JP2002326988A - サブタイプの選択的なｎ−メチル−ｄ−アスパルテート拮抗薬としてのシクロヘキシルアミン誘導体 - Google Patents

サブタイプの選択的なｎ−メチル−ｄ−アスパルテート拮抗薬としてのシクロヘキシルアミン誘導体

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JP2002326988A JP2002088546A JP2002088546A JP2002326988A JP 2002326988 A JP2002326988 A JP 2002326988A JP 2002088546 A JP2002088546 A JP 2002088546A JP 2002088546 A JP2002088546 A JP 2002088546A JP 2002326988 A JP2002326988 A JP 2002326988A
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 本発明は、新規化合物、式Ｉ 【化１】 式VI 【化２】 および式VIａ 【化３】 （式中、Ｒ1、ｇ、＊、Ｒ、Ｖ、Ｂ、Ｅ、Ｙ、Ｕ、Ｈ。
Ｘ1およびｄは、説明において定義されたとおりであ
る）のシクロヘキシルアミン誘導体およびその許容し得
る塩を提供するにある。 【解決手段】 この化合物は種々の合成手段で製造する
ことができ、例えば発作、脳虚血、精神的外傷、低血糖
症、不安症、偏頭痛、痙攣、パーキンソン病、アミノグ
リコシド抗生物質起因性聴力障害、精神病、緑内障、Ｃ
ＭＶ網膜炎、オピオイド耐性。または禁断症状長期的な
痛みまたは尿失禁といったような脳血管障害の治療に有
用なＮＭＤＡ受容体チャネル複合体の拮抗薬である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の技術分野】本発明は、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパ
ルテート（ＮＭＤＡ）拮抗薬としてのシクロヘキシルア
ミン誘導体、その誘導体を含む薬理学的組成物、及びそ
の誘導体を用いたＮＭＤＡ受容体の拮抗作用に反応性の
疾病及び疾患の治療方法を提供する。
【０００２】
【発明の背景】内因性の興奮性神経伝達物質グルタメー
トの生理的及び病態生理学的な効果の多くは、Ｎ−メチ
ル−Ｄ−アスパレート（ＮＭＤＡ）受容体での作用が介
在している。神経末端又はグリア細胞からグルタメート
が過剰放出されることで、ポストシナプスの細胞におい
てＮＭＤＡ受容体が過度に刺激されると、カルシウムイ
オンチャネルを通して大量のカルシウムイオンがノイロ
ン細胞へ流入してノイロン細胞が死に至る。これらの現
象は、例えば発作、低血糖症、心停止又は急性の身体的
外傷といったような虚血性又は低酸素性条件下で生じ
る。
【０００３】ＮＭＤＡ受容体は、生体内で、グルタミン
酸（又はＮＭＤＡ）認識部位、チャネル遮断結合部位、
及びストリキニーネに反応しないグリシン結合部位を含
む少なくとも３つの結合ドメインからなる、ＮＭＤＡ受
容体チャネル複合体を細胞壁に形成する。生理学的に
は、これらの部位の少なくとも１つを遮断すると、ＮＭ
ＤＡ受容体のチャネル通路が封鎖されてカルシウムイオ
ンが細胞に流入するのが妨げられる。従って、ＮＭＤＡ
受容体拮抗薬は、虚血性又は低酸素性条件下でカルシウ
ムイオン流入により誘発される中枢神経系への損傷を最
小限に抑えるため治療上有用である。機能性ＮＭＤＡ受
容体は、ＮＲ１Ａを含む８つのスプライシング変種を有
する「ＮＲ１」と称する少なくとも１つのサブユニット
と、「ＮＲ２Ａ」、「ＮＲ２Ｂ」、「ＮＲ２Ｃ」及び
「ＮＲ２Ｄ」と称する１つ（又はそれ以上）のサブユニ
ットとの組合せからなる。その組合せは、それぞれ、Ｎ
Ｒ１／２Ａ、ＮＲ１／２Ｂ、ＮＲ１／２Ｃ及びＮＲ１／
２Ｄで示される。異なるＮＲ２サブユニットでは、発生
及び解剖学的分布が異なる。このため、選択的に１つの
ＮＲ１／ＮＲ２の組合せを中和する薬剤は、複数のＮＲ
１／ＮＲ２の組合せを妨げる拮抗薬に伴う精神異常発現
性の又は不快な副作用なしに治療作用を有すると考えら
れている。
【０００４】サブタイプの選択的なＮＭＤＡ受容体拮抗
薬は、例えば、電気生理学アッセイにおける化合物のス
クリーニングといったような医薬分野でよく知られた方
法によって確認することができる。このような電気生理
学アッセイでは、組換え型ＮＲ１及びＮＲ２受容体の異
なるサブユニットの組合せをアフリカツメガエル卵細胞
において発現し、そして可能性のある薬剤を異なる濃度
で投与する。一定濃度の興奮性アミノ酸、例えばグルタ
ミン酸又はグリシンを同時投与することよってＮＭＤＡ
に基づく電流を活性化する。電流の変化対薬剤の濃度変
化を記録することによって、興奮性アミノ酸による電流
の活性化を中和する薬剤の能力を測定する。
【０００５】近年では、化合物のスクリーニングによ
り、多くのＮＭＤＡ受容体拮抗薬が確認されており、動
物及び臨床的なヒト研究で使用され、様々な疾患の治療
でこのような拮抗薬を用いるコンセプトの根拠が示され
ている。ＮＭＤＡ受容体の遮断に反応することが知られ
ている疾患には、急性の脳の虚血（例えば、発作又は脳
外傷）、筋の痙攣、痙攣性疾患、慢性及び神経障害性の
痛みを含む痛み、不安症及び慢性神経変性疾患、例えば
パーキンソン病が含まれる。また、ＮＭＤＡ受容体拮抗
薬は、アヘン剤無痛覚症に対する耐性を防止するため、
又は耽溺薬からの禁断症状を抑制するのを助けるために
使用することができる。実際、神経伝達物質による過剰
の興奮は、様々な状態でのニューロンの損失に原因があ
る。追加の状態としては、血栓塞栓性又は出血性発作と
いったような様々な状態に至る脳血管障害、例えば脳虚
血又は脳梗塞、脳血管攣縮、低血糖症、心停止、てんか
ん重積状態、周産期、仮死無酸素症、例えばほぼ溺水状
態、肺手術及び脳外傷、並びにラチリズム、アルツハイ
マー病及びハンチントン病が含まれる。サブタイプの選
択的なＮＭＤＡ受容体拮抗薬を用いた治療に対して改善
可能な他の状態には、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、
てんかん症及び精神分裂症が含まれる。
【０００６】例えば、研究から、ＮＭＤＡ受容体で拮抗
薬として作用する化合物が、パーキンソン病にかかって
いる患者に有益な薬理効果をもたらすことがわかった。
パーキンソン病では、黒質におけるドーパミンニューロ
ンの損失がある。このドーパミン損失に対する二期症候
は、特定の脳グルタマテルグ酸経路の機能亢進である。
このグルタマテルグ酸機能亢進は、パーキンソン病のい
くつかの病態生理学的な態様、並びにドーパミン作用
薬、例えばＬ−ＤＯＰＡ、ペルゴリド、ロピニロール又
はプラミペキソールによる疾病の長期的な治療に伴うい
くつかの副作用に介在していると考えられる。ヒトの臨
床研究では、ＮＭＤＡ受容体の拮抗薬はパーキンソン
病、又はドーパミン作用薬を用いたパーキンソン病の治
療に伴う副作用の治療に有益効果を有することがわかっ
た。
【０００７】痛みは、ＮＭＤＡ受容体拮抗作用に反応す
ることがわかっている状態のもう一つの例である。例え
ば、以前の研究では、痛みの刺激を伝達する求心性神経
によるＮＭＤＡ受容体の刺激作用は、痛覚過敏の及び神
経障害性の痛み状態に含まれることがわかっている。動
物研究から、ＮＭＤＡ受容体で拮抗薬として作用する化
合物は、痛覚過敏の及び神経障害性の痛み状態の治療に
有益効果を有することがわかっている。
【０００８】しかし、ＮＭＤＡ拮抗薬の使用は、上記の
コンセプトの根拠を示すことに成功しているが、これら
の拮抗薬で臨床研究における適切な薬剤プロフィールを
示すのは、あってもごく僅かである。多数のＮＭＤＡ受
容体拮抗薬が合成され、試験されているが、これは同様
である。
【０００９】ＮＭＤＡ受容体拮抗薬の臨床的な有用性を
示す際の上記の問題点は、経口的に投薬した時に拮抗薬
のＮＭＤＡ受容体サブタイプ選択性及び／又は生物活性
が欠如することがである。本発明以前では、ＮＭＤＡ受
容体拮抗薬の種類の薬剤の多くは、静脈内に投与される
（ＩＶ）ＮＭＤＡ受容体サブタイプの非選択的拮抗薬で
あり、それは望ましくない副作用の原因となり、選択的
な経口的に有効な薬剤の必要があった。ＮＭＤＡ受容体
の拮抗作用に反応する疾病を治療する医薬剤の必要は満
たされておらず、サブタイプ選択的であり、しかも経口
的に有効なＮＭＤＡ受容体拮抗薬の調査が続いている。
【００１０】本発明者らは、一連の新規なシクロヘキシ
ルアミンがサブタイプ選択的なＮＭＤＡ受容体拮抗薬で
あり、経口的に投薬した時に生体内で有効であることを
発見した。本発明を実施するには、投薬の必要がある患
者に本発明化合物の治療上有効な量を１日１〜６回投与
することが必要である。後述のように、本発明化合物の
剤形及び量、投与経路、及び治療の必要な患者の確認の
決定は、医薬及び医学分野の通常のスキルの範囲内にあ
る。
【００１１】
【発明の概要】本発明の一実施態様は、式Ｉ
【化２５】 〔式中：＊はシスもしくはトランス、又はそれらの混合
物を意味し；Ｇ及びＨは、
【化２６】 であるが、決して同じではなく；Ｒは、水素、アルキ
ル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアル
ケニル、Ｃ(Ｏ)Ｒ2、Ｃ(Ｏ)ＯＲ2、Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ2、ア
ラルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アミ
ノ（ヒドロキシ）アルキル、アルキルアミノアルキル、
カルボキシアルキル又はＯＲ2（式中、Ｒ2はアルキル、
アルケニル又はアラルキルである）であり；Ｒ1は、ア
ルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換された
アルケニル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アル
キルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、（アミノカ
ルボニル）−アルキル、（アルキルチオ）−アルキル、
カルボキシアルキル、ハロアルキル、及びハロゲンから
独立して選ばれ；ｇは、０〜３の整数であり；Ｖは、
(ＣＨ2)n、又は(ＣＨ2)m−Ｃ＝Ｏ（式中、ｎは、１〜４
の整数であり、そしてｍは、０〜４から整数である）で
あり；Ｘ1は、アルキル、置換されたアルキル、アルケ
ニル、置換されたアルケニル、アルコキシ、置換された
アルコキシ、アラルキル、置換されたアラルキル、ハロ
ゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノ
アルキル、アルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキ
ル、カルボキシアルキル、（アミノカルボニル）−アル
キル、（アルキルチオ）−アルキル、又はＣ(Ｏ)−アル
キルであり；ｄは、０〜２の整数であり；Ｅは、水素で
あり；そしてＹはＯＨであるか；又はＥ及びＹは、それ
らが付いているフェニレンと共にＥ−Ｙ中にＮ、Ｏ及び
Ｓから選ばれた０〜３個のヘテロ原子を含む、縮合され
た９−又は１０−員の二環式環（ここで、Ｅは二環式環
の２又は３個の原子を含むリンカー基であり、そしてＹ
は二環式環の１個の原子を含む水素結合供与基である）
を形成することができ；そして、
【００１２】Ｂは、 (ｉ) 式
【化２７】 の１−アザ−２−シクロブタノン−３,４−ジイル； (ii) 炭素原子、並びにＮ、Ｏ及びＳから選ばれた１〜
３個のヘテロ原子を有する５−員の芳香族、非芳香族ジ
ヒドロ又は非芳香族テトラヒドロ二価基の複素環式環； (iii) 炭素原子、並びにＮ、Ｏ及びＳから選ばれた１
又は２個のヘテロ原子を有する５−員のオキソ−置換さ
れた、非芳香族テトラヒドロ二価基の複素環式環； (iv) 炭素原子及び１又は２個のヘテロ原子（これらの
ヘテロ原子は窒素である）を有する６−員の芳香族、非
芳香族テトラヒドロ又は非芳香族ヘキサヒドロ二価基の
複素環式環；及び (ｖ) 炭素原子、並びに１又は２個のヘテロ原子（これ
らは窒素である）及び０又は１個のヘテロ原子（これは
酸素である）を有する６−員非芳香族のオキソ置換され
たヘキサヒドロ二価基の複素環式環 （ここで、基Ｖ、及び基(Ｘ1)dを有するフェニルに結合
されたヘテロシクレン環の原子は、炭素原子であり、さ
らにＢが硫黄を含む非芳香族複素環である時、前記硫黄
はさらに
【化２８】 からなることができる）からなる群から選ばれる、１〜
３個のヘテロ原子（これらはＮ、Ｏ又はＳである）を含
む４−、５−又は６−員の炭素結合されたヘテロシクレ
ンである〕の化合物及びその医薬上許容しうる塩であ
る。
【００１３】式II
【化２９】 ｛式中、＊、Ｒ1、ｇ、Ｒ、Ｘ1及びｄは、式Ｉについて
上記定義された通りであり；Ｂは、
【化３０】 〔式中、ＸはＯ、Ｓ又はＮ−Ｒ3（式中、Ｒ3は水素又は
アルキルである）である〕からなる群から選ばれるヘテ
ロシクレンであり；Ｅ及びＹは、それらが付いているフ
ェニレンと共にＥ−Ｙ中にＮ、Ｏ及びＳから選ばれた０
〜３個のヘテロ原子を含む、縮合された９−又は１０−
員の二環式環（ここで、Ｅは二環式環の２又は３個の原
子を含むリンカー基であり、そしてＹは二環式環の１個
の原子を含む水素結合供与基である）を形成することが
でき；Ｖは、ＣＨ2であり；そして、１つのＸ1は、Ｂに
対してオルトであり、そしてＥに対してパラである｝の
化合物及びその医薬上許容しうる塩が好ましい。
【００１４】より好ましいのは、式II（式中、Ｙが、−
Ｎ(Ｈ)−、−ＣＨ(ＯＨ)−及び−Ｎ(ＯＨ)−から選ば
れ、そして、Ｅが、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2−ＣＨ
2−、−ＣＨ＝Ｎ−、−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｃ
(Ｏ)−、−ＣＨ2−Ｓ(Ｏ)−、−ＣＨ2−Ｓ(Ｏ)2−、−
Ｎ＝Ｃ(Ｈ)−、−Ｎ(Ｈ)−Ｃ(Ｏ)−、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、
−Ｓ−Ｃ(Ｏ)−、−Ｎ＝Ｎ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ(Ｈ)
−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ
(Ｏ)−、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ(Ｏ)−、−ＣＨ2−ＣＨ2−
Ｓ(Ｏ)2−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ(Ｏ)−、−Ｎ＝ＣＨ−Ｃ
(Ｏ)−、−Ｏ−ＣＨ2Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)−
及び−Ｎ(Ｈ)−Ｃ(Ｏ)−Ｃ(Ｏ)−から選ばれるか；又は
Ｙが＝Ｃ(ＯＨ)−から選ばれ；そしてＥが−ＣＨ＝ＣＨ
−Ｃ(Ｈ)＝、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ(Ｈ)＝、−Ｃ(Ｏ)−Ｎ＝、−
Ｏ−Ｎ＝、−Ｓ−Ｎ＝、−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｈ)−Ｎ＝、−Ｃ
Ｈ＝Ｎ−Ｎ＝、−ＣＨ＝Ｎ(Ｏ)−Ｎ＝及び−Ｎ(Ｈ)−Ｃ
(Ｏ)−Ｎ＝から選ばれる）の化合物及びその医薬上許容
しうる塩である。
【００１５】さらにより好ましいのは、式II（式中、−
Ｅ−Ｙ−基が、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ(Ｈ)−、−(ＣＨ2)2−
Ｎ(Ｈ)−、−ＣＨ＝Ｎ−Ｎ(Ｈ)−、−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ2−
Ｎ(Ｈ)−、−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｈ)−、−ＣＨ2−Ｓ
(Ｏ)−Ｎ(Ｈ)−、−ＣＨ2−Ｓ(Ｏ)2−Ｎ(Ｈ)−、−ＣＨ
＝ＣＨ−ＣＨ(ＯＨ)−、−(ＣＨ2)2−ＣＨ(ＯＨ)−、−
Ｃ(Ｏ)−Ｃ(Ｈ)＝Ｃ(ＯＨ)−、−Ｃ(Ｏ)−Ｎ＝Ｃ(ＯＨ)
−、−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ(Ｈ)−、−Ｎ(Ｈ)−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｈ)
−、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、−Ｓ−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、−
Ｏ−Ｎ＝ＣＨ(ＯＨ)−、−Ｓ−Ｎ＝ＣＨ(ＯＨ)−、−Ｎ
＝Ｎ−Ｎ(Ｈ)−、−Ｎ＝Ｎ−Ｎ(ＯＨ)−、−ＣＨ＝ＣＨ
−ＣＨ＝Ｃ(ＯＨ)−、−(ＣＨ2)3−ＣＨ(ＯＨ)−、−
(ＣＨ2)2−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｈ)−、−(ＣＨ2)2−Ｓ(Ｏ)−Ｎ
(Ｈ)−、−(ＣＨ2)2−Ｓ(Ｏ)2− Ｎ(Ｈ)−、−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｈ)−、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−Ｎ＝Ｃ(ＯＨ)
−、−ＣＨ＝Ｎ−Ｎ＝Ｃ(ＯＨ)−、−ＣＨ＝Ｎ(Ｏ)−Ｎ
＝Ｃ(ＯＨ)−、−Ｎ(Ｈ)−Ｃ(Ｏ)−Ｎ＝Ｃ(ＯＨ)−、−
Ｎ＝ＣＨ−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)ＮＨ
−、−Ｓ−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、及び−Ｎ(Ｈ)−Ｃ
(Ｏ)−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｈ)−からなる群から選ばれる）の化
合物及びその医薬上許容しうる塩である。
【００１６】また、式III
【化３１】 〔式中、＊、Ｒ1、ｇ、Ｒ、Ｘ1、ｄ及びＶは、式Ｉにつ
いて上記定義された通りであり、そしてＸはＯ、Ｓ又は
Ｎ−Ｒ3（ここで、Ｒ3は、水素又はアルキルである）で
ある〕の化合物及びその医薬上許容しうる塩が好まし
い。
【００１７】より好ましいのは、トランス−６−（５−
｛[メチル−４−フェニル−シクロヘキシル）−アミノ]
−メチル−４,５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−
イル）｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オンである
式IIIの化合物及びその医薬上許容しうる塩である。
【００１８】また、式IV
【化３２】 （式中、＊、Ｒ1、ｇ、Ｒ、Ｘ1、ｄ及びＶは、式Ｉにつ
いて上記定義された通りであり、そしてＸはＯ、Ｓ又は
Ｎ−Ｒ3（ここで、Ｒ3は、水素又はアルキルである）の
化合物及びその医薬上許容しうる塩が好ましい。
【００１９】より好ましいのは、トランス−６−｛５−
[４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシルア
ミノ]メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イ
ル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；トランス
−６−｛５−[４−（４−フルオロ−フェニル）−シク
ロヘキシルアミノ]メチル−２−オキソ−オキサゾリジ
ン−３−イル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン
塩酸塩；トランス−６−（５−｛[４−（４−フルオロ
−フェニル）−シクロヘキシル]−メチル−アミノ｝メ
チル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−３Ｈ
−ベンゾオキサゾール−２−オン；トランス−６−（５
−｛[４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシ
ル]−メチル−アミノ｝メチル−２−オキソ−オキサゾ
リジン−３−イル）−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−
オン塩酸塩からなる群から選ばれる式IV及びその医薬上
許容しうる塩の化合物である。
【００２０】また、式Ｖ
【化３３】 （式中、＊、Ｒ1、ｇ、Ｒ、Ｖ、Ｂ、Ｘ1及びｄは、式Ｉ
について上記定義された通りである）の化合物及びその
医薬上許容しうる塩が、好ましい。
【００２１】本発明の別の実施態様は、式VI及びVIａ
【化３４】 〔式中、＊はシスもしくはトランス又はそれらの混合物
のことであり；Ｒは、水素、アルキル、置換されたアル
キル、アルケニル、置換されたアルケニル、Ｃ(Ｏ)
Ｒ2、Ｃ(Ｏ)ＯＲ2、Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ2、アラルキル、ヒド
ロキシアルキル、アミノアルキル、アミノ（ヒドロキ
シ）アルキル、アルキルアミノアルキル、カルボキシア
ルキル又はＯＲ2（式中、Ｒ2はアルキル、アルケニル又
はアラルキルである）であり；Ｒ1は、アルキル、置換
されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、
アルコキシ、置換されたアルコキシ、アルキルアミノア
ルキル、ヒドロキシアルキル、（アミノカルボニル）−
アルキル、（アルキルチオ）−アルキル、カルボキシア
ルキル、ハロアルキル、及びハロゲンから独立して選ば
れ；ｇは、０〜３の整数であり；Ｖは、(ＣＨ2)n、又は
(ＣＨ2)m−Ｃ＝Ｏ（式中、ｎは１〜４の整数であり、そ
してｍは０〜４の整数である）であり；Ｘ1は、アルキ
ル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアル
ケニル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アラルキ
ル、置換されたアラルキル、ハロゲン、ハロアルキル、
シアノ、ニトロ、アミノ、アミノアルキル、アルキルア
ミノアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキ
ル、（アミノカルボニル）−アルキル、（アルキルチ
オ）−アルキル、又はＣ(Ｏ)−アルキルであり；ｄは、
０〜２の整数であり；Ｅは、水素であり；そしてＹはＯ
Ｈであるか；又はＥ及びＹは、それらが付いているフェ
ニレンと共にＥ−Ｙ中にＮ、Ｏ及びＳから選ばれた０〜
３個のヘテロ原子を含む、縮合された９−又は１０−員
の二環式環（ここで、Ｅは二環式環の２又は３個の原子
を含むリンカー基であり、そしてＹは二環式環の１個の
原子を含む水素結合供与基である）を形成することがで
き；そして、
【００２２】Ｂは、 (ｉ) 式
【化３５】 の１−アザ−２−シクロブタノン−３,４−ジイル； (ii) 炭素原子、並びにＮ、Ｏ及びＳから選ばれた１〜
３個のヘテロ原子を有する５−員の芳香族、非芳香族ジ
ヒドロ又は非芳香族テトラヒドロ二価基の複素環式環； (iii) 炭素原子、並びにＮ、Ｏ及びＳから選ばれた１
又は２個のヘテロ原子を有する５−員のオキソ−置換さ
れた、非芳香族テトラヒドロ二価基の複素環式環； (iv) 炭素原子及び１又は２個のヘテロ原子（これらの
ヘテロ原子は窒素である）を有する６−員の芳香族、非
芳香族テトラヒドロ又は非芳香族ヘキサヒドロ二価基の
複素環式環；及び (ｖ) 炭素原子、並びに１又は２個のヘテロ原子（これ
らは窒素である）及び０又は１個のヘテロ原子（これは
酸素である）を有する６−員非芳香族のオキソ置換され
たヘキサヒドロ二価基の複素環式環 （ここで、基Ｖ、及び基(Ｘ1)dを有するフェニルに結合
されたヘテロシクレン環の原子は、炭素原子であり、さ
らにＢが硫黄を含む非芳香族複素環である時、前記硫黄
はさらに
【化３６】 からなることができる）からなる群から選ばれる、１〜
３個のヘテロ原子（これらはＮ、Ｏ又はＳである）を含
む４−、５−又は６−員の炭素結合されたヘテロシクレ
ンである〕の化合物及びそれらの医薬上許容しうる塩で
ある。
【００２３】好ましいのは、式VII
【化３７】 〔式中、＊、Ｒ1、ｇ、Ｒ、Ｘ1及びｄは、式VIについて
上記定義された通りであり；Ｂは、
【化３８】 からなる群から選ばれるヘテロシクレンであり：Ｘは、
Ｏ、Ｓ又はＮ−Ｒ3（式中、Ｒ3は水素又はアルキルであ
る）であり；Ｖは、ＣＨ2であり；Ｅ及びＹは、それら
が付いているフェニレンと共にＥ−Ｙ中にＮ、Ｏ及びＳ
から選ばれた０〜３個のヘテロ原子を含む、縮合された
９−又は１０−員の二環式環（ここで、Ｅは二環式環の
２又は３個の原子を含むリンカー基であり、そしてＹは
二環式環の１個の原子を含む水素結合供与基である）を
形成することができ；そして１つのＸ1は、Ｂに対して
オルトであり、そしてＥに対してパラである〕の化合物
及びその医薬上許容しうる塩である。
【００２４】より好ましいのは、式VII（式中、Ｙが、
−Ｎ(Ｈ)−、−ＣＨ(ＯＨ)−及び−Ｎ(ＯＨ)−から選ば
れ、そして、Ｅが、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2−ＣＨ
2−、−ＣＨ＝Ｎ−、−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｃ
(Ｏ)−、−ＣＨ2−Ｓ(Ｏ)−、−ＣＨ2−Ｓ(Ｏ)2−、−
Ｎ＝Ｃ(Ｈ)−、−Ｎ(Ｈ)−Ｃ(Ｏ)−、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、
−Ｓ−Ｃ(Ｏ)−、−Ｎ＝Ｎ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ(Ｈ)
−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ
(Ｏ)−、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ(Ｏ)−、−ＣＨ2−ＣＨ2−
Ｓ(Ｏ)2−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ(Ｏ)−、−Ｎ＝ＣＨ−Ｃ
(Ｏ)−、−Ｏ−ＣＨ2Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)−
及び−Ｎ(Ｈ)−Ｃ(Ｏ)−Ｃ(Ｏ)−から選ばれるか；又は
Ｙが＝Ｃ(ＯＨ)−から選ばれ；そしてＥが−ＣＨ＝ＣＨ
−Ｃ(Ｈ)＝、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ(Ｈ)＝、−Ｃ(Ｏ)−Ｎ＝、−
Ｏ−Ｎ＝、−Ｓ−Ｎ＝、−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｈ)−Ｎ＝、−Ｃ
Ｈ＝Ｎ−Ｎ＝、−ＣＨ＝Ｎ(Ｏ)−Ｎ＝及び−Ｎ(Ｈ)−Ｃ
(Ｏ)−Ｎ＝から選ばれる）の化合物及びその医薬上許容
しうる塩である。
【００２５】なおより好ましいのは、式VII（−Ｅ−Ｙ
−基が、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ(Ｈ)−、−(ＣＨ2)2−Ｎ(Ｈ)
−、−ＣＨ＝Ｎ−Ｎ(Ｈ)−、−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ2−Ｎ(Ｈ)
−、−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｈ)−、−ＣＨ2−Ｓ(Ｏ)−Ｎ
(Ｈ)−、−ＣＨ2−Ｓ(Ｏ)2−Ｎ(Ｈ)−、−ＣＨ＝ＣＨ−
ＣＨ(ＯＨ)−、−(ＣＨ2)2−ＣＨ(ＯＨ)−、−Ｃ(Ｏ)−
Ｃ(Ｈ)＝Ｃ(ＯＨ)−、−Ｃ(Ｏ)−Ｎ＝Ｃ(ＯＨ)−、−Ｎ
＝ＣＨ−Ｎ(Ｈ)−、−Ｎ(Ｈ)−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｈ)−、−Ｏ
−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、−Ｓ−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、−Ｏ−Ｎ＝
ＣＨ(ＯＨ)−、−Ｓ−Ｎ＝ＣＨ(ＯＨ)−、−Ｎ＝Ｎ−Ｎ
(Ｈ)−、−Ｎ＝Ｎ−Ｎ(ＯＨ)−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝
Ｃ(ＯＨ)−、−(ＣＨ2)3−ＣＨ(ＯＨ)−、−(ＣＨ2)2−
Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｈ)−、−(ＣＨ2)2−Ｓ(Ｏ)−Ｎ(Ｈ)−、−
(ＣＨ2)2−Ｓ(Ｏ)2− Ｎ(Ｈ)−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ(Ｏ)
−Ｎ(Ｈ)−、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−Ｎ＝Ｃ(ＯＨ)−、−ＣＨ
＝Ｎ−Ｎ＝Ｃ(ＯＨ)−、−ＣＨ＝Ｎ(Ｏ)−Ｎ＝Ｃ(ＯＨ)
−、−Ｎ(Ｈ)−Ｃ(Ｏ)Ｎ＝Ｃ(ＯＨ)−、−Ｎ＝ＣＨ−Ｃ
(Ｏ)−ＮＨ−、−Ｏ−ＣＨ 2−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、−Ｓ−
ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、及び−Ｎ(Ｈ)−Ｃ(Ｏ)−Ｃ
(Ｏ)−Ｎ(Ｈ)−からなる群から選ばれる）の化合物及び
その医薬上許容しうる塩である。
【００２６】また、VIII
【化３９】 〔式中、Ｘ1、ｄ、＊、Ｒ、Ｖ、Ｒ1及びｇは、式VIにつ
いて上記定義された通りであり、そしてＸは、Ｏ、Ｓ又
はＮ−Ｒ3（式中、Ｒ3は水素又はアルキルである）であ
る〕の化合物及びその医薬上許容しうる塩は好ましい。
【００２７】より好ましいのは、トランス−６−｛４−
[メチル−（２−メチル−５−フェニル−フラン−３−
イルメチル）−アミノ]−シクロヘキシル｝−３Ｈ−ベ
ンゾオキサゾール−２−オンである式VIII及びその医薬
上許容しうる塩の化合物である。
【００２８】また、式IX
【化４０】 〔式中、Ｘ1、ｄ、＊、Ｖ、Ｒ1及びｇは、式VIについて
上記定義された通りであり、そしてＸは、Ｏ、Ｓ又はＮ
−Ｒ3（式中、Ｒ3は水素又はアルキルである）である〕
の化合物及びその医薬上許容しうる塩が好ましい。
【００２９】より好ましいのは、トランス−(Ｒ)−６−
｛４−[（２−オキソ−３−フェニル−オキサゾリジン
−５−イルメチル）アミノ]−シクロヘキシル｝−３Ｈ
−ベンゾオキサゾール−２−オン；トランス−(Ｒ)−６
−｛４−[メチル（２−オキソ−３−フェニル−オキサ
ゾリジン−５−イルメチル）アミノ]−シクロヘキシ
ル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オンからなる群
から選ばれる式IXの化合物及びその医薬上許容しうる塩
である。
【００３０】また、式Ｘ
【化４１】 〔式中、Ｘ1、ｄ、Ｒ、Ｖ、Ｒ1及びｇは、式VIについて
上記定義された通りであり、そしてＸは、Ｏ、Ｓ又はＮ
−Ｒ3（式中、Ｒ3は水素又はアルキルである）である〕
の化合物及びその医薬上許容しうる塩が好ましい。
【００３１】より好ましいのは、トランス−６−｛４−
[（５−メチル−２−フェニル−チアゾール−４−イル
メチル）−アミノ]−シクロヘキシル｝−３Ｈ−ベンゾ
オキサゾール−２−オン；及びトランス−６−｛４−
（メチル−（５−メチル−２−フェニル−チアゾール−
４−イルメチル）−アミノ]−シクロヘキシル｝−３Ｈ
−ベンゾオキサゾール−２−オンからなる群から選ばれ
る式Ｘの化合物及びその医薬上許容しうる塩である。
【００３２】また、式XI
【化４２】 〔式中、Ｘ1、ｄ、＊、Ｖ、Ｒ1及びｇは、式VIについて
上記定義された通りであり、そしてＸは、Ｏ、Ｓ又はＮ
−Ｒ3（式中、Ｒ3は水素又はアルキルである）である〕
の化合物及びその医薬上許容しうる塩が好ましい。
【００３３】より好ましいのは、トランス−６−（４−
｛[３−（４−フルオロ−フェニル）−４,５−ジヒドロ
−イソオキサゾール−５−イルメチル]−アミノ｝−シ
クロヘキシル）−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オ
ン；及びトランス−６−（４−｛[３−（４−フルオロ
−フェニル）−４,５−ジヒドロ−イソオキサゾール−
５−イルメチル]−メチル−アミノ｝−シクロヘキシ
ル）−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オンからなる群
から選ばれる式XIの化合物及びその医薬上許容しうる塩
である。
【００３４】また、式XII
【化４３】 （式中、Ｘ1、ｄ、Ｒ、＊、Ｒ1、ｇ、Ｖ及びＢは、式VI
についての上記定義された通りである）の化合物及びそ
の医薬上許容しうる塩が、好ましい。
【００３５】また、本発明は、医薬上許容しうる希釈
剤、担体又は賦形剤と共に式Ｉの化合物又はその医薬上
許容しうる塩の治療上有効な量を含む医薬組成物を提供
する。好ましい実施態様において、本発明は、医薬上許
容しうる希釈剤、担体又は賦形剤と共に、トランス−６
−（５−｛[メチル（４−フェニル−シクロヘキシル）
−アミノ]−メチル｝−４,５−ジヒドロ−イソオキサゾ
ール−３−イル）−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オ
ン；トランス−６−｛５−[４−（４−フルオロ−フェ
ニル）−シクロヘキシルアミノ]−メチル−２−オキソ
−オキサゾリジン−３−イル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾ
ール−２−オン；及びトランス−６−（５−｛[４−
（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシル]−メチ
ル−アミノ｝−メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−
３−イル）−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オンから
なる群から選ばれる、式Ｉの化合物又はその医薬上許容
しうる塩の治療上有効な量を含む医薬組成物を提供す
る。
【００３６】また、本発明は、医薬上許容しうる希釈
剤、担体又は賦形剤と共に式VIの化合物又はその医薬上
許容しうる塩の治療上有効な量を含む医薬組成物を提供
する。好ましい実施態様において、本発明は、医薬上許
容しうる希釈剤、担体又は賦形剤と共に、トランス−６
−｛４−[メチル−（２−メチル−５−フェニル−フラ
ン−３−イルメチル）−アミノ]−シクロヘキシル｝−
３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；トランス−(Ｒ)
−６−｛４−[２−オキソ−３−フェニル−オキサゾリ
ジン−５−イルメチル）−アミノ]−シクロヘキシル｝
−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；トランス−
(Ｒ)−６−｛４−[メチル−（２−オキソ−３−フェニ
ル−オキサゾリジン−５−イルメチル）−アミノ]−シ
クロヘキシル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オ
ン；トランス−６−｛４−[（５−メチル−２−フェニ
ル−チアゾール−４−イルメチル）−アミノ]−シクロ
ヘキシル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；ト
ランス−６−｛４−[メチル−（５−メチル−２−フェ
ニル−チアゾール−４−イルメチル）−アミノ]−シク
ロヘキシル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；
トランス−６−（４−｛[３−（４−フルオロ−フェニ
ル）−４,５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル
メチル]−アミノ｝−シクロヘキシル）−３Ｈ−ベンゾ
オキサゾール−２−オン；及びトランス−６−（４−
｛[３−（４−フルオロ−フェニル）−４,５−ジヒドロ
−イソオキサゾール−５−イルメチル]−メチル−アミ
ノ｝−シクロヘキシル）−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−
２−オンからなる群から選ばれる、式VIの化合物又はそ
の医薬上許容しうる塩の治療上有効な量を含む医薬組成
物を提供する。
【００３７】また、本発明は、式Ｉの化合物又はその医
薬上許容しうる塩の治療上有効な量を投与することから
なる、Ｎ−メチルＤ−アスパルテート受容体サブタイプ
の選択的な遮断に反応する疾患にかかっているヒトを含
む哺乳動物における、Ｎ−メチルＤ−アスパルテート受
容体サブタイプの選択的な遮断に反応する疾患の治療方
法。
【００３８】好ましい実施態様において、本発明は、治
療する疾患が、発作、脳虚血、うつ病、外傷、低血糖
症、不安症、片頭痛、痙攣、アミノグリコシド抗生物質
誘発性聴力障害、精神病、緑内障、ＣＭＶ網膜炎、オピ
オイド耐性又は禁断症状、慢性の痛み、神経障害性の痛
み又は外科的な痛みを含む痛み、及び尿失禁から選ばれ
る、式Ｉの化合物又はその医薬上許容しうる塩の治療上
有効な量を投与することからなる、Ｎ−メチルＤ−アス
パルテート受容体サブタイプの選択的な遮断に反応する
疾患にかかっているヒトを含む哺乳動物におけるＮ−メ
チルＤ−アスパルテート受容体サブタイプの選択的な遮
断に反応する疾患の治療方法を提供する。
【００３９】より好ましい実施態様において、本発明
は、式Ｉの化合物又はその医薬上許容しうる塩の治療上
有効な量を投与することからなる、Ｎ−メチルＤ−アス
パルテート受容体サブタイプの選択的な遮断に反応する
疾患にかかっているヒトを含む哺乳動物におけるＮ−メ
チルＤ−アスパルテート受容体サブタイプの選択的な遮
断に反応する疾患の治療方法。
【００４０】別のより好ましい実施態様において、本発
明は、治療する疾患がパーキンソン病である、式Ｉの化
合物又はその医薬上許容しうる塩の治療上有効な量を投
与することからなる、Ｎ−メチルＤ−アスパルテート受
容体サブタイプの選択的な遮断に反応する疾患にかかっ
ているヒトを含む哺乳動物におけるＮ−メチルＤ−アス
パルテート受容体サブタイプの選択的な遮断に反応する
疾患の治療方法を提供する。
【００４１】さらにより好ましい実施態様において、本
発明は、医薬上許容しうる希釈剤、担体又は賦形剤と共
に、トランス−６−（５−｛[メチル−（４−フェニル
−シクロヘキシル）−アミノ]−メチル｝−４,５−ジヒ
ドロ−イソオキサゾール−３−イル）−３Ｈ−ベンゾオ
キサゾール−２−オン；トランス−６−｛５−[４−
（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシルアミノ]
−メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−
３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；及びトランス−
６−（５−｛[４−（４−フルオロ−フェニル）−シク
ロヘキシル]−メチル−アミノ]−メチル−２−オキソ−
オキサゾリジン−３−イル）−３Ｈ−ベンゾオキサゾー
ル−２−オンからなる群から選ばれる、式Ｉの化合物又
はその医薬上許容しうる塩の治療上有効な量を投与する
ことからなる、Ｎ−メチルＤ−アスパルテート受容体サ
ブタイプの選択的な遮断に反応する疾患にかかっている
ヒトを含む哺乳動物におけるＮ−メチルＤ−アスパルテ
ート受容体サブタイプの選択的な遮断に反応する疾患の
治療方法を提供する。
【００４２】別のより好ましい実施態様において、本発
明は、ドーパミン作用薬を投与することをさらに含む、
式Ｉの化合物又はその医薬上許容しうる塩の治療上有効
な量を投与することからなる、Ｎ−メチルＤ−アスパル
テート受容体サブタイプの選択的な遮断に反応する疾患
にかかっているヒトを含む哺乳動物におけるＮ−メチル
Ｄ−アスパルテート受容体サブタイプの選択的な遮断に
反応する疾患の治療方法を提供する。
【００４３】別のより好ましい実施態様において、本発
明は、ドーパミン作用薬（ここで、前記ドーパミン作用
薬は、Ｌ−ＤＯＰＡである）を投与することをさらに含
む、式Ｉの化合物又はその医薬上許容しうる塩の治療上
有効な量を投与することからなる、Ｎ−メチルＤ−アス
パルテート受容体サブタイプの選択的な遮断に反応する
疾患にかかっているヒトを含む哺乳動物におけるＮ−メ
チルＤ−アスパルテート受容体サブタイプの選択的な遮
断に反応する疾患の治療方法を提供する。別の好ましい
実施態様において、本発明は、単位剤形において式Ｉの
化合物又はその医薬上許容しうる塩を投与することから
なる疾患の治療方法を提供する。
【００４４】また、本発明は、式VIの化合物又はその医
薬上許容しうる塩の治療上有効な量を投与することから
なる、Ｎ−メチルＤ−アスパルテート受容体サブタイプ
の選択的な遮断に反応する疾患にかかっているヒトを含
む哺乳動物におけるＮ−メチルＤ−アスパルテート受容
体サブタイプの選択的な遮断に反応する疾患の治療方法
を提供する。
【００４５】好ましい実施態様において、本発明は、治
療する疾患が、発作、脳虚血、うつ病、外傷、低血糖
症、不安症、片頭痛、痙攣、アミノグリコシド抗生物質
誘発性聴力障害、精神病、緑内障、ＣＭＶ網膜炎、オピ
オイド耐性又は禁断症状、慢性の痛み、神経障害性の痛
み又は外科的な痛みを含む痛み、及び尿失禁から選ばれ
る、式VIの化合物又はその医薬上許容しうる塩の治療上
有効な量を投与することからなる、Ｎ−メチル−Ｄ−ア
スパルテート受容体サブタイプの選択的な遮断に反応す
る疾患にかかっているヒトを含む哺乳動物におけるＮ−
メチルＤ−アスパルテート受容体サブタイプの選択的な
遮断に反応する疾患の治療方法を提供する。
【００４６】より好ましい実施態様において、本発明
は、治療する疾患が痛みである、式VIの化合物又はその
医薬上許容しうる塩の治療上有効な量を投与することか
らなる、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート受容体サブタ
イプの選択的な遮断に反応する疾患にかかっているヒト
を含む哺乳動物におけるＮ−メチルＤ−アスパルテート
受容体サブタイプの選択的な遮断に反応する疾患の治療
方法を提供する。
【００４７】別のより好ましい実施態様において、本発
明は、治療する疾患がパーキンソン病である、式VIの化
合物又はその医薬上許容しうる塩の治療上有効な量を投
与することからなる、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート
受容体サブタイプの選択的な遮断に反応する疾患にかか
っているヒトを含む哺乳動物におけるＮ−メチルＤ−ア
スパルテート受容体サブタイプの選択的な遮断に反応す
る疾患の治療方法を提供する。
【００４８】さらにより好ましい実施態様において、本
発明は、医薬上許容しうる希釈剤、担体又は賦形剤と共
に、トランス−６−｛４−[メチル−（２−メチル−５
−フェニル−フラン−３−イルメチル）−アミノ]−シ
クロヘキシル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オ
ン；トランス−(Ｒ)−６−｛４−[２−オキソ−３−フ
ェニル−オキサゾリジン−５−イルメチル）−アミノ]
−シクロヘキシル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−
オン；トランス−(Ｒ)−６−｛４−[メチル−（２−オ
キソ−３−フェニル−オキサゾリジン−５−イルメチ
ル）−アミノ]−シクロヘキシル｝−３Ｈ−ベンゾオキ
サゾール−２−オン；トランス−６−｛４−[（５−メ
チル−２−フェニル−チアゾール−４−イルメチル）−
アミノ]−シクロヘキシル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾー
ル−２−オン；トランス−６−｛４−[メチル−（５−
メチル−２−フェニル−チアゾール−４−イルメチル）
−アミノ]−シクロヘキシル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾ
ール−２−オン；トランス−６−（４−｛[３−（４−
フルオロ−フェニル）−４,５−ジヒドロ−イソオキサ
ゾール−５−イルメチル]−アミノ｝−シクロヘキシ
ル）−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；及びトラ
ンス−６−（４−｛[３−（４−フルオロ−フェニル）
−４,５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イルメチ
ル]−メチル−アミノ｝−シクロヘキシル）−３Ｈ−ベ
ンゾオキサゾール−２−オンからなる群から選ばれる、
式VIの化合物又はその医薬上許容しうる塩の治療上有効
な量を投与することからなる、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパ
ルテート受容体サブタイプの選択的な遮断に反応する疾
患にかかっているヒトを含む哺乳動物におけるＮ−メチ
ルＤ−アスパルテート受容体サブタイプの選択的な遮断
に反応する疾患の治療方法を提供する。
【００４９】別のより好ましい実施態様において、本発
明は、ドーパミン作用薬を投与することをさらに含む、
式VIの化合物又はその医薬上許容しうる塩の治療上有効
な量を投与することからなる、Ｎ−メチルＤ−アスパル
テート受容体サブタイプの選択的な遮断に反応する疾患
にかかっているヒトを含む哺乳動物におけるＮ−メチル
Ｄ−アスパルテート受容体サブタイプの選択的な遮断に
反応する疾患の治療方法を提供する。
【００５０】別のより好ましい実施態様において、本発
明は、ドーパミン作用薬（ここで、前記ドーパミン作用
薬は、Ｌ−ＤＯＰＡである）を投与することをさらに含
む、式VIの化合物又はその医薬上許容しうる塩の治療上
有効な量を投与することからなる、Ｎ−メチルＤ−アス
パルテート受容体サブタイプの選択的な遮断に反応する
疾患にかかっているヒトを含む哺乳動物におけるＮ−メ
チルＤ−アスパルテート受容体サブタイプの選択的な遮
断に反応する疾患の治療方法を提供する。別の好ましい
実施態様において、本発明は、単位剤形において式VIの
化合物又はその医薬上許容しうる塩を投与することから
なる疾患の治療方法を提供する。
【００５１】本発明の別の実施態様は、６−（シクロヘ
キサノン−４−イル）ベンゾオキサゾリン−２−オン；
３−（３−ベンジルオキシ−４−ニトロ−フェニル）−
５−[メチル−（４−フェニル−シクロヘキシル）−ア
ミノ]メチル−４,５−ジヒドロ−イソオキサゾール；３
−（４−アミノ−３−ヒドロキシ−フェニル）−５−
[メチル−（４−フェニル−シクロヘキシル）−アミノ]
メチル−４,５−ジヒドロ−イソオキサゾール；３−
（メチルアミノ）メチル−２−メチル−５−フェニル−
フラン；５−（アミノメチル）−３−フェニル−２−オ
キソ−オキサゾリジン；６−[５−（アミノメチル）−
２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−３Ｈ−ベン
ゾオキサゾール−２−オン；４−（アミノメチル）−５
−メチル−２−フェニル−チアゾール；及び５−（アミ
ノメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−４,５−
ジヒドロ−イソオキサゾールからなる群から選ばれる化
合物である。
【００５２】本発明の別の実施態様は、式XIII
【化４４】 （式中、Ｒ1及びｇは、上記定義された通りである）の
ケトンを式XIV
【化４５】 （式中、Ｒ、Ｖ、Ｂ、Ｘ1、ｄ、Ｅ及びＹは、上記定義
された通りである）のアミンで還元的にアミノ化するこ
とからなる、式Ｉ
【化４６】 〔式中、Ｖは(ＣＨ2)n（式中、ｎは１〜４の整数であ
る）であり、そしてＲ1、ｇ、＊、Ｒ、Ｂ、Ｘ1、ｄ、Ｅ
及びＹは、式Ｉについて上記定義された通りである〕の
化合物及びその医薬上許容しうる塩の製造方法である。
【００５３】本発明の別の実施態様は、式XV
【化４７】 (式中、Ｙ、Ｅ、Ｘ1及びｄは、上記定義された通りであ
る）のケトンを、式XVI
【化４８】 （式中、Ｒ、Ｖ、Ｂ、Ｒ1及びｇは、上記定義された通
りである）のアミンで還元的にアミノ化することからな
る、式VI
【化４９】 〔式中、Ｖは（ＣＨ2)n（式中、ｎは１〜４の整数であ
る）であり、そしてＹ、Ｅ、Ｘ1、ｄ、Ｒ、Ｂ、＊、Ｒ1
及びｇは、式VIについて上記定義された通りである〕の
化合物及びその医薬上許容しうる塩の製造方法である。
【００５４】
【発明の詳述】上記の通り、本発明の一態様は、式Ｉ
【化５０】 （式中、Ｒ1、ｇ、＊、Ｒ、Ｖ、Ｂ、Ｅ、Ｙ、Ｘ1及びｄ
は、式Ｉについて上記定義された通りである）の化合物
及びその医薬上許容しうる塩である。
【００５５】特許を含む本明細書中に引用されたすべて
の文献は、参照により本明細書に組み込まれている。以
下の定義は、本明細書及び特許請求の範囲に用いた用語
に適用される。「患者」の用語は、ヒトを含む哺乳動物
を意味する。好ましい患者は、ヒト、ネコ、イヌ、ウ
シ、ウマ、ブタ及びヒツジである。用語「ＩＣ50」は、
受容体又は酵素の活性を５０％阻害するのに必要な試験
化合物の濃度のことである。「Ｌ−ＤＯＰＡ」の用語
は、３−ヒドロキシ−Ｌ−チロシンのことである。
【００５６】「(Ｘ1)d」の用語（ここで、ｄは０〜２の
整数である）は、基Ｘ1が付いているフェニレン上で基
Ｘ1が０〜２回存在することを意味する。基Ｘ1は、独立
して同じか又は異なる。置換されたフェニレンの例は、
以下：ｄが０の場合、
【化５１】 であり、ｄが１の場合、
【化５２】 であり、そしてｄが２の場合、
【化５３】 である。
【００５７】同様に「(Ｒ1)g」の用語（ここで、ｇは０
〜３の整数である）は、(Ｒ1)gが付いているフェニル上
で(Ｒ1)gが０〜３回存在することを意味する。基Ｒ
1は、独立して同じか又は異なる。置換されたフェニル
の例は、以下：ｇが０の場合、
【化５４】 であり、ｇが１の場合、
【化５５】 であり、ｇが２の場合、
【化５６】 であり、そしてｇが３の場合、
【化５７】 である。
【００５８】「からなる」の用語は、「含む」、「含有
する」又は「特徴とする」の用語と同義であり、包含
的、すなわち無制限であり、そして記載した本発明の範
囲から追加の記載されてない要素又は方法の工程が排除
されない。「から構成される」の用語は、限定的であ
り、記載された本発明の説明において特定されてないす
べての要素、工程又は成分は排除される。
【００５９】「から本質的に構成される」の用語は、特
定された要素又は工程に従って本発明の範囲を限定し、
それらのさらなる要素又は工程は、本発明の基本的な新
規特性に具体的に影響を及ぼさない。「濾過助剤」の用
語は、小さい微粒子からなる濾過剤のことである。濾過
助剤の例としては、キーゼルグール及びセライト（Celi
te Corporation, Lompoc, California）、珪藻土濾過助
剤が含まれる。
【００６０】「アルキル」の用語は、１〜１２個の炭素
原子を有する直鎖状又は分枝状の非置換の又は置換され
た炭化水素基のことである。好ましいアルキル基は、Ｃ
1〜Ｃ6アルキルである。非置換アルキル基の典型的な例
には、メチル（すなわち−ＣＨ3）、エチル、１−プロ
ピル及び２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２−
メチル−１−プロピル、１,１−ジメチルエチル、１−
ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、２,２−ジメ
チルプロピル、１−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキ
シル、４−メチル−１−ペンチル、１−ヘプチル、２−
ヘプチル、３−ヘプチル、４−ヘプチル、５−メチル−
１−ヘキシル、１−オクチル、２−オクチル、３−オク
チル、４−オクチル、６−メチル−１−ヘプチル、５,
５−ジメチルヘキシル、１−ノニル、２−ノニル、１−
デシル、２−デシル、１−ウンデシル、２−ウンデシ
ル、１−ドデシル及び５−ドデシルが含まれる。置換さ
れたアルキル基は、後述する。
【００６１】「アルケニル」の用語は、２〜１２個の炭
素原子及び１つ又は２つの不飽和部位を有する直鎖状又
は分枝状の非置換の又は置換された炭化水素基のことで
ある。好ましい基は、Ｃ2〜Ｃ6アルケニルである。非置
換のアルケニル基の例には、エテニル[すなわち、ＣＨ2
＝Ｃ(Ｈ)−]、１−プロペニル、２−プロペニル、１−
ブテン−１−イル、２−ブテン−１−イル、１−ペンテ
ン−１−イル、２−ペンテン−１−イル、１−ペンテン
−３−イル、１−ペンテン−５−イル、１−ヘキセン−
１−イル、１−ヘキセン−４−イル、２−ヘキセン−１
−イル、３−ヘキセン−１−イル、２−オクテン−３−
イル、５−ノネン−２−イル、４−ウンデセン−４−イ
ル及び５−ドデセン−２−イルが含まれる。置換された
アルケニル基は、下記に定義された通りである。
【００６２】「アルコキシ」の用語は、酸素原子を通し
て結合された１〜１２個の炭素原子の直鎖状又は分枝状
の置換された又は非置換のアルキル基のことである。Ｃ
1〜Ｃ6アルコキシが、好ましい。非置換のアルコキシ基
の例には、メトキシ（すなわち、ＣＨ3−Ｏ−）、エト
キシ、イソプロポキシ、tert−ブトキシ、イソペントキ
シ、オクチルオキシ及び７,７−ジメチルオクチルオキ
シが含まれる。置換されたアルコキシ基は、下記で定義
された通りである。
【００６３】「アリール」の用語は、６又は１０個の炭
素原子を有する非置換の又は置換された芳香族炭素環の
ことである。非置換のアリール基の例には、フェニル
（すなわちＣ6Ｈ5−）、１−ナフチル及び２−ナフチル
が含まれる。置換されたアリール基は、下記で定義され
た通りである。
【００６４】「アラルキル」の用語は、アルキレン基
（ここで、アルキレンは下記で定義された通りである）
を通して結合された６又は１０個の炭素原子（すなわち
アリール基）を有する非置換の又は置換された芳香族炭
素環のことである。非置換のアラルキル基の例には、ベ
ンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、
４−フェニルブチル、３−メチル−３−フェニルプロピ
ル、１−ナフチルメチル、１−ナフチルエチル、３−
（１−ナフチル）−プロピル、４−（１−ナフチル）−
ブチル、４−（２−ナフチル）−ブチル、４−フェニル
ヘプチル、そして、１２−（２−ヒドロキシフェニル）
−ドデシ−３−イルが含まれる。置換されたアラルキル
基は、下記で定義された通りである。
【００６５】「アルキレン」の用語は、１〜１２の炭素
から原子の直鎖状又は分枝状炭化水素鎖二価基を意味す
る。好ましい基は、Ｃ1〜Ｃ6アルキレンである。アルキ
レン基の例には、メチレン（すなわち−ＣＨ2−）、１,
２−エチレン、１,２−プロピレン、１,３−プロピレ
ン、２,２−ジメチル−ヘキサン−１,６−ジイル及びド
デカン−１,１２−ジイルが含まれる。
【００６６】「シクロアルキル」の用語は、３〜７個の
炭素原子を有する非置換の又は置換された飽和炭素環の
ことである。非置換のシクロアルキル基の例には、シク
ロペンチル、シクロプロピル、シクロヘキシル又はシク
ロヘプチルが含まれる。置換されたシクロアルキルは、
下記で定義された通りである。
【００６７】上で示したように、基アルキル、アルケニ
ル、アルコキシ、アリール、アラルキル及びシクロアル
キルは、置換されることができる。これらの置換された
基は、それぞれ「置換されたアルキル」、「置換された
アルケニル」、「置換されたアルコキシ」、「置換され
たアリール」、「置換されたアラルキル」及び「置換さ
れたシクロアルキル」と称する。これらは、独立してハ
ロゲン、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、ＯＣ(Ｏ)−
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレン）−Ｏ
Ｈ、−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレン）−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6アルキ
ル）、ＮＨ2、Ｎ(Ｈ)−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、Ｎ−
（Ｃ1〜Ｃ6アルキル)2、ＮＨＣ(Ｏ)−（Ｃ 1〜Ｃ6アルキ
ル）、−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレン）−ＮＨ2、−（Ｃ1〜Ｃ
6アルキレン）−Ｎ(Ｈ)−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−
（Ｃ1〜Ｃ6アルキレン）−Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル)2、
ＳＨ、Ｓ−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、Ｓ−Ｃ(Ｏ)−（Ｃ1
〜Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレン）−ＳＨ、
−（Ｃ1〜Ｃ6アルキレン）−Ｓ−（Ｃ1〜Ｃ6アルキ
ル）、非置換のシクロアルキル、Ｃ(Ｏ)−（Ｃ1〜Ｃ6ア
ルキル）、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、Ｃ
(Ｏ)ＮＨ2、Ｃ(Ｏ)ＮＨ−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、及び
Ｃ(Ｏ)Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル)2、（ここで、（Ｃ1〜
Ｃ6アルキル）は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状
又は分枝状の炭化水素基のことであり、（Ｃ1〜Ｃ6アル
キレン）は１〜６個の炭素原子の直鎖状又は分枝状の炭
化水素鎖の二価基のことであり、そして非置換のシクロ
アルキルは上記定義された通りである）から選ばれた１
〜３個の置換基で置換された基である。さらに、置換さ
れたアルキル、置換されたアルケニル（飽和炭素上での
み）、置換されたアルコキシ、置換されたアラルキル
（飽和炭素原子上でのみ）及び置換されたシクロアルキ
ルにおける３つの置換基のうちの１つは、オキソである
ことができる。これらの置換された基の例は、下記に示
した。
【００６８】置換されたアルキル基の例には、ＨＯＣＨ
2、ＣＦ3、ＣＨ3−ＣＯ、（ＣＨ2)4ＳＣＨ3、（ＣＨ2)8
ＮＨ2、Ｃ(ＣＨ3)2ＣＨ[ＣＯ2Ｃ(ＣＨ3)3]ＣＨ3、ＣＦ2
ＯＨ、及びＣＨ(ＣＯ2Ｈ)ＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＭｅ2が含
まれる。置換されたアルケニル基の例には、２−フルオ
ロ−エテン−１−イル[すなわちＣＨ(Ｆ)＝Ｃ(Ｈ)−]
（メチルプロペノエート−２−イル、ＣＨ2＝ＣＨ−Ｃ
Ｈ2−ＣＯ、及び５−イソ−ブトキシ−１−ペンテン−
５−イルが含まれる。
【００６９】置換されたアルコキシ基の例には、フルオ
ロメトキシ（すなわち、ＦＣＨ2−Ｏ−）、２−エトキ
シカルボニル−エトキシ、４−アミノカルボニル−オキ
シブチル、ＣＨ3−ＣＯ−Ｏ及び、８−チオ−ノニルオ
キシ[すなわち、ＣＨ3ＣＨ（ＳＨ）−（ＣＨ2)7−Ｏ−]
が含まれる。
【００７０】置換されたアリール基の例には、２−フル
オロフェニル、２,４,６−トリメトキシフェニル）、４
−クロロ−２−メチルフェニル、５,６−ジクロロ−ナ
フト−１−イル、及び８−（ジメチルアミノメチル）−
ナフト−２−イルが含まれる。
【００７１】置換されたアラルキル基の例には、４−フ
ルオロフェニルメチル、２−（２,４,６−トリメトキシ
フェニル）−エチル、３−（２−カルボキシフェニル）
−プロピル、４−フェニル−４−ヒドロキシブチル、４
−（２−ジメチルアミノメチル−ナフト−１−イル）−
ブチル、ベンゾイル、及び１２−（２−ヒドロキシフェ
ニル）−ドデカ−３−イルが含まれる。置換されたシク
ロアルキル基の例には、３−メチルシクロペンチル、シ
クロヘキサノン−４−イル、４−ヒドロキシシクロヘキ
シル及び１−メトキシ−シクロヘプチルが含まれる。
【００７２】「ヘテロ原子」の用語には、窒素、酸素及
び硫黄が含まれる。ヘテロ原子が非芳香族環に組み込ま
れる場合、ヘテロ原子は、さらに
【化５８】 を含む。
【００７３】「オキソ」の用語は、＝Ｏのことである。
「オキソ−置換された」の用語は、オキソ基で置換され
た炭素原子を含むすべての基のことである。オキソ基で
置換された炭素原子は、式Ｃ＝Ｏの基であるカルボニル
基を形成する。
【００７４】「０〜３個のヘテロ原子を含む縮合された
９−又は１０−員び二環式の環」の用語は、２つの環構
造が２個及び２個の原子だけを共有する基を意味する。
０個のヘテロ原子を含む縮合された二環式基の例には、
【化５９】 が含まれる。
【００７５】「ハロゲン」の用語は、臭素、塩素、フッ
素又はヨウ素のことである。「アミノアルキル」の用語
は、アルキレン基（ここで、アルキレンは上記定義され
た通りである）を通して結合されたＨ2Ｎ基のことであ
る。アミノアルキル基の例には、アミノメチル（すなわ
ちＨ2Ｎ−ＣＨ2−）、３−アミノプロピル、及び１−ア
ミノ−１,１−ジメチルエチルが含まれる。
【００７６】「アルキルアミノアルキル」の用語は、Ｎ
(Ｈ)基を通して結合され、次にアルキレン基を通して結
合されたアルキル基（ここで、アルキル及びアルキレン
は、上記定義された通りである）のことである。アルキ
ルアミノアルキル基の例には、メチルアミノメチル（す
なわちＣＨ3ＮＨＣＨ2−）、３−(tert−ブチルアミ
ノ）−プロピル、及び６−（ヘキシルアミノ）−ヘキシ
ルが含まれる。
【００７７】「ヒドロキシアルキル」の用語は、アルキ
レン基（ここで、アルキレンは上記定義された通りであ
る）を通して結合されたＯＨ基のことである。ヒドロキ
シアルキル基の例には、ヒドロキシメチル、２−ヒドロ
キシエチル及び２−ヒドロキシ−１,１−ジメチルエチ
ルが含まれる。
【００７８】「アミノカルボニル−アルキル」の用語
は、アルキレン基（ここで、アルキレンは、上記定義さ
れた通りである）を通して結合されたＨ2ＮＣ(Ｏ)基の
ことである。（アミノカルボニル）−アルキル基の例に
は、Ｈ2ＮＣ(Ｏ)−ＣＨ2−及びＨ2ＮＣ(Ｏ)−Ｃ(ＣＨ3)
3が含まれる。
【００７９】「（アルキルチオ）−アルキル−」の用語
は、硫黄原子を通して結合され、次にアルキレン基を通
して結合されるたアルキル基（ここで、アルキル及びア
ルキレンは、上記定義された通りである）のことであ
る。（アルキルチオ）−アルキル基の例には、ＣＨ3−
Ｓ−ＣＨ2−、ＣＨ3ＣＨ2−Ｓ(ＣＨ2)2−及びＣＨ3ＣＨ
(ＣＨ3)ＣＨ2Ｃ(ＣＨ3)2−Ｓ−Ｃ(ＣＨ3)2ＣＨ2−が含
まれる。
【００８０】「カルボキシアルキル」の用語は、アルキ
レン基（ここで、アルキレンは上記定義された通りであ
る）を通して結合されたＣＯ2Ｈ基のことである。カル
ボキシアルキル基の例には、カルボキシメチル、２−カ
ルボキシエチル及び２−カルボキシ−１,１−ジメチル
エチルが含まれる。
【００８１】「アミノ」の用語は、−ＮＨ2基のことで
ある。「ハロアルキル」の用語は、アルキレン基を通し
て結合されたハロゲン（ここで、ハロゲン及びアルキレ
ンは、上記定義された通りである）のことである。ハロ
アルキルの例には、トリフロロメチル、ジフルオロメチ
ル、フルオロメチル及び２,２,２−トリクロロエチルが
含まれる。
【００８２】「Ｃ(Ｏ)−アルキル」の用語は、カルボニ
ル炭素原子を通して結合された上記定義されたアルキル
基のことである。Ｃ(Ｏ)−アルキル基の例には、アセチ
ル（すなわち、Ｃ(Ｏ)ＣＨ3）、２,２−ジメチルプロピ
オニル及びドデカノイルが含まれる。
【００８３】「ヘテロシクレン」の用語は、 (ｉ) 式
【化６０】 の１−アザ−２−シクロブタノン−３,４−ジイル； (ii) 炭素原子、並びにＮ、Ｏ及びＳから選ばれた１〜
３個のヘテロ原子を有する５−員の芳香族、非芳香族ジ
ヒドロ又は非芳香族テトラヒドロ環の二価基; (iii) 炭素原子、並びにＮ、Ｏ及びＳから選ばれた１
又は２個のヘテロ原子を有する５−員のオキソ−置換さ
れた、非芳香族テトラヒドロ環の二価基； (iv) 炭素原子及び１又は２個のヘテロ原子（これらの
ヘテロ原子は窒素である）を有する６−員の芳香族、非
芳香族テトラヒドロ又は非芳香族ヘキサヒドロ環の二価
基、及び (ｖ) 炭素原子、並びに１又は２個のヘテロ原子（これ
らは窒素である）及び０又は１個のヘテロ原子（これは
酸素である）を有する６−員非芳香族のオキソ置換され
たヘキサヒドロ環式二価基（ここで、Ｂが硫黄を含む非
芳香族ヘテロシクレンである時、前記硫黄はさらに
【化６１】 からなることができる）からなる群から選ばれる、１〜
３個のヘテロ原子（これらはＮ、Ｏ又はＳである）を含
み、基原子が炭素である４−、５−又は６−員の複素環
式二価基のことである。
【００８４】５−及び６−員のヘテロシクレンの例に
は、 １) １つのヘテロ原子（これはＮ、Ｏ又はＳである）を
有する５−員の複素環式環の二価基、例えば、以下の
環：
【化６２】 〔式中、ＸはＯ、Ｓ又はＮ−Ｒ（ここで、ＲはＨ又はア
ルキルである）である〕。
【００８５】２) Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる２
個のヘテロ原子を有する５−員の複素環式環の二価基、
例えば、以下の環：
【化６３】 （式中、Ｘ及びＲは、１において上記定義された通りで
ある）。
【００８６】３) Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる３
個のヘテロ原子を有する５−員の複素環式環の二価基、
例えば、以下の環：
【化６４】 （式中、Ｘ及びＲは、１において上記定義された通りで
ある）。
【００８７】４) １〜３個の窒素原子を有する６−員の
芳香族複素環式環の二価基、例えば、以下の環：
【化６５】
【００８８】５) １又は２個の窒素原子を有する６−員
の非芳香族テトラヒドロ複素環式環の二価基、例えば、
以下の環
【化６６】 （式中、Ｒは独立して水素又はアルキルである）。
【００８９】６) １又は２個の窒素原子を有する６−員
の非芳香族ヘキサヒドロ複素環式環の二価基、例えば、
以下の環：
【化６７】 （式中、Ｒは独立して水素又はアルキルである）。
【００９０】７) Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる１
又は２個のヘテロ原子を有する５−員オキソ−置換され
た複素環式の非芳香族テトラヒドロ環二価基、例えば、
以下の環：
【化６８】 （式中、Ｘ及びＲは、１において上記定義された通りで
ある）。
【００９１】８) １又は２個の窒素原子並びにＯ及びＳ
から選ばれた０又は１個のヘテロ原子を有する６−員の
オキソ−置換されたヘキサヒドロ非芳香族複素環式環の
二価基、例えば、以下の環：
【化６９】 （式中、Ｒ及びＸは、１において上記定義された通りで
ある）が含まれる。
【００９２】１）〜８）における上記環は単なる具体例
であって、「ヘテロシクレン」の用語によって上記され
た全ての可能な異性体又は環を表しているわけではない
ことは認識されるべきである。むしろ、有機化学の当業
者は、上記からみたヘテロシクレンの用語に相当するも
のを知っている。
【００９３】また、式Ｉ、式VI及び式VIａの化合物は、
キラル中心を有することができ、この場合、その全ての
立体異性体は、両方別々に、そしてラセミ混合物及び／
又はジアステレオ異性体の混合物として含まれることは
認められている。式Ｉ、式VI及び式VIａのいくつかの化
合物は、非毒性の医薬上許容しうる酸付加塩及び／又は
塩基性塩をさらに形成することができる。これらの全て
の形態は、本発明の範囲内にある。
【００９４】例えば、式Ｉ、式VI及び式VIａの化合物の
医薬上許容しうる酸付加塩には無機酸、例えば塩酸、硝
酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化
水素酸、亜リン酸等から誘導された塩、並びに、有機
酸、例えば脂肪族モノ及びジカルボン酸、フェニル置換
されたアルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二
酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸等から誘導
された塩が含まれる。したがって、このような塩には、
硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水
素塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水
素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、
ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸
塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸
塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル
酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロ
ロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸
塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスル
ホン酸塩、酢酸フェニル、クエン酸塩、乳酸塩、りんご
酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、等が含まれる。
また、アミノ酸の塩、例えばアルギン酸塩等及びグルコ
ン酸塩、ガラクツロン酸塩も含まれる（例えば、Berge
S.M., 等,“Pharmaceutical Salts,”Journal ofPharma
ceutical Science, 1977; 66: 1-19を参照）。
【００９５】塩基性の発明化合物の酸付加塩は、本発明
化合物の遊離塩基形態を、慣用の方法で十分な量、通常
１モル当量の所望の酸と接触させて塩を製造することに
よって製造される。医薬上許容しうる塩基性塩は、金属
カチオン、例えばアルカリ及びアルカリ土類金属カチオ
ン又は有機アミンを含むアミンを用いて形成される。カ
チオンとして使用される金属の例は、ナトリウム、カリ
ウム、マグネシウム、カルシウム等である。適当なアミ
ンの例は、Ｎ,Ｎ−ジベンジルエチレンジアミンクロロ
プロカイン、コリン、ジエタノールアミン、ジシクロヘ
キシルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミ
ン及びプロカイン（例えば、Berge, supra., 1977参
照）である。
【００９６】酸性の発明化合物の塩基性塩は、本発明化
合物の遊離酸形態を慣用の方法で十分な量、通常１モル
当量の所望の塩基と接触させて塩を製造することによっ
て製造される。本発明のある種の化合物は、非溶媒和形
態と同様に水和形態を含む溶媒和形態で存在することが
できる。一般に、水和形態を含む溶媒和形態は、非溶媒
和形態と同等であり、本発明の範囲内に含まれるもので
ある。
【００９７】本発明の化合物は、有機化学及び医薬化学
の分野において当業者によく知られている多くの方法に
よって製造することができる。有機化学及び医薬化学の
分野では、電子的に検索可能な文献、反応、及び試薬デ
ータベース、並びに様々な市販の出発物質が熟練技術者
に提供されていることは知られている。例えば、Chemic
al Abstracts service (Columbus, Ohio); Katritzky,
Alan R., Handbook of Heterocyclic Chemistry, Perga
mon Press, Ltd., 1985, 第4巻及び第5巻; 並びに The
Aldrich Catalog (Sigma-Aldrich Corporation, St. Lo
uis, Missouri)のデータベースを参照のこと。
【００９８】光学上純粋のΔ２−イソオキサゾリン誘導
体（すなわち、１つ鏡像異性体のみ又は実質的に１つ鏡
像異性体のみから構成されるキラルΔ２−イソオキサゾ
リン誘導体）の製造例については、Yang, K-S, 等. Tet
rahedron Letters, 2000; 41：1453-1456 又は Shimiz
u, M. 等 Chemistry Letters, 1996：455-456を参照の
こと。上記のように、本発明化合物のいくつかは、キラ
ル中心を有する。医薬及び有機化学分野の当業者は、従
来の分割技術及び／又は不斉合成によってキラル発明化
合物を製造することができるは知られている。
【００９９】また、本発明の化合物を合成するため、化
学反応の際に、反応性官能基を反応条件に対して実質的
に不活性にする保護基を用いて、出発物質、反応中間体
又は反応生成物中に存在する反応性官能基を保護するこ
とができることは知られている。出発物質、反応中間体
又は反応生成物のための保護基を必要とする化学反応が
終了した後、保護基は、除去することができる （例え
ば、Protective Groupsin Organic Synthesis, 第2版,
T. W. Green and P. G. Wuts, John Wiley & Sons, New
York, NY 1991参照）。したがって、例えば、適当なア
ミノ、ヒドロキシル及び関連がある反応性の他の基を保
護するには、以下のような保護基：カルボキシルアシル
基、例えばホルミル、アセチル、トリフルオロアセチ
ル；アルコキシカルボニル基、例えばエトキシカルボニ
ル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、β,β,β−ト
リクロロエトキシカルボニル（ＴＣＥＣ）、β−ヨード
エトキシカルボニル；アリールオキシカルボニル基、例
えばベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、ｐ−メトキ
シベンジルオキシカルボニル、フェノキシカルボニル；
トリアルキルシリル基、例えばトリメチルシリル及びｔ
−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）；並びにトリチ
ル、テトラヒドロピラニル、ビニルオキシカルボニル、
ｏ−ニトロフェニルスルフェニル、ジフェニルホスフィ
ニル、ｐ−トルエンスルホニル及びベンジルのような基
をすべて利用することができる。保護基は、該当する合
成反応が終了した後、当業者に知られている操作によっ
て除去することができる。例えば、ＢＯＣ基は、酸加水
分解によって、トリチル基は水素化分解によって、ＴＢ
ＤＭＳはフッ化物イオンを用いた処理によって、そして
ＴＣＥＣは亜鉛を用いた処理によって除去することがで
きる。有機合成における保護基の使用は、当業者の範囲
内にある。
【０１００】本発明の化合物の製造に必要な試薬、溶媒
及び出発物質は、多くの市販供給源から購入することが
できるか、又は有機化学の分野の普通の当業者に知られ
ている多くの方法によって容易に製造することができる
が知られている。さらに、本発明化合物を製造するのに
使用される反応は、溶媒、試薬、触媒、温度、時間、雰
囲気及び圧力を含む広く様々な条件下で実施することが
できる。
【０１０１】本発明化合物を製造するには、多くの異な
る方法を用いることができる。しかし、化合物、医薬組
成物、並びに特定の疾患及び疾病を治療する方法を含む
本発明を実施するには、化合物をどのように製造するか
は重要ではない。それにもかかわらず、本発明化合物を
製造する新規な方法により、合成もしくは精製の容易
さ、製造コスト、又は操作時間において改善を得ること
ができるならば、それは有益である。上で議論したよう
に、本発明は、本発明化合物を製造する新規な方法を提
供する。
【０１０２】本発明の化合物は、以下の種々の合成スキ
ームに従って製造することができる。多くのスキームの
全体にわたって適当なときに保護基を使用することがで
きる。具体的には、特定のスキームにおいて示される
が、保護基の適当な使用及び選択は、当業者によく知ら
れており、特定の実施例に限定されない。また、このよ
うな基は、化学的に反応性の部位を保護するために働く
だけでなく、溶解度を高めたり、物理特性を変化させる
ことが知られている。保護基の準備及び脱保護のための
良好な一般的な文献は、以前のTheodora Greenによる
“Protective Groups in Organic Synthesis”である。
酸化及び還元といった多くの一般的な反応は、詳細に示
されてないが、当業者に知られている方法によって行う
ことができる。一般的な変換は、Richard Larockによる
“Comprehensive Organic Transformation”及びWiley-
Interscienceによって公示されたthe series“Compendi
um ofOrganic Synthetic Methods”(1989）において都
合よく概説されている。一般に、出発物質は、特に明記
しない限り市販供給源から得た。
【０１０３】例えば、式VIａの化合物を製造する１つ方
法は、スキーム１に後述する。
【化７０】 （式中、Ｒ1、ｇ、＊、Ｒ、Ｖ、Ｂ、Ｅ、Ｙ、Ｘ1及びｄ
は、式VIａについて上記定義された通りである）。
【０１０４】スキーム１では、式Ａ（式中、Ｒ1及びｇ
は、上記定義された通りである）の化合物を、還元的ア
ミノ化条件下で、式Ｂ（式中、Ｒ、Ｖ、Ｂ、Ｅ、Ｙ、Ｘ
1及びｄは、上記定義された通りである）の化合物と反
応させて式VIａの化合物を得る。好ましい手順では、式
Ａの化合物及び式Ｂの化合物（その遊離塩基又は酸付加
塩、例えばＨＣｌ塩又は酢酸との塩として）を、約１：
１のモル比で、例えばＴＨＦ、２−プロパノール、１,
２−ジクロロエタン、ジクロロメタン、ジオキサン等の
溶媒中に溶解又は懸濁し、場合により約１モル当量の第
三級アミン塩基、例えば、トリエチルアミン、ジイソプ
ロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等を加え、
混合物を撹拌する。次に、過剰の適当な水素化物還元
剤、例えば水素化ホウ素ナトリウム、ナトリウムトリア
セトキシボロハイドライド等を加え、混合物を撹拌して
式VIａの化合物を得る。実施例４ａの製造は、スキーム
１に記載された化学の代表例である。
【０１０５】式VIａの化合物を製造する別の方法は、ス
キーム２で後述する。
【化７１】 〔式中、Ｒ1、ｇ、＊、Ｒ、Ｖ、Ｂ、Ｘ1、ｄ、Ｅ及びＹ
は、式VIａについて上記定義された通りであり、そして
Ｌは、脱離基であり、Ｖが、(ＣＨ2)n、又は(ＣＨ2)m−
Ｃ＝Ｏ（式中、ｍは０でない）である時、Ｌが、例えば
ハロゲン、ＣＨ3ＣＯ2−、ＣＦ3ＣＯ2−、ＣＦ3ＳＯ
3−、ｐ−トルイル−ＳＯ3−等であり；そして、ＶがＣ
＝Ｏである時、Ｌが、例えばハロゲン、ヒドロキシ（こ
れらは、カップリング剤、例えば、カルボニルジイミダ
ゾール（ＣＤＩ）、Ｎ,Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド（ＤＣＣ）等との反応によって、式Ｃの化合物
による置換のための活性化された中間体を形成すること
ができる）、ベンゾトリアゾル−１−イル、イミダゾー
ル−１−イル、ＣＨ3ＣＯ2−、等である〕。
【０１０６】スキーム２では、式Ｃ（式中、Ｒ1、ｇ及
びＲは、上記定義された通りである）の化合物を、式Ｄ
（式中、Ｌは、式Ｃの化合物によって置換される脱離基
である）の化合物と反応させて式VIａの化合物を得る。
好ましい手順では、式Ｃの化合物を、非プロトン性の極
性溶媒、例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳ
Ｏ）、アセトニトリル、ニトロメタン、アセトン等中で
溶解又は懸濁し、そして場合により１〜２モル当量の非
親核性塩基、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピ
ルエチルアミン、水素化ナトリウム等を加え、続いて式
Ｄの化合物を、生の物質（すなわち、固体又は液体形態
の物質それ自体のみ）として、又は非プロトン性の極性
溶媒、例えば上記列挙した非プロトン性の極性溶媒の溶
液中で、所望の反応温度を維持する添加速度で加え、そ
して混合物を空気又は例えば窒素もしくはアルゴンのよ
うな不活性雰囲気下で撹拌して式VIａの化合物を得る。
別の好ましい手順では、式Ｃの化合物を、例えばテトラ
ヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、ヘキサン
等のような非プロトン性の無極性溶媒中で溶解又は懸濁
し、そして約１モル当量の強塩基、例えばｎ−ブチルリ
チウム、sec−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウ
ム、カリウムヘキサメチルジシラジド（ＫＨＭＤＳ）等
を加え、続いて、式Ｄの化合物を、生の物質として又は
無極性の非プロトン性溶媒、例えば上記列挙した無極性
の非プロトン性溶媒の溶液中で、所望の反応温度を維持
する添加速度で添加し、そして混合物を撹拌して式VIａ
の化合物を得る。さらに別の好ましい手順では、式Ｄ
（式中、Ｌ−Ｖ−は、ＨＯ−Ｃ(Ｏ)−である）の化合物
を例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ、酢酸エチル等の非プロトン
性溶媒中に溶解又は懸濁し、そして約１モル当量のカッ
プリング剤、例えばＣＤＩ、ＤＣＣ、ビス（２−オキソ
−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロライド（Ｂ
ＯＰ−Ｃｌ）等、続いて式Ｃの化合物を、生の物質とし
て又は非プロトン性溶媒、例えば上記列挙した非プロト
ン性溶媒の溶液中で、所望の反応温度を維持する添加速
度で添加し、そして混合物を撹拌して式VIａ〔式中、Ｖ
は(ＣＨ2)m−Ｃ＝Ｏ（ここで、ｍは０である）である〕
の化合物を得る。場合により、式VIａ〔式中、Ｖは(Ｃ
Ｈ2)m−Ｃ＝Ｏ（ここで、ｍは０である）である〕の化
合物を、例えばＴＨＦ、エチルエーテル、トルエン等の
ような無極性の非プロトン性溶媒中で水素化物型の還元
剤、例えばジイソブチルアルミニウムハイドライド（Ｄ
ＩＢＡＬ−Ｈ）を用いて還元して式VIａ〔式中、Ｖは
(ＣＨ2)n（ここで、ｎは１である）である〕の化合物を
得ることができる。スキーム２では、式Ｃの化合物体の
式Ｄの化合物の好ましいモル比は、約１:１である。
【０１０７】式VIａの化合物を製造する別の方法をスキ
ーム３で後述する。
【化７２】 （式中、Ｒ1、ｇ、＊、Ｒ、Ｖ、Ｂ、Ｘ1、ｄ、Ｅ及びＹ
は、式VIａについて上記定義された通りであり、そして
ＰＧ1及びＰＧ2は、脱保護してそれぞれ式VIａの化合物
の基Ｅ及びＹを得ることができる保護基である）。ＰＧ
1の例は、水素（ＥがＨである場合）、−Ｏ−ベンジ
ル、−Ｓ−ベンジル、−ＮＨ−ベンジル、−ＮＨ−（４
−メトキシベンジル）、−ＮＨ−ＢＯＣ、−ＮＨ−ＣＢ
Ｚ、−Ｏ−ＴＢＤＭＳ、−ＣＨ2−ハロ、Ｃ(Ｏ)−ＣＨ2
−ハロ、−ＣＯ2Ｍｅ、Ｃ(Ｏ−ＣＨ2) 2、ＣＨ2ＣＨ2Ｃ
Ｏ2Ｍｅ等である。ＰＧ2の例は、−ＮＨ−ベンジル、−
ＮＨ−（４−メトキシベンジル）、−ＮＨ−ＢＯＣ、−
ＮＨ−ＣＢＺ、ＣＯ2Ｍｅ、−Ｏ−ベンジル、−Ｏ−Ｔ
ＢＤＭＳ等である。
【０１０８】スキーム３では、式Ｅの化合物を脱保護し
て式VIａの化合物を得る。好ましい手順において、式Ｅ
（式中、ＰＧ1及び／又はＰＧ2は、−Ｏ−ベンジル、−
Ｓ−ベンジル、−ＮＨ−ベンジル、−ＮＨ−ＣＢＺ等）
の化合物を適当な溶媒、例えば酢酸、エタノール、ＴＨ
Ｆ、ジクロロメタン等中で溶解又は懸濁し、そして、脱
保護剤、例えば圧力下で水素ガス及び適当な水素化触
媒、例えば炭素上のパラジウム、硫酸バリウム上のパラ
ジウム、炭素上の白金、スポンジニッケル等の混合物、
三臭化リン、塩酸、四塩化チタン等と反応させて所望の
反応温度を維持する添加速度で、式VIａの化合物を得
る。実施例１の製造は、スキーム３に記載された化学の
代表例である。
【０１０９】式VIａの化合物を製造する別の方法は、ス
キーム４で後述する。
【化７３】 （式中、Ｒ1、ｇ、＊、Ｒ、Ｖ、Ｂ、Ｘ1、ｄ、Ｅ及びＹ
は、式VIａについて上記定義された通りであり、そして
Ｕは、−Ｃ(Ｈ)＝Ｃ(Ｈ)−、又は−Ｃ≡Ｃ−である）。
【０１１０】スキーム４では、式Ｆの化合物を２−員、
３−員、又は４−員の環化剤と反応させて式VIａ（式
中、Ｂは、それぞれ、４−員、５−員、又は６−員のヘ
テロシクレンである）の化合物を得る。好ましい手順で
は、式Ｆの化合物を、非プロトン性溶媒、例えばＴＨ
Ｆ、ジクロロメタン、アセトン、ＤＭＦ等中に溶解又は
懸濁し、そしてアルドキシム、例えばアセトアルドキシ
ム[すなわち、ＣＨ3Ｃ(Ｈ)＝Ｎ−ＯＨ]をラジカル発生
剤、例えばＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、Ｎ−
クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）等と反応させて製造さ
れた３−員環化剤、例えばアルキルアジド、アルキルジ
アゾメタン、アセトニトリルオキシド、又は４−員環化
剤、例えばＨ2Ｃ＝Ｃ(Ｈ)−Ｃ(Ｈ)＝Ｎ−ＥＤＧ（式
中、ＥＤＧは電子供与基、例えば−Ｎ(ＣＨ3)2、−ＯＭ
ｅ等である）と反応させて式VIａの化合物を得る。
【０１１１】式VIａの化合物を製造する別の方法は、ス
キーム５で後述する。
【化７４】 （式中、Ｒ1、ｇ、＊、Ｒ、Ｖ、Ｘ1、ｄ、Ｅ及びＹは、
式VIａについて上記を定義された通りであり、Ｂは、オ
キサゾール、ジヒドロオキサゾール、チアゾール又はジ
ヒドロチアゾールであり、そしてＴは、Ｃ＝Ｏ又はＣ
(Ｈ)ＯＨである）。
【０１１２】スキーム５では、式Ｇの化合物を環化条件
下で試薬及び／又は触媒と反応させて式VIａの化合物を
得る。好ましい手順では、式Ｇの化合物を、非プロトン
性溶媒（例えばＴＨＦ、酢酸エチル、ＤＭＦ、ＤＭＳ
Ｏ、等）中に溶解し、脱水剤、例えば無水硫酸マグネシ
ウム、無水塩化カルシウム、活性化された３オングスト
ロームモレキュラーシーブ、トリメトキシメタン、塩化
オキサリル、ＰＣｌ5、五酸化リン等を加え、そして場
合により酸触媒、例えばトリフルオロ酢酸、パラ−トル
エンスルホン酸等を加え、混合物を撹拌して式VIａ（式
中、Ｂはオキサゾール又はジヒドロオキサゾールであ
る）の化合物を得る。別の好ましい手順では、式Ｇの化
合物を非プロトン性溶媒、例えばＴＨＦ、酢酸エチル、
ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等中に溶解し、硫化剤（すなわち、硫
黄原子を導入する試薬）、例えばＰ2Ｓ5、[ ２,４−ビ
ス（４−メトキシフェニル）（１,３−ジチアン−２,４
−ジホスフェタン−２,４−ジスルフィド]（すなわち、
Lawesson試薬）等を加え、そして混合物を撹拌して式VI
ａ（式中、Ｂはチアゾール又はジヒドロチアゾールであ
る）の化合物を得る。
【０１１３】式VIａの化合物を製造する別の方法は、ス
キーム６で後述する。
【化７５】 （式中、Ｒ1、ｇ、＊、Ｒ、Ｖ、Ｘ1、ｄ、Ｅ及びＹは、
式VIａについて上記定義された通りであり、Ｂは、オキ
サゾール、ジヒドロオキサゾール、チアゾール又はジヒ
ドロチアゾールであり、そしてＴはＣ＝Ｏ又はＣ(Ｈ)Ｏ
Ｈである）。スキーム６では、式Ｈの化合物を、環化条
件下で試薬及び／又は触媒と反応させて式VIａの化合物
を得る。好ましい手順は、スキーム５で上記した通りで
ある。
【０１１４】式VIａの化合物を製造する別の方法は、ス
キーム７で後述する。
【化７６】 （式中、Ｒ1、ｇ、＊、Ｒ、Ｖ、Ｂ、Ｘ1、ｄ、Ｅ及びＹ
は、式VIａについて上記定義された通りである）。
【０１１５】スキーム７では、式VIａの化合物を試薬と
反応させて式VIａの様々な化合物を得る。好ましい手順
では、式VIａ（式中、Ｖは(ＣＨ2)mＣ＝Ｏである）の化
合物を適当な非プロトン性の無極性溶媒、例えばＴＨ
Ｆ、メチルtertブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ヘキサン
等中で溶解又は懸濁し、所望の反応温度を維持する添加
速度で還元剤、例えばリチウムアルミニウムハイドライ
ド、ナトリウムボロハイドライド、ナトリウムトリアセ
トキシボロハイドライド、ジイソブチルアルミニウムハ
イドライド（ＤＩＢＡＬ）等を加え、そして混合物を撹
拌して式VIａ（式中、Ｖは(ＣＨ2)nである）の化合物を
得る。
【０１１６】好ましい別の手順では、式VIａ（式中、Ｒ
は水素である）の化合物を適当な非プロトン性の無極性
溶媒、例えばＴＨＦ、ＭＴＢＥ、ヘキサン等中で溶解又
は懸濁し、そして式Ｌ1−Ｒ（式中、Ｌはハロゲン、ｏ
−トシル、Ｏ−メシル等であり、そしてＲはアルキルで
あるか、又はＬ1−Ｒは硫酸ジアルキルである）のアル
キル化剤を加え、そして混合物を撹拌し、式VIａ（式
中、Ｒはアルキルである）の化合物を得る。実施例４ｂ
の製造は、スキーム７に記載された化学の代表例であ
る。
【０１１７】式VIａの化合物を製造する別の方法は、ス
キーム８で後述する。
【化７７】 〔式中、Ｒ1、ｇ、＊、Ｒ、Ｖ、Ｘ1、ｄ、Ｅ及びＹは式
VIａについて上記定義された通りであり、Ｂはイソオキ
サゾール又はジヒドロイソオキサゾール（すなわちイソ
オキサゾリン）であり、そして、ＪはＣ(Ｈ)＝ＣＨ2又
はＣＥＣ−Ｈであり、そしてＫはＣ(Ｃｌ)＝Ｎ−ＯＨで
ある〕。
【０１１８】スキーム８では、式Ｊの化合物を［３＋
２］環化条件下で式Ｋの化合物と反応させて式Iaの化合
物を得る。好ましい手順では、式Ｊの化合物及び式Ｋの
化合物を溶媒、例えばメタノール、エタノール、ＴＨ
Ｆ、酢酸エチル、トルエン、ジクロロメタン等中に溶解
又は懸濁し、場合により非親核性塩基、例えば、トリエ
チルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、水素化ナト
リウム等を加え、そして混合物を撹拌して式VIａの化合
物を得る。
【０１１９】さらに、式VIの化合物を製造する１つ方法
を、スキーム９で後述する。
【化７８】 （式中、Ｒ1、ｇ、＊、Ｒ、Ｖ、Ｂ、Ｅ、Ｙ、Ｘ1及びｄ
は、式VIについて上記定義された通りである）。
【０１２０】スキーム９では、式Ｌの化合物（式中、
Ｙ、Ｅ、Ｘ1及びｄは、上記定義された通りである）
を、還元的アミノ化条件下で式Ｍ（式中、Ｒ、Ｖ、Ｂ、
Ｒ1及びｇは、上記定義された通りである）の化合物と
反応させて式VIａの化合物を得る。好ましい手順では、
式Ｌの化合物及び式Ｍの化合物（その遊離塩基又は酸付
加塩、例えばＨＣｌ塩又は酢酸塩として）を１：１のモ
ル比で溶媒、例えばＴＨＦ、２−プロパノール、１,２
−ジクロロエタン、ジクロロメタン、ジオキサン等中で
溶解又は懸濁し、場合により約１モル当量の第三級アミ
ン塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチ
ルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等を加え、そして混合
物を撹拌する。そして過剰の適当な水素化物還元剤、例
えばナトリウムボロハイドライド、ナトリウムトリアセ
トキシボロハイドライド等を加え、混合物を撹拌して式
VIａの化合物を得る。実施例２、３ａ、５ａ及び６ａの
製造は、スキーム９に記載される化学の代表例である。
【０１２１】式VIの化合物を製造する別の方法は、スキ
ーム１０で後述する。
【化７９】 〔式中、Ｙ、Ｅ、Ｘ1、ｄ、Ｒ、＊、Ｖ、Ｂ、Ｒ1及びｇ
は、式VIについて上記定義された通りであり、そしてＬ
は、脱離基であり、Ｖが、(ＣＨ2)n又は(ＣＨ2)m−Ｃ＝
Ｏ（ここで、ｍは０ではない）である時、Ｌが、例えば
ハロゲン、ＣＨ3ＣＯ2−、ＣＦ3ＣＯ2−、ＣＦ3ＳＯ
3−、ｐ−トルイル、ＳＯ3−等であり；そしてＶがＣ＝
Ｏである時、Ｌが、例えばハロゲン、ヒドロキシ（これ
らは、カップリング剤、例えばカルボニルジイミダゾー
ル（ＣＤＩ）、Ｎ,Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド（ＤＣＣ）等との反応により、式Ｃの化合物によっ
て置換されるための活性化された中間体を形成すること
ができる）、ベンゾトリアゾル−１−イル、イミダゾー
ル−１−イル、ＣＨ3ＣＯ2−等である〕。
【０１２２】スキーム１０では、式Ｎ（式中、Ｙ、Ｅ、
Ｘ1、ｄ、＊及びＲは、上記定義された通りである）の
化合物を、式Ｏ（式中、Ｌは、式Ｎの化合物によって置
換される脱離基である）の化合物と反応させて式VIの化
合物を得る。好ましい手順では、式Ｎの化合物を、例え
ばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、酢酸エチ
ル、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリ
ル、ニトロメタン、アセトン等のような非プロトン性の
極性溶媒中に溶解又は懸濁し、そして場合により１〜２
モル当量の非親核性塩基、例えばトリエチルアミン、ジ
イソプロピルエチルアミン、水素化ナトリウム等を加
え、続いて式Ｏの化合物を生の物質（すなわち、固体又
は液体形態の物質それ自体のみ）として、又は非プロト
ン性の極性溶媒溶液、例えば上記列挙した非プロトン性
の極性溶媒中で、所望の反応温度を維持する添加速度で
添加し、そして混合物を空気又は不活性雰囲気（例えば
窒素又はアルゴン）下で撹拌して式VIの化合物を得る。
好ましい別の手順では、式Ｎの化合物を非プロトン性の
無極性溶媒、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジ
エチルエーテル、ヘキサン等中に溶解又は懸濁し、そし
て、約１モル当量の強塩基、例えばｎ−ブチルリチウ
ム、sec−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウム、カ
リウムヘキサメチルジシラジド（ＫＨＭＤＳ）等を加
え、続いて式Ｏの化合物を、生の物質として、又は上記
列挙した無極性の非プロトン性溶媒、例えば無極性の非
プロトン性溶媒の溶液中で、所望の反応温度を維持する
添加速度で加え、そして混合物を撹拌して式VIの化合物
を得る。さらに別の好ましい手順では、式Ｏ（式中、Ｌ
−Ｖ−は、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−である）の化合物を非プロ
トン性溶媒、例えばＴＨＦ、ＤＭＦ、酢酸エチル等中に
溶解又は懸濁し、そして約１モル当量のカップリング
剤、例えばＣＤＩ、ＤＣＣ、ビス（２−オキソ−３−オ
キサゾリジニル）ホスフィン酸クロライド（ＢＯＰ−Ｃ
ｌ）等を加え、続いて式Ｎの化合物を、生の物質として
又は非プロトン性溶媒、例えば上記列挙された非プロト
ン性溶媒の溶液中で、所望の反応温度を維持する添加速
度で添加し、そして混合物を撹拌して式VIの化合物を得
る。スキーム１０では、式Ｎの化合物対式Ｏの化合物の
好ましいモル比は、約１：１である。
【０１２３】式VIの化合物を製造する別の方法を、スキ
ーム１１で後述する。
【化８０】 （式中、Ｒ1、ｇ、＊、Ｒ、Ｖ、Ｂ、Ｘ1、ｄ、Ｅ及びＹ
は、式VIについて上記定義された通りであり、そしてＰ
Ｇ1及びＰＧ2は、脱保護してそれぞれ式VIの化合物の基
Ｅ及びＹを提供することができる保護基である）ＰＧ1
の例は、水素（ＥがＨである時）、−Ｏ−ベンジル、−
Ｓ−ベンジル、−ＮＨ−ベンジル、−ＮＨ−（４−メト
キシベンジル）、−ＮＨ−ＢＯＣ、−ＮＨ−ＣＢＺ、−
Ｏ−ＴＢＤＭＳ、−ＣＨ2−ハロ、Ｃ(Ｏ)−ＣＨ2−ハ
ロ、−ＣＯ2Ｍｅ、Ｃ(Ｏ−ＣＨ2)2、ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｍ
ｅ等である。ＰＧ2の例は、−ＮＨ−ベンジル、−ＮＨ
−（４−メトキシベンジル）、−ＮＨ−ＢＯＣ、−ＮＨ
−ＣＢＺ、ＣＯ2Ｍｅ、−Ｏ−ベンジル、−Ｏ−ＴＢＤ
ＭＳ等である。
【０１２４】スキーム１１では、式Ｐの化合物を脱保護
して式VIの化合物を得る。好ましい手順では、式Ｐ（式
中、ＰＧ1及び／又はＰＧ2は、−Ｏ−ベンジル、−Ｓ−
ベンジル、−ＮＨ−ベンジル、−ＮＨ−ＣＢＺ等であ
る）の化合物を適当な溶媒、例えば酢酸、エタノール、
ＴＨＦ、ジクロロメタン等中に溶解又は懸濁し、そして
脱保護剤、例えば、水素ガス及び適当な水素化触媒、例
えば炭素上のパラジウム、硫酸バリウム上のパラジウ
ム、炭素上の白金、スポンジニッケルの混合物（圧力
下）、三臭化リン、塩酸、四塩化チタン等と、所望の反
応温度を維持する添加速度で反応させて式VIの化合物を
得る。
【０１２５】式VIの化合物を製造する別の方法は、スキ
ーム１２で後述する。
【化８１】 （式中、Ｒ1、ｇ、＊、Ｒ、Ｖ、Ｂ、Ｘ1、ｄ、Ｅ及びＹ
は、式Ｉについて上記定義された通りであり、そしてＵ
は−Ｃ(Ｈ)＝Ｃ(Ｈ)、又は−Ｃ≡Ｃ−である）。
【０１２６】スキーム１２では、式Ｑの化合物を２−
員、３−員、又は４−員環化剤と反応させて式VI（式
中、Ｂは、それぞれ４−員、５−員、又は、６−員ヘテ
ロシクレンである）の化合物を得る。好ましい手順で
は、式Ｑの化合物を非プロトン性溶媒、例えばＴＨＦ、
ジクロロメタン、アセトン、ＤＭＦ等中で溶解又は懸濁
し、そしてアルドキシム、例えばアセトアルドキシム
[すなわち、ＣＨ3Ｃ(Ｈ)＝Ｎ−ＯＨ]をラジカル発生
剤、例えばＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、Ｎ−
クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）等と反応させて製造さ
れた３−員環化剤、例えばアルキルアジド、アルキルジ
アゾメタン、アセトニトリルオキシド、又は４−員環化
剤、例えばＨ2Ｃ＝Ｃ(Ｈ)−Ｃ(Ｈ)＝Ｎ−ＥＤＧ（式
中、ＥＤＧは電子供与基、例えば−Ｎ（ＣＨ3)2、−Ｏ
Ｍｅ等である）と反応させて式VIの化合物を得る。
【０１２７】式VIの化合物を製造する別の方法は、スキ
ーム１３で後述する。
【化８２】 （式中、Ｒ1、ｇ、＊、Ｒ、Ｖ、Ｘ1、ｄ、Ｅ及びＹは、
式VIのための上記定義された通りであり、Ｂは、オキサ
ゾール、ジヒドロオキサゾール、チアゾール又はジヒド
ロチアゾールであり、そして、ＴはＣ＝Ｏ又はＣ(Ｈ)Ｏ
Ｈである）。
【０１２８】スキーム１３では、式Ｒの化合物を、環化
条件下で試薬及び／又は触媒と反応させて式VIの化合物
を得る。好ましい手順では、式Ｒの化合物を非プロトン
性溶媒、例えばＴＨＦ、酢酸エチル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ
等に溶解し、そして脱水剤、例えば、無水硫酸マグネシ
ウム、無水塩化カルシウム、活性化された３オングスト
ロームのモレキュラーシーブ、トリメトキシメタン、塩
化オキサリル、ＰＣｌ 5、五酸化リン等を加え、そして
場合により酸触媒、例えばトリフルオロ酢酸、パラ−ト
ルエンスルホン酸等を加え、混合物を撹拌して式VI（式
中、Ｂはオキサゾール又はジヒドロオキサゾールであ
る）の化合物を得る。好ましい別の手順では、式Ｒの化
合物を、非プロトン性溶媒、例えばＴＨＦ、酢酸エチ
ル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等に溶解し、そして硫化剤（すな
わち、硫黄原子を導入する試薬）、例えばＰ2Ｓ5[２,４
−ビス（４−メトキシフェニル）−１,３−ジチアン−
２,４−ジホスフェタン−２,４−ジスルフィド]（すな
わち、Lawesson試薬）等を加え、そして混合物を撹拌し
て式VI（式中、Ｂはチアゾール又はジヒドロチアゾール
である）の化合物を得る。
【０１２９】式VIの化合物を製造する別の方法は、スキ
ーム１４で後述する。
【化８３】 （式中、Ｒ1、ｇ、＊、Ｒ、Ｖ、Ｘ1、ｄ、Ｅ及びＹは、
式VIについて上記定義された通りであり、Ｂは、オキサ
ゾール、ジヒドロオキサゾール、チアゾール又はジヒド
ロチアゾールであり、そしてＴはＣ＝Ｏ又はＣ(Ｈ)ＯＨ
である）。
【０１３０】スキーム１４では、式Ｓの化合物を、環化
条件下で試薬及び／又は触媒と反応させて式VIの化合物
を得る。好ましい手順は、スキーム１３において上記さ
れた通りである。
【０１３１】式VIの化合物を製造する別の方法を、スキ
ーム１５で後述する。
【化８４】 （式中、Ｒ1、ｇ、＊、Ｒ、Ｖ、Ｂ、Ｘ1、ｄ、Ｅ及びＹ
は、式VIについて上記定義された通りである）。
【０１３２】スキーム１５では、式VIの化合物を試薬と
反応させて式VIの様々な化合物を得る。好ましい手順で
は、式VI（式中、Ｖは(ＣＨ2)mＣ＝Ｏである）の化合物
を適当な非プロトン性の無極性溶媒、例えばＴＨＦ、メ
チルtertブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ヘキサン等中に
溶解又は懸濁し、そして還元剤、例えばリチウムアルミ
ニウムハイドライド、ナトリウムボロハイドライド、ナ
トリウムトリアセトキシボロハイドライド、ジイソブチ
ルアルミニウムハイドライド（ＤＩＢＡＬ）等を、所望
の反応温度を維持する添加速度で加え、そして混合物を
撹拌して式VI（式中、Ｖは(ＣＨ2)nである）の化合物を
得る。
【０１３３】別の好ましい手順では、式VI（式中、Ｒは
水素である）の化合物を、適当な非プロトン性の無極性
溶媒、例えばＴＨＦ、ＭＴＢＥ、ヘキサン等に溶解又は
懸濁し、そして式Ｌ1−Ｒ（式中、Ｌはハロゲン、Ｏ−
トシル、Ｏ−メシル等であり、そしてＲはアルキルであ
るか、又はＬ1−Ｒは硫酸ジアルキルである）のアルキ
ル化剤を加え、そして混合物を撹拌して式VI（式中、Ｒ
はアルキルである）の化合物を得る。実施例３ｂ、５ｂ
及び６ｂの製造は、スキーム１５に記載された化学の代
表例である。
【０１３４】式VIの化合物を製造する別の方法は、スキ
ーム１６で後述する。
【化８５】 （式中、Ｒ1、ｇ、＊、Ｒ、Ｖ、Ｘ1、ｄ、Ｅ及びＹは式
VIについて上記定義された通りであり、Ｂはイソオキサ
ゾール又はジヒドロイソオキサゾール（すなわちイソオ
キサゾリン）であり、ＪはＣ(Ｈ)＝ＣＨ2又はＣ≡Ｃ−
Ｈであり、そしてＫはＣ(Ｃｌ)＝Ｎ−ＯＨである）。
【０１３５】スキーム１６では、式Ｔの化合物を、［３
＋２］環化条件下で式Ｕの化合物と反応させて式VIの化
合物を得る。好ましい手順では、式Ｔの化合物及び式Ｕ
の化合物を、溶媒、例えばメタノール、エタノール、Ｔ
ＨＦ、酢酸エチル、トルエン、ジクロロメタン等に溶解
又は懸濁し、場合により非親核性塩基、例えばトリエチ
ルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、水素化ナトリ
ウム等を加え、そして混合物を撹拌して式VIの化合物を
得る。
【０１３６】本発明の特定の化合物の製造では、以下に
記載した一般的な方法を用いる。 一般的な方法：ＨＣｌ塩は、アミンのＭｅＯＨ溶液をＥ
ｔ2Ｏ中の過剰のＨＣｌ（１Ｍ）で処理することによっ
て製造した。塩は、エーテル性溶液から直接沈殿した場
合は濾過によって、又は減圧下でまず溶媒を除去してか
ら結晶化（Ｅｔ2Ｏ：ＭｅＯＨ)することによって単離さ
れる。
【０１３７】純度は、以下の方法に従って逆相ＨＰＬＣ
により測定した： 方法Ａ：カラム：YMC J'SPHERE (YMC Company, Limite
d, Kyoto, Japan) C18,ODS−M80、１５０×４.６mm、４
μm；溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ：ＣＨ3ＣＮ（９５：５）中の０.１
％Ｈ3ＰＯ4；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ：Ｈ2Ｏ（９５：５）中
の０.１％Ｈ3ＰＯ4；勾配：１５分かけてＢ１０〜１０
０％；流量：１mL／分；検出：２１０nm 方法Ｂ：カラム：YMC J'SPHERE C18, ODS-M80,１５０×
４.６mm、４μm；溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ：ＣＨ3ＣＮ（９５：
５）中の０.１％Ｈ3ＰＯ4；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ：Ｈ2Ｏ
（９５：５）中の０.１％Ｈ3ＰＯ4；勾配：１５分かけ
てＢ１０〜１００％；流量：１mL／分、検出：２１０nm 方法Ｃ：カラム： DYNAMAX C−18、２５０×２１.４m
m、３００Å；溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ：ＣＨ3ＣＮ（９５：５）
中の０.１％トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ：Ｈ
2Ｏ（９５：５）中の０.１％トリフルオロ酢酸；勾配：
３０分かけてＢ１０〜１００％；流量：１０mL／分、検
出：２１０nm さらに、実施例では特定の一般の中間体を使用する。こ
れらの中間体は、製造１〜４で後述する手順によって製
造することができる。
【０１３８】製造１ ６−（４−シクロヘキサノニル）ベンゾオキサゾリン−
２−オン（５）の製造をスキーム１７に示す。
【化８６】
【０１３９】工程１：Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢ
Ｓ、２６.６ｇ、０.１５mol）を氷酢酸（２２０mL）中
の２−ベンゾオキサゾリノン（２０.０ｇ、０.１５mo
l）撹拌溶液に加え、そして混合物を室温で３日撹拌し
た。反応混合物をＨ2Ｏ（１.２Ｌ）へ注ぎ、形成した白
色の固形物を濾過した。白色の固形物を熱ＥｔＯＨ（３
００mL）から再結晶して、オフホワイト色の固形物とし
て式１（２２.１ｇ、７０％）のブロマイドを得た：融
点（mp）１９０〜１９５℃；IR (KBr): 3278, 1779, 17
36, 1623cm-1; 1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 7.41(d, J=
2Hz, 1H), 7.32(dd,J=5.2Hz, 1H), 6.99(d, J=5Hz, 1
H); CI MS (メタン) (m/z): 215 [M+H]+。
【０１４０】工程２：式１（１２.８ｇ、５９.６mmol）
のブロマイドを無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２
２０mL）に溶解し、溶液を−７８℃に冷やした。ＭｅＭ
ｇＢｒ（２１.９mL、Ｅｔ2Ｏ中３.０Ｍ溶液、６５.６mm
ol）の溶液、sec−ＢｕＬｉ（５０.４mL、シクロヘキサ
ン中の１.３Ｍ溶液、６５.６mmol）及び、無水ＴＨＦ
（１０mL）中の１,４−シクロヘキサンジオンモノ−エ
チレンケタール（１１.２ｇ、７１.５mmol）を３０分間
隔で順に加えた。最終的な滴下後、反応混合物を室温に
加温させた。反応物に１ＮのＨＣｌ（２５mL）を添加し
て急冷した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５００mL）で希
釈し、飽和（satd）ＮａＣｌ（２５０mL）で洗浄し、乾
燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、そして減圧下で濃縮し
て、褐色の油状物として、式２のケタール及び式３のケ
トンの混合物を得た。
【０１４１】工程３：工程２からの式２のケタール及び
式３のケトンの粗混合物をトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）
(２０mL）中、室温で２０分間撹拌した。赤色溶液をＣ
ＨＣｌ3（５００mL）へ注ぎ、有機層をＨ2Ｏ（２×１０
０mL）、飽和ＮａＨＣＯ3及び飽和ＮａＣｌで洗浄し、
乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、そして減圧下で濃縮し
た。シリカゲルによる濾過によって精製（溶離剤９：１
ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ）して黄色油状物を得た。ヘキサ
ン／ＥｔＯＡｃ（３：１）から結晶化して式４のシクロ
ヘキセノン（８.１ｇ、５９％）を得た：1H NMR (300MH
z, DMSO-d6) δ 7.40(d, J=1Hz, 1H), 7.30(dd, J=8, 1
Hz, 1H), 7.06(d, J=8Hz, 1H), 6.11(t, J=4Hz, 1H),
3.01(d, J=2Hz, 2H), 2.83(t, J=7Hz, 2H), 2.53(m, 2
H); CI MS (メタン) (m/z): 230 [M+H]+。
【０１４２】工程４：ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ ３：２混
合物（１００mL）中の式４のシクロヘキセノン（３.５
ｇ、１５.３mmol）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（０.５ｇ）の混
合物を、Ｈ2雰囲気下、５０ポンド／インチ２(psi)で、
４時間振盪した。セライトを通して溶液を濾過して減圧
下で濃縮した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３：１）から結
晶化して白色の固形物として式５の６−（４−シクロヘ
キサノニル）ベンゾオキサゾリン−２−オン（３.４５
ｇ、９８％）を得た： 融点２０２〜２１１℃；IR(KB
r): 3339, 1777, 1713, 1618cm-1; 1H NMR (300MHz, DM
SO-d6) δ 7.26(s,1H), 7.08(d, J=8Hz, 1H), 7.01(d,
J=8Hz, 1H), 3.08(tt, J=14, 4Hz, 1H), 2.63-2.51(m,
2H), 2.24(br d, J=14Hz, 2H), 2.07-2.02(m, 2H), 1.9
5-1.85(dddd, J=14, 14, 14, 4Hz, 2H)。
【０１４３】製造２ ６−（４−置換アミノシクロヘキシル）−ベンゾオキサ
ゾリン−２−オンの製造をスキーム１８に示す。
【化８７】
【０１４４】一般に、これらの化合物は、式（Ａ）のア
ミンと式（５）の６−（４−シクロヘキサノニル）ベン
ゾオキサゾリン−２−オンとの間の還元的アミノ化反応
により、それぞれ、式（トランス−Ｂ）及び（シス−
Ｂ）のトランス及びシスシクロヘキシルアミンを得るこ
とによって製造することができる。
【０１４５】例えば、１モル当量のメチルベンジルアミ
ン、１モル当量の式５のケトン、１：１の２−プロパノ
ール：１,２−ジクロロエタン（及び、遊離塩基の代わ
りにメチルベンジルアミンをその塩酸塩又は酢酸塩とし
て使用する場合、場合により１モル当量のトリエチルア
ミン）及び３Åのモレキュラーシーブの混合物を室温で
１時間撹拌した。過剰のナトリウムボロハイドライド又
はナトリウムトリアセトキシボロハイドライドを加え、
混合物を一夜撹拌し、シリカゲル上のフラッシュクロマ
トグラフィによる精製の後、６−[（４−ベンジル−メ
チルアミノ）−シクロヘキシル]−３Ｈ−ベンゾオキサ
ゾリン−２−オンを得た。次いで、６−[（４−ベンジ
ル−メチルアミノ）−シクロヘキシル]−３Ｈ−ベンゾ
オキサゾール−２−オンをＴＨＦ−ＭｅＯＨ中の触媒量
の１０％Ｐｄ／Ｃと合わせ、そしてＨ2雰囲気下５０psi
で振盪し、フラッシュクロマトグラフィによる精製の
後、式１５の６−（４−メチルアミノ）シクロヘキシル
−３Ｈ−ベンゾオキサゾリン−２−オンを得た。実験の
詳細については下の実施例１を参照のこと。
【０１４６】製造３ 式３４の４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキ
サノンの製造をスキーム１９に後述する。
【化８８】
【０１４７】工程１：１,４−シクロヘキサンジオンモ
ノ−エチレンケタール（１０.１ｇ、６４.７mmol）を無
水ＴＨＦ（１００mL）中に溶解し、溶液を−７８℃に冷
やし、４−フルオロフェニルマグネシウムブロマイド
（７８mL、ＴＨＦ中１.０Ｍ溶液、７８mmol）を１０分
かけてゆっくりと加えた。２０分後、飽和ＮＨ4Ｃｌ
（１０mL）を加え、そして混合物を室温に加温させた。
混合物をＣＨＣｌ3と飽和ＮＨ4Ｃｌとの間で分配した
有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、セライトを通して濾過
し、そして減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラ
フィ（シリカゲル、１：９〜３：７のＥｔＯＡｃ：ヘキ
サン、最少量のＣＨ2Ｃｌ2を入れた）により精製して４
−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−シク
ロヘキサノンエチレンケタール（１０.９ｇ、６７％）
を得た；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.5(dd, J=8, 8H
z, 2H), 7.05(dd, J=8, 8Hz, 2H), 4.00-3.91(m, 5H),
2.25-2.08(m, 4H), 1.85(d, J=8Hz, 2H), 1.65(d, J=8H
z, 2H)。
【０１４８】工程２：工程１からの化合物４−（４−フ
ルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキサノ
ンエチレンケタール（８.２３ｇ、３２.６mmol）ＴＦＡ
（２５mL）中で１５分間撹拌した。反応混合物をＨ2Ｏ
（１００mL）へ注ぎ、次にＣＨＣｌ3（２×７５mL）で
抽出した。有機溶液を、飽和炭酸水素塩で洗浄し、乾燥
（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、そして減圧下で濃縮して粗
１−（４−フルオロフェニル）−シクロヘキセン−４−
オン（６.４４ｇ）を得た：1H NMR (300MHz, CDCl3) δ
7.35(dd, J=8, 8Hz, 2H), 7.04(dd, J=8, 8Hz, 2H),
6.05(m, 1H), 3.05(m, 2H), 2.87(m, 2H), 2.65(dd, J=
7, 7Hz, 2H)。
【０１４９】工程３：ＥｔＯＡｃ（１００mL）中の工程
２からの粗１−（４−フルオロフェニル）−シクロヘキ
セン−４−オン（６.４４ｇ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（０.２
０ｇ）の溶液をＨ2雰囲気下、５０psiで１時間振盪し
た。セライトを通して溶液を濾過し、そして濾液を減圧
下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（シリカ、
１：９ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製して淡黄色
固形物として式３４のケトン（５.４９ｇ、８８％）を
得た：融点３５〜３９℃；IR (KBr): 2935, 1713, 1510
cm-1; 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.22-7.15(m, 2H),
7.04-6.96(m, 2H), 3.02(dt, J=7, 3Hz, 1H), 2.55-2.4
4(m, 4H), 2.23-2.21(m, 2H), 1.95-1.86(m,2H); CI-MS
(メタン) (m/z): 193 [M+H]+; HPLC: 方法A, 11.59分
(96.7％)。
【０１５０】アリール基を含む特定のアミン：２−（４
−フルオロフェノキシ）エチルアミン：Beilstein Regi
stry Number: 1941572; Chemical Abstracts Service R
egistration Number (CAS Reg. No.): 6096-89-5; Shta
cher G., Taub W., J. Med.Chem. 1966; 9: 197-203；
３−（４−フルオロフェニル）プロピルアミン：Beilst
ein Registry Number: 7757402; Fujimura K., Matsumo
to J., Niwa M., Kobayshi T., Kawashima Y. 等, Bioo
rg. Med. Chem. 1997; 55: 1675-1684；３−フェニルス
ルファニルプロピルアミン：Beilstein Registry Numbe
r: 3695289; CAS : 34946-13-9；使用するための文献：
Uher M.; Jendrichovsky, J. Collect.Czech Chem. Com
mun. 1973; 38: 620-624; Tucker H., Coope J.F., J.
Med. Chem. 1978; 21: 769-773；３−ｐ−トリルプロピ
ルアミン：Beilstein ReferenceNumber: 3235743; CAS:
54930-39-1; v.Braun; Wirz, Chem. Ben 1927; 60: 10
7：は、知られている。
【０１５１】本発明の特定の化合物は、以下の実施例で
説明したように製造した。 実施例１ トランス−６−（５−｛[メチル（４−フェニル−シク
ロヘキシル）−アミノ]−メチル｝−４,５−ジヒドロ−
イソオキサゾール−３−イル）−３Ｈ−ベンゾオキサゾ
ール−２−オン（１７）
【化８９】
【０１５２】工程１：ＣＨ3ＣＮ（２００mL）中の式９
のアルデヒド（１０.４ｇ、６２.１mmol）、臭化ベンジ
ル（７.４mL、６２.１mmol）、及びＫ2ＣＯ3（９.４
ｇ、６８.３mmol）の溶液を、４０℃で一夜撹拌した。
室温に冷ました後、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃
縮した。残留物をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、活性炭で処理し
た。減圧下で濃縮し、オレンジ色の油状物として式１０
のアルデヒドを得、これを高真空下で乾燥しながら時間
をかけて固化した。粗生成物をさらに精製することなく
使用した：1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 10.06(s, 1H),
7.97(d, J=8Hz, 1H),7.69(d, J=1Hz, 1H), 7.58(dd, J=
8, 1Hz, 1H), 7.51(d, J=8Hz, 2H), 7.44(dd,J=8, 8Hz,
2H), 7.40-7.30(m, 1H), 5.35(s, 2H)。
【０１５３】工程２：２−ＰｒＯＨ（６０mL）中の工程
１からの式１０のアルデヒド（６２.１mmol）、ＮＨ2Ｏ
Ｈ ＨＣｌ（４.３２ｇ、６２.１mmol）、及びＮａ2ＣＯ
3（１３.２ｇ、１２４mmol）の溶液を４０℃で１時間撹
拌し、混合物を減圧下で濃縮し、そして残留物をＥｔＯ
ＡｃとＨ2Ｏとの間で分配し、 有機層を乾燥（Ｎａ2Ｓ
Ｏ4）し、そして減圧下で濃縮し、黄色固形物として式
１１（１６.１７ｇ、９６％）のオキシムを得た。粗生
成物をさらに精製することなく使用した：1H NMR(500MH
z, CDCl3) δ 8.09(s, 1H), 7.86(d, J=8Hz, 1H), 7.72
(br s, 1H), 7.47-7.33(m, 6H), 7.18(d, J=9Hz, 1H),
5.25(s, 2H)。
【０１５４】工程３：Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ）（３０mL）中の工程２からの式１１のオキシ
ム（７.７６ｇ、２８.５mmol）及び新たに結晶化された
（ベンゼンから）Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ、
３.８０ｇ、２８.５mmol）の溶液を室温で１時間撹拌し
た。反応物をＥｔＯＡｃとＨ2Ｏとのの間で分配した。
有機層を、飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）
し、そして減圧下で濃縮した。残留物を１：１ ＴＨ
Ｆ：Ｈ2Ｏ（３０mL）に溶解した。炭酸水素ナトリウム
（７.２０ｇ、８６.５mmol）及びアクリル酸メチル
（２.３mL、３７.０mmol）を加え、そして、反応混合物
を一夜撹拌した。注：３０分後、穏やかに発熱した。反
応物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を飽和ＮａＣｌで洗
浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、そして減圧下で濃縮し、
黄色油状物として式１２のエステル（４.５６ｇ、４５
％）を得た：1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.87(d, J=9H
z, 1H), 7.58(d, J=2Hz, 1H), 7.48(d, J=8Hz, 2H), 7.
39(dd, J=8, 8Hz, 2H), 7.35-7.31(m, 1H), 7.19(dd, J
=9, 2Hz, 1H), 5.26(s, 2H), 5.24(dd, J=12, 7Hz, 1
H), 3.83(s, 3H), 3.61(ddd, J=17, 12, 7Hz, 2H)。
【０１５５】工程４：工程３からの式１２のエステル
（１.００ｇ、２.８０mmol）を熱ＴＨＦ（２５mL）に溶
解し、溶液を氷浴中で冷やした。ジイソブチルアルミニ
ウムハイドライド（ＤＩＢＡＬ）（５.６０mL、シクロ
ヘキサン中の１.０Ｍ溶液、５.６０mmol）を加え、反応
物を４５分間撹拌した。反応物をＭｅＯＨ（２mL）で希
釈し、そしてロシェル塩の飽和水溶液（２５mL）を加え
た。短時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃを加え、溶液の撹拌
を数時間継続した。有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）して減
圧下で濃縮した。クロマトグラフィ（シリカゲル、５：
９５〜１：９のＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2）により精製して
黄色固形物として式１３のアルコール（７２１mg、７９
％）を得た：1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.82(d, J=8H
z, 1H), 7.51(d, J=2Hz, 1H), 7.43(d, J=8Hz, 2H), 7.
36(dd, J=8, 8Hz, 2H), 7.31-7.29(m,1H), 7.15(dd, J=
8, 2Hz, 1H), 5.20(s, 2H), 4.87(dddd, J=10, 8, 5, 4
Hz, 1H), 3.88(dd, J=12, 4Hz, 1H), 3.68(dd, J=12, 5
Hz, 1H), 3.27(ddd, J=16, 10, 8Hz, 2H), 2.50(br s,
1H)。
【０１５６】工程５：トリフェニルホスフィン（６.０
０ｇ、２２.８mmol）及びＮ−ブロモスクシンイミド
（４.０ｇ、２２.８mmol）をＴＨＦ（５０mL）中の工程
４の式１３のアルコール（５.７２ｇ、１８.３mmol）の
氷冷溶液に加え、そして溶液を１時間撹拌した。混合物
をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ3との間で分配した。有
機層を、飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）
し、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィ（シリカゲ
ル、１：４〜１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精
製して、黄色固形物として式１４のブロマイド（４.３
７ｇ、６５％）を得た：1HNMR (500MHz, CDCl3) δ 7.8
7(d, J=8Hz, 1H), 7.56(d, J=2Hz, 1H), 7.45(d, J=8H
z, 2H), 7.39(dd, J=8, 8Hz, 2H), 7.34-7.31(m, 1H),
7.19(dd, J=8, 2Hz,1H), 5.25(s, 2H), 4.97(dddd, J=1
0, 7, 6, 4Hz, 1H), 3.59(dd, J=10, 4Hz, 1H), 3.44(d
dd, J=17, 10, 6Hz, 1H), 3.29(dd, J=17, 7Hz, 2H)。
【０１５７】工程６：アセトニトリル（１５mL）中の工
程５の式１４のブロマイド（４００mg、１.０２mmo
l）、製造２で説明したように製造した式１５のアミン
（２１５mg、０.９３０mmol）、及びＫ2ＣＯ3（４６５m
g、３.３７mmol）の混合物を還流下で一夜加熱した。室
温に冷ました後、反応混合物を減圧下で濃縮し、次にＥ
ｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層を乾燥（Ｎａ2
ＳＯ4）し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。フラッ
シュクロマトグラフィ（シリカゲル、５：１ ＥｔＯＡ
ｃ：ヘキサン）により精製し、淡黄色固形物として式１
６のアミン（２１０mg、４０％）を得た：1H NMR (500M
Hz, DMSO-d6) δ 7.97(d, J=9Hz, 1H), 7.61(s,1H), 7.
48-7.35(m, 10H), 7.21(d, J=9Hz, 1H), 5.28(s, 2H),
5.25(m, 1H), 3.64-3.32(m, 4H), 3.28(m, 1H), 2.82
(s, 3H), 2.64(m, 1H), 2.21(br d, J=9Hz,2H), 2.11(b
r d, J=9Hz, 2H), 1.75(dddd, J=9, 9, 9, 2Hz, 2H),
1.45(dddd,J=9, 9, 9, 2Hz, 2H)。
【０１５８】工程７：１：１のＴＨＦ：ＭｅＯＨ（２０
mL）中の工程６の式１６のアミン（２１０mg、０.４２
１mmol）及び１０％のＰｄ／Ｃ（５０mg）の混合物を、
Ｈ2（ｇ）雰囲気下、５０psiで３２時間振盪した。反応
混合物を、セライトを通して濾過し、減圧下で濃縮して
不安定な固形物を得た。Ｎ2雰囲気を維持しながら、固
形物を素早くＴＨＦ（５mL）に取り、１,１′−カルボ
ニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（１０３mg、０.６３２m
mol）を加え、得られた混合物を還流下で２時間加熱し
た。室温に冷ました後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈して
水で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過
し、そして減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラ
フィ（シリカゲル、４：１のＣＨ2Ｃ12：ＭｅＯＨ）に
よって精製し、そして上記の一般的な方法に従ってＨＣ
ｌ塩に転化してトランス−６−（５−｛[メチル−（４
−フェニル−シクロヘキシル）−アミノ]−メチル｝−
４,５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル）−３
Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン塩酸塩を黄褐色固形
物（７０mg、３７％）として得た：融点２７０〜２７４
℃；IR (KBr): 3433, 3095, 1772cm-1; 1H NMR (500MH
z, DMSO-d6) δ 9.08(s, 1H), 7.72(s, 1H), 7.32(d, J
=8Hz, 1H), 7.29-7.08(m, 6H), 5.24(m, 2H), 3.97(m,
1H), 3.39-3.14(m, 4H), 2.85(s, 3H), 2.12(m, 2H),
1.94(m, 2H), 1.57(m,2H), 1.51(m, 2H); CI-MS (メタ
ン)(m/z): 406 [M+H]+; HRMS-API (m/z): [M+H]+ C24H
27N3O3として, 計算値, 406.2130; 実測値, 406.2136;
HPLC: 方法A, 6.05分 (96.5％); 方法B, 10.96分 (95.6
％)。
【０１５９】実施例２ トランス−６−｛４−[メチル（２−メチル−５−フェ
ニル−フラン−３−イルメチル）−アミノ]−シクロヘ
キシル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン（２
１）
【化９０】
【０１６０】工程１：ＣＨ2Ｃ１2（１５mL）中の塩化オ
キサリル（１.２５ｇ、９.８９mmol）の氷冷された撹拌
溶液にＤＭＦ（１００mg、１.３７mmol）を加えた。１
０分間撹拌した後、ＣＨ2Ｃ１2（２０mL）中の２−メチ
ル−５−フェニルフラン酸（１８）（１.０ｇ、４.９５
mmol）の溶液を加え、撹拌を２時間継続した。反応混合
物を減圧下で濃縮してからＴＨＦ（１５mL）に取った。
０℃に冷やした後、メチルアミン（５.４４mL、１０.８
７mmol）を加え、混合物を３０分間撹拌してから水に注
いだ。水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥
（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過して減圧下で濃縮し、白色の固
形物として、式１９のアミド（１.０ｇ、９４％）を得
た；1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.61(d, J=8Hz, 2H),
7.38(t, J=8Hz, 2H), 7.27(m, 1H), 6.62(s, 1H), 5.81
(br s, 1H), 2.90(d, J=5Hz, 3H), 2.66(s, 3H)。
【０１６１】工程２：ＴＨＦ（２０mL）中の工程１の式
１９のアミド（４.６５mmol、１.０ｇ）の氷冷された撹
拌溶液に、ホウ素−ジメチルスルフィド（ＢＨ3−DMS）
（ＴＨＦ中の２.０Ｍ溶液２.５６mL、５.１２mmol）を
加えた。反応混合物を、室温で一夜、次に４０℃で３時
間撹拌した。室温に冷ました後、ＭｅＯＨを加え、そし
て得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をＭｅ
ＯＨ（１０mL）で希釈し、過剰のＨＣｌ（Ｅｔ2Ｏ中１
Ｎ）で処理した。減圧下で濃縮し、続いてフラッシュク
ロマトグラフィ（シリカゲル、９：１：０.１のＣＨ2Ｃ
ｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ）によって精製して、透明な
油状物として式２０のアミン（４５８mg、４９％）を得
た：1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.60(d, J=9Hz, 2H),
7.34(t,J=9Hz, 2H), 7.20(m, 1H), 6.59(s, 1H), 3.69
(br s, 1H), 3.54(s, 2H), 2.45(s, 3H), 2.33(s, 3H)。
【０１６２】工程３：２−ＰｒＯＨ（２０mL）中の工程
２の式２０（４５８mg、２.２８mmol）のアミン、上記
製造１で製造した式５のケトン（５２６mg、２.２８mmo
l）及び３Åのモレキュラーシーブの混合物を４時間撹
拌した。ＮａＢＨ4（１２１mg、３.１９mmol）を加え、
撹拌を一夜続けた。減圧下で濃縮し、続いてフラッシュ
クロマトグラフィ（シリカゲル、９７：３：１ ＣＨ2Ｃ
12：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ）により精製し、上記の一般
的な手順に従ってＨＣｌ塩に転化し、白色の固形物とし
てトランス−６−｛４−[メチル−（２−メチル−５−
フェニル−フラン−３−イルメチル）−アミノ]−シク
ロヘキシル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン塩
酸塩（２１）（４０５mg、４３％）を得た：融点１７６
〜１８３℃；IR (KBr): 2934, 1771cm-1; 1H NMR (500M
Hz, DMSO-d6) δ 7.64(d, J=7Hz,2H), 7.44(t, J=7Hz,
2H), 7.20(m, 1H), 7.01(s, 1H), 6.99(m, 3H), 4.25
(m,1H), 4.10(m, 1H), 3.28(m, 1H), 3.21(m, 1H), 2.6
9(s, 3H), 2.58(s, 3H), 1.89(m, 2H), 1.80(m, 2H),
1.45(m, 2H), 1.25(m, 2H); CI-MS (メタン)(m/z):417
[M+H]+; HRMS-API (m/z): [M+H]+ C26H28N2O3として,
計算値, 417.2178;実測値, 417.2166; HPLC: 方法A, 5.
42分 (>99％); 方法B, 10.4分 (>99％); 分析値: C26H
28N2O3・HCl・H2O。 計算値: C, 66.30; H, 6.63; N, 5.5
9。 実測値: C,66.12; H, 6.63; N, 5.72。
【０１６３】実施例３ａ及び３ｂ ３ａ．トランス−（Ｒ）−６−｛４−［２−オキソ−３
−フェニル−オキサゾリジン−５−イルメチル）−アミ
ノ］−シクロヘキシル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−
２−オン（２７）及び ３ｂ．トランス−（Ｒ）−６−｛４−[メチル−（２−
オキソ−３−フェニル−オキサゾリジン−５−イルメチ
ル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−３Ｈ−ベンゾオキ
サゾール−２−オン（２８）
【化９１】
【０１６４】工程１：無水ＣｏＣｌ2（１００mg、０.７
７０mmol）をＣＨ3ＣＮ（２５mL）中の式２３の２Ｓ−
（＋）−グリシジルトシレート（２.０２ｇ、８.８５mm
ol）及び式２２のアニリン（８１０μｌ、８.８５mmo
l）の溶液に加えた。混合物を２４時間撹拌した。反応
溶媒を減圧下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し
た。溶液を飽和ＮａＨＣＯ3、飽和ＮａＣｌで洗浄し、
乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、そして減圧下で濃縮し
た。フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ＥｔＯ
Ａｃ：ヘキサン１：４〜１：２）によって精製し、式２
４のアルコール（１.８４ｇ、６５％）を得た：1H NMR
(300MHz, CDCl3) δ 7.77(d, J=8Hz, 2H), 7.32(d, J=8
Hz, 2H), 7.14(dd, J=8, 8Hz, 2H), 6.71(dd, J=8, 8H
z, 1H), 6.57(d, J=8Hz, 2H), 4.10-4.00(m, 3H), 3.23
(dd, J=13, 4Hz, 2H), 3.11(dd, J=13,6Hz, 2H), 2.42
(s, 3H)。
【０１６５】工程２：カルボニルジイミダゾール（１.
１６ｇ、７.１７mmol）をＴＨＦ（２５mL）中の工程１
の式２４（１.８４ｇ、５.７４mmol）のアルコール及び
Ｅｔ3Ｎ（２.０mL、１４.３mmol）の氷冷溶液に加え
た。反応溶媒を減圧下で蒸発し、残留物をＥｔＯＡｃに
溶解した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ3、飽和ＮａＣｌで洗
浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過して減圧下で濃縮し
た。フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ＥｔＯ
Ａｃ：ヘキサン３：７〜２：３）により精製し、白色の
固形物として式２５のオキサゾリジノンエステル（１.
６９ｇ、８５％）を得た：1H NMR (300MHz, CDCl3) δ
7.78(d, J=8Hz, 2H), 7.47(d, J=8Hz, 2H), 7.39-7.33
(m, 4H), 7.15(dd, J=8Hz, 1H), 5.29-4.79(m, 1H), 4.
26-4.23(m, 2H),4.07(dd, J=9, 9Hz, 1H), 3.89(dd, J=
9, 6Hz, 1H), 2.44(s, 3H)。
【０１６６】工程３：式２５のオキサゾリジノンエステ
ル（１.６９ｇ、４.８７mmol）及びＮａＮ3（６３３m
g、９.７４mmol）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）
（５mL）中、８０℃で８時間撹拌した。反応混合物をＥ
ｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層を飽和ＮａＣｌ
で洗浄し、濾過し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）しそして減圧下
で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲ
ル、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン２:５）により精製して対応
するアジド（１.０４ｇ、９８％）を得た：1H NMR (300
MHz, CDCl3) δ 7.55(d, J=8Hz, 2H), 7.39(dd, J=8, 8
Hz, 2H), 7.16(dd, J=8, 8Hz, 1H), 4.82-4.74(dddd, J
=9, 9, 6, 5Hz, 1H), 4.10(dd, J=9, 9Hz, 1H),3.87(d
d, J=9, 6Hz, 1H), 3.69(dd, J=13, 5Hz, 1H), 3.59(d
d, J=13, 5Hz, 1H)。
【０１６７】工程４：工程３のアジド（１０４ｇ、４７
７mmol）、酢酸（３５０μｌ、５.９６mmol）、ＣＨ2Ｃ
12（１０mL）、ＭｅＯＨ（３mL）、及び２０％Ｐｄ(Ｏ
Ｈ)2／Ｃ（１００mg）の混合物をＨ2雰囲気下５０psiで
一夜振盪した。混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去し
た。クロマトグラフィ（シリカゲル、ＭｅＯＨ：ＣＨ2
Ｃ12 １：９〜１:５）によって精製し、酢酸塩として式
２６（９９６mg、８３％）のアミンを得た。1H NMR (30
0MHz, CD3OD) δ 7.54(d, J=8Hz, 2H), 7.36(dd,J=8, 8
Hz, 2H), 7.14(dd, J=8, 8Hz, 1H), 4.92-4.82(m, 1H),
4.18(dd, J=9,9Hz, 1H), 3.85(dd, J=9, 6Hz, 1H), 3.
32-3.13(m, 2H), 1.92(s, 3H)。
【０１６８】工程５：２−ＰｒＯＨ：１,２−ジクロロ
エタン（１０mL）の１:１溶液中、式２６のアミンの酢
酸塩（５０２mg、１.９９mmol）、式５のケトン（４６
０mg、１.９９mmol）、Ｅｔ3Ｎ（２７５μｌ、１.９９m
mol）及び３Åモレキュラーシーブの混合物を１時間撹
拌した。ＮａＢＨ4（１２１mg、３.１９mmol）を加え、
撹拌を一夜続けた。減圧下で濃縮し、次にフラッシュク
ロマトグラフィ（シリカゲル、ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ
５：９５）及び（シリカゲル、ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ：
ヘキサン１：５：２）により精製してトランス−（Ｒ）
−６−｛４−［２−オキソ−３−フェニル−オキサゾリ
ジン−５−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキシル｝
−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン（２７）（４５
０mg、５５％）を得た：1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.
56(d, J=8Hz, 2H), 7.38(dd, J=8, 8Hz,2H), 7.15(dd,
J=7, 7Hz, 1H), 7.09(s, 1H), 7.04(d, J=8Hz, 1H), 6.
97(d, J=8Hz, 1H), 4.84-4.77(m, 1H), 4.19(dd, J=9,
9Hz, 1H), 3.86(dd, J=8, 8Hz,1H), 3.02(dd, J=6Hz, 2
H), 2.63(dt, J=11, 6Hz, 1H), 2.57(dt, J=12, 6Hz, 1
H), 2.11(d, J=11Hz, 2H), 1.94(d, J=12Hz, 2H), 1.59
-1.51(m, 2H), 1.34-1.26(m, 2H); CI-MS (m/z): 408
[M+H]+。
【０１６９】工程６： 工程５の式２７のトランス−
（Ｒ）−６−｛４−［２−オキソ−３−フェニル−オキ
サゾリジン−５−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキ
シル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン（４２９
mg、１.０３mmol）、ｐ−ホルムアルデヒド（３００m
g、１０.０mmol）、ＣＨ2Ｃｌ2（１０mL）、ＭｅＯＨ
（５mL）、水（５mL）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（１００mg）
の混合物をＨ2バルーン下で２日間撹拌した。混合物を
濾過し、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマト
グラフィ（シリカゲル、ＣＨ2Ｃ１2、ＭｅＯＨ、ＮＨ4
ＯＨ ８９：１０：１）、続いて分取ＨＰＬＣ（方法
Ｃ）により精製し、そして上記の一般的な手順に従って
ＨＣｌ塩に転化してトランス−６−｛４−[メチル
（（Ｒ）−２−オキソ−３−フェニル−オキサゾリジン
−５−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−３
Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン塩酸（２８）（２１
８mg、４７％）を得た： 融点２１１〜２２３℃；IR (K
Br): 3415, 2942, 2657, 1762cm-1; 1H NMR(500MHz, DM
SO-d6) δ 11.50(s, 1H), 11.00(br s, 0.5H), 10.35(b
r s, 0.5H),7.56(dd, J=8, 8Hz, 2H), 7.42(dd, J=8, 8
Hz, 2H), 7.17(s, 1H), 7.16(dd, J=7, 7Hz, 1H), 7.00
(s, 2H), 5.33-5.27(m, 1H), 4.30-4.26(m, 1H), 3.85-
3.77(m, 1H), 3.66-3.63(m, 1H), 3.50-3.31(m, 2H),
2.82(s, 3H), 2.63-2.53(m, 1H), 2.23-2.17(m, 2H),
1.94(d, J=10Hz, 2H), 1.66-1.55(m, 4H); CI-MS (m/
z): 422 [M+H]+; HPLC: 方法A, 5.32分 (97.8％), 方法
B, 9.89分 (>99％); 分析値: C24H27N3O4・HCl・0.25H2O。
計算値: C, 62.33; H, 6.21; N, 9.09。 実測値:C, 62.
41; H, 6.16; N, 9.15。
【０１７０】実施例４ａ及び４ｂ ４ａ．トランス−６−｛５−［４−（４−フルオロ−フ
ェニル）−シクロヘキシルアミノ］−メチル−２−オキ
ソ−オキサゾリジン−３−イル｝−３Ｈ−ベンゾオキサ
ゾール−２−オン（３５） ４ｂ．トランス−６−（５−｛［４−（４−フルオロ−
フェニル）−シクロヘキシル］−メチルアミノ｝−メチ
ル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−３Ｈ−
ベンゾオキサゾール−２−オン（３６）
【化９２】
【０１７１】工程１：ＣＨ3ＣＮ（５０mL）中式２９の
フルオリド（７.０７ｇ、２８.６mmol）及び式３０の
１,３−ジアミノ−２−プロパノール（２.５８ｇ、２
８.６mmol）の溶液を還流で一夜撹拌した。室温に冷ま
した後、ＮａＨＣＯ3（２.４０ｇ、２８.６mmol）、水
（１０mL）、及び（Ｂｏｃ）2Ｏを加え、そして混合物
を２時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機
層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、濾過し、乾燥（Ｎａ2Ｓ
Ｏ4）し、そして減圧下で濃縮した。フラッシュクロマ
トグラフィ（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン１：２
〜３：２、次にＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2 １：９）により
精製して式３１のアルコール（５.４３ｇ、４６％）を
得た：1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.97(d, J=9Hz, 1
H), 7.50(d, J=8Hz, 2H),7.39(dd, J=8, 8Hz, 2H), 7.3
1(dd, J=8Hz, 1H), 6.19-6.16(m, 2H), 5.19(s, 2H),
4.97(br s, 1H), 4.89(br s, 1H), 3.90-3.87(m, 1H),
3.27-3.15(m, 4H),3.00(br s, 1H), 1.46(s, 9H)。
【０１７２】工程２：ＴＨＦ（５０mL）中の工程１の式
３１のアルコール（５.４３ｇ、１３.０mmol）、４−
（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（０.０８ｇ、０.
６５mmol）、Ｅｔ3Ｎ（３.６２mL、２６.０mmol）の溶
液にＣＤＩ（２.３２ｇ、１４.３mmol）加え、溶液を還
流に２時間加熱した。反応溶媒を減圧下で除去した。フ
ラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ：
ヘキサン２：４〜３：２）及び（シリカゲル、アセト
ン：ヘキサン１：９９〜５：９５）により精製して淡黄
色固形物として式３２のオキサゾリジノンエステル
（４.６１ｇ、８０％）を得た：1H NMR (500MHz, CDC
l3) δ 7.93(d, J=9Hz, 1H), 7.82 (br s, 1H), 7.49
(d, J=8Hz, 2H), 7.38(dd, J=8, 8Hz, 2H), 7.30(d, J=
8Hz, 1H), 6.79(d, J=7Hz, 1H), 5.23(s, 2H), 5.00(br
s, 1H), 4.76-4.71(m, 1H), 4.01(dd, J=9Hz,1H), 3.8
4-3.80(m, 1H), 3.50(dd, J=5Hz, 2H), 1.39(s, 9H)。
【０１７３】工程３：ＴＨＦ（５０mL）中の式３２のオ
キサゾリジノンエステル（１.００ｇ、２.２５mmol）及
び１０％Ｐｄ／Ｃ（１５０mg）の混合物をＨ2雰囲気
下、５０psiで３時間振盪した。反応容器をＮ2でフラッ
シュし、Ｅｔ3Ｎ（１.２５mL）及びＣＯＣｌ2（トルエ
ン中２０％溶液１.２０mL、２.２５mmol）を加え、反応
物を２時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ3で急冷
し、濾過し、減圧下でＴＨＦを除去した。水溶液をＥｔ
ＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、溶
媒を減圧下で除去した。クロマトグラフィ（シリカゲ
ル、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン１：２〜４：５）により精製
してベンゾオキサゾリジノン中間体（５１０mg、６５
％）を得た：1H NMR (500MHz, CD3OD＋CDCl3) δ 7.59
(br s, 1H), 7.22(d, J=8Hz, 1H), 7.06(d, J=8Hz, 1
H), 4.76-4.70(m, 2H), 4.16-4.07(m, 1H), 3.88-3.84
(m, 1H), 3.44(br s, 2H), 1.41(s, 9H); CI-MS (m/z):
350 [M+H]+。
【０１７４】工程４：工程３のベンゾオキサゾリジノン
中間体（５００mg、１.４３mmol）を無水ＨＣｌ（ジオ
キサン中４Ｍ溶液１５mL、６０mmol）と共に１.５時間
撹拌した。減圧下で反応溶媒を濃縮し、続いてトルエン
（２×２５mL）から濃縮し、ＨＣｌ塩として式３３のア
ミン（４０５mg、１００％）を得た：1H NMR (500MHz,D
MSO-d6) δ 11.65(br s, 1H), 8.43(br s, 3H), 7.58
(d, J=2Hz, 1H), 7.23(dd, J=8, 2Hz, 1H), 7.12(d, J=
8Hz, 1H), 4.98-4.93(m, 1H), 4.18(dd, J=9, 9Hz, 1
H), 3.89(dd, J=7Hz, 1H), 3.24-3.20(m, 2H)。
【０１７５】工程５：ＨＣｌ塩としての工程４の式３３
のアミン（４２０mg、１.４７mmol）、式３４のケトン
（４２５mg、２.２１mmol）、３Åモレキュラーシーブ
（２００mg）、Ｎ−メチルモルホリン（１７０μｌ、
１.５４mmol）、ＤＭＳＯ（１０mL）、及び２−プロパ
ノールの混合物を２時間撹拌した。ナトリウムボロハイ
ドライド（５６mg、１.４７mmol）を加え、反応物を一
夜撹拌した。反応物をＭｅＯＨで急冷し、濾過し、反応
溶媒を減圧下で除去した。残留物をＥｔＯＡＣと水との
間で分配した。形成した白色の固形物を濾過して集め
た。ＭｅＯＨ中の白色固形物の懸濁液を過剰の１Ｎ Ｈ
Ｃｌ：Ｅｔ2Ｏで処理して、得られた溶液を減圧下で濃
縮した。フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、Ｍ
ｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2 ５：９５〜１：９）により精製し
て固形物を得た。固形物を熱ＭｅＯＨに溶解してからＥ
ｔ2Ｏの添加して沈殿させた。沈殿した固形物を濾過に
より集め、トランス−６−｛５−［４−（４−フルオロ
−フェニル）−シクロヘキシルアミノ］−メチル−２−
オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−３Ｈ−ベンゾオ
キサゾール−２−オン（３３６mg、５０％）を得た：
融点２８３〜２９２℃； IR (KBr): 2942, 1768, 1509
cm-1；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.67(s, 1H), 9.
55(br s, 1H), 9.12(br s, 1H), 7.60(d, J=2Hz, 1H),
7.30-7.24(m, 3H), 7.13-7.08(m, 3H), 5.12(br s, 1
H), 4.23(dd, J=9, 9Hz, 1H), 3.91-3.88(m, 1H),3.46-
3.41(m, 2H), 3.16(m, 1H), 2.58-2.49(m, 1H), 2.22
(d, J=11Hz, 2H), 1.89(d, J=11Hz, 2H), 1.64-1.46(m,
4H); API-MS (m/z): 426 [M+H]+; HPLC: 方法A, 5.75
分 (96.6％), 方法B, 13.21分 (>99％); 分析値: C23H
24FN3O4・HCl・0.5H2O。 計算値: C, 58.66; H, 5.56; N,
8.92。 実測値: C, 58.88; H, 5.68; N,8.91。
【０１７６】工程６：ＭｅＯＨ（７mL）、水（１mL）及
びＣＨ2Ｃ１2（３mL）中の中の工程５の式３５のトラン
ス−６−｛５−［４−（４−フルオロ−フェニル）−シ
クロヘキシルアミノ］−メチル−２−オキソ−オキサゾ
リジン−３−イル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−
オン（２３５mg、０.５０９mmol）の撹拌溶液に、Ｎａ
ＯＨ（１Ｎ水溶液５１０μｌ、０.５０９mmol）及びｐ
−ホルムアルデヒド（６０mg、２.０３mmol）を加え
た。１５分後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3を加え、撹拌を１
時間続けた。固体ＮａＯＨを加え、透明な溶液を得、次
いで減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ
（シリカゲル、ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2 ５：９５〜１:
９）により精製して遊離アミンを得た。上記の一般的な
方法によりＨＣｌ塩へ転化してトランス−６−（５−
｛［４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシ
ル］−メチル−アミノ｝−メチル−２−オキソ−オキサ
ゾリジン−３−イル）−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２
−オン塩酸塩（３６）（２００mg、８２％）を得た：
融点２９４〜３０６℃；IR (KBr): 3426, 2937, 2624,
1767, 1508cm-1; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.71
(s, 2H), 10.69(br s, 1H), 10.11(br s, 1H), 7.60-7.
58(m, 2H), 7.28-7.23(m, 6H), 7.14-7.09(m, 6H), 5.3
0-5.23(m, 2H), 4.28-4.23(m, 2H), 3.83-3.75(m, 3H),
3.63-3.61(m, 2H), 3.45-3.36(m, 3H), 2.85(s, 3H),
2.84(s, 3H), 2.58-2.52(m, 2H), 2.20-2.11(m, 4H),1.
94(m, 4H), 1.70-1.51(m, 8H); API-MS (m/z): 440 [M+
H]+; HPLC: 方法A, 5.90分 (97.3％); 分析値: C24H26F
N3O4・HCl。 計算値: C, 60.57; H, 5.72; N, 8.83。 実測
値: C, 60.50; H, 5.65; N, 8.72。
【０１７７】実施例５ａ及び５ｂ ５ａ．トランス−６−｛４−[（５−メチル−２−フェ
ニル−チアゾール−４−イルメチル）−アミノ］−シク
ロヘキシル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン
（４２）及び ５ｂ．トランス−６−｛４−[メチル（５−メチル−２
−フェニル−チアゾール−４−イルメチル）−アミノ］
−シクロヘキシル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−
オン（４３）
【化９３】
【０１７８】工程１：ＴＨＦ（４０mL）中の式３７のエ
ステル（１.５１ｇ、６.１１mmol）の氷冷撹拌溶液に、
リチウムアルミニウムハイドライド（ＬＨＡ）（Ｅｔ2
Ｏ中の１.０Ｍ溶液６.７２mL、６.７２mmol、）を加
え、混合物を１時間撹拌した。反応物を水、２Ｎ Ｎａ
ＯＨ及び飽和ＮａＣｌの添加によって急冷した。有機層
を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、減圧下で濃縮し、白
色の固形物として、式３８のアルコール（１.２２ｇ、
９６％）を得た：1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.91(m,
2H), 7.48(m, 3H), 5.13(s, 2H), 3.29(s, 3H)。
【０１７９】工程２：ＣＨ2Ｃｌ2（１５mL）中の工程１
の式３８のアルコール（１.２ｇ、５.９mmol）の冷氷撹
拌溶液に、Ｅｔ3Ｎ（８８８mg、８.７８mmol）及び塩化
メシル（ＭｓＣｌ）（８７２mg、７.６１mmol）を加え
た。反応混合物を１時間撹拌してから２Ｎ ＨＣｌ及び
飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）
し、濾過して減圧下で濃縮し、黄色固形物として、式３
９のメシレート（１.４３ｇ、８６％）を得た：1H NMR
(500MHz, CDCl3) δ 7.93(m, 2H), 7.46(m, 3H), 5.36
(s, 2H), 2.59(s, 3H), 2.51(s, 3H)。
【０１８０】工程３：ＤＭＳＯ（１５mL）中の工程２の
式３９のメシレート（１.４３ｇ、５.０５mmol）、アジ
化ナトリウム（６５７mg、１０.１mmol）及び硫酸水素
テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウム（１７１mg、０.５
０５mmol）の混合物を４０℃に一夜加熱した。反応混合
物を氷水へ注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥
（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、減圧下で濃縮し、透明な油
状物として、式４０のアジド（６００mg、５２％）を得
た：1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.91(m, 2H), 7.42(m,
3H), 4.74(s, 2H), 2.56(s, 3H)。
【０１８１】工程４：ＥｔＯＨ（２０mL）中の式４０の
アミン（６００mg、２.６１mmol）、１０％ｐｄ／Ｃ
（５０mg）及びＨＣｌ（１mL）の混合物を、Ｈ2（ｇ）
雰囲気下、５０psiで３時間振盪した。反応混合物をセ
ライトを通して濾過し、減圧下で濃縮して白色の固形物
として式４１のアミン（５３２mg、９６％（ＨＣｌ塩）
を得た：1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.87(m, 2H), 7.4
5(m, 3H), 3.88(s, 2H), 2.51(s, 3H)。
【０１８２】工程５：２−ＰｒＯＨ（２０mL）中の工程
４の式４１のアミン（４１０mg、２.００mmol）、式５
のケトン（４６４mg、２.００mmol）、及び３Åモレキ
ュラーシーブの混合物を３時間撹拌し、ＮａＢＨ4（１
０５mg、２.８０mmol）を加え、そして混合物を一夜撹
拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。フラッシュク
ロマトグラフィ（シリカゲル、ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：
ＮＨ4ＯＨ、９５：５：１）により精製し、白色の固形
物としてトランス−６−｛４−[（５−メチル−２−フ
ェニル−チアゾール−４−イルメチル）−アミノ］−シ
クロヘキシル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン
（４２）（５１０mg、５６％）を得た：1H NMR (500MH
z, DMSO-d6) δ 9.18(br s, 1H), 8.25(br s, 1H), 7.9
7(m, 1H), 7.46(m, 5H), 7.19(m, 1H), 7.04(m, 1H),
4.43(m, 1H), 4.21(m, 1H), 3.10(m, 1H), 2.58(m, 1
H), 2.46(s, 3H), 2.23(m, 2H), 1.94(m, 2H), 1.49(m,
4H)。
【０１８３】工程６：ＭｅＯＨ（１０mL）中の式４２の
トランス−６−｛４−[（５−メチル−２−フェニル−
チアゾール−４−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキ
シル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン（５１０
mg、１.１２mmol）、２Ｎ ＮａＯＨ（１mL）、及びｐ−
ホルムアルデヒド（１６８mg、５.６０mmol）の混合物
を、３時間撹拌し、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)3（３３２mg、１.
５６mmol）を加え、混合物を一夜撹拌した。反応物をＭ
ｅＯＨの添加により急冷した。減圧下で濃縮し次にフラ
ッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ＣＨ2Ｃｌ2：Ｍ
ｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ ９５：５：１）により精製して、白
色の固形物としてトランス−６−｛４−[メチル（５−
メチル−２−フェニル−チアゾール−４−イルメチル）
−アミノ］−シクロヘキシル）−３Ｈ−ベンゾオキサゾ
ール−２−オン（４３）（３４５mg、７１％）を得た：
融点２４６〜２４８℃；IR (KBr): 2927, 1773cm-1; 1
H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.88(dd, J=8, 2Hz, 1H),
7.44(m, 5H), 7.15(s, 1H),6.98(m, 1H), 3.75(s, 2
H), 2.53(m, 1H), 2.48(m, 1H), 2.48(s, 3H), 2.24(s,
3H), 1.86(m, 4H), 1.47 (m, 4H); CI-MS (メタン) (m
/z): 434 [M+H]+; HRMS-API (m/z): [M+H]+ C25H27N3O2
Sとして, 計算値, 434.1902; 実測値, 434.1903; HPLC:
方法A, 12.46分 (99.0％); 方法B, 14.05分 (98.7％);
分析値: C25H27N3O2S・0.25H2O。 計算値: C, 68.54; H,
6.33; N, 9.59。 実測値: C, 68.21; H,6.07; N, 9.5
9。
【０１８４】実施例６ａ及び６ｂ ６ａ．トランス−６−（４−｛［３−（４−フルオロ−
フェニル）−４,５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５
−イルメチル］−アミノ｝−シクロヘキシル）−３Ｈ−
ベンゾオキサゾール−２−オン（５１）及び ６ｂ．トランス−６−（４−｛［３−（４−フルオロ−
フェニル）−４,５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５
−イルメチル］−メチル−アミノ）−シクロヘキシル）
−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン（５２）
【化９４】
【０１８５】工程１：２−ＰｒＯＨ（８０mL）中の式４
４のアルデヒド（５.００ｇ、４０.３mmol）、塩酸ヒド
ロキシルアミン（３.３６ｇ、４８.３mmol）、及び炭酸
ナトリウム（９.４０ｇ、８８.６mmol）の混合物を４０
℃に一夜加熱した。室温に冷ました後、混合物をＥｔＯ
Ａｃと水との間で分配した。有機層を乾燥（Ｎａ2Ｓ
Ｏ4）し、濾過し、減圧下で濃縮し、白色の泡状物とし
て式４５のオキシム（５.０３ｇ、９０％）を得た：1H
NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.19(s, 1H), 8.13(s,1H),
7.64(dd, J=6, 3Hz, 2H), 7.24(t, J=3Hz, 2H)。
【０１８６】工程２：ＤＭＦ（７０mL）中の工程１の式
４５のオキシム（５.０３ｇ、３６.４５mmol）及びＮＣ
Ｓ（４.８７ｇ、３６.４５mmol）の混合物を４時間撹拌
してから、ＥｔＯＡｃ及び水中へ注いだ。有機層を水
（３×）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、減
圧下で濃縮して黄色油状物を得た。ＴＨＦ：水 １：１
（２０mL）中の油状物、アクリル酸メチル（４.０８
ｇ、４７.４mmol）及びＮａＨＣＯ3（９.１９ｇ、１０
９.４mmol）の混合物を一夜撹拌した。反応混合物をＥ
ｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ
2ＳＯ4）し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュク
ロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ
４:１）により精製し、白色の固形物として式４６のエ
ステル（５.８６ｇ、７３％）を得た：1H NMR (500MHz,
CDCl3) δ 7.67(dd, J=6, 3Hz, 2H), 7.10(t, J=3Hz,
2H), 5.17(m, 1H), 3.81(s, 3H), 3.62(m, 2H)。
【０１８７】工程３：ＴＨＦ（６０mL）中の工程２の式
４６のエステル（５.７８ｇ、２５.９mmol）の氷冷撹拌
溶液にＤＩＢＡＬ（ヘキサン中の１.０Ｍ溶液２３.６m
L、２３.６mmol）を加えた。反応物を１.５時間撹拌し
た。追加の２当量のＤＩＢＡＬを加え、撹拌を一夜続け
た。反応物をＥｔＯＡｃ及び飽和ロシェル塩で急冷し、
透明な溶液が形成されるまで混合物を撹拌した。有機層
を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過して減圧下で濃縮した。
フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン：
ＥｔＯＡｃ１:１）により精製し、白色の固形物として
式４７のアルコール（３.６６ｇ、７２％）を得た：1H
NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.72(dd, J=6, 3Hz, 2H),
7.29(t, J=3Hz, 2H), 4.94(t, J=5Hz, 1H), 4.71(m, 1
H), 3.52(m, 2H), 3.40(m, 1H), 3.27(m, 1H); CI-MS
(メタン) (m/z): 196 [M+H]+。
【０１８８】工程４：ＣＨ2Ｃｌ2（４５mL）中の工程３
の式４７のアルコール（３.０ｇ、１５.４mmol）の氷冷
撹拌溶液に、Ｅｔ3Ｎ（２.５７mL、１８.４７mmol）及
びＭｓＣｌ（１.７９mL、２３.０９mmol）を加え、混合
物を２５分間撹拌した。有機層を、１Ｎ ＨＣｌで洗浄
し、濾過し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、減圧下で濃縮し、
油状物として式４８のメシレートを得、これを直ちに使
用した。
【０１８９】工程５：工程４の式４８のメシレート
（４.２０ｇ、１５.４mmol）、ＮａＮ3（２.００ｇ、３
０.８mmol）、及びＤＭＳＯ（１５mL）の硫酸水素テト
ラ（ｎ−ブチル）アンモニウム（５２３mg、１.５４mmo
l）の混合物を４０℃に一夜加熱された。室温に冷まし
た後、混合物を水中へ注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出し
た。有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、減圧下で
濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、
ヘキサン：ＥｔＯＡｃ ２：１）により精製し、黄色油
状物として式４９のアジド（２２３ｇ、６６％）を得
た：1H NMR (500MHz, CD 3OD) δ 7.75(dd, J=6, 3Hz, 2
H), 7.11(t, J=3Hz, 2H), 4.82(m, 1H), 3.61-3.15(m,
4H)。
【０１９０】工程６：ＥｔＯＨ（３０mL）中の工程５の
式４９のアジド（２.２０ｇ、１０.０mmol）、１０％Ｐ
ｄ／Ｃ（１００mg）、及び濃 ＨＣｌ（０.８３mL）の混
合物をＨ2（ｇ）雰囲気下５０psiで３時間振盪した。反
応混合物を、セライトを通して濾過し、活性炭で処理し
た。得られた混合物を、セライトを通して濾過し、濃縮
し、上記の一般的な手順に従ってＨＣｌ塩に転化し、白
色の固形物として、式５０のアミン（３２４mg、１４
％）をＨＣｌ塩として得た：1H NMR (500MHz, DMSO-d6)
δ 8.41(br s, 3H), 7.73(dd, J=6, 3Hz, 2H), 7.34
(t, J=3Hz, 2H), 5.02(m, 1H), 3.61-3.15(m, 4H)。
【０１９１】工程７：２−ＰｒＯＨ（３０mL）中の工程
６のＨＣＬ塩としての式５０のアミン（３２７mg、１.
４２mmol）、式５のケトン（３３６mg、１.４２mmol）
の混合物を３時間撹拌し、ＮａＢＨ4（７５mg、１.９９
mmol）を加え、反応混合物を一夜撹拌した。ＭｅＯＨを
加えて反応物を急冷し、得られた混合物を減圧下で濃縮
した。フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ＣＨ
2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ ９５：５：１）により精
製し、白色の固形物としてトランス−６−（４−｛［３
−（４−フルオロ−フェニル）−４,５−ジヒドロ−イ
ソオキサゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−シクロ
ヘキシル）−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン（５
１）（１９０mg、３３％）を得た：1H NMR (500MHz, DM
SO-d6) δ7.73(dd, J=6, 3Hz, 2H), 7.34(t, J=3Hz, 2
H), 7.17(s, 1H), 6.98(m, 3H), 4.84(m, 1H), 3.38(m,
2H), 3.19(m, 2H), 2.84(m, 2H), 1.88(br d, J=8Hz,
2H),1.80(br d, J=8Hz, 2H), 1.36(dddd, J=8, 8, 8, 2
Hz, 2H), 1.18(dddd, J=8,8, 8, 2Hz, 2H)。
【０１９２】工程８：ＭｅＯＨ（１５mL）中の工程７の
トランス−６−（４−｛［３−（４−フルオロ−フェニ
ル）−４,５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル
メチル］−アミノ｝−シクロヘキシル）−３Ｈ−ベンゾ
オキサゾール−２−１（５１）（１９０mg、０.４６４m
mol）、ｐ−ホルムアルデヒド（７０mg、２.３２mmo
l）、及び２Ｎ ＮａＯＨ（１mL）の混合物を３時間撹拌
し、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)3（１３８mg、０.６５０mmol）を
加え、そして反応混合物を一夜撹拌した。溶液が透明に
なるまで、固体ＮａＯＨを加えた。反応混合物を減圧下
で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲ
ル、ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ ９５：５：１）
により精製し、白色の泡状物としてトランス−６−（４
−｛［３−（４−フルオロ−フェニル）−４,５−ジヒ
ドロ−イソオキサゾール−５−イルメチル］−メチルア
ミノ｝−シクロヘキシル）−３Ｈ−ベンゾオキサゾール
−２−オン（５２）（６０mg、３１％）得た： 融点１
０９〜１１４℃；IR (KBr): 3430,2927, 1772cm-1; 1H
NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.74(dd, J=6, 3Hz, 2H),
7.27(m, 2H), 7.13(s, 1H), 6.97(m, 2H), 4.55(m, 1
H), 3.33(m, 2H), 3.18(m, 2H), 2.56(m, 1H), 2.44(m,
1H), 2.28(s, 3H), 1.87(m, 4H), 1.38(m, 2H), 1.26
(m, 2H); API-MS (m/z): 424 [M+H]+; HRMS-API (m/z):
[M+H]+ C24H26FN3O3として, 計算値, 424.2036; 実測
値, 424.2036; HPLC: 方法A, 5.39分 (98.1％);方法B,
10.86分 (>99％)。
【０１９３】上記のように、本発明化合物は、サブタイ
プ選択的なＮＭＤＡ受容体拮抗薬である。化合物は、活
性の測定に一般に使用される標準アッセイにおいて評価
された。典型的なアッセイは、次のように実施した。
【０１９４】生物学的方法 (Ｉ) ＮＭＤＡ受容体サブユニット(in vitro)での電気
生理学的アッセイ： (ａ) ＮＲ１Ａ／ＮＲ２Ｂアッセイ： (ｉ) サブユニットＲＮＡの製造：ＮＲ１Ａ、ＮＲ２
Ａ、ＮＲ２Ｂ及びＮＲ２ＣラットＮＭＤＡ受容体サブタ
イプをコードしているｃＤＮＡクローン（これらのクロ
ーン又はそれらのマウス相同物の詳細については、Mori
yoshi 等, Nature (Lond.) 1991; 354:31−37; Kutsuwa
da 等, Nature (Lond.) 1992; 358: 36−41; Monyer
等, Science (Washington, D.C.) 1992; 256:1217-122
1; Ikeda 等, FEBS Lett. 1992; 313: 34-38; Ishii
等, J. Biot Chem. 1993; 268:2836-2843を参照のこ
と）を使用する。クローンを適当な宿主菌に変換し、そ
して慣用のＤＮＡ精製技術を用いてプラスミド試料を作
った。各クローン試料をｃＲＮＡの酵素消化することで
制限して線状にし、Ｔ３ ＲＮＡポリメラーゼを用いて
合成する。ｃＲＮＡを４００ng／μｌに希釈し、注射す
るまで−８０℃で１μｌアリコート中に保存した。
【０１９５】(ii) アフリカツメガエル卵母細胞発現
系：０.１５％の３−アミノ安息香酸エチルエステル
（ＭＳ−２２２）を用いて成熟した雌ツメガエルに麻酔
をかけ（２０〜４０分）、そして２〜４個の卵巣葉を外
科的に除去した。まだ卵巣組織によって取り囲まれてい
る卵巣から発育段階IV〜VIの卵母細胞(Dumont J.N., J.
Morpholt, 1972; 136:153-180)を切開した。卵胞に囲
まれた卵母細胞にＮＲ１Ａ：ＮＲ２Ａ、２Ｂ又は２Ｃの
１:１混合物マイクロ注射し； 各受容体サブユニットを
コードしているＲＮＡ１〜１０ngを注射し、 ＮＲ１Ａ
コード化ＲＮＡを、〜２０ngで単独に注射した。０.１
１mg／mL硫酸ゲンタマイシンと共に、 ＮａＣｌ、８８m
M；ＫＣｌ、１mM；ＣａＣｌ2、０.４１mM；Ｃａ（Ｎ
Ｏ3)2、０.３３mM； ＭｇＳＯ4、０.８２mM；ＮａＨＣ
Ｏ3、２.４mM；ＨＥＰＥＳ ５mM、pH７.４を含有するバ
ース培地中に、卵母細胞を保存した。卵母細胞がまだ卵
巣性組織によって囲まれている間に、バース培地に０.
１％ウシ血清を補充した。卵母細胞を１〜２日濾胞除去
し、次にコラゲナーゼ処理によって注射（０.５mg／mL
シグマタイプＩ０.５〜１時間）(Miledi and Woodward,
J. Phsyiol. (Lond.) 1989; 416:601−621)し、その
後、無血清培地に保存した。
【０１９６】(iii) 電気的記録：注射後３〜２１日の
期間にわたって慣用の２電極電圧固定法（Dagan TEV−2
00）を用いて電気的記録を行った（Woodward 等, Mot P
harmacot, 1992; 41:89-103)。 ＮａＣｌ、１１５mM；
ＫＣＬ、２mM；ＢａＣｌ2、１.８mM；ＨＥＰＥＳ、５mM
を含むpH７.４のカエルリンゲル液が連続的に灌流（５
〜１５mL／分）している０.１mLの記録室に卵母細胞を
置いた。薬剤を浴灌流により施用した。ＮＭＤＡ受容体
の異なるサブユニットの組合せを発現する卵母細胞を用
いた。作用薬としてグルタメート（１００μｍ）及びグ
リシン（１〜１００μｍ）の同時適用することよってＮ
ＭＤＡ電流を活性化した。本発明の新規な拮抗薬の阻害
能力は、一定の濃度グルタメート及びグリシン作用薬に
よって顕現された反応において、発明化合物の濃度を次
第に増加させることによって誘発された電流の低下を測
定することによって評価した。
【０１９７】(iv) 濃度−阻害曲線：濃度−阻害曲線
は、式１ Ｉ／Ｉcontrol＝1／（1＋（[拮抗薬］／10−ＰIC50)n） 式１ （式中、Ｉcontrolは、作用薬単独で生じる電流であ
り、ｐＩＣ50＝−logＩＣ50、ＩＣ50は、最大電流の半
分を阻害する発明化合物の濃度であり、ｎは勾配因子で
ある）（De Lean 等, Am. J. Physioli, 1978; 235: E9
7-102参照）を適合させた。不完全な曲線については、
適合による分析は信頼できず、ＩＣ50値は、科学的デー
タの収集、分析及び表示のためのコンピュータプログラ
ムであるORIGINソフト(Microcal Software, Boston, M
A)を用いて、曲線の直線部分を単純に回帰推定して算出
する。このアッセイの結果は、ＩＣ50として発明化合物
のマイクロモル濃度（μｍ）で記録することができる。
【０１９８】(ｂ) [３Ｈ］イフェンプロジル結合アッ
セイ（ＬＦＰＮＲ）プロトコール： (ｉ) 物質：イフェンプロジル、[フェニル−３Ｈ］−
（比活性、６６.２Ｃｉ／mmol）Dupont NEN Research P
roducts (Boston, MA)から購入した。イフェンプロジル
タータレートは、Research Biochemicals Internationa
l (Natick, MA)から購入した。ＨＥＰＥＳ、グルタメー
ト及びグリシンは、Sigma Chemical Co. (St. Louis,M
O)から購入した。
【０１９９】(ii) 製造：アッセイの培養又は薬剤の溶
解に使用する全ての緩衝液及び試薬は、Milli−Q逆浸透
システム(Millipore Corp., Bedford, MA)により精製さ
れた水を使用して調製し、ＵＶ放射で処理した。アッセ
イで使用する前に、０.２ミクロンのフィルタを備えたC
orningの滅菌濾過装置(Corning Glass Works, Corning,
NY)を通してさらに緩衝液をさらに濾過した。アッセイ
フィルタ上の膜をすすぐのに用いた緩衝液は、純水を用
いて調製したが、再濾過せず、５日まで保存した。薬剤
（通常１０ｍＭ）の貯蔵溶液は、溶液中にそれらを保持
する必要がある場合は、氷ＡｃＯＨ１〜５μｌを添加し
て２０ｍＭのＨＥＰＥＳ−ＫＯＨ緩衝液ｐＨ７.４（ア
ッセイ緩衝液）中に溶解した。エリプロジルを参照ＮＭ
ＤＡ拮抗薬として用いた。エリプロジルの貯蔵溶液を調
製し、１０％ＤＭＳＯを添加して緩衝化した。貯蔵溶液
からの次の全ての希釈物を緩衝液中に作った。
【０２００】よく洗浄したバフィーコート膜画分を、Co
ughenour L.L., Cordon J.J., J. Phannacol. Exp. The
n, 1997; 280:584−592によって記載されたようにし
て、凍った成体ラット前脳(Zivic-Miller Laboratorie
s, Inc., Zelienople, PA)から調製し、−８０℃で保存
した。アッセイの日に、POLYTRON (Kinematica A.G. Co
mpany, Littau, Switzerland)ミキサーを設定６で用い
て、凍った膜画分のペレットをｐＨ７.４でアッセイ緩
衝液３５mL中に再懸濁した。振盪水槽中３７℃で３０分
間培養した後、ホモジネートを４℃で１０分間４０，０
００ｘｇで遠心分離した。ペレットは、新たな緩衝液中
に再懸濁し、アッセイに使用する最終的な懸濁液となる
前にさらに３回遠心分離した。
【０２０１】(iii) [3Ｈ］イフェンプロジル結合プロ
トコール：三つ組一つの培養を、１.３mLポリプロピレ
ン管(Marsh Biomedical Products Inc., Rochester, N
Y)中０.５mLの体積で、室温で２時間実施した。培養液
は、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ−ＫＯＨ緩衝液、ｐＨ７.４
（アッセイ緩衝液）中に発明化合物、膜（１００〜２０
０μｇのタンパク質）及び４ｎＭ [3Ｈ］−イフェンプ
ロジルを含む。アッセイは、膜の添加により開始した。
結合した放射性リガンドを、TOMTEC Mach II、９６穴細
胞採取器(Tomtec Inc, Orange, CT)を用いて減圧濾過に
より分離した。濾過は、少なくとも１５分間０.３％ポ
リエチレンイミンに浸漬し、空気乾燥したWhatman GF/B
グラスファイバーフィルタ(Whatman Ltd., Maidstone,
England)を通して行った。フィルタを６秒以内に３mLの
氷冷アッセイ緩衝液ですすいだ。さらに１０秒間フィル
タに空気を通過させ、残留水分を除去した。冷やした
（−２０℃）テフロン(R)(E. I. Du Pont de Nemours a
nd Company, Wilmington, DE）コーティングされた支持
体上にフィルタマットを担持し、個々の穴のフィルタを
分離し、Mini Poly−Qガラス瓶(Beckman Instruments I
nc., Fullerton, CA）中に置き、そして４mLのシンチレ
ーション反応混液(Beckman Ready Protein＋）を入れ
た。フィルタに保持された放射活性を液体のシンチレー
ション分光光度法によって測定した。非特異的結合は、
１ｍＭのイフェンプロジルの存在下での結合として定義
した。イフェンプロジルの総結合の９０％は、ＮＲ1Ａ
／ＮＲ2Ｂ ＮＭＤＡ受容体サブタイプ活性部位（遠い部
位での結合に対して）での特異的結合であった。
【０２０２】(iv) データ分析：科学的データを分析し
てグラフで示すために用いるコンピュータプログラム、
GRAPHPAD PRISMソフト(GraphPad Software Inc., San D
iego, CA)を使用して、結合曲線を最良の１つ又は２つ
の部位での拮抗の適合について統計学的に分析した。標
準化されたデータを、非加重非線形回帰によって
【数１】 のいずれかに適合させた。
【０２０３】対照データを１００％として入力し、パラ
メータは拘束しなかった。GraphPadINSTAT (Harvey Mot
ulsky, San Diego, CA)ソフトを用いて、検定後のダネ
ット多重比較又は独立スチューデント両側ｔ検定を用い
て検定後のlog ＩＣ50を比較する分散分析によって阻害
曲線を比較した。
【０２０４】IFPNR結合アッセイの結果は、下の表１中
に、「IFPNR」と表示した欄にマイクロモル（μＭ）濃
度でＩＣ50として記載した。
【表１】表 １ 実施例 ＩＦＰＮＲ ＩＣ50(μｍ) １ 5.905 ２ 6.67 ３ａ N/A ３ｂ 0.394 ４ａ ＞１ ４ｂ ＞１ ５ａ N/A ５ｂ 0.848 ６ａ N/A ６ｂ 0.391 N/Aは、データが入手不可能であることを意味する。
【０２０５】表１のデータが示すように、本発明の化合
物は、ＮＭＤＡ受容体の強力な拮抗薬である。加えて、
薬理学分野の当業者に知られている特定の動物モデルを
用いて本発明の化合物をさらに特徴づけた。本発明に有
用な特定の動物モデルの例を後述する。
【０２０６】(II) 動物モデル： (ａ) ホルマリンフットパッド検定（ＦＴ）：ＦＴモデ
ルを用いて疼痛を軽減する性質について発明化合物を検
定した。そのモデルでは、時間に伴う疼痛強度の変化か
ら二段階の反応が検定動物に生じる。ＦＴモデルでは、
齧歯類の後脚へ希ホルマリンを注射して強度の急性の疼
痛行動を生じさせ、これはホルマリン注射後の最初の１
０分間測定された（反応初期）。強度の急性の疼痛行動
には、注射された後脚を急いでなめたり又は噛むことが
含まれる。第２期は、低い強度の疼痛挙動の持続する期
間（反応後期）であり、これはホルマリン注射後１１〜
４５分間測定された。
【０２０７】(ｉ) 試験動物：検定時に体重約１００ｇ
の雄ウィスターアルビノラット（Harlan Sprague-Dawle
y Labs）を用いた。動物をグループに分けて収容し、検
定前１週間ハウジング設備に順応させた。１２時間／１
２時間の明／暗サイクルを維持して動物にブロック型の
齧歯類固形飼料を供給した。４〜８匹の動物を検定日に
ビヒクルのみを投与した群又はビヒクルに加えて発明化
合物で処置した群のいずれかにランダムに割り当てた。
【０２０８】(ii) 検定装置：検定装置は、２つの８イ
ンチｘ８インチ試験室に分割された１６インチ×８イン
チの箱である。各試験室は、床と、透明なプラスチック
ミラーでできている３つの壁と、動物行動を観察する透
明なプラスチックの第４の壁とからなる。検定中、各室
の上面は、金属スクリーンで覆われており、動物がよじ
登って室から出るのを防止している。２匹の動物を隣接
する箱中で同時に試験するが、動物はお互いを観察する
ことができない。
【０２０９】(iii) 手順：動物を計量し、投薬前に試
験室の囲いケージ中に入れた（ケージ当たり２匹の動
物）。試験室に約３０分間順応させてから、発明化合物
及びビヒクルの混合物又はビヒクル単独を強制飼養によ
り動物の各ペアに経口投与（ｐｏ）した。処置動物を次
に個々の試験室に入れ、少なくとも２０分間、室に順応
させた。それから、本発明化合物の投与後３０〜１２０
分に、ビヒクル中のホルマリン２．５％溶液５０μｌを
左後脚の足底表面に注射（ｓｃ）した。ホルマリン注射
後セッションタイマーを開始し、動物が注射された足を
なめる又は噛むことに費やす時間の量を手持ちのストッ
プウォッチで計時した。疼痛反応に費やされる累積時間
をホルマリン注射後４５分間、５分間隔で手動で記録し
た。反応初期は、０〜１０分であり、そして反応後期
は、１１〜４５分である。検定期間の終わりに、二酸化
炭素を用いて動物を殺した。
【０２１０】(iv) データ分析：上述のように反応を初
期（ホルマリン注射後０〜１０分の間になめることに費
やされた総時間）の行動と後期（ホルマリン注射後１１
〜４５分の間になめることに費やされた総時間）の行動
とに分割した。ビヒクルのみ投与した群（対照群）と各
処置群についての時間値を得た。本発明化合物の活性を
測定するには、スチューデントｔ検定又は変数の一元分
析（分散分析）のいずれかを用いて得られた処置群の後
期時間値を対照群で得た後期時間値と統計学的に比較す
る。
【０２１１】結果は、検定動物（mg／kg）のキログラム
当たりの発明化合物のミリグラムで試験した用量として
記録した。ビヒクル単独を受け取った動物によって費や
された時間と比較して発明化合物及びビヒクルを投与し
た動物において疼痛に伴う行動をとるのに費やされた時
間において、統計学的に有意な減少がある場合、化合物
は活性であるものとした。発明化合物は、通常１０mg／
kg及び／又は３０mg／kgで投与し、活性は、これらの用
量より大きい（＞）又はより小さい（＜）のいずれかと
して記録した。
【０２１２】(ｂ) ６−ＯＨＤＡ病変ラットのアッセイ
（６−ＯＨＤＡ）：６−ＯＨＤＡモデルを用いて本発明
の化合物を抗パーキンソン症候群活性について検定し
た。
【０２１３】(ｉ) ６−ＯＨＤＡ病変ラットアッセイの
プロトコール：６−ヒドロキシドーパミン病変ラットを
用いた（Ungerstedt U., ArbuthnottG.W., Quantitativ
e recording of rotational behavior in rats after 6
-hydroxy-dopamine lesions of the nigrostraiatal do
pamine system. Brain Res. 1971; 24(3): 485-493参
照）。抱水クロラールで成体雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗ
ｌｅｙラットに麻酔をかけ、右内側前脳束に６−ヒドロ
キシドーパミンＨＢｒ（６−ＯＨＤＡ）８μｇを注入し
て黒質線条体ドーパミン系の一側性病変を作った。手術
３０分前に、ラットに対して、ノルアドレナリンノイロ
ンを保護するため、デシプラミンＨＣｌ ２５mg／kgを
用いて腹膜内に（ＩＰ）そして６−ＯＨＤＡの効果を強
化するためパルギリン２５mg／kgを用いて腹膜内に前処
理した。手術後最低３週間、アポモルフィンＨＣｌ ５
０μg／kgを皮下投与（ＳＣ）して誘発された回旋行動
を評価した。本実験では、アポモルフィンに対して１０
０回を超える向反転換／時を示すラットだけを使用し
た。
【０２１４】(ii) 動物行動の測定：回旋行動は、自動
的回旋測定システム（Rotorat Rotational Activity Sy
stem, MED Associates, Georgia, VT）を用いて測定し
た。抗パーキンソン症候群活性は、６時間にわたって１
０mg／kg（ＳＣ）で投与されたＬ−ＤＯＰＡメチルエス
テルにより誘発された、向反回旋を強化する本発明化合
物の能力として評価した。実験は、各ラットがビヒクル
及びＬ−ＤＯＰＡ、又は発明化合物及びＬ−ＤＯＰＡの
いずれかを無作為化された順序で受け取る交差方法を用
いて実施した。７日間隔でラットを試験した。本発明化
合物を経口的に（ｐｏ）試験する実験では、ラットに１
６時間食物を与えなかった。
【０２１５】(iii) データ分析：処置群間の統計的分
析は、対応ｔ検定を用いて実施した。結果は、Ｌ−ＤＯ
ＰＡを単独で受け取ったラットと比較して、発明化合物
を投与されたラットの総向反回旋において統計学的に有
意な増加を生じるのに必要な検定動物のキログラム当た
りの発明化合物のミリグラム（ｍｇ／ｋｇ）で最小有効
量（ＭＥＤ）として記録した。発明化合物は、通常１０
ｍｇ／ｋｇ及び／又は３０ｍｇ／ｋｇで投与し、ＭＥＤ
のものは、これらの用量より大きい（＜）又は小さい
（＞）のいずれかとして記録する。
【０２１６】本発明の化合物は、様々な経口及び非経口
剤形で製造して投与することができる。したがって、本
発明の化合物は、注射によって、すなわち、筋内、皮
内、静脈内、皮下、十二指腸内、又は腹膜内に投与する
ことができる。また、本発明の化合物は、例えば鼻腔内
に、吸入によって投与することができる。さらに、本発
明の化合物は、経皮的に投与することができる。以下の
剤形が、活性成分として式Ｉの化合物もしくは式Ｉの化
合物の対応する医薬上許容しうる塩、又は式VIの化合物
もしくは式VIの化合物の対応する医薬上許容しうる塩を
含むことができることは当業者に明白である。
【０２１７】本発明の化合物から医薬組成物を製造する
際、医薬上許容しうる担体は、固体又は液体であること
ができる。固体型製剤には、散剤、錠剤、丸剤、カプセ
ル剤、カシェ剤、坐剤及び分散性顆粒剤が含まれる。固
体担体は、希釈剤、着香剤、バインダ、防腐剤、錠剤崩
壊剤又はカプセル封入物質としても作用することができ
る一つ又はそれ以上の物質であることができる。
【０２１８】散剤では、担体は微粉砕された固形物であ
り、それは微粉砕された活性成分との混合物中にある。
錠剤では、活性成分は、適切な比率で必要な結合性を有
する担体と混合され、所望の形状とサイズで成形され
る。散剤及び錠剤は、活性化合物を５又は１０から約７
０パーセントまで含むのが好ましい。適切な担体は、炭
酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、
糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、
ゼラチン、トラガカンタ、メチルセルロース、ナトリウ
ムカルボキシメチルセルロース、低融点ロウ、カカオ脂
等である。「製剤」の用語は、カプセルを提供する担体
としてカプセル封入物質を用いた活性化合物の処方物を
含むことを意図しており、その際、活性成分は、他の担
体と共に又はなしで、担体に囲まれており、会合してい
る。同様に、カシェ剤及びトローチ剤が含まれる。錠
剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤及びトローチ剤
は、経口投与のために適切な固体剤形として使用するこ
とができる。
【０２１９】坐剤を製造するには、低融点ロウ、例えば
脂肪酸グリセリド又はカカオ脂の混合物をまず最初に融
解し、活性成分を撹拌等によってその中に均一に分散さ
せる。融解した均質な混合物を、次に都合のよいサイズ
の金型中に注ぎ、冷まし、これによって凝固させる。液
体型製剤には、溶液、懸濁液及び乳濁液、例えば、水又
は水プロピレングリコール溶液が含まれる。注射剤のた
めに、液体製剤を、ポリエチレングリコール水溶液の溶
液に処方することができる。経口使用に適した水溶液
は、活性成分を水に溶解し、所望により適切な着色剤、
着香剤、安定化及び増粘剤を加えて製造することができ
る。経口使用に適した水性懸濁液は、微粉砕された活性
成分を、粘性物質、例えば、天然又は合成ガム、樹脂、
メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロ
ース及び他のよく知られた懸濁化剤と共に水中に分散す
ることによって製造することができる。また、経口投与
のための液体型製剤には、使用直前に変換することを意
図した固体型製剤が含まれる。このような液体形態に
は、溶液、懸濁液及び乳濁液が含まれる。これらの製剤
は、活性成分に加えて、着色剤、着香剤、安定剤、緩衝
液、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤、
等を含むことができる。
【０２２０】製剤は、好ましくは単位剤形である。この
ような形態では、製剤は、活性成分の適当な量を含む単
位用量に分割される。単位剤形は、パッケージ製剤であ
ることができそのパッケージには離散的な量の製剤が含
まれており、例えばパケット単位に区切られた錠剤、カ
プセル剤及びガラス瓶又はアンプル中の散剤であること
ができる。また、単位剤形は、カプセル、錠剤、カシェ
剤又はトローチ剤それ自体であってもよいし、又はこれ
らのいずれかの適当な数のパッケージされた形態であっ
てもよい。単位用量の製剤中の活性成分の量は、活性成
分の特定の適用及び効力に従って０.１mg〜１００mg、
好ましくは０.５mg〜１００mgで変動又は調節すること
ができる。また、組成物は、所望により、他の適合しう
る治療剤を含むことができる。
【０２２１】疾患治療のための拮抗薬又は薬剤として治
療で使用する際、本発明の医薬方法で利用される化合物
は、毎日０.０１mg〜約１００mg／kgの初回投与量で投
与される。約０.０１mg〜約１０mg／kgの日用量範囲
が、好ましい。しかし、投与量は、患者の必要、治療す
る状態のひどさ、使用する化合物に応じて変動させるこ
とができる。特定の状況での適当な投与量の決定は、技
術の熟練の範囲内である。一般に、治療は、化合物の適
量未満のより少ない投与量で開始される。その後、その
状況下で最適効果が得られるまで、小さな増加分で投与
量を増加させる。便宜上、所望により、総日用量を１日
の間に分割して少しずつ投与することができる。
【０２２２】実施例７ 実施例１の化合物、ラクトース及びコーンスターチ（混
合用）を、均一に混合する。コーンスターチ（ペースト
用）を、２００mLの水に懸濁し、撹拌しながら加熱して
ペーストを形成した。ペーストを用いて混合粉末を造粒
する。湿った顆粒を８番ハンドスクリーンに通過させ、
８０℃で乾燥した。乾燥顆粒を１％のステアリン酸マグ
ネシウムでなめらかにし、錠剤にプレスした。このよう
な錠剤は、ＮＭＤＡ受容体チャネル複合体の過度の興奮
によって生じる疾患治療のため、１日１〜４回ヒトに投
与することができる。
【０２２３】実施例８ コーチング錠：実施例７の錠剤は慣用の方法で、スクロ
ース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカンタ及び
着色剤のコーチングを用いて被覆される。 実施例９ 注射バイアル瓶：実施例４ｂの化合物の５００ｇ及び５
ｇのリン酸水素二ナトリウムの溶液のｐＨを２Ｍの塩酸
を用いて３Ｌの再蒸留水中でｐＨ６.５に調節した。溶
液を滅菌濾過し、濾液を注射バイアル瓶に充填し、滅菌
条件下で凍結乾燥して無菌シールした。各注射バイアル
瓶は、実施例４ｂの化合物２５ｍｇを含む。
【０２２４】実施例１０ 坐剤：実施例６ｂの化合物の２５ｇ、ダイズレシチン１
００ｇ及びカカオ脂１４００ｇの混合物を融解し、金型
へ注ぎ、冷ました。各坐剤は、実施例６ｂの化合物２５
ｍｇを含む。 実施例１１ 液剤：液剤は、再蒸留水９４０ｍＬ中の実施例５ａの化
合物１ｇ、ＮａＨ2ＰＯ4.12Ｈ2Ｏ ９.３８ｇ、Ｎａ2Ｈ
ＰＯ4.12Ｈ2Ｏ ２８.４８ｇ及び塩化ベンザルコニウム
０.１ｇから製造した。液剤のｐＨは、２Ｍの塩酸を使
用してｐＨ６.８に調節した。液剤を再蒸留水で１.０Ｌ
に希釈し、照射により殺菌した。液剤２５mL体積には、
実施例５ａの化合物２５ｍｇが含まれる。
【０２２５】実施例１２ 軟膏：実施例２の化合物５００mgを、無菌状態下で９
９.５ｇのワセリンと混合した。軟膏５ｇの部分は、実
施例２の化合物２５mgを含む。 実施例１３ カプセル剤：各カプセルに本発明化合物２５mgが含まれ
るような慣用のやり方で実施例３ａの化合物２kgを硬質
ゼラチンカプセルに充填した。 実施例１４ アンプル：実施例３ｂの化合物２.５kgの溶液を６０Ｌ
の再蒸留水に溶解した。滅菌溶液を濾過し、濾液をアン
プルに充填した。アンプルを無菌条件下で凍結乾燥し、
無菌シールした。各アンプルは、実施例３ｂの化合物２
５mgを含む。
【０２２６】本発明の構成は、例えば、式Ｉ、又はＶＩ
と称する種、及びパーキンソン病の治療の詳細又は疼痛
の好ましい実施態様を本明細書中で説明しているが多く
の他のものが可能である。前記の説明された式Ｉ、又は
VIの種、及び好ましい使用方法は、いかなる方法でも、
特許請求の範囲から本発明を限定又は制限するものでは
ない。
【０２２７】本発明を上述のように説明してきたが、本
発明の特定の実施態様は、特許請求の範囲の通りであ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 3/08 Ａ６１Ｐ 3/08 ４Ｃ０８６ 7/02 7/02 ４Ｃ２０６ 13/02 13/02 21/02 21/02 25/04 25/04 25/06 25/06 25/16 25/16 25/18 25/18 25/22 25/22 25/24 25/24 25/36 25/36 27/02 27/02 27/06 27/06 27/16 27/16 29/00 29/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 261/04 Ｃ０７Ｄ 261/04 261/08 261/08 261/12 261/12 277/28 277/28 307/52 307/52 413/04 413/04 413/12 413/12 417/12 417/12 (72)発明者 シャム・シューリドハール・ニーカム アメリカ合衆国ミシガン州48105．アンア ーバー．プリマスロード2800．ファイザ ー・グローバル・リサーチ・アンド・デヴ ェロップメント．アンアーバー・ラボラト リーズ (72)発明者 イーアン・レズリー・スコット アメリカ合衆国ニューヨーク州12053．デ ランソン．リードライブ25 (72)発明者 ブライアン・アラン・シェアラー アメリカ合衆国ニューヨーク州12065．ク リフトンパーク．マリーナドライブ2209 Ｆターム(参考） 4C033 AD06 AD09 AD16 AD17 4C037 HA23 4C056 AA01 AB01 AC01 AC02 AD01 AD03 AE01 AE02 BA03 BA11 CA15 CD03 FA04 FA06 FB05 4C063 AA01 BB01 BB09 CC52 CC62 CC75 DD51 DD52 EE01 4C084 AA19 ZA021 ZA022 ZA081 ZA082 ZA121 ZA122 ZA181 ZA182 ZA252 ZA331 ZA332 ZA341 ZA342 ZA361 ZA362 ZA541 ZA542 ZA811 ZA812 ZA941 ZA942 ZC022 ZC351 ZC352 ZC391 ZC392 ZC542 4C086 AA01 AA02 AA03 BC70 BC82 GA02 GA09 GA10 MA01 MA02 MA04 ZA02 ZA08 ZA12 ZA18 ZA33 ZA34 ZA36 ZA54 ZA81 ZA94 ZC35 ZC39 4C206 AA01 AA02 FA53 FA56 MA02 MA04 MA13 MA14 MA17 ZA02 ZA08 ZA12 ZA18 ZA33 ZA34 ZA36 ZA54 ZA81 ZA94 ZC35 ZC39

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 〔式中：＊はシスもしくはトランス、又はそれらの混合
    物を意味し；Ｇ及びＨは、 【化２】 であるが、決して同じではなく；Ｒは、水素、アルキ
    ル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアル
    ケニル、Ｃ(Ｏ)Ｒ2、Ｃ(Ｏ)ＯＲ2、Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ2、ア
    ラルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アミ
    ノ（ヒドロキシ）アルキル、アルキルアミノアルキル、
    カルボキシアルキル又はＯＲ2（式中、Ｒ2はアルキル、
    アルケニル又はアラルキルである）であり；Ｒ1は、ア
    ルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換された
    アルケニル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アル
    キルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、（アミノカ
    ルボニル）−アルキル、（アルキルチオ）−アルキル、
    カルボキシアルキル、ハロアルキル、及びハロゲンから
    独立して選ばれ；ｇは、０〜３の整数であり；Ｖは、
    (ＣＨ2)n、又は(ＣＨ2)m−Ｃ＝Ｏ（式中、ｎは、１〜４
    の整数であり、そしてｍは、０〜４から整数である）で
    あり；Ｘ1は、アルキル、置換されたアルキル、アルケ
    ニル、置換されたアルケニル、アルコキシ、置換された
    アルコキシ、アラルキル、置換されたアラルキル、ハロ
    ゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノ
    アルキル、アルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキ
    ル、カルボキシアルキル、（アミノカルボニル）−アル
    キル、（アルキルチオ）−アルキル、又はＣ(Ｏ)−アル
    キルであり；ｄは、０〜２の整数であり；Ｅは、水素で
    あり；そしてＹはＯＨであるか；又はＥ及びＹは、それ
    らが付いているフェニレンと共にＥ−Ｙ中にＮ、Ｏ及び
    Ｓから選ばれた０〜３個のヘテロ原子を含む、縮合され
    た９−又は１０−員の二環式環（ここで、Ｅは二環式環
    の２又は３個の原子を含むリンカー基であり、そしてＹ
    は二環式環の１個の原子を含む水素結合供与基である）
    を形成することができ；そして、 Ｂは、 (ｉ) 式 【化３】 の１−アザ−２−シクロブタノン−３,４−ジイル； (ii) 炭素原子、並びにＮ、Ｏ及びＳから選ばれた１〜
    ３個のヘテロ原子を有する５−員の芳香族、非芳香族ジ
    ヒドロ又は非芳香族テトラヒドロ二価基の複素環式環； (iii) 炭素原子、並びにＮ、Ｏ及びＳから選ばれた１
    又は２個のヘテロ原子を有する５−員のオキソ−置換さ
    れた、非芳香族テトラヒドロ二価基の複素環式環； (iv) 炭素原子及び１又は２個のヘテロ原子（これらの
    ヘテロ原子は窒素である）を有する６−員の芳香族、非
    芳香族テトラヒドロ又は非芳香族ヘキサヒドロ二価基の
    複素環式環；及び (ｖ) 炭素原子、並びに１又は２個のヘテロ原子（これ
    らは窒素である）及び０又は１個のヘテロ原子（これは
    酸素である）を有する６−員非芳香族のオキソ置換され
    たヘキサヒドロ二価基の複素環式環 （ここで、基Ｖ、及び基(Ｘ1)dを有するフェニルに結合
    されたヘテロシクレン環の原子は、炭素原子であり、さ
    らにＢが硫黄を含む非芳香族複素環である時、前記硫黄
    はさらに 【化４】 からなることができる）からなる群から選ばれる、１〜
    ３個のヘテロ原子（これらはＮ、Ｏ又はＳである）を含
    む４−、５−又は６−員の炭素結合されたヘテロシクレ
    ンである〕の化合物及びその医薬上許容しうる塩。
  2. 【請求項２】 式II 【化５】 ｛式中、＊はシスもしくはトランス又はそれらの混合物
    を意味し；Ｒ1は、アルキル、置換されたアルキル、ア
    ルケニル、置換されたアルケニル、アルコキシ、置換さ
    れたアルコキシ、アルキルアミノアルキル、ヒドロキシ
    アルキル、（アミノカルボニル）−アルキル、（アルキ
    ルチオ）−アルキル、カルボキシアルキル、ハロアルキ
    ル、及びハロゲンから独立して選ばれ；ｇは、０〜３の
    整数であり；Ｒは、水素、アルキル、置換されたアルキ
    ル、アルケニル、置換されたアルケニル、Ｃ(Ｏ)Ｒ2、
    Ｃ(Ｏ)ＯＲ2、Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ2、アラルキル、ヒドロキシ
    アルキル、アミノアルキル、アミノ（ヒドロキシ）アル
    キル、アルキルアミノアルキル、カルボキシアルキル又
    はＯＲ2（式中、Ｒ2はアルキル、アルケニル又はアラル
    キルである）であり；Ｘ1は、アルキル、置換されたア
    ルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルコキ
    シ、置換されたアルコキシ、アラルキル、置換されたア
    ラルキル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、
    アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヒ
    ドロキシアルキル、カルボキシアルキル、（アミノカル
    ボニル）−アルキル、（アルキルチオ）−アルキル、又
    はＣ(Ｏ)−アルキルであり；ｄは、０〜２の整数であ
    り；Ｂは、 【化６】 〔式中、ＸはＯ、Ｓ又はＮ−Ｒ3（式中、Ｒ3は水素又は
    アルキルである）である〕からなる群から選ばれるヘテ
    ロシクレンであり；Ｅ及びＹは、それらが付いているフ
    ェニレンと共にＥ−Ｙ中にＮ、Ｏ及びＳから選ばれた０
    〜３個のヘテロ原子を含む、縮合された９−又は１０−
    員の二環式環(ここで、Ｅは二環式環の２又は３個の原
    子を含むリンカー基であり、そしてＹは二環式環の１個
    の原子を含む水素結合供与基である）を形成することが
    でき；Ｖは、ＣＨ2であり；そして、 １つのＸ1は、Ｂに対してオルトであり、そしてＥに対
    してパラである｝の請求項１記載の化合物及びその医薬
    上許容しうる塩；又は式III 【化７】 〔式中、＊はシスもしくはトランス又はその混合物を意
    味し；Ｒ1は、アルキル、置換されたアルキル、アルケ
    ニル、置換されたアルケニル、アルコキシ、置換された
    アルコキシ、アルキルアミノアルキル、ヒドロキシアル
    キル、（アミノカルボニル）−アルキル、（アルキルチ
    オ）−アルキル、カルボキシアルキル、ハロアルキル、
    及びハロゲンから独立して選ばれ；ｇは、０〜３の整数
    であり；Ｒは、水素、アルキル、置換されたアルキル、
    アルケニル、置換されたアルケニル、Ｃ(Ｏ)Ｒ2、Ｃ
    (Ｏ)ＯＲ2、Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ2、アラルキル、ヒドロキシア
    ルキル、アミノアルキル、アミノ（ヒドロキシ）アルキ
    ル、アルキルアミノアルキル、カルボキシアルキル又は
    ＯＲ2（式中、Ｒ2はアルキル、アルケニル又はアラルキ
    ルである）であり；Ｘ1は、アルキル、置換されたアル
    キル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルコキ
    シ、置換されたアルコキシ、アラルキル、置換されたア
    ラルキル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、
    アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヒ
    ドロキシアルキル、カルボキシアルキル、（アミノカル
    ボニル）−アルキル、（アルキルチオ）−アルキル、又
    はＣ(Ｏ)−アルキルであり；ｄは、０〜２の整数であ
    り；Ｖは、(ＣＨ2)n、又は(ＣＨ2)m−Ｃ＝Ｏ（式中、ｎ
    は１〜４の整数であり、そしてｍは０〜４の整数であ
    る）であり；そして、 ＸはＯ、Ｓ又はＮ−Ｒ3（式中、Ｒ3は水素又はアルキル
    である）である〕の請求項１記載の化合物及びその医薬
    上許容しうる塩；又は式IV 【化８】 〔式中、＊はシスもしくはトランス又はその混合物意味
    し；Ｒ1は、アルキル、置換されたアルキル、アルケニ
    ル、置換されたアルケニル、アルコキシ、置換されたア
    ルコキシ、アルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキ
    ル、（アミノカルボニル）−アルキル、（アルキルチ
    オ）−アルキル、カルボキシアルキル、ハロアルキル、
    及びハロゲンから独立して選ばれ；ｇは、０〜３の整数
    であり；Ｒは、水素、アルキル、置換されたアルキル、
    アルケニル、置換されたアルケニル、Ｃ(Ｏ)Ｒ2、Ｃ
    (Ｏ)ＯＲ2、Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ2、アラルキル、ヒドロキシア
    ルキル、アミノアルキル、アミノ（ヒドロキシ）アルキ
    ル、アルキルアミノアルキル、カルボキシアルキル又は
    ＯＲ2（式中、Ｒ2はアルキル、アルケニル又はアラルキ
    ルである）であり；Ｘ1は、アルキル、置換されたアル
    キル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルコキ
    シ、置換されたアルコキシ、アラルキル、置換されたア
    ラルキル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、
    アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヒ
    ドロキシアルキル、カルボキシアルキル、（アミノカル
    ボニル）−アルキル、（アルキルチオ）−アルキル、又
    はＣ(Ｏ)−アルキルであり；ｄは、０〜２の整数であ
    り；Ｖは、(ＣＨ2)n、又は(ＣＨ2)m−Ｃ＝Ｏ（式中、ｎ
    は１〜４の整数であり、そしてｍは０〜４の整数であ
    る）であり； そしてＸはＯ、Ｓ又はＮ−Ｒ3（式中、Ｒ
    3は水素又はアルキルである）である〕の請求項１記載
    の化合物及びその医薬上許容しうる塩；又は、式Ｖ 【化９】 〔式中、＊はシスもしくはトランス又はそれらの混合物
    を意味し；Ｒ1は、アルキル、置換されたアルキル、ア
    ルケニル、置換されたアルケニル、アルコキシ、置換さ
    れたアルコキシ、アルキルアミノアルキル、ヒドロキシ
    アルキル、（アミノカルボニル）−アルキル、（アルキ
    ルチオ）−アルキル、カルボキシアルキル、ハロアルキ
    ル、及びハロゲンから独立して選ばれ；ｇは、０〜３の
    整数であり；Ｒは、水素、アルキル、置換されたアルキ
    ル、アルケニル、置換されたアルケニル、Ｃ(Ｏ)Ｒ2、
    Ｃ(Ｏ)ＯＲ2、Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ2、アラルキル、ヒドロキシ
    アルキル、アミノアルキル、アミノ（ヒドロキシ）アル
    キル、アルキルアミノアルキル、カルボキシアルキル又
    はＯＲ2（式中、Ｒ2はアルキル、アルケニル又はアラル
    キルである）であり；Ｖは、(ＣＨ2)n、又は(ＣＨ2)m−
    Ｃ＝Ｏ（式中、ｎは１〜４の整数であり、そしてｍは０
    〜４の整数である）であり；Ｂは、 (ｉ) 式 【化１０】 の１−アザ−２−シクロブタノン−３,４−ジイル； (ii) 炭素原子、並びにＮ、Ｏ及びＳから選ばれた１〜
    ３個のヘテロ原子を有する５−員の芳香族、非芳香族ジ
    ヒドロ又は非芳香族テトラヒドロ二価基の複素環式環； (iii) 炭素原子、並びにＮ、Ｏ及びＳから選ばれた１
    又は２個のヘテロ原子を有する５−員のオキソ−置換さ
    れた、非芳香族テトラヒドロ二価基の複素環式環； (iv) 炭素原子及び１又は２個のヘテロ原子（これらの
    ヘテロ原子は窒素である）を有する６−員の芳香族、非
    芳香族テトラヒドロ又は非芳香族ヘキサヒドロ二価基の
    複素環式環；及び (ｖ) 炭素原子、並びに１又は２個のヘテロ原子（これ
    らは窒素である）及び０又は１個のヘテロ原子（これは
    酸素である）を有する６−員非芳香族のオキソ置換され
    たヘキサヒドロ二価基の複素環式環 （ここで、基Ｖ、及び基(Ｘ1)dを有するフェニルに結合
    されたヘテロシクレン環の原子は炭素原子であり、さら
    にＢが硫黄を含む非芳香族複素環である時、前記硫黄は
    さらに 【化１１】 からなることができる）からなる群から選ばれる、１〜
    ３個のヘテロ原子（これらはＮ、Ｏ又はＳである）を含
    む４−、５−又は６−員の炭素結合されたヘテロシクレ
    ンであり；Ｘ1は、アルキル、置換されたアルキル、ア
    ルケニル、置換されたアルケニル、アルコキシ、置換さ
    れたアルコキシ、アラルキル、置換されたアラルキル、
    ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、ア
    ミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヒドロキシア
    ルキル、カルボキシアルキル、（アミノカルボニル）−
    アルキル、（アルキルチオ）−アルキル、又はＣ(Ｏ)−
    アルキルであり；そしてｄは０〜２の整数である〕の請
    求項１記載の化合物及びその医薬上許容しうる塩；又は
    式VI 【化１２】 もしくは式VIａ 【化１３】 〔式中、＊はシスもしくはトランス又はそれらの混合物
    を意味し；Ｒは、水素、アルキル、置換されたアルキ
    ル、アルケニル、置換されたアルケニル、Ｃ(Ｏ)Ｒ2、
    Ｃ(Ｏ)ＯＲ2、Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ2、アラルキル、ヒドロキシ
    アルキル、アミノアルキル、アミノ（ヒドロキシ）アル
    キル、アルキルアミノアルキル、カルボキシアルキル又
    はＯＲ2（式中、Ｒ2はアルキル、アルケニル又はアラル
    キルである）であり；Ｒ1は、アルキル、置換されたア
    ルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルコキ
    シ、置換されたアルコキシ、アルキルアミノアルキル、
    ヒドロキシアルキル、（アミノカルボニル）−アルキ
    ル、（アルキルチオ）−アルキル、カルボキシアルキ
    ル、ハロアルキル、及びハロゲンから独立して選ばれ；
    ｇは、０〜３の整数であり；Ｖは、(ＣＨ2)n、又は(Ｃ
    Ｈ2)m−Ｃ＝Ｏ（式中、ｎは１〜４の整数であり、そし
    てｍは０〜４の整数である）であり；Ｘ1は、アルキ
    ル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアル
    ケニル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アラルキ
    ル、置換されたアラルキル、ハロゲン、ハロアルキル、
    シアノ、ニトロ、アミノ、アミノアルキル、アルキルア
    ミノアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキ
    ル、（アミノカルボニル）−アルキル、（アルキルチ
    オ）−アルキル、又はＣ(Ｏ)−アルキルであり；ｄは、
    ０〜２の整数であり；Ｅは、水素であり；そしてＹはＯ
    Ｈであるか；又はＥ及びＹは、それらが付いているフェ
    ニレンと共にＥ−Ｙ中にＮ、Ｏ及びＳから選ばれた０〜
    ３個のヘテロ原子を含む、縮合された９−又は１０−員
    の二環式環（ここで、Ｅは二環式環の２又は３個の原子
    を含むリンカー基であり、そしてＹは二環式環の１個の
    原子を含む水素結合供与基である）を形成することがで
    き；そして、Ｂは、 (ｉ) 式 【化１４】 の１−アザ−２−シクロブタノン−３,４−ジイル； (ii) 炭素原子、並びにＮ、Ｏ及びＳから選ばれた１〜
    ３個のヘテロ原子を有する５−員の芳香族、非芳香族ジ
    ヒドロ又は非芳香族テトラヒドロ二価基の複素環式環； (iii) 炭素原子、並びにＮ、Ｏ及びＳから選ばれた１
    又は２個のヘテロ原子を有する５−員のオキソ−置換さ
    れた、非芳香族テトラヒドロ二価基の複素環式環； (iv) 炭素原子及び１又は２個のヘテロ原子（これらの
    ヘテロ原子は窒素である）を有する６−員の芳香族、非
    芳香族テトラヒドロ又は非芳香族ヘキサヒドロ二価基の
    複素環式環；及び (ｖ) 炭素原子、並びに１又は２個のヘテロ原子（これ
    らは窒素である）及び０又は１個のヘテロ原子（これは
    酸素である）を有する６−員非芳香族のオキソ置換され
    たヘキサヒドロ二価基の複素環式環 （ここで、基Ｖ、及び基(Ｘ1)dを有するフェニルに結合
    されたヘテロシクレン環の原子は、炭素原子であり、さ
    らにＢが硫黄を含む非芳香族複素環である時、前記硫黄
    はさらに 【化１５】 からなることができる）からなる群から選ばれる、１〜
    ３個のヘテロ原子（これらはＮ、Ｏ又はＳである）を含
    む４−、５−又は６−員の炭素結合されたヘテロシクレ
    ンである〕の請求項１記載の化合物及びその医薬上許容
    しうる塩；又は式VII 【化１６】 〔式中、＊はシス又はトランス又はその混合物を意味
    し；Ｒ1は、アルキル、置換されたアルキル、アルケニ
    ル、置換されたアルケニル、アルコキシ、置換されたア
    ルコキシ、アルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキ
    ル、（アミノカルボニル）−アルキル、（アルキルチ
    オ）−アルキル、カルボキシアルキル、ハロアルキル、
    及びハロゲンから独立して選ばれ；ｇは、０〜３の整数
    であり；Ｒは、水素、アルキル、置換されたアルキル、
    アルケニル、置換されたアルケニル、Ｃ(Ｏ)Ｒ2、Ｃ
    (Ｏ)ＯＲ2、Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ2、アラルキル、ヒドロキシア
    ルキル、アミノアルキル、アミノ（ヒドロキシ）アルキ
    ル、アルキルアミノアルキル、カルボキシアルキル又は
    ＯＲ2（式中、Ｒ2はアルキル、アルケニル又はアラルキ
    ルである）であり；ｄは、０〜２の整数であり；Ｂは、 【化１７】 からなる群から選ばれるヘテロシクレンであり：Ｘは、
    Ｏ、Ｓ又はＮ−Ｒ3（式中、Ｒ3は水素又はアルキルであ
    る）であり；Ｖは、ＣＨ2であり；Ｅ及びＹは、それら
    が付いているフェニレンと共にＥ−Ｙ中にＮ、Ｏ及びＳ
    から選ばれた０〜３個のヘテロ原子を含む、縮合された
    ９−又は１０−員の二環式環（ここで、Ｅは二環式環の
    ２又は３個の原子を含むリンカー基であり、そしてＹは
    二環式環の１個の原子を含む水素結合供与基である）を
    形成することができ；Ｘ1は、アルキル、置換されたア
    ルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルコキ
    シ、置換されたアルコキシ、アラルキル、置換されたア
    ラルキル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、
    アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヒ
    ドロキシアルキル、カルボキシアルキル、（アミノカル
    ボニル）−アルキル、（アルキルチオ）−アルキル、又
    はＣ(Ｏ)−アルキルであり；そして、 １つのＸ1は、Ｂに対してオルトであり、そしてＥに対
    してパラである〕の請求項１記載の化合物及びその医薬
    上許容しうる塩；又は、式VIII 【化１８】 〔式中、Ｘ1は、アルキル、置換されたアルキル、アル
    ケニル、置換されたアルケニル、アルコキシ、置換され
    たアルコキシ、アラルキル、置換されたアラルキル、ハ
    ロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アミ
    ノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヒドロキシアル
    キル、カルボキシアルキル、（アミノカルボニル）−ア
    ルキル、（アルキルチオ）−アルキル、又はＣ(Ｏ)−ア
    ルキルであり；ｄは、０〜２の整数であり；＊は、シス
    もしくはトランス又はそれらの混合物を意味し；Ｒは、
    水素、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置
    換されたアルケニル、Ｃ(Ｏ)Ｒ2、Ｃ(Ｏ)ＯＲ2、Ｃ(Ｏ)
    ＮＨＲ2、アラルキル、ヒドロキシアルキル、アミノア
    ルキル、アミノ（ヒドロキシ）アルキル、アルキルアミ
    ノアルキル、カルボキシアルキル又はＯＲ2（式中、Ｒ2
    はアルキル、アルケニル又はアラルキルである）であ
    り；Ｖは、(ＣＨ2)n、又は(ＣＨ2)m−Ｃ＝Ｏ（式中、ｎ
    は１〜４の整数であり、そしてｍは０〜４の整数であ
    る）であり；Ｒ1は、アルキル、置換されたアルキル、
    アルケニル、置換されたアルケニル、アルコキシ、置換
    されたアルコキシ、アルキルアミノアルキル、ヒドロキ
    シアルキル、（アミノカルボニル）−アルキル、（アル
    キルチオ）−アルキル、カルボキシアルキル、ハロアル
    キル、及びハロゲンから独立して選ばれ；ｇは、０〜３
    の整数であり；そして、 Ｘは０、Ｓ又はＲ3が水素又はアルキルであるＮ−Ｒ3で
    ある〕の請求項１記載の化合物及びその医薬上許容しう
    る塩；又は、式IX、 【化１９】 〔式中、Ｘ1は、アルキル、置換されたアルキル、アル
    ケニル、置換されたアルケニル、アルコキシ、置換され
    たアルコキシ、アラルキル、置換されたアラルキル、ハ
    ロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アミ
    ノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヒドロキシアル
    キル、カルボキシアルキル、（アミノカルボニル）−ア
    ルキル、（アルキルチオ）−アルキル、又はＣ(Ｏ)−ア
    ルキルであり；ｄは、０〜２の整数であり；＊は、シス
    もしくはトランス又はそれらの混合物を意味し；Ｒは、
    水素、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置
    換されたアルケニル、Ｃ(Ｏ)Ｒ2、Ｃ(Ｏ)ＯＲ2、Ｃ(Ｏ)
    ＮＨＲ2、アラルキル、ヒドロキシアルキル、アミノア
    ルキル、アミノ（ヒドロキシ）アルキル、アルキルアミ
    ノアルキル、カルボキシアルキル又はＯＲ2（式中、Ｒ2
    はアルキル、アルケニル又はアラルキルである）であ
    り；Ｖは、(ＣＨ2)n、又は(ＣＨ2)m−Ｃ＝Ｏ（式中、ｎ
    は１〜４の整数であり、そしてｍは０〜４の整数であ
    る）であり；Ｒ1は、アルキル、置換されたアルキル、
    アルケニル、置換されたアルケニル、アルコキシ、置換
    されたアルコキシ、アルキルアミノアルキル、ヒドロキ
    シアルキル、（アミノカルボニル）−アルキル、（アル
    キルチオ）−アルキル、カルボキシアルキル、ハロアル
    キル、及びハロゲンから独立して選ばれ；ｇは、０〜３
    の整数であり；そして、 Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮ−Ｒ3（式中、Ｒ3は水素又はアルキ
    ルである）である〕の請求項１記載の化合物及びその医
    薬上許容しうる塩；又は式Ｘ 【化２０】 〔式中、Ｘ1は、アルキル、置換されたアルキル、アル
    ケニル、置換されたアルケニル、アルコキシ、置換され
    たアルコキシ、アラルキル、置換されたアラルキル、ハ
    ロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アミ
    ノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヒドロキシアル
    キル、カルボキシアルキル、（アミノカルボニル）−ア
    ルキル、（アルキルチオ）−アルキル、又はＣ(Ｏ)−ア
    ルキルであり；ｄは、０〜２の整数であり；Ｒは、水
    素、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換
    されたアルケニル、Ｃ(Ｏ)Ｒ2、Ｃ(Ｏ)ＯＲ2、Ｃ(Ｏ)Ｎ
    ＨＲ2、アラルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアル
    キル、アミノ（ヒドロキシ）アルキル、アルキルアミノ
    アルキル、カルボキシアルキル又はＯＲ2（式中、Ｒ2は
    アルキル、アルケニル又はアラルキルである）であり；
    Ｖは、(ＣＨ2)n、又は(ＣＨ2)m−Ｃ＝Ｏ（式中、ｎは１
    〜４の整数であり、そしてｍは０〜４の整数である）で
    あり；Ｒ1は、アルキル、置換されたアルキル、アルケ
    ニル、置換されたアルケニル、アルコキシ、置換された
    アルコキシ、アルキルアミノアルキル、ヒドロキシアル
    キル、（アミノカルボニル）−アルキル、（アルキルチ
    オ）−アルキル、カルボキシアルキル、ハロアルキル、
    及びハロゲンから独立して選ばれ；ｇは、０〜３の整数
    であり；そして、 Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮ−Ｒ3（式中、Ｒ3は水素又はアルキ
    ルである）である〕の請求項１記載の化合物及びその医
    薬上許容しうる塩；又はXI 【化２１】 〔式中、Ｘ1は、アルキル、置換されたアルキル、アル
    ケニル、置換されたアルケニル、アルコキシ、置換され
    たアルコキシ、アラルキル、置換されたアラルキル、ハ
    ロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アミ
    ノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヒドロキシアル
    キル、カルボキシアルキル、（アミノカルボニル）−ア
    ルキル、（アルキルチオ）−アルキル、又はＣ(Ｏ)−ア
    ルキルであり；ｄは、０〜２の整数であり；＊は、シス
    もしくはトランス又はそれらの混合物を意味し；Ｖは、
    (ＣＨ2)n、又は(ＣＨ2)m−Ｃ＝Ｏ（式中、ｎは１〜４の
    整数であり、そしてｍは０〜４の整数である）であり；
    Ｒは、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルケニ
    ル、置換されたアルケニル、Ｃ(Ｏ)Ｒ2、Ｃ(Ｏ)ＯＲ2、
    Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ2、アラルキル、ヒドロキシアルキル、ア
    ミノアルキル、アミノ（ヒドロキシ）アルキル、アルキ
    ルアミノアルキル、カルボキシアルキル又はＯＲ2（式
    中、Ｒ2はアルキル、アルケニル又はアラルキルであ
    る）であり；Ｒ1は、アルキル、置換されたアルキル、
    アルケニル、置換されたアルケニル、アルコキシ、置換
    されたアルコキシ、アルキルアミノアルキル、ヒドロキ
    シアルキル、（アミノカルボニル）−アルキル、（アル
    キルチオ）−アルキル、カルボキシアルキル、ハロアル
    キル、及びハロゲンから独立して選ばれ；ｇは、０〜３
    の整数であり；そして、 ＸはＯ、Ｓ又はＮ−Ｒ3（式中、Ｒ3は水素又はアルキル
    である）である〕の請求項１記載の化合物及びその医薬
    上許容しうる塩；又は式XII 【化２２】 〔式中、Ｘ1は、アルキル、置換されたアルキル、アル
    ケニル、置換されたアルケニル、アルコキシ、置換され
    たアルコキシ、アラルキル、置換されたアラルキル、ハ
    ロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アミ
    ノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヒドロキシアル
    キル、カルボキシアルキル、（アミノカルボニル）−ア
    ルキル、（アルキルチオ）−アルキル、又はＣ(Ｏ)−ア
    ルキルであり；ｄは、０〜２の整数であり；Ｒは、水
    素、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換
    されたアルケニル、Ｃ(Ｏ)Ｒ2、Ｃ(Ｏ)ＯＲ2、Ｃ(Ｏ)Ｎ
    ＨＲ2、アラルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアル
    キル、アミノ（ヒドロキシ）アルキル、アルキルアミノ
    アルキル、カルボキシアルキル又はＯＲ2（式中、Ｒ2は
    アルキル、アルケニル又はアラルキルである）であり；
    ＊はシスもしくはトランス又はそれらの混合物を意味
    し；Ｒ1は、アルキル、置換されたアルキル、アルケニ
    ル、置換されたアルケニル、アルコキシ、置換されたア
    ルコキシ、アルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキ
    ル、（アミノカルボニル）−アルキル、（アルキルチ
    オ）−アルキル、カルボキシアルキル、ハロアルキル、
    及びハロゲンから独立して選ばれ；ｇは、０〜３の整数
    であり；Ｖは、(ＣＨ2)n、又は(ＣＨ2)m−Ｃ＝Ｏ（式
    中、ｎは１〜４の整数であり、そしてｍは０〜４の整数
    である）であり；そして、 Ｂは、 (ｉ) 式 【化２３】 の１−アザ−２−シクロブタノン−３,４−ジイル； (ii) 炭素原子、並びにＮ、Ｏ及びＳから選ばれた１〜
    ３個のヘテロ原子を有する５−員の芳香族、非芳香族ジ
    ヒドロ又は非芳香族テトラヒドロ二価基の複素環式環； (iii) 炭素原子、並びにＮ、Ｏ及びＳから選ばれた１
    又は２個のヘテロ原子を有する５−員のオキソ−置換さ
    れた、非芳香族テトラヒドロ二価基の複素環式環； (iv) 炭素原子及び１又は２個のヘテロ原子（これらの
    ヘテロ原子は窒素である）を有する６−員の芳香族、非
    芳香族テトラヒドロ又は非芳香族ヘキサヒドロ二価基の
    複素環式環；及び (ｖ) 炭素原子、並びに１又は２個のヘテロ原子（これ
    らは窒素である）及び０又は１個のヘテロ原子（これは
    酸素である）を有する６−員非芳香族のオキソ置換され
    たヘキサヒドロ二価基の複素環式環 （ここで、基Ｖ、及び基（Ｘ1)dを有するフェニルに結
    合されたヘテロシクレン環の原子は、炭素原子であり、
    さらにＢが硫黄を含む非芳香族複素環である時、前記硫
    黄はさらに 【化２４】 からなることができる）からなる群から選ばれる、１〜
    ３個のヘテロ原子（これらはＮ、Ｏ又はＳである）を含
    む４−、５−又は６−員の炭素結合されたヘテロシクレ
    ンである〕の請求項１記載の化合物及びその医薬上許容
    しうる塩。
  3. 【請求項３】 Ｙが、−Ｎ(Ｈ)−、−ＣＨ(ＯＨ)−及び
    −Ｎ(ＯＨ)−から選ばれ、そして、Ｅが、−ＣＨ＝ＣＨ
    −、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝Ｎ−、−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ
    2−、−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＨ2−Ｓ(Ｏ)−、−ＣＨ2
    −Ｓ(Ｏ)2−、−Ｎ＝Ｃ(Ｈ)−、−Ｎ(Ｈ)−Ｃ(Ｏ)−、
    −Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ−Ｃ(Ｏ)−、−Ｎ＝Ｎ−、−ＣＨ
    ＝ＣＨ−Ｃ(Ｈ)−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2
    −ＣＨ 2−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ(Ｏ)−、−Ｃ
    Ｈ2−ＣＨ2−Ｓ(Ｏ)2−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ(Ｏ)−、−
    Ｎ＝ＣＨ−Ｃ(Ｏ)−、−Ｏ−ＣＨ2Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ−Ｃ
    Ｈ2−Ｃ(Ｏ)−及び−Ｎ(Ｈ)−Ｃ(Ｏ)−Ｃ(Ｏ)−から選
    ばれるか；又はＹが＝Ｃ(ＯＨ)−から選ばれ；そしてＥ
    が−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ(Ｈ)＝、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ(Ｈ)＝、−Ｃ
    (Ｏ)−Ｎ＝、−Ｏ−Ｎ＝、−Ｓ−Ｎ＝、−Ｃ(Ｏ)−Ｎ
    (Ｈ)−Ｎ＝、−ＣＨ＝Ｎ−Ｎ＝、−ＣＨ＝Ｎ(Ｏ)−Ｎ＝
    及び−Ｎ(Ｈ)−Ｃ(Ｏ)−Ｎ＝から選ばれるか；又は−Ｅ
    −Ｙ−基が、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ(Ｈ)−、−(ＣＨ2)2−Ｎ
    (Ｈ)−、−ＣＨ＝Ｎ−Ｎ(Ｈ)−、−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ2−Ｎ
    (Ｈ)−、−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｈ)−、−ＣＨ2−Ｓ(Ｏ)
    −Ｎ(Ｈ)−、−ＣＨ2−Ｓ(Ｏ)2−Ｎ(Ｈ)−、−ＣＨ＝Ｃ
    Ｈ−ＣＨ(ＯＨ)−、−(ＣＨ2)2−ＣＨ(ＯＨ)−、−Ｃ
    (Ｏ)−Ｃ(Ｈ)＝Ｃ(ＯＨ)−、−Ｃ(Ｏ)−Ｎ＝Ｃ(ＯＨ)
    −、−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ(Ｈ)−、−Ｎ(Ｈ)−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｈ)
    −、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、−Ｓ−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、−
    Ｏ−Ｎ＝ＣＨ(ＯＨ)−、−Ｓ−Ｎ＝ＣＨ(ＯＨ)−、−Ｎ
    ＝Ｎ−Ｎ(Ｈ)−、−Ｎ＝Ｎ−Ｎ(ＯＨ)−、−ＣＨ＝ＣＨ
    −ＣＨ＝Ｃ(ＯＨ)−、−(ＣＨ2)3−ＣＨ(ＯＨ)−、−
    (ＣＨ2)2−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｈ)−、−(ＣＨ2)2−Ｓ(Ｏ)−Ｎ
    (Ｈ)−、−(ＣＨ2)2−Ｓ(Ｏ)2− Ｎ(Ｈ)−、−ＣＨ＝Ｃ
    Ｈ−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｈ)−、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−Ｎ＝Ｃ(ＯＨ)
    −、−ＣＨ＝Ｎ−Ｎ＝Ｃ(ＯＨ)−、−ＣＨ＝Ｎ(Ｏ)−Ｎ
    ＝Ｃ(ＯＨ)−、−Ｎ(Ｈ)−Ｃ(Ｏ)Ｎ＝Ｃ(ＯＨ)−、−Ｎ
    ＝ＣＨ−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ
    −、−Ｓ−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、及び−Ｎ(Ｈ)−Ｃ
    (Ｏ)−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｈ)−からなる群から選ばれる請求項
    ２記載の化合物。
  4. 【請求項４】 トランス−６−（５−｛[メチル−４−
    フェニル−シクロヘキシル）−アミノ]−メチル−４,５
    −ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル）｝−３Ｈ−
    ベンゾオキサゾール−２−オン；トランス−６−｛５−
    [４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシルア
    ミノ]メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イ
    ル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；トランス
    −６−｛５−[４−（４−フルオロ−フェニル）−シク
    ロヘキシルアミノ]メチル−２−オキソ−オキサゾリジ
    ン−３−イル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン
    塩酸塩；トランス−６−（５−｛[４−（４−フルオロ
    −フェニル）−シクロヘキシル]−メチル−アミノ｝メ
    チル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−３Ｈ
    −ベンゾオキサゾール−２−オン；トランス−６−（５
    −｛[４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシ
    ル]−メチル−アミノ｝メチル−２−オキソ−オキサゾ
    リジン−３−イル）−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−
    オン塩酸塩；トランス−６−｛４−[メチル−（２−メ
    チル−５−フェニル−フラン−３−イルメチル）−アミ
    ノ]−シクロヘキシル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−
    ２−オン；トランス−(Ｒ)−６−｛４−[（２−オキソ
    −３−フェニル−オキサゾリジン−５−イルメチル）ア
    ミノ]−シクロヘキシル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール
    −２−オン；トランス−(Ｒ)−６−｛４−[メチル（２
    −オキソ−３−フェニル−オキサゾリジン−５−イルメ
    チル）アミノ]−シクロヘキシル｝−３Ｈ−ベンゾオキ
    サゾール−２−オン；トランス−６−｛４−[（５−メ
    チル−２−フェニル−チアゾール−４−イルメチル）−
    アミノ]−シクロヘキシル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾー
    ル−２−オン；トランス−６−｛４−（メチル−（５−
    メチル−２−フェニル−チアゾール−４−イルメチル）
    −アミノ]−シクロヘキシル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾ
    ール−２−オン；トランス−６−（４−｛[３−（４−
    フルオロ−フェニル）−４,５−ジヒドロ−イソオキサ
    ゾール−５−イルメチル]−アミノ｝−シクロヘキシ
    ル）−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；及びトラ
    ンス−６−（４−｛[３−（４−フルオロ−フェニル）
    −４,５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イルメチ
    ル]−メチル−アミノ｝−シクロヘキシル）−３Ｈ−ベ
    ンゾオキサゾール−２−オンである請求項２記載の化合
    物。
  5. 【請求項５】 医薬上許容しうる希釈剤、担体又は賦形
    剤と共に式Ｉ〜XIIの化合物又はその医薬上許容しうる
    塩の治療上有効な量を含む医薬組成物。
  6. 【請求項６】 式VIもしくは式VIａの化合物又はその医
    薬上許容しうる塩が、 トランス−６−（５−｛[メチル（４−フェニル−シク
    ロヘキシル）−アミノ]−メチル｝−４,５−ジヒドロ−
    イソオキサゾール−３−イル）−３Ｈ−ベンゾオキサゾ
    ール−２−オン；トランス−６−｛５−[４−（４−フ
    ルオロ−フェニル）−シクロヘキシルアミノ]−メチル
    −２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−３Ｈ−ベ
    ンゾオキサゾール−２−オン；トランス−６−（５−
    ｛[４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシル]
    −メチル−アミノ｝−メチル−２−オキソ−オキサゾリ
    ジン−３−イル）−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オ
    ン；トランス−６−｛４−[メチル−（２−メチル−５
    −フェニル−フラン−３−イルメチル）−アミノ]−シ
    クロヘキシル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オ
    ン；トランス−(Ｒ)−６−｛４−[２−オキソ−３−フ
    ェニル−オキサゾリジン−５−イルメチル）−アミノ]
    −シクロヘキシル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−
    オン；トランス−(Ｒ)−６−｛４−[メチル−（２−オ
    キソ−３−フェニル−オキサゾリジン−５−イルメチ
    ル）−アミノ]−シクロヘキシル｝−３Ｈ−ベンゾオキ
    サゾール−２−オン；トランス−６−｛４−[（５−メ
    チル−２−フェニル−チアゾール−４−イルメチル）−
    アミノ]−シクロヘキシル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾー
    ル−２−オン；トランス−６−｛４−[メチル−（５−
    メチル−２−フェニル−チアゾール−４−イルメチル）
    −アミノ]−シクロヘキシル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾ
    ール−２−オン；トランス−６−（４−｛[３−（４−
    フルオロ−フェニル）−４,５−ジヒドロ−イソオキサ
    ゾール−５−イルメチル]−アミノ｝−シクロヘキシ
    ル）−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；及びトラ
    ンス−６−（４−｛[３−（４−フルオロ−フェニル）
    −４,５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イルメチ
    ル]−メチル−アミノ｝−シクロヘキシル）−３Ｈ−ベ
    ンゾオキサゾール−２−オンからなる群から選ばれる請
    求項５記載の医薬組成物。
  7. 【請求項７】 Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート受容体
    サブタイプの選択的遮断に対して反応性の疾患にかかっ
    ている患者において、請求項１の化合物の治療上有効な
    量を投与することからなるＮ−メチル−Ｄ−アスパルテ
    ート受容体サブタイプの選択的遮断に対して反応性の疾
    患の治療方法。
  8. 【請求項８】 治療する疾患が、発作、脳虚血、うつ
    病、精神的外傷、低血糖症、不安症、片頭痛、痙攣、ア
    ミノグリコシド抗生物質−起因性聴力障害、精神病、緑
    内障、ＣＭＶ網膜炎、オピオイド耐性又は禁断症状、パ
    ーキンソン病、痛み（長期的な痛み、神経障害性の痛み
    又は外科的な痛みを含む）及び尿失禁である請求項７記
    載の方法。
  9. 【請求項９】 式VIもしくは式VIａの化合物又はその医
    薬上許容しうる塩が、 トランス−６−（５−｛[メチル−（４−フェニル−シ
    クロヘキシル）−アミノ]−メチル｝−４,５−ジヒドロ
    −イソオキサゾール−３−イル）−３Ｈ−ベンゾオキサ
    ゾール−２−オン；トランス−６−｛５−[４−（４−
    フルオロ−フェニル）−シクロヘキシルアミノ]−メチ
    ル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−３Ｈ−
    ベンゾオキサゾール−２−オン；トランス−６−（５−
    ｛[４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシル]
    −メチル−アミノ]−メチル−２−オキソ−オキサゾリ
    ジン−３−イル）−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オ
    ン；トランス−６−｛４−[メチル−（２−メチル−５
    −フェニル−フラン−３−イルメチル）−アミノ]−シ
    クロヘキシル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オ
    ン；トランス−(Ｒ)−６−｛４−[２−オキソ−３−フ
    ェニル−オキサゾリジン−５−イルメチル）−アミノ]
    −シクロヘキシル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−
    オン；トランス−(Ｒ)−６−｛４−[メチル−（２−オ
    キソ−３−フェニル−オキサゾリジン−５−イルメチ
    ル）−アミノ]−シクロヘキシル｝−３Ｈ−ベンゾオキ
    サゾール−２−オン；トランス−６−｛４−[（５−メ
    チル−２−フェニル−チアゾール−４−イルメチル）−
    アミノ]−シクロヘキシル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾー
    ル−２−オン；トランス−６−｛４−[メチル−（５−
    メチル−２−フェニル−チアゾール−４−イルメチル）
    −アミノ]−シクロヘキシル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾ
    ール−２−オン；トランス−６−（４−｛[３−（４−
    フルオロ−フェニル）−４,５−ジヒドロ−イソオキサ
    ゾール−５−イルメチル]−アミノ｝−シクロヘキシ
    ル）−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；及びトラ
    ンス−６−（４−｛[３−（４−フルオロ−フェニル）
    −４,５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イルメチ
    ル]−メチル−アミノ｝−シクロヘキシル）−３Ｈ−ベ
    ンゾオキサゾール−２−オンからなる群から選ばれる請
    求項７記載の方法。
  10. 【請求項１０】 さらにドーパミン作用薬を投与するこ
    とからなる請求項７記載の方法。
  11. 【請求項１１】 前記ドーパミン作用薬がＬ−ジオキシ
    フェニルアラニンである、さらにドーパミン作用薬を投
    与することからなる請求項７記載の方法。
  12. 【請求項１２】 Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート受容
    体サブタイプの選択的遮断に反応性の疾患にかかってい
    る患者において、請求項２の化合物の治療上有効な量を
    投与することからなるＮ−メチル−Ｄ−アスパルテート
    受容体サブタイプの選択的遮断に反応性の疾患の治療方
    法。
  13. 【請求項１３】 治療する疾患が、発作、脳虚血、うつ
    病、精神的外傷、低血糖症、不安症、片頭痛、痙攣、ア
    ミノグリコシド抗生物質−起因性聴力障害、精神病、緑
    内障、ＣＭＶ網膜炎、オピオイド耐性又は禁断症状、パ
    ーキンソン病、痛み（長期的な痛み、神経障害性の痛み
    又は外科的な痛みを含む）及び尿失禁である請求項７記
    載の方法。
  14. 【請求項１４】 さらにドーパミン作用薬を投与するこ
    とからなる請求項１２記載の方法。
  15. 【請求項１５】 前記ドーパミン作用薬がＬ−ＤＯＰＡ
    である、さらにドーパミン作用薬を投与することからな
    る請求項７記載の方法。
  16. 【請求項１６】 ６−（シクロヘキサノン−４−イル）
    ベンゾオキサゾリン−２−オン；３−（３−ベンジルオ
    キシ−４−ニトロ−フェニル）−５−[メチル−（４−
    フェニル−シクロヘキシル）−アミノ]メチル−４,５−
    ジヒドロ−イソオキサゾール；３−（４−アミノ−３−
    ヒドロキシ−フェニル）−５−[メチル−（４−フェニ
    ル−シクロヘキシル）−アミノ]メチル−４,５−ジヒド
    ロ−イソオキサゾール；３−（メチルアミノ）メチル−
    ２−メチル−５−フェニル−フラン；５−（アミノメチ
    ル）−３−フェニル−２−オキソ−オキサゾリジン；６
    −[５−（アミノメチル）−２−オキソ−オキサゾリジ
    ン−３−イル]−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オ
    ン；４−（アミノメチル）−５−メチル−２−フェニル
    −チアゾール；及び５−（アミノメチル）−３−（４−
    フルオロフェニル）−４,５−ジヒドロ−イソオキサゾ
    ールからなる群から選ばれる化合物。
JP2002088546A 2001-03-27 2002-03-27 サブタイプの選択的なｎ−メチル−ｄ−アスパルテート拮抗薬としてのシクロヘキシルアミン誘導体 Withdrawn JP2002326988A (ja)

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