킬 에스테르의 경우는, 수산화나트륨 수용액 등의 염기로 처리함으로써, 벤질 에스테르 등의 아르알킬 에스테르의 경우는 수소 대기하에서 팔라듐-탄소(Pd-C)로 환원시킴으로써 실시할 수 있다. 반응은 상기의 문헌에 기재된 방법에 준하여 실시할 수 있다[참조: Protective Groups in Organic Synthesis 제3판].
α-할로겐화 케톤 화합물(Ⅳ)은 아실 화합물(XV)을 통상적인 방법에 따라 할로겐화함으로써 합성할 수 있다. 할로겐화 시약으로서는, 예를 들면, 염소, 브롬,요오드, 브롬화구리(Ⅱ), 요소산칼륨, 삼브롬화 벤질트리메틸암모늄, 삼브롬화 페닐트리메틸암모늄, 삼브롬화 테트라부틸암모늄, 염화 설푸릴, 트리메틸실릴클로라이드, 트리메틸실릴브로마이드, 5,5-디브로모바르비투르산 등을 들 수 있으며, 용매로서는 반응에 불활성인 용매, 예를 들면, 아세트산, 브롬화수소산/아세트산 등의 산성 용매, 상기의 알콜계 용매, 에테르계 용매를 들 수 있다. 반응 온도는 냉각하 내지 가열하에서 실시할 수 있다.
아민 화합물(Ⅵ)을 수득하기 위한 탈보호는 보호기의 종류에 따라 적절하게 통상적인 방법을 사용하여 실시된다. 예를 들면, 상기의 문헌에 기재된 방법을 적용할 수 있다[참조: Protective Groups in Organic Synthesis 제3판, p.503-572].
또한, 치환기의 종류에 따라서는, 당업자에게 익히 공지되어 있는 치환기 수식반응을 실시하여, 목적하는 원료 화합물을 제조할 수 있다.
이와 같이하여 제조된 본 발명의 화합물은 유리된 상태 또는 통상적인 방법에 따른 조염(造鹽)처리를 실시하고, 이의 염으로서 단리·정제된다. 단리·정제는 추출, 농축, 증류제거, 결정화, 여과, 재결정, 각종 크로마토그래피 등의 통상적인 화학조작을 적용하여 실시된다.
각종 이성체는 이성체간의 물리 화학적인 성질의 차이를 이용하여 통상적인 방법에 따라 단리할 수 있다. 예를 들면, 라세미 화합물은 일반적인 광학 분할법에 따라 [예를 들면, 일반적인 광학 활성산(타르타르산 등)과의 디아스테레오머 염으로 유도하여 광학 분할하는 방법 등] 입체적으로 순수한 이성체로 유도할 수 있다. 또한, 디아스테레오머의 혼합물은, 예를 들면, 분별 결정화 또는 크로마토그래피 등에 의해 분리할 수 있다. 또한, 광학활성인 화합물은 적당한 광학활성인 원료를 사용함으로써 제조할 수 있다.
이하, 실시예에 기초하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다. 본 발명이 이하의 실시예에 기재된 것에 한정되는 것은 아니다. 또한, 본 발명의 화합물의 원료 화합물의 제조예를 참고예에 나타낸다.
참고예 1
아닐린의 DMF 용액에 탄산칼륨과 에틸브로모아세테이트를 가하여 가열 교반한다. 반응 혼합물에 물, 에틸 아세테이트를 가한 다음, 유기 층을 분액하여, 세정·건조시킨 후, 용매를 감압 증류제거하여 조 생성물을 수득한다. 이것을 클로로포름에 용해시켜, TEA, 4-플루오로 벤조일 클로라이드 및 디메틸 아미노 피리딘(DMAP)을 가하여 교반한다. 반응 용액에 1M 염산을 가하고 유기 층을 분액하여 세정·건조시킨 다음, 용매를 감압 증류제거한다. 수득된 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(이하, SCG라고 기재한다)로 정제하여, 에틸[(4-플루오로벤조일)페닐아미노]아세테이트(무색 오일상 물질)를 수득한다.
참고예 2
에틸(4-아미노페녹시)아세테이트의 DMF 용액에 탄산칼륨, 벤질 브로모아세테이트를 가하여 가열 교반한다. 반응 혼합물에 물, 에틸 아세테이트를 가한 다음,유기 층을 분액하여, 세정·건조시킨 후, 용매를 감압 증류제거한다. 수득된 조 생성물의 디클로로메탄 용액에 TEA를 가하여, 빙냉하에서 4-플루오로 벤조일 클로라이드를 적가하여, 반응 용액을 교반한다. 반응 용액에 1M 염산을 가하고 유기 층을 분액하여, 세정·건조시킨 후, 용매를 감압 증류제거한다. 수득된 조 생성물을 SCG로 정제하여, 에틸{4-[벤질옥시카보닐메틸-(4-플루오로벤조일)아미노]페녹시}아세테이트(무색 오일상 물질)를 수득한다.
참고예 3
6-아미노퀴놀린과 디-3급-부틸 디카보네이트와 DMAP의 혼합물을 가열 교반한다. 반응 혼합물에 1,4-디옥산과 1M 수산화나트륨 수용액을 가하여 교반한다. 반응 용액에 에틸 아세테이트를 가하고 유기 층을 분액하여, 세정·건조시킨 후, 용매를 감압 증류제거한다. 수득된 조 생성물을 SCG로 정제하여, 6-(3급-부틸옥시카보닐)아미노퀴놀린을 수득한다. 이것을 에탄올에 용해시켜, 20% 수산화팔라듐탄소를 가하여 수소 대기하에서 교반한다. 반응 용액을 여과한 후, 용매를 감압 증류제거하여, 테트라하이드로퀴놀린 화합물을 수득한다. 이것을 1,4-디옥산에 용해시켜, 9H-플루오레닐-9-일메틸 클로로포메이트와 10% 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 교반한다. 반응 용액에 에틸 아세테이트와 물을 가하여, 유기 층을 분액하고, 세정·건조시킨 후, 용매를 감압 증류제거한다. 잔사를 클로로포름에 용해시키고, 트리플루오로아세트산을 가하여 교반한다. 용매를 감압 증류제거하여, 잔사에 에틸 아세테이트를 가하여, 세정·건조시킨 후, 용매를 감압 증류제거한다. 수득된조 생성물을 SCG로 정제하고, 9H-플루오레닐-9-일메틸 6-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카복실레이트를 수득한다. 이것을 아세토니트릴에 용해시켜, 탄산칼륨과 벤조일 브로모 아세테이트를 가하여 가열 교반한다. 반응 혼합물을 여과하여, 용매를 감압 증류제거한다. 수득된 조 생성물을 SCG로 정제한다. 이것을 피리딘에 용해시켜, 디클로로메탄과 4-플루오로벤조일 클로라이드를 가하여 교반하다. 반응 용액에 에틸 아세테이트와 물을 가하여 유기 층을 분액하고, 세정·건조시킨 후, 용매를 감압 증류제거한다. 수득된 조 생성물을 SCG로 정제하고, 에틸{[1-(9H-플루오레닐-9-일메틸옥시카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일](4-플루오로벤조일)아미노}아세테이트(담황색 포말상 물질)를 수득한다.
참고예 4
6-아미노-1-인다논의 DMF 용액에 탄산칼륨, 에틸 브로모아세테이트를 가하여 가열 교반한다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트를 가한 후 여과하고, 유기 층을 세정·건조시킨 후, 용매를 감압 증류제거하여 에스테르 화합물을 수득한다. 이것을 클로로포름에 용해시켜, TEA와 4-플루오로벤조일 클로라이드를 가하여 교반한다. 이어서, 반응 용액에 TEA와 4-플루오로벤조일 클로라이드를 가하여 교반한다. 반응 용액에 에틸 아세테이트를 가하여 여과한 다음에 모액의 용매를 감압 증류제거한다. 수득된 조 생성물을 SCG로 정제한다. 이것을 에탄올에 용해시켜 수소화 붕소나트륨을 가하여 교반한다. 이어서, 반응 용액에 수소화붕소나트륨과 메탄올을 가하여 교반한다. 반응 용액에 물과 클로로포름을 가하여 유기 층을 분액하여,세정·건조시킨 후, 용매를 감압 증류제거하여, 수득된 조 생성물을 SCG로 정제하여, 에틸[(4-플루오로벤조일)(3-하이드록시인단-5-일)아미노]아세테이트(황색 오일상 물질)를 수득한다.
참고예 5
2-클로로피리딘과 에틸아미노아세테이트 하이드로클로라이드의 혼합물을 가열 교반한다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가한 다음 분리하여, 유기 층을 세정·건조시킨 후, 용매를 감압 증류제거한다. 수득된 조 생성물을 SCG로 정제한다. 이것을 디클로로메탄에 용해시켜, 피리딘, 4-플루오로벤조일 클로라이드, DMAP를 가하여 교반한다. 반응 용액에 에틸 아세테이트와 물을 가하여, 유기 층을 분액하여, 세정·건조시킨 후, 용매를 감압 증류제거한다. 수득된 조 생성물을 SCG로 정제하여, 에틸[(4-플루오로벤조일)(2-피리딜)아미노]아세테이트(무색 오일상 물질)를 수득한다.
참고예 6
에틸[(4-피페리딘카보닐)(4-메톡시페닐)아미노]아세테이트의 클로로포름 용액에 아세트산과 트리아세톡시 수소화붕소나트륨과 36%의 포름알데하이드 수용액을 가하여 교반한다. 이어서, 반응 용액에 트리아세톡시 수소화붕소나트륨과 36%의 포름알데하이드 수용액을 가하여 교반한다. 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 중화시키고, 클로로포름을 가하여 유기 층을 분액한 다음, 세정·건조시킨 후, 용매를 감압 증류제거한다. 수득된 조 생성물을 SCG로 정제하여, 에틸{[(1-메틸-4-피페리딘)카보닐](4-메톡시페닐)아미노}아세테이트(무색 오일상 물질)를 수득한다.
참고예 7
(1-벤질옥시카보닐-4-피페리딘)카복실산의 1,4-디옥산 용액에 염화티오닐을 가하여 교반하고, 용매를 감압 증류제거한다. 잔사를 클로로포름에 용해시키고, 에틸[(4-메톡시페닐)아미노]아세테이트와 TEA를 가하여 교반하고, 용매를 감압 증류제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트로 희석하여, 세정·건조시킨 후, 용매를 감압 증류제거한다. 수득된 조 생성물을 SCG로 정제한다. 이것을 에탄올에 용해시키고, 5% Pd-C를 가한 후, 수소 대기하에서 실온에서 교반한다. 반응 용액을 여과한 다음, 용매를 감압 증류제거하여, 에틸[(4-피페리딘카보닐)(4-메톡시페닐)아미노]아세테이트를 수득한다. 이것을 THF에 용해시켜, 디-3급-부틸 디카보네이트와 TEA를 가하여 교반한다. 반응 용액에 1M 수산화나트륨 수용액을 가하여 교반하여, 이어서 1M 수산화나트륨 수용액과 에탄올을 가하여 교반한다. 반응 용액에 1M 염산을 가한 후, 클로로포름-에탄올(1O/1)로 추출하여, 유기 층을 건조시킨 다음, 용매를 감압 증류제거하여, {[(1-3급-부틸옥시카보닐-4-피페리딘)카보닐](4-메톡시페닐)아미노}아세트산(무색 비결정질)을 수득한다.
참고예 8
에틸[(4-메톡시페닐)-(테트라하이드로티오피란-4-카보닐)아미노]아세테이트의 클로로포름 용액에, 3-클로로 과벤조산(>65%; MCPBA)을 가하여 교반한다. 반응 혼합물에 탄산수소나트륨 수용액을 가한 후, 유기 층을 분액하여, 세정·건조시킨 후, 용매를 감압 증류제거한다. 수득된 조 생성물을 SCG로 정제하여, 에틸[(4-메톡시페닐)-(1-옥소-테트라하이드로티오피란-4-카보닐)아미노]아세테이트(담갈색 포말상 물질)를 수득한다.
참고예 9
에틸 4-하이드록시사이클로헥산카복실레이트와 4-클로로벤질브로마이드의 DMF 용액에 NaH를 가하여 교반한다. 반응 용액에 10% 암모늄클로라이드와 에틸 아세테이트를 가하여 유기 층을 분액하며, 세정·건조시킨 후 용매를 감압 증류제거한다. 수득된 조 생성물을 SCG로 정제하고 에틸 4-시스-(4-클로로벤질옥시)사이클로헥산카복실레이트를 수득하고, 이어서 에틸 4-트랜스-4-(클로로벤질옥시)사이클로헥산카복실레이트를 수득한다. 후자의 에탄올 용액에 1M 수산화나트륨 수용액을 가하여 교반한다. 반응 용액에 1M 염산을 가하여 액성을 산성으로 한 후, 클로로포름을 가하여 유기 층을 분액하고, 세정·건조시킨 후, 용매를 감압 증류제거한다. 수득된 조 생성물을 디이소프로필 에테르로 세정하여, 4-트랜스-(4-클로로벤질옥시)사이클로헥산카복실레이트를 수득한다. 이러한 디클로로메탄 용액에 DMF 1 방울과 옥살릴클로라이드를 가하여 교반한다. 용매를 감압 증류제거하고 잔사를 디클로로메탄에 용해시켜, 벤질[(4-메톡시페닐)아미노]아세테이트와 TEA를 가하여교반하고, 이어서 옥시염화인을 가하여 교반한다. 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액과 클로로포름을 가하여, 유기 층을 분액한다. 수득된 조 생성물을 SCG로 정제한다. 이것의 에틸 아세테이트 용액에 5% Pd-C를 가하여, 수소 대기하에서 교반한다. 반응 용액을 여과한 다음, 용매를 감압 증류제거하여, [(4-트랜스-하이드록시사이클로헥산카보닐)(4-메톡시페닐)아미노]아세트산(무색 고형물)을 수득한다.
참고예 10
에틸[(4-메톡시페닐)-(테트라하이드로티오피란-4-카보닐)아미노]아세테이트의 클로로포름 용액에 MCPBA를 가하여 교반한다. 반응 혼합물에 탄산수소나트륨 수용액을 가한 후, 유기 층을 분액하여, 세정·건조시킨 후, 용매를 감압 증류제거한다. 수득된 조 생성물을 SCG로 정제하여, 에틸[(4-메톡시페닐)-(1,1-디옥소-테트라하이드로티오피란-4-카보닐)아미노]아세테이트(백색 포말상 물질)를 수득한다.
참고예 11
3급-부틸[4-(4-{2-[(9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐)-(4-메톡시페닐)아미노]아세틸아미노}페닐)티아졸-2-일]카바메이트의 클로로포름 용액에 피페리딘을 가하여 교반한다. 석출된 침전물을 여과 후 세정하여, 3급-부틸(4-{4-[2-(4-메톡시페닐아미노아세틸아미노)페닐]티아졸-2-일}카바메이트(백색 고체)를 수득한다.
참고예 12
에틸[(4-플루오로벤조일)-(4-플루오로페닐)아미노]아세테이트의 에탄올 용액에 3M 수산화나트륨 수용액을 가하여 환류가열시킨다. 반응 용액을 농축시키고, 잔사에 1M 염산, 클로로포름을 가하여 유기 층을 분액하여, 세정·건조시킨 후, 용매를 감압 증류제거한다. 수득된 카복실산 조 생성물의 디클로로메탄 용액에 4-아미노아세트페논, WSC·HCl를 순차적으로 가하여 교반한다. 반응 용액에 1M 염산을 가하여, 유기 층을 분액하여, 세정·건조시킨 후, 용매를 감압 증류제거한다. 수득된 조 생성물을 SCG로 정제하여, N-[(4-아세틸-페닐카바모일)메틸]-4-플루오로-N-(4-플루오로페닐)벤즈아미드(백색 포말상 물질)를 수득한다.
참고예 13
메틸 N-[(4-아세틸페닐카바모일)메틸]-N-(4-플루오로페닐)테레프타라메이트의 에탄올 용액에 1M 수산화나트륨 수용액을 가하여 환류가열시킨다. 반응 용액을 농축시키고, 잔사에 1M 염산, 클로로포름을 가하여 유기 층을 분액하여, 세정·건조시킨 후, 용매를 감압 증류제거한다. 수득된 카복실산 조 생성물의 톨루엔 현탁액에 염화티오닐과 소량의 DMF를 가하여 환류가열시킨다. 용매를 감압 증류제거한 후, 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고 당해 용액에 빙냉하, 28% 암모니아수를 가하여, 동일한 온도에서 교반한다. 유기 층을 분액하여, 세정·건조시킨 후, 용매를 감압 증류제거한다. 수득된 조 생성물을 SCG로 정제하여, N-[(4-아세틸페닐카바모일)메틸]-N-(4-플루오로페닐)테레프탈아미드(담황색 고체)를 수득한다.
참고예 14 내지 99
참고예 1과 동일하게 하여 하기 표 2 내지 6에 나타낸 참고예 14 내지 38, 40 및 42 내지 97의 화합물을, 참고예 2와 동일하게 하여 하기 표 2에 나타낸 참고예 39 및 41의 화합물을, 참고예 4와 동일하게 하여 하기 표 6에 나타낸 참고예 98의 화합물을 또한, 참고예 12와 동일하게 하여, 하기 표 7에 나타낸 참고예 99 및 100의 화합물을 수득한다.
실시예 1
에틸[(4-플루오로벤조일)페닐아미노]아세테이트(599mg)의 에탄올(10mL) 용액에 1M 수산화나트륨 수용액(2.3mL)을 가한 다음, 실온에서 5시간 동안 교반한다. 반응 용액에 1M 염산을 가하여 액성을 산성으로 한 후, 물, 클로로포름을 가하여 유기 층을 분액한다. 또한, 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과한 다음, 용매를 감압 증류제거한다. 수득된 카복실산 조 생성물을 DMF(15mL)에 용해시킨 후, 4-(4-아미노페닐)티아졸-2-일 아민 디하이드로요오다이드(831mg), 피리딘(0.23mL), HOBt(0.3g), WSC·HCl(0.42g)을 순차적으로 가하여 실온에서 22시간 동안 교반한다. 반응 용액에 1M 수산화나트륨 수용액, 에틸 아세테이트를 가한 다음, 유기 층을 분액한다. 또한, 유기 층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과한 후, 용매를 감압 증류제거한다. 수득된 조 생성물을 SCG(클로로포름/메탄올=97/3)로 정제하여, 황색 포말상 물질을 451mg 수득한다.이것을 클로로포름-메탄올(4mL-1mL)에 용해시키고, 4M 염화수소-에틸 아세테이트(0.38mL)를 가한 후, 용매를 감압 증류제거한다. 수득된 조 결정을 에탄올로부터 재결정하여, N-({[4-(2-아미노티아졸-4-일)페닐]카바모일}메틸)-4-플루오로-N-페닐벤즈아미드 1염산염(담황색 결정)을 270mg 수득한다.
실시예 2
N-({[4-(2-아미노티아졸-4-일)페닐]카바모일}메틸)-4-플루오로-N-(4-메탄설파닐페닐)벤즈아미드(445mg)의 에탄올-클로로포름(20mL-10mL) 용액에 MCPBA(0.35g)를 가한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액(40mL), 클로로포름(10mL)을 가한 후, 실온에서 5시간 동안 교반한다. 반응 용액에 클로로포름을 가한 후, 유기 층을 분액하여, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과한 다음, 용매를 감압 증류제거한다. 수득된 조 생성물을 SCG(클로로포름/메탄올=95/5)로 정제하여, 황색 오일상 물질을 217mg 수득한다. 이것을 클로로포름-메탄올(3mL-3mL)에 용해시키고, 4M 염화수소-에틸 아세테이트(0.35mL)를 가한 후, 용매를 감압 증류제거한다. 수득된 조 생성물을 에틸 아세테이트로 세정함으로써 N-({[4-(2-아미노티아졸-4-일)페닐]카바모일}메틸)-4-플루오로-N-(4-메탄설피닐페닐)벤즈아미드 1염산염(담황색 포말상 물질)을 80mg 수득한다.
실시예 3
에틸 4-[에톡시카보닐메틸(4-플루오로벤조일)아미노]벤조에이트(700mg)의 에틸 에테르(50mL) 용액에 칼륨 트리메틸실란올레이트(0.29g, 90%)를 가한 다음, 실온에서 24시간 동안 교반한다. 침전물을 여과 취득하여 물에 용해시킨 후, 1M 염산을 가하여 액성을 산성으로 하며, 클로로포름을 가하여 유기 층을 분액한다. 또한, 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과한 다음, 용매를 감압 증류제거한다. 수득된 카복실산 조 생성물을 DMF(10mL)에 용해시킨 후, 4-(4-아미노페닐)티아졸-2-일아민 디하이드로요오다이드(358mg), 피리딘(0.09mL), HOBt(0.16g), WSC·HCl(0.23g)를 순차적으로 가하여 실온에서 3일 동안 교반한다. 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액, 에틸 아세테이트를 가한 후, 유기 층을 분액한다. 또한, 유기 층을 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과한 다음, 용매를 감압 증류제거한다. 수득된 조 생성물을 SCG(클로로포름/메탄올=98/2)로 정제하여 무색 포말상 물질을 130mg 수득한다. 이러한 화합물(62mg)의 클로로포름-에탄올(2mL-2mL) 용액에 4M 염화수소-에틸 아세테이트(0.1mL)을 가한 후, 용매를 감압 증류제거한다. 수득된 조 생성물을 에틸 아세테이트로 세정함으로써 에틸 4-[({[4-(2-아미노티아졸-4-일)페닐]카바모일}메틸)-(4-플루오로벤조일)아미노]벤조에이트 1염산염(무정형 고체)을 42mg 수득한다.
실시예 4
에틸 {4-[벤질옥시카보닐메틸-(4-플루오로벤조일)아미노]페녹시}아세테이트(6.4g)의 에탄올(100mL) 용액에 10% Pd-C(500mg)를 가한 후, 수소 대기하에서 하룻밤 실온에서 교반한다. Pd-C를 셀라이트 여과한 후, 여액을 농축시킨다. 수득된 카복실산 조 생성물을 DMF(80mL)에 용해시킨 후, 4-(4-아미노페닐)티아졸-2-일아민 디하이드로요오다이드(5.5g), 피리딘(1.8mL), HOBt(2.6g), WSC·HCl(3.7g)을 순차적으로 가하여 실온에서 3시간 동안 교반한다. 반응 용액에 10% 탄산칼륨 수용액, 에틸 아세테이트를 가한 후, 유기 층을 분액한다. 또한, 유기 층을 5% 식염수로 2회 세정, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과한 다음, 용매를 감압 증류제거한다. 수득된 조 생성물을 SCG(클로로포름/메탄올= 97/3 →95/5)로 정제하고, 담황색 포말상 물질을 2.0g 수득한다. 이러한 화합물(900mg)의 클로로포름-에탄올(20mL-5mL) 용액에 4M 염화수소-에틸 아세테이트(0.6mL)를 가한 후, 용매를 감압 증류제거한다. 수득된 조 결정을 에탄올로부터 재결정하여, 에틸 {4-[N-({[4-(2-아미노티아졸-4-일)페닐]카바모일}메틸)-N-(4-플루오로벤조일)아미노]페녹시}아세테이트 1염산염(백색 결정)을 540mg 수득한다.
실시예 5
에틸 {[4-(4-3급-부톡시카보닐피페라진-1-일)페닐]-(4-플루오로벤조일)아미노}아세테이트(2.4g)의 에탄올-THF(50mL-10mL) 용액에 1M 수산화나트륨 수용액(9.9mL)을 가하여, 60℃에서 1시간 동안 가열 교반한다. 반응 용액을 농축시킨 후, 잔사에 1M 염산, 클로로포름을 가하여 유기 층을 분액한다. 유기 층을 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과한 다음, 용매를 감압 증류제거한다. 수득된 카복실산 조 생성물을 DMF(50mL)에 용해시킨 후, 4-(4-아미노페닐)티아졸-2-일아민 디하이드로요오다이드(1.5g), 피리딘(0.4mL), HOBt(580mg), WSC·HCl(820mg)을 순차적으로 가하여 실온에서 3시간 동안 교반한다. 반응 용액에 10% 탄산칼륨 수용액, 에틸 아세테이트를 가한 후, 유기 층을 분액한다. 또한, 유기 층을 5% 식염수로 2회 세정, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과한 다음, 용매를 감압 증류제거한다. 수득된 조 생성물을 클로로포름(30mL)에 용해시킨 후, 트리플루오로아세테이트(15mL)를 가하여 실온에서 3시간 동안 교반한다. 반응 용액을 농축시킨 후, 잔사에 10% 탄산칼륨 수용액, 클로로포름을 가하여 유기 층을 분액한다. 유기 층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과한 다음, 용매를 감압 증류제거한다. 수득된 조 생성물을 SCG(클로로포름/메탄올/28% 암모니아수=96/4/0.4 →92/8/0.8)로 정제하여, 담황색 포말상 물질을 210mg 수득한다. 이것을 클로로포름-에탄올(20mL-5mL)에 용해시키고, 4M 염화수소-에틸 아세테이트(0.4mL)를 가한 후, 용매를 감압 증류제거하고, 수득된 조 결정을 에탄올로부터 재결정하여, N-({[4-(2-아미노티아졸-4-일)페닐]카바모일}메틸)-4-플루오로-N-(4-피페라진-1-일페닐)벤즈아미드 3염산염(백색 결정)을 170mg 수득한다.
실시예 6
에틸 {4-[N-({[4-(2-아미노티아졸-4-일)페닐]카바모일}메틸)-N-(4-플루오로벤조일)아미노]페녹시}아세테이트(1.3g)의 에탄올(30mL) 용액에 1M 수산화나트륨 수용액(2.4mL)을 가하여, 실온에서 하룻밤 교반한다. 반응 용액을 농축시킨 다음,수득된 조 생성물을 에탄올로 재결정함으로써 나트륨 {4-[N-({[4-(2-아미노티아졸-4-일)페닐]카바모일}메틸)-N-(4-플루오로벤조일)아미노]페녹시}아세테이트(백색 결정)를 680mg 수득한다.
실시예 7
에틸 {[1-(3급-부틸옥시카보닐)-2,3-디하이드로-1H-인돌-6-일](4-플루오로벤조일)아미노}아세테이트(2.57g)의 에탄올(50mL) 용액에 1M 수산화나트륨 수용액(12mL)을 가하여 실온에서 5시간 동안 교반한다. 반응 용액에 1M 염산(12mL)을 가하여, 클로로포름으로 추출한다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후 용매를 감압 증류제거한다. 수득된 카복실산 유도체를 DMF(100mL)에 용해시키고, 4-(4-아미노페닐)티아졸-2-일아민 디하이드로요오다이드(2.24g), 피리딘(0.47mL), HOBt(0.78g), WSC·HCl(1.1g)을 순차적으로 가하여 실온에서 18시간 동안 교반한다. 반응 용액에 1M 수산화나트륨 수용액, 에틸 아세테이트를 가한 후, 유기 층을 분액한다. 또한, 유기 층을 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과한 다음, 용매를 감압 증류제거한다. 수득된 조 생성물을 SCG(클로로포름/메탄올=98/2)로 정제함으로써 N-({[4-(2-아미노티아졸-4-일)페닐]카바모일}메틸)-4-플루오로-N-[1-(3급-부틸옥시카보닐)-2,3-디하이드로-1H-인돌-6-일]벤즈아미드를 수득한다. 이것을 클로로포름(20mL)에 용해시켜, 트리플루오로아세트산을 가하여 실온에서 20분 동안 교반한다. 잔사를 에틸 아세테이트로 희석한 후, 1M 수산화나트륨 수용액으로 세정하여, 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과한 다음, 용매를 감압 증류제거한다. 수득된 조 생성물을 에틸 아세테이트/헥산/에탄올(12/4/1)로 세정하여, 담갈색 고형물을 966mg 수득한다. 이러한 고형물(398mg)의 클로로포름-에탄올(1/1) 용액에 4M 염화수소-에틸 아세테이트(1mL)를 가한 후, 용매를 감압 증류제거한다. 수득된 잔사를 이소프로필 알콜로 세정하고, N-({[4-(2-아미노티아졸-4-일)페닐]카바모일}메틸)-4-플루오로-N-(2,3-디하이드로-1H-인돌-6-일)벤즈아미드 2염산염(담갈색 무정형 고체)을 283mg 수득한다.
실시예 8
에틸 {[1-(9H-플루오레닐-9-일메틸옥시카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일](4-플루오로벤조일)아미노}아세테이트(2.21g)의 에틸 아세테이트(70mL) 용액에 5% Pd-C(0.22g)를 가하여, 수소 대기하에서 실온에서 3시간 동안 교반한다. 반응 용액을 셀라이트 여과하고, 용매를 감압 증류제거한다. 수득된 카복실산 유도체를 DMF(50mL)에 용해시키고, 4-(4-아미노페닐)티아졸-2-일아민 디하이드로요오다이드(1.34g), 피리딘(0.27mL), HOBt(0.47g), WSC·HCl(0.67g)을 순차적으로 가하여 실온에서 5시간 동안 교반한다. 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액, 에틸 아세테이트를 가한 후, 유기 층을 분액한다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과한 다음, 용매를 감압 증류제거한다. 수득된 조 생성물을 SCG(클로로포름/메탄올=98.5/1.5)로 정제함으로써 N-({[4-(2-아미노티아졸-4-일)페닐]카바모일}메틸)-4-플루오로-N-[1-(9H-플루오레닐-9-일메틸옥시카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일]벤즈아미드를 수득한다. 이것을 피롤리딘(12mL)에 용해시켜, 실온에서 2.5시간 동안 교반한다. 반응 용액의 용매를 감압 증류제거하여, 잔사를 SCG(클로로포름/메탄올=98/2)로 정제하고, 클로로포름-에틸 아세테이트-헥산-에탄올(24/12/12/1)로 세정하여 무색 고체를 수득한다. 이러한 고체(277mg)의 클로로포름-에탄올(4mL-4mL) 용액에 4M 염화수소-에틸 아세테이트(0.5mL)를 가한 후, 용매를 감압 증류제거한다. 수득된 조 결정을 이소프로필 알콜로부터 재결정하고, N-({[4-(2-아미노티아졸-4-일)페닐]카바모일}메틸)-4-플루오로-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)벤즈아미드 2염산염(담황색 결정)을 229mg 수득한다.
실시예 9
이소니코틴산(0.12g)의 DMF(30mL) 용액에 CDI(0.16g)를 가하여, 실온에서 10분 동안 교반한다. 반응 용액에 N-({[4-(2-아미노티아졸-4-일)페닐]카바모일}메틸)-4-플루오로-N-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)벤즈아미드 2염산염(390mg)의 DMF(50mL) 용액을 0℃에서 가하고 교반하면서 1시간 동안 완만하게 실온으로 승온시키며, 실온에서 1.5시간 동안 교반한다. 반응 용액에 에틸 아세테이트를 가하며, 포화 탄산수소나트륨 수용액(50mL)-0.16M 수산화나트륨 수용액(5mL) 혼합액, 이어서 포화 식염수로 세정한다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과한 다음, 용매를 감압 증류제거한다. 수득된 조 생성물을 SCG(클로로포름/메탄올= 95/5)로 정제함으로써 무색 포말상 물질을 293mg 수득한다. 이것을 클로로포름-메탄올(10mL-10mL)에 용해시켜, 4M 염화수소-에틸 아세테이트(1mL)를 가한 후, 용매를 감압 증류제거한다. 수득된 조 결정을 이소프로필 알콜로부터 재결정하고 N-({[4-(2-아미노티아졸-4-일)페닐]카바모일}메틸)-4-플루오로-N-[2-(피리딘-4-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]벤즈아미드 2염산염(담황색 결정)을 253mg 수득한다.
실시예 10
N-[(4-아세틸페닐카바모일)메틸]-N-(4-플루오로페닐)테레프탈아미드(1.1g)의 THF(40mL) 용액에 3브롬화 페닐트리메틸암모늄(1.1g)을 가하여, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 석출된 침전물을 여과하고 여액을 농축시켜 수득된 잔사를 에탄올-THF(20mL-10mL)에 용해시키며, 티오우레아(200mg)를 가한 후, 3시간 동안 환류가열시킨다. 반응 용액을 농축시킨 다음, 잔사에 5% 탄산칼륨 수용액, 클로로포름을 가하여 유기 층을 분액한다. 유기 층을 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과한 다음, 용매를 감압 증류제거한다. 수득된 조 생성물을 SCG(클로로포름/메탄올/28% 암모니아수=90/10/1 →85/15/1.5)로 정제하여, 담황색 무정형 고체를 380mg 수득한다. 이것을 4M 염화수소-에틸 아세테이트로 조염반응을 실시하고, N-({[4-(2-아미노티아졸-4-일)페닐]카바모일}메틸)-N-(4-메톡시페닐)테레프탈아미드 1염산염(담황색 무정형 고체)을 220mg 수득한다.
실시예 11
메틸 N-({[4-(2-아미노티아졸-4-일)페닐]카바모일}메틸)-N-(4-메톡시페닐)테레프타라메이트(800mg)의 메탄올(20mL) 용액에 1M 수산화나트륨 수용액(1.5mL)을 가하여, 4시간 동안 환류가열시킨다. 반응 용액을 농축시켜 수득된 잔사에 에탄올(20mL), 디이소프로필 에테르(10mL)를 가하여 결정을 석출시킨다. 이러한 결정을 여과한 후, 디이소프로필 에테르로 세정함으로써 나트륨 N-({[4-(2-아미노티아졸-4-일)페닐]카바모일}메틸)-N-(4-메톡시페닐)테레프타라메이트(백색 결정)를 530mg 수득한다.
실시예 12
N-({[4-(2-아미노티아졸-4-일)페닐]카바모일}메틸)-4-메톡시메톡시-N-(4-메톡시페닐)벤즈아미드(1.1g)의 DMF(20mL) 용액에 6M 염산(2mL)을 가하여, 실온에서 3시간 동안 교반한다. 반응 용액에 10% 탄산칼륨 수용액, 에틸 아세테이트를 가한 후, 유기 층을 분액한다. 또한, 유기 층을 5% 식염수로 2회 세정, 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조 여과한 다음, 용매를 감압 증류제거한다. 수득된 조 생성물을 SCG(클로로포름/메탄올=97/3 →95/5)로 정제하여, 백색 결정을 630mg 수득한다. 이러한 결정의 클로로포름-에탄올(20mL-5mL) 용액에 4M 염화수소-에틸 아세테이트(0.5mL)를 가한 후, 용매를 감압 증류제거한다. 수득된 조 결정을 에탄올로부터 재결정하여, N-({[4-(2-아미노티아졸-4-일)페닐]카바모일}메틸)-4-하이드록시-N-(4-메톡시페닐)벤즈아미드 1염산염(백색 결정)을 470mg 수득한다.
실시예 13
{[(1-3급-부틸옥시카보닐-4-피페리딘)카보닐](4-메톡시페닐)아미노}아세트산(1.20g)의 DMF(50mL) 용액에 4-(4-아미노페닐)티아졸-2-일아민 디하이드로요오다이드(1.03g), 피리딘(0.20mL), HOBt(0.39g), WSC·HCl(0.58g)을 순차적으로 가하여 실온에서 3일 동안 교반한다. 반응 용액에 에틸 아세테이트와 1M 수산화나트륨 수용액을 가한 후, 유기 층을 분액한다. 유기 층을 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과한 다음, 용매를 감압 증류제거한다. 수득된 조 생성물을 SCG(클로로포름/메탄올=98.5/1.5)로 정제한다. 수득된 아미드 유도체의 클로로포름(20mL) 용액에 트리플루오로아세트산(20mL)을 가하고, 실온에서 10분 동안 교반한 후, 용매를 감압 증류제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시켜, 1M 수산화나트륨 수용액으로 세정한다. 세정시의 석출물을 클로로포름-메탄올(9/1)에 용해시킨 다음 수세한다. 유기 층을 합친 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과한 후, 용매를 감압 증류제거한다. 수득된 조 생성물을 에탄올-에틸 아세테이트로부터 재결정하여, 무색 결정을 160mg 수득한다. 이러한 결정을 클로로포름-에탄올(20mL-20mL)에 용해시켜 4M 염화수소-에틸 아세테이트(0.3mL)를 가한 다음, 용매를 감압 증류제거한다. 수득된 포말상 물질을 에탄올로 공비시킨 다음, 건조시킴으로써 N-({[4-(2-아미노티아졸-4-일)페닐]카바모일}메틸)-N-(4-메톡시페닐)-4-피페리딘카복스아미드 2염산염(담황색 포말상 물질)을 150mg 수득한다.
실시예 14
N-[(4-아세틸페닐카바모일)메틸]-4-플루오로-N-(4-플루오로페닐)벤즈아미드(2.0g)의 THF(40mL) 용액에 3브롬화 페닐트리메틸암모늄(2.4g)을 가하여, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 석출된 침전물을 여과하고, 여액을 농축시켜 수득된 잔사를 에탄올(4OmL)에 용해시켜, 티오아세트아미드(480mg)를 가한 후, 1시간 동안 환류가열시킨다. 반응 용액을 농축시킨 다음, 잔사에 1M 수산화나트륨 용액, 클로로포름을 가하여 유기 층을 분액한다. 유기 층을 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과한 다음, 용매를 감압 증류제거한다. 수득된 조 생성물을 SCG(헥산/에틸 아세테이트=2/3)로 정제하고, 4-플루오로-N-(4-플루오로페닐)-N-({[4-(2-메틸티아졸-4-일)페닐]카바모일}메틸)벤즈아미드(백색 결정)를 1.1g 수득한다.
실시예 15
N-({[4-(2-아미노티아졸-4-일)페닐]카바모일}메틸)-N-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-4-플루오로벤즈아미드(480mg)의 클로로포름(20mL) 용액에 피리딘(0.32mL), 무수 아세트산(0.28mL)을 가한 후, 실온에서 14시간 동안 교반한다. 또한, 반응액에 피리딘(0.32mL), 무수 아세트산(0.28mL), DMAP(5mg)를 가한 후, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응 용액의 용매를 감압 증류제거한 후, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 1M 염산, 물, 1M 수산화나트륨 수용액, 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차적으로 세정한다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과한 다음, 용매를 감압 증류제거한다. 수득된 조 생성물을 클로로포름-메탄올(1/1), 이어서 에탄올로 세정함으로써 N-({[4-(2-아세틸아미노티아졸-4-일)페닐]카바모일}메틸)-N-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-4-플루오로벤즈아미드(무색 고체)를 190mg 수득한다.
실시예 16
N-({[4-(2-아미노티아졸-4-일)페닐]카바모일}메틸)-N-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-4-플루오로벤즈아미드(750mg)와 N-(3급-부톡시카보닐)글리신(0.35g)의 DMF(10mL) 용액에 HOBt(0.27g), WSC·HCl(0.38g)를 순차적으로 가하여 실온에서 55시간 동안 교반한다. 반응 용액에 에틸 아세테이트, 물을 가한 후, 유기 층을 분액한다. 또한, 유기 층을 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과한 다음, 용매를 감압 증류제거한다. 수득된 조 생성물을 SCG(헥산/에틸 아세테이트= 60/40 →40/60)로 정제하여, 3급-부틸({[4-(4-{2-[(1,3-벤조디옥솔-5-일)-(4-플루오로벤조일)아미노]아세틸아미노}페닐)티아졸-2-일]카바모일}메틸)카바메이트(황색 포말상 물질)를 670mg 수득한다. 이러한 화합물(640mg)을 트리플루오로아세트산-클로로포름(8mL-8mL)에 용해시켜, 실온에서 10분 동안 교반한다. 반응액의 용매를 감압 증류제거후, 잔사를 클로로포름-메탄올(10/1)에 용해시키고, 0.1M 수산화나트륨 수용액, 물로 순차적으로 세정한다. 또한, 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과한 다음, 용매를 감압 증류제거한다. 수득된 조 생성물을 SCG(클로로포름/메탄올=98/2)로 정제하여, 담황색 포말상 물질을 330mg 수득한다. 이것을클로로포름-메탄올(8mL-8mL)에 용해시키고, 4M 염화수소-에틸 아세테이트(0.45mL)을 가한 후, 용매를 감압 증류제거한다. 수득된 조 결정을 메탄올로부터 재결정하여, N-[({4-[2-(2-아미노아세틸아미노)티아졸-4-일]페닐}카바모일)메틸]-N-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-4-플루오로벤즈아미드 1염산염(무색 결정)을 196mg 수득한다.
실시예 17
N-{[4-(2-아미노티아졸-4-일)페닐카바모일]메틸}-4-플루오로-N-(4-플루오로페닐)벤즈아미드 1염산염(200mg)을 아세트산(10mL), 물(5mL)의 혼합 용매에 용해시키고, 빙냉하 브롬(20㎕)을 가한 다음, 실온에서 5분 동안 교반한다. 반응액을 감압 농축시켜, 잔사를 에틸 아세테이트(30mL)-포화 탄산수소나트륨수(20mL)에 용해시킨다. 유기 층을 포화 식염수로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트(5mL)에 용해시키고, 4M 염화수소-에틸 아세테이트 용액(0.15mL)을 가하여 석출된 고체를 여과 수득하여 건조시킨 후, 메탄올-에테르로부터 재결정하여 N-{[4-(2-아미노-5-브로모티아졸-4-일)페닐카바모일]메틸}-4-플루오로-N-(4-플루오로페닐)벤즈아미드 1염산염(무색 분말)을 184mg 수득한다.
실시예 18
N-({[4-(2-아미노티아졸-4-일)페닐]카바모일}메틸)-N-벤조티아졸-6-일-4-옥소사이클로헥산카복시아미드(430mg)의 메탄올-클로로포름(40mL-20mL) 용액에 O℃에서 수소화붕소나트륨(0.19g)을 가하여, 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응 용액에 물을 가한 후 클로로포름으로 추출하여, 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과한 다음, 용매를 감압 증류제거한다. 수득된 조 생성물을 SCG(클로로포름/메탄올/27% 암모니아수=94.8/5/0.2)로 정제한다. 이것을 클로로포름-메탄올(10mL-10mL)에 용해시켜 4M 염화수소-에틸 아세테이트(1mL)를 가한 후, 용매를 감압 증류제거한다. 수득된 조 결정을 이소프로필 알콜-에틸 아세테이트(3/1)부터 재결정하여, N-({[4-(2-아미노티아졸-4-일)페닐]카바모일}메틸)-N-벤조티아졸-6-일-4-하이드록시사이클로헥산카복시아미드 1염산염(담황색 결정)을 259mg 수득한다.
실시예 19 내지 121
실시예 1과 동일하게 하여, 하기 표 8 내지 18에 나타낸 실시예 19 내지 46, 49 내지 62, 64 내지 103 및 105 내지 121의 화합물을 수득한다. 또한, 실시예 4와 동일하게 하여 실시예 47 내지 48의 화합물을 수득하며, 실시예 7과 동일하게 하여 실시예 63의 화합물을 수득하며, 실시예 16과 동일하게 하여 실시예 104의 화합물을 수득한다.
실시예 121: <순열조합 화학에 의한 합성: 일반 합성법>
3급-부틸(4-{4-[2-(4-메톡시페닐아미노아세틸아미노)페닐]티아졸-2-일}카바메이트(13.8mg, 30μmol)의 피리딘(1.0mL) 용액에 각종 산 클로라이드 또는 설포닐클로라이드를 40 내지 90μmol 가하고, 실온 내지 70℃에서 1 내지 12시간 동안 교반한다. PS-트리스아민[참조: 아르고노트사 제조의 스캐빈저·레진, 지지량 3.0-5.0mmol/g]을 30 내지 50mg 가하여 실온에서 2 내지 5시간 동안 교반하여, 과량의 산 클로라이드 또는 설포닐 클로라이드와 염화물 이온을 포획한다. PS-트리스아민을 여과함으로써 제거하며, 여과한 용액으로부터 피리딘을 감압하에서 증류제거한다. 피리딘염을 거의 포함하지 않는 N-({[4-(2-3급-부톡시카보닐아미노티아졸-4-일)페닐]카바모일}메틸)-N-(4-메톡시페닐)아미드 또는 설폰아미드 유도체를 10 내지 50mg 수득한다.
여기에 4M 염화수소-에틸 아세테이트 또는 50% 트리플루오로아세트산-메틸렌 클로라이드를 0.5 내지 2mL 가하여, 빙냉하 내지 실온에서 1시간 내지 4시간 동안 교반한다. 용매를 증류제거하여 N-({[4-(2-아미노티아졸-4-일)페닐]카바모일}메틸)-N-(4-메톡시페닐)아미드 또는 설폰아미드 유도체를 염산염 또는 트리플루오로아세트산염으로서 10 내지 50mg 수득한다.
순도를 액체 크로마토그래피로 확인하며, 순도가 낮은 생성물은 액체 크로마토그래피(메탄올/5mM 트리플루오로아세트산 수용액)로 처리한다. 컬럼으로부터 용출할 때에 동시에 질량분석을 실시하여 목적하는 분자량을 갖는 화합물을 포함하는 용출액만을 모은다. 용매를 증류제거하여 순도를 향상시킨 목적 화합물을 수득한다.
<화합물의 합성예: a-1>
3급-부틸(4-{4-[2-(4-메톡시페닐아미노아세틸아미노)페닐]티아졸-2-일}카바메이트(13.8mg)의 피리딘(1.0mL) 용액에 o-톨루오일클로라이드(10㎕)를 가하고, 60℃에서 1.5시간 동안 교반한다. PS-트리스아민(지지량 4.61mmol/g)을 33mg 가하여 실온에서 3시간 동안 교반하여, 과량의 o-톨루오일클로라이드와 염화물 이온을 포획한다. PS-트리스아민을 여과 제거하며, 여과한 용액으로부터 피리딘을 감압하에서 증류제거한다. 피리딘염을 거의 포함하지 않는 N-({[4-(2-3급-부톡시카보닐아미노티아졸-4-일)페닐]카바모일}메틸)-N-(4-메톡시페닐)-4-메틸벤즈아미드 16.4mg을 수득한다. 여기에 4M 염화수소-에틸 아세테이트(1.0mL)를 가하여, 실온에서 2.5시간 동안 교반한다. 용매를 증류제거하여 N-({[4-(2-아미노티아졸-4-일)페닐]카바모일}메틸)-N-(4-메톡시페닐)-4-메틸벤즈아미드 염산염 17.5mg을 수득한다.
마찬가지로, 하기 표 19에 나타낸 a-2 내지 a-28의 화합물 및 표 20 및 21에 나타낸 b-1 내지 b-70의 화합물을 염산염 또는 트리플루오로아세트산염으로서 수득한다.
참고예 화합물의 물리화학적 성상을 표 2 내지 7에 나타내며, 실시예 화합물의 구조 및 물리화학적 성상을 표 8 내지 21에 나타낸다. 또한, 표 22 내지 25에는 본 발명에 포함되는 다른 화합물을 구체적으로 나타낸다. 이러한 화합물은 상기 실시예 또는 제조방법에 기재된 방법과 동일하게 하여, 또는 이들에 당업자에 자명한 약간의 변형법을 적용하여 용이하게 제조할 수 있다.
표 중의 약호는 Ref: 참고예; Ex: 실시예; Co: 화합물 번호; Str: 구조식;Sal: 염; Dat: 물리화학적 성상{F: FAB-MS(M+); F+: FAB-MS[(M+H)+]; F-:FAB-MS[(M-H)-]; A+: APCI(대기압 화학 이온화)-MS[(M+H)+]; E+: ESI(전기분무 이온화)-MS[(M+H)+]; N1:1H-NMR(DMSO-d6, TMS 내부 표준)의 특징적 피크 δppm; N2:1H-NMR(CDCl3, TMS 내부표준)의 특징적 피크 δppm}; Ph: 페닐; Pr: n-프로필; iPr: 이소프로필; Ac:아세틸; Bn: 벤질: tBu: 3급-부틸; iBu: 이소부틸; Bu: n-부틸; cBu: 사이클로부틸; Py2: 2-피리딜; Py3: 3-피리딜; Py4: 4-피리딜; Th2: 2-티에닐; Th3: 3-티에닐; Fu: 2-푸릴; Pyr: 2-피라지닐; Naph1: 1-나프틸; Naph2: 2-나프틸; cPen: 사이클로펜틸; cHex: 사이클로헥실; Hep4: 4-헵틸; Pipe: 4-피페리디닐; Pyrr: 2-피롤릴; Pyra: 3-피라졸릴; Ind3: 3-인돌릴; 및 Ind5: 5-인돌릴을 각각 나타낸다. 또한, 치환기 앞의 숫자는 치환 위치를 나타내며, 예를 들면, 3,4-Cl2-5-F-Ph는 3,4-디클로로-5-플루오로페닐 그룹을 나타낸다.
본 발명의 화학식 Ⅰ의 화합물은 항VZV 작용을 하고, 의약, 특히 항헤르페스 바이러스제 등의 바이러스제로서, VZV 감염에 수반되는 수두(수포창), 잠복한 VZV의 회귀 감염에 수반되는 대상포진의 예방 또는 치료에 유용하다.
또한, 본 발명의 화합물은 기타 헤르페스 바이러스(HSV-1, HSV-2 등)의 복제 억제 활성을 갖는 측면에서, HSV-1 감염에 수반되는 구순 헤르페스나 바이러스 뇌염, HSV-2 감염에 수반되는 성기 헤르페스 등의 각종 헤르페스 바이러스 감염증의 예방 또는 치료에도 적용할 수 있으며, 범용성이 있는 항헤르페스 바이러스제로서 유용하다.
본 발명의 화합물의 약리 작용은 하기의 약리시험에 의해 확인된다.
시험예 1. VZV 복제 억제 시험
실험은 문헌에 기재된 방법에 따라서 실시된다[참조: Shigeta S. The Journal of Infectious Diseases, 147, 3,576-584,(1983)]. 구체적으로는, 10,000개의 HEF 세포를 증식 배지를 사용하여 96웰·마이크로타이터·플레이트에 접종하고, 37℃, 5% C02하에서 4일 동안, 모노레이어(monolayer)가 될 때까지 배양한다.세포를 유지 배지에서 세정한 다음, 20 내지 30pfu/1000㎕가 되도록 유지배지에서 희석한 VZV(CaQu 주)를 100㎕/웰씩 접종한다. 플레이트를 2000rpm으로 20분 동안 실온에서 원심 분리한 다음, 37℃, 5% CO2하에서 3시간 동안 보온하여, VZV를 감염시킨다. 유지 배지 1OO㎕/웰에서 3회 세정한 다음, 유지 배지에서 희석된 적당한 농도의 시험약제 100㎕를 각 웰에 첨가한다. 세포를 37℃, 5% CO2하에서 3 내지 4일 동안 배양한 다음에, 10% 포르말린/PBS를 100㎕/웰 가하여, 2 내지 3시간 동안 세포를 고정시킨다. 고정액과 배양 상등액을 버리고 플레이트를 수세한 후, 염색액(0.025% 크리스탈바이올렛)을 50㎕/웰씩 첨가하여, 2 내지 3분 동안 염색한 다음, 수세하여 37℃에서 플레이트를 건조시킨다. VZV의 복제에 따라 감염된 HEF 세포가 세포사를 일으키며, 모노레이어의 HEF 세포 중에 죽은 세포로 이루어지는 플라크가 형성된다. 현미경으로 플라크의 수를 계측하여, 시험약제의 EC50값을 이러한 플라크를 50% 억제하는 농도로 하여 산출한다.
본 발명의 화합물의 EC50값(μM)을 하기의 표에 나타낸다. 본 발명의 화합물은 아시클로비르나 공지의 티아졸릴페닐 유도체(비교 화합물 a 및 b)에 비하여, 양호한 VZV의 복제 억제작용을 갖고 있다.
시험 화합물 EC50 시험 화합물 EC50 시험 화합물 EC50
실시예 7 0.046 실시예 21 0.062 실시예 25 0.067
실시예 32 0.094 실시예 39 0.042 실시예 40 0.038
실시예 42 0.087 실시예 43 0.031 실시예 44 0.030
실시예 50 0.059 실시예 52 0.042 실시예 53 0.065
실시예 54 0.034 실시예 55 0.055 실시예 56 0.041
실시예 58 0.049 실시예 60 0.081 실시예 61 0.046
실시예 67 0.081 실시예 76 0.095 실시예 83 0.043
실시예 85 0.090 실시예 103 0.12 실시예 104 0.52
실시예 107 0.025 실시예 109 0.049 실시예 110 0.026
실시예 112 0.040 실시예 113 0.070 실시예 114 0.028
실시예 115 0.033 실시예 116 0.065 실시예 117 0.059
ACV 4.3 비교 화합물 a 3.0 비교 화합물 b 1.1
ACV: 아시클로비르
비교 화합물 a 및 b: WO 제97/24343호의 표 1의 제29번 및 제34번의 화합물
(비교 화합물 a) (비교 화합물 b)
시험예 2 HSV-1 피부 감염 마우스 모델(생체내 시험)
마치다(H. Machida) 등의 방법[참조: Antiviral Res.199217133-143]에 준한 HSV-1 피부 감염 마우스 모델을 사용하여 본 발명의 화합물의 생체내 작용을 시험한다. HR-1 무모(無毛) 마우스의 피부를 주사바늘로 종횡으로 수회에 걸쳐 찰과시킨 부위에, 바이러스액(HSV-1 WT-51 주 1.5 ×104PFU)을 적가하여 침투시킴으로써 HSV-1을 감염시킨다. 본 발명의 화합물(실시예 49의 화합물 또는 실시예 87의 화합물)을 메틸셀룰로스 현탁액으로 하여 25mg/kg을 1일 2회 5일 동안 경구 투여한다. HSV-1 감염에 의한 피부 병변부의 증상을 7단계로 점수화하여 21일 동안 평가함과 동시에 마우스의 생존 일수도 검토한다.
그 결과, 플라시보 그룹에서는, 감염 4일 후부터 피부 병변부의 증상의 악화에 의한 점수의 상승이 관찰되며, 7일 후에는 평균 병변 점수가 6을 초과하며, 이의 생존 일수는 10일 이하이다. 한편, 본 발명의 화합물 투여 그룹은 병변의 출현을 거의 완전하게 억제하며, 평가 기간 중 병변 점수는 1 이하이다. 또한, 생존 일수의 연장이 확인되며, 평가 기간 중의 사망예는 관찰되지 않는다.
이상과 같이, 본 발명의 화합물은 생체내에서 양호한 항헤르페스 바이러스작용을 갖는 것이 확인된다.
화학식 Ⅰ의 화합물의 1종 이상을 유효 성분으로서 함유하는 본 발명의 의약조성물은, 당해 분야에서 통상적으로 사용되고 있는 약제용 담체, 부형제 등을 사용하여 통상적으로 사용되고 있는 방법에 따라 조제할 수 있다. 투여는 정제, 환제, 캡슐제, 과립제, 산제, 액제 등에 의한 경구 투여, 또는 정맥 주사, 근육 주사 등의 주사제, 좌약, 점안제, 눈 연고, 흡입제 등에 의한 비경구 투여중 어떤 형태이더라도 양호하다.
본 발명에 따르는 경구 투여를 위한 고체 조성물로서는 정제, 산제, 과립제 등이 사용된다. 이러한 고체 조성물에서는, 하나 이상의 활성 물질이 하나 이상의 불활성 부형제, 예를 들면, 유당, 만니톨, 포도당, 하이드록시프로필 셀룰로스, 미세결정 셀룰로스, 전분, 폴리비닐 피롤리돈, 메타규산알루민산마그네슘 등과 혼합된다. 조성물은 통상적인 방법에 따라 불활성 첨가제, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트 등의 활택제나 카복시메틸 전분 나트륨 등의 붕괴제, 용해 보조제를 함유할 수 있다. 정제 또는 환제는 필요에 따라 당의 또는 위용성 또는 장용성 코팅제로 피복시킬 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 조성물은 약제적으로 허용되는 유제, 액제, 현탁제, 시럽제, 에릭시르제 등을 함유하며, 일반적으로 사용되는 불활성 용제, 예를 들면, 정제수, 에탄올을 함유한다. 이러한 조성물은 불활성 용제 이외에 가용화제, 습윤제, 현탁화제와 같은 보조제, 감미제, 교미제, 방향제, 방부제를 함유할 수 있다.
비경구 투여를 위한 주사제로서는, 무균의 수성 또는 비수성의 액제, 현탁제, 유제를 함유한다. 수성 용제로서는, 예를 들면, 주사용 증류수 및 생리식염수가 함유된다. 비수성 용제로서는, 예를 들면, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브유와 같은 식물유, 에탄올과 같은 알콜류, 폴리솔베이트 80(상품명) 등이 있다. 이러한 조성물은 추가로 등장화제, 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제, 용해 보조제를 함유할 수 있다. 이들은, 예를 들면, 세균 보유 필터를 통과시키는 여과, 살균제의 배합 또는 조사에 의해서 무균화된다. 또한, 이들은 무균의 고체 조성물을 제조하여 사용 전에 무균수 또는 무균 주사용 용매에 용해, 현탁시켜 사용할 수 있다.
통상적으로 경구 투여의 경우, 1일 투여량은 체중당 약 0.001 내지 50 mg/kg, 바람직하게는 0.01 내지 30mg/kg이 적당하며, 정맥 투여되는 경우, 1일 투여량은 체중당 약 O.OOO1 내지 1Omg/kg이 적당하며, 이것을 1일 1회 내지 수회로 나누어 투여한다. 투여량은 증상, 연령, 성별 등을 고려하여 개개의 경우에 따라적절하게 결정된다.

Claims (8)

  1. 하기 화학식 Ⅰ의 아미드 유도체 또는 이의 염.
    위의 화학식 Ⅰ에서,
    R1및 R2는 동일하거나 상이하고, -H, -저급 알킬, -저급 알케닐, -저급 알키닐, -사이클로알킬, -사이클로알케닐, -NRaRb, -NRc-NRaRb, -NRc-(저급 알킬로 치환될 수 있는 질소 함유 포화 헤테로사이클릭), -NRc-C(=NH)-NRaRb, -(저급 알킬로 치환될 수 있는 질소 함유 포화 헤테로사이클릭), -저급 알킬렌-NRaRb, -저급 알킬렌-(저급 알킬로 치환될 수 있는 질소 함유 포화 헤테로사이클릭), -NRaCORb, -NRaCO-ORb, -NRaCO-NRbRc, -NRaCO-저급 알킬렌-NRbRc, -NRaCO-저급 알킬렌-(저급 알킬로 치환될 수 있는 질소 함유 포화 헤테로사이클릭), -NRaSO2Rb, -NRaSO2-NRbRc, -NRaSO2-저급 알킬렌-NRbRc, -NRaSO2-저급 알킬렌-(저급 알킬로 치환될 수 있는 질소 함유 포화 헤테로사이클릭), -CONRaRb, -SO2NRaRb, -COORa, -SO2Ra, -CONRa-ORb, -OCORa, -ORa, -할로겐, -CORa, -NO2, -CN 또는 -할로게노 저급 알킬(여기서, Ra, Rb및 Rc는 동일하거나 상이하고, -H, -저급 알킬, -저급 알케닐, -저급 알키닐, -사이클로알킬, -사이클로알케닐, -아릴, -5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 또는 -저급 알킬렌-아릴이다)이고,
    A는 -치환기를 가질 수 있는 아릴, -치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴, -치환기를 가질 수 있는 포화 탄소 환 축합 아릴, 또는 -치환기를 가질 수 있는 포화 헤테로사이클릭 축합 아릴이고, 단 포화 탄소 환 축합 아릴 및 포화 헤테로사이클릭 축합 아릴은 방향족 환의 C 원자를 통해 인접한 N 원자에 결합하고,
    X는 C0 또는 S02이고,
    R3은 -치환기를 가질 수 있는 알킬, -치환기를 가질 수 있는 알케닐, -치환기를 가질 수 있는 알키닐, -치환기를 가질 수 있는 사이클로알킬, -치환기를 가질 수 있는 사이클로알케닐, -치환기를 가질 수 있는 아릴, -치환기를 가질 수 있는 헤테로환 또는 -NRaRb(여기서, Ra및 Rb는 위에서 정의한 바와 같다)이거나 인접한 그룹 -N(-A)-X-(여기서, A 및 X는 위에서 정의한 바와 같다)와 함께 화학식또는의 그룹(여기서, Y는 O, S, 결합 또는 CH2이고, R3a는 -H, -치환기를 가질 수 있는 사이클로알킬, -치환기를 가질 수 있는 사이클로알케닐, -치환기를 가질 수 있는 아릴 또는 -치환기를 가질 수 있는 헤테로환이고, A' 및 B는 동일하거나 상이하고, 치환기를 가질 수 있는 벤젠 환이고, X는 위에서정의한 바와 같다)을 형성할 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, R1및 R2가 동일하거나 상이하고, -H, -저급 알킬, -저급 알케닐, -저급 알키닐, -NRaRb, -NRc-NRaRb, -(저급 알킬로 치환될 수 있는 질소 함유 포화 헤테로사 이클릭), -NRc-C(=NH)-NRaRb, -NRaCORb, -NRaCO-ORb, -NRaCO-NRbRc, -NRaCO-저급 알킬렌-NRbRc또는 -NRaCO-저급 알킬렌-(저급 알킬로 치환될 수 있는 질소 함유 포화 헤테로사이클릭)이고,
    A가 D 그룹으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 아릴, D 그룹으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴, D 그룹으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 포화 탄소 환 축합 아릴 또는 D 그룹으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 포화 헤테로사이클릭 축합 아릴이고,
    R3이 D 그룹으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 사이클로알킬, D 그룹으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 사이클로알케닐, D 그룹으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 아릴, D 그룹으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 포화 탄소 환 축합 아릴, D 그룹으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 포화 헤테로사이클릭 축합 아릴, D 그룹으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴 또는 D 그룹으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 5원 내지 8원 모노사이클릭 포화 헤테로사이클릭이고,
    여기서, D 그룹이 -(-ORa, -SRa, -CN, -COORa, -CONRaRb, -NRaRb및 -(-저급 알킬, -저급 알킬렌-COORa및 -NRaRb로부터 선택된 치환기를 가질 수 있는 질소 함유 포화 헤테로사이클릭)으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬), -저급 알케닐, -저급 알키닐, -할로게노 저급 알킬, -5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, -사이클로알킬, -사이클로알케닐, -아릴, -NRaRb, -NRc-NRaRb, -(-저급 알킬, -저급 알킬렌-COORa및 -NRaRb로부터 선택된 치환기를 가질 수 있는 질소 함유 포화 헤테로사이클릭), -NRc-(-저급 알킬, -저급 알킬렌-COORa및 -NRaRb로부터 선택된 치환기를 가질 수 있는 질소 함유 포화 헤테로사이클릭), -O-저급 알킬렌-NRaRb, -O-저급 알킬렌-(-저급 알킬, -저급 알킬렌-COORa및 -NRaRb로부터 선택된 치환기를 가질 수 있는 질소 함유 포화 헤테로사이클릭), -O-저급 알킬렌-ORa, -O-저급 알킬-COORa, -COORa, -할로겐, -CORa, -NO2, -CN, -ORa, -O-(할로게노 저급 알킬), -SRa, -SORa, -SO2Ra, -CO-NRaRb, -CO-(-저급 알킬, -저급 알킬렌-COORa및 -NRaRb로부터 선택된 치환기를 가질 수 있는 질소 함유 포화 헤테로사이클릭), -NRa-CORb, -SO2NRaRb및 =0(옥소)인 아미드 유도체 또는 이의 염.
  3. 제1항에 있어서, X가 CO인 아미드 유도체 또는 이의 염.
  4. 제1항에 있어서, R1이 -NH2이고, R2가 -H인 아미드 유도체 또는 이의 염.
  5. 제1항에 있어서, N-({[4-(2-아미노티아졸-4-일)페닐]카바모일}메틸)-4-플루오로-N-(2,3-디하이드로-1H-인돌-6-일)벤즈아미드, N-({[4-(2-아미노티아졸-4-일)페닐]카바모일}메틸)-4-플루오로-N-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)벤즈아미드, N-({[4-(2-아미노티아졸-4-일)페닐]카바모일}메틸)-N-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디속신-6-일)-4-플루오로벤즈아미드, N-({[4-(2-아미노티아졸-4-일)페닐]카바모일}메틸)-N-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-4-플루오로벤즈아미드, N-({[4-(2-아미노티아졸-4-일)페닐]카바모일}메틸)-N-벤조티아졸-5-일-4-플루오로벤즈아미드, N-({[4-(2-아미노티아졸-4-일)페닐]카바모일}메틸)-N-벤조티아졸-6-일-4-플루오로벤즈아미드, N-({[4-(2-아미노티아졸-4-일)페닐]카바모일}메틸)-4-플루오로-N-인단-5-일 벤즈아미드, N-({[4-(2-아미노티아졸-4-일)페닐]카바모일}메틸)-4-플루오로-N-(3-하이드록시인단-5-일)벤즈아미드, N-({[4-(2-아미노티아졸-4-일)페닐]카바모일}메틸)-4-플루오로-N-(1H-인돌-5-일)벤즈아미드, N-({[4-(2-아미노티아졸-4-일)페닐]카바모일}메틸)-4-플루오로-N-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-1,4-벤조티아진-6-일)벤즈아미드, N-({[4-(2-아미노티아졸-4-일)페닐]카바모일}메틸)-4-플루오로-N-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-1,4-벤즈옥사진-6-일)벤즈아미드, N-({[4-(2-아미노티아졸-4-일)페닐]카바모일}메틸)-N-(1,2,3-벤조티아디아졸-5-일)-4-플루오로벤즈아미드, N-({[4-(2-아미노티아졸-4-일)페닐]카바모일}메틸)-N-(4-메톡시페닐)테트라하이드로-2H-티오피란-4-카복스아미드 1,1-디옥사이드, N-({[4-(2-아미노티아졸-4-일)페닐]카바모일}메틸)-N-벤조티아졸-5-일-4-플루오로사이클로헥사-3-엔카복스아미드, N-({[4-(2-아미노티아졸-4-일)페닐]카바모일}메틸)-N-벤조티아졸-5-일-4,4-디플루오로사이클로헥산카복스아미드 및 N-({[4-(2-아미노티아졸-4-일)페닐]카바모일}메틸)-N-인단-5-일테트라하이드로-2H-티오피란-4-카복스아미드 1,1-디옥사이드로부터 선택되는 아미드 유도체 또는 이의 염.
  6. 제1항에 따르는 아미드 유도체 또는 이의 염과 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 의약 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 항헤르페스 바이러스제인 의약 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 항수두대상포진 바이러스제인 의약 조성물.
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