DE60216535T2 - Cyclohexylamin-Derivate als N-Methyl-D-Asparat-(NMDA)-Antagonisten - Google Patents

Cyclohexylamin-Derivate als N-Methyl-D-Asparat-(NMDA)-Antagonisten Download PDF

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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die Erfindung stellt Cyclohexylamin-Derivate als N-Methyl-D-Asparat-(NMDA)-Antagonisten, pharmakologische Zusammensetzungen, umfassend die Derivate, und Verfahren zur Behandlung von Erkrankungen und Störungen, die auf Antagonismus von NMDA-Rezeptoren reagieren, bei denen die Derivate verwendet werden, bereit.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Viele der physiologischen und pathophysiologischen Effekte des endogenen exzitatorischen Neurotransmitters Glutamat werden vermittelt durch Wirkungen an N-Methyl-D-Aspartat- (NMDA) Rezeptoren. Übererregung der NMDA-Rezeptoren auf postsynaptischen Zellen – vermittelt durch exzessive Freisetzung von Glutamat aus Nervenendungen oder Gliazellen – bewirkt einen massiven Calciumioneneinstrom durch einen Calciumionenkanal in neuronale Zellen, was zu neuronalem Zelltod führt. Diese Ereignisse treten unter ischämischen oder hypoxischen Zuständen auf, wie z. B. Schlaganfall, Hypoglykämie, Herzstillstand oder akutes physisches Trauma.
  • NMDA-Rezeptoren in vivo bilden einen NMDA-Rezeptor-Kanal-Komplex in Zellwänden, umfassend wenigstens drei Bindungsdomänen, einschließlich einer Glutaminsäure- (oder NMDA-) Erkennungsstelle, einer Kanalblockierungs-Bindungsstelle und einer Strychnin-unempfindlichen Glycin-Bindungsstelle. Physiologisch beendet eine Blockade wenigstens einer dieser Stellen die Kanalöffnung des NMDA-Rezeptors, wodurch Calciumionen-Einstrom in Zellen verhindert wird. Demgemäß ist ein NMDA-Rezeptor-Antagonist therapeutisch nützlich, weil er Schaden am zentralen Nervensystem, der durch Calciumionen-Einstrom unter ischämischen oder hypoxischen Bedingungen induziert wird, minimiert.
  • Ein funktioneller NMDA-Rezeptor besteht aus der Kombination von wenigstens einer als "NR1" bezeichneten Untereinheit, die 8 Spleißvarianten, einschließlich NR1A, hat, und einer (oder mehreren) Untereinheit(en), bezeichnet als "NR2A", "NR2B", "NR2C" und "NR2D". Die Kombinationen werden als NR1/2A, NR1/2B, NR1/2C bzw. NR1/2D bezeichnet. Die unterschiedlichen NR2-Untereinheiten haben verschiedene entwicklungsgemäße und anatomische Verteilungen. Dies legt nahe, dass Agentien bzw. Wirkstoffe, die selektiv eine NR1/NR2-Kombination antagonisieren, therapeutische Wirkungen ohne die psychotomimetischen oder dysphorischen Nebenwirkungen haben würden, die mit Antagonisten assoziiert sind, die multiple bzw. mehrfache NR1/NR2-Kombinationen blockieren.
  • Ein Subtyp-selektiver NMDA-Rezeptor-Antagonist kann durch Verfahren, die auf dem pharmazeutischen Fachgebiet gut bekannt sind, identifiziert werden, wie beispielsweise Screening bzw. Durchmusterung von Verbindungen in einem elektrophysiologischen Assay. In einem derartigen elektrophysiologischen Assay werden unterschiedliche Kombinationen von rekombinanten NR1- und NR2-Rezeptoren in Xenopus-Oozyten exprimiert, und ein potentieller Wirkstoff wird bei verschiedenen Konzentrationen verabreicht. NMDA-basierte elektrische Spannungen werden durch gleichzeitige Verabreichung festgelegter Konzentrationen einer exzitatorischen Aminosäure, wie z. B. Glutaminsäure oder Glycin, aktiviert. Die Fähigkeit eines Wirkstoffs, die Aktivierung der elektrischen Spannung durch eine exzitatorische Aminosäure zu antagonisieren, wird durch Aufzeichnen der Änderung in der Spannung gegen die Änderung in der Konzentration des Wirkstoffs gemessen.
  • Screening von Verbindungen in den letzten Jahren hat eine Anzahl von NMDA-Rezeptor-Antagonisten identifiziert, die in Tier- und klinischen Humanstudien verwendet wurden, um den Machbarkeitsbeweis ("proof of concept") für die Verwendung eines derartigen Antagonisten bei der Behandlung einer Vielfalt von Störungen darzustellen. Störungen, die dafür bekannt sind, auf Blockade von NMDA-Rezeptoren zu reagieren, schließen akute cerebrale Ischämie (Schlaganfall oder cerebrales Trauma, beispielsweise), Muskelkrampf, konvulsive Störungen, Schmerz, einschließlich chronischem und neuropathischem Schmerz, Angst und chronische neurodegenerative Erkrankungen, wie z. B. Parkinson-Krankheit, ein. NMDA-Rezeptor-Antagonisten können auch verwendet werden, um Toleranz gegenüber Opiat-Analgetika zu verhüten oder um dabei zu helfen, die Symptome des Entzugs von Suchtdrogen zu kontrollieren. Tatsächlich kann exzessive Exzitation bzw. Anregung durch Neurotransmitter verantwortlich sein für den Verlust von Neuronen in einer breiten Vielfalt von Zuständen. Zusätzliche Zustände schließen cerebrale Gefäßerkrankungen, wie z. B. cerebrale Ischämie oder Hirninfarkt, resultierend in einer Reihe von Zuständen, wie z. B. thromboembolischer oder hämorrhagischer Schlaganfall, cerebraler Vasospasmus, Hypoglykämie, Herzstillstand, Status epilepticus, perinatale, asphyxische Anoxie, wie z. B. durch beinahes Ertrinken, Lungenoperation und cerebrales Trauma, sowie auch Latyrismus, Alzheimer-Krankheit und Huntington-Krankheit, ein. Andere Zustände, die besserungsfähig sind durch Behandlung mit einem Subtyp-selektiven NMDA-Rezeptor-Antagonisten, schließen amyotrophe Lateralsklerose (ALS), Epilepsie und Schizophrenie ein.
  • Beispielsweise haben Studien gezeigt, dass Verbindungen, die als Antagonisten an NMDA-Rezeptoren wirken, günstige pharmakologische Effekte auf Patienten haben, die an Parkinson-Krankheit leiden. Bei Parkinson-Krankheit gibt es einen Verlust von Dopamin-Neuronen in der substantia nigra. Neben diesem Dopamin-Verlust besteht eine Hyperaktivität von spezifischen glutamatergen Bahnen des Hirns ("specific brain glutamatergic pathways"). Es wird angenommen, dass diese glutamaterge Hyperaktivität einige der pathophysiologischen Gesichtspunkte der Parkinson-Krankheit vermittelt, ebenso wie einige der Nebenwirkungen, die assoziiert sind mit der Langzeitbehandlung der Krankheit durch Dopamin-Agonisten, wie z. B. L-DOPA, Pergolid, Ropinirol oder Pramipexol. Klinische Studien bei Menschen haben gezeigt, dass Antagonisten an NMDA-Rezeptoren günstige Effekte bei Parkinson-Krankheit oder bei der Behandlung der Nebenwirkungen, die mit der Behandlung von Parkinson-Krankheit mit Dopamin-Agonisten assoziiert sind, haben.
  • Schmerz ist ein weiteres Beispiel eines Zustandes, für den gezeigt wurde, dass er auf NMDA-Rezeptor-Antagonismus reaktiv ist. Beispielsweise wurde in früheren Studien gezeigt, dass Stimulation von NMDA-Rezeptoren durch afferente Nerven, die schmerzhafte Reize übertragen, an hyperalgetischen und neuropathischen Schmerzzuständen beteiligt ist. Tierstudien bzw. Tierversuche haben gezeigt, dass Verbindungen, die als Antagonisten an NMDA Rezeptoren wirken, günstige Effekte bei der Behandlung hyperalgetischer und neuropathischer Schmerzzustände haben.
  • Während NMDA-Antagonisten erfolgreich verwendet wurden, um den oben erwähnten Machbarkeitsbeweis zu belegen, haben jedoch sehr wenige, falls überhaupt welche, dieser Antagonisten ein geeignetes Wirkstoffprofil in klinischen Studien gezeigt. Dies ist so, obwohl zahlreiche NMDA-Rezeptor-Antagonisten synthetisiert und getestet worden sind.
  • Die Schwierigkeit, auf die obenstehend verwiesen wurde, beim Zeigen des klinischen Nutzens von NMDA-Rezeptor-Antagonisten ist der Mangel des Antagonisten an NMDA-Rezeptor-Subtyp-Selektivität und/oder biologischer Aktivität, wenn er oral verabreicht wurde, gewesen. Vor der vorliegenden Erfindung waren viele der Wirkstoffe der NMDA-Rezeptor-Antagonist-Klasse nicht-selektive Antagonisten von NMDA-Rezeptor-Subtypen, die intravenös (IV) verabreicht wurden, was zu ihren unerwünschten Nebenwirkungen bzw. dem gegenwärtigen Bedarf an selektiven, oral wirksamen Wirkstoffen beiträgt. Angesichts dessen, dass der Bedarf an medizinischen Wirkstoffen, die Krankheiten, die auf Antagonismus von NMDA-Rezeptoren reagieren, behandeln, unbefriedigt bleibt, geht die Suche nach NMDA-Rezeptor-Antagonisten, die Subtyp-selektiv und oral wirksam sind, weiter.
  • Die europäische Patentanmeldung Veröffentlichungsnummer EP0982026 beschreibt Arylcyclohexylamin-Derivate, die als NMDA-Blocker einsetzbar sind.
  • Wir haben eine Reihe von neuartigen Cyclohexylaminen entdeckt, die Subtyp-selektive NMDA-Rezeptor-Antagonisten sind und wirksam in vivo sind, wenn sie oral dosiert werden. Alles, was nötig ist, um die Erfindung anzuwenden, ist es, 1- bis 6-mal täglich einem Patienten, der dessen bedarf, eine therapeutisch wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung zu verabreichen. Wie es nachstehend diskutiert wird, ist die Bestimmung von Dosierungsformen und -mengen der erfindungsgemäßen Verbindungen, der Verabreichungswege und Identifizierung von Patienten, die einer Behandlung bedürfen, innerhalb der durchschnittlichen Fähigkeiten auf den pharmazeutischen und medizinischen Fachgebieten.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung der Formel (VII)
    Figure 00030001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares bzw. pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wobei
    * cis oder trans oder Gemische davon bedeutet;
    R Wasserstoff oder Alkyl ist;
    R1 unabhängig ausgewählt ist aus Alkyl, substituiertem Alkyl, Alkenyl, substituiertem Alkenyl, Alkoxy, substituiertem Alkoxy, Alkylaminoalkyl, Hydroxyalkyl, (Aminocarbonyl)-alkyl, (Alkylthio)-alkyl, Carboxyalkyl, Halogenalkyl und Halogen;
    g eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist;
    B ein Heterocyclen ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
    Figure 00040001
    wobei X O, S oder N-R3 ist und R3 Wasserstoff oder Alkyl ist;
    -E-Y- ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
    -CH=CH-N(H)-, -(CH2)2-N(H)-, -CH=N-N(H)-, -C(O)-CH2-N(H)-, -CH2-C(O)-N(H)-, -CH2-S(O)-N(H)-, -CH2-S(O)2-N(H)-, -CH=CH-CH(OH)-, -(CH2)2-CH(OH)-, -C(O)-C(H)=C(OH)-, -C(O)-N=C(OH)-, -N=CH-N(H)-, -N(H)-C(O)-N(H)-, -O-C(O)-NH-, -S-C(O)-NH-, -O-N=CH(OH)-, -S-N=CH(OH)-, -N=N-N(H)-, -N=N-N(OH)-, -CH=CH-CH=C(OH)-, -(CH2)3-CH(OH)-, -(CH2)2-C(O)-N(H)-, -(CH2)2-S(O)-N(H)-, -(CH2)2-S(O)2-N(H)-, -CH=CH-C(O)-N(H)-, -C(O)-NH-N=C(OH)-, -CH=N-N=C(OH)-, -CH=N(O)-N=C(OH)-, -N(H)-C(O)-N=C(OH)-, -N=CH-C(O)-NH-, -O-CH2-C(O)-NH-, -S-CH2-C(O)-NH- und -N(H)-C(O)-C(O)-N(H)-;
    der Begriff „Alkyl" eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet;
    der Begriff „Alkenyl" eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen und 1 oder 2 Ungesättigtheitsstellen bedeutet;
    der Begriff „Alkoxy" eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, die über ein Sauerstoffatom gebunden ist, bedeutet;
    der Begriff „Aryl" einen aromatischen carbocyclischen Ring mit 6 oder 10 Kohlenstoffatomen bedeutet;
    der Begriff „Aralkyl" einen aromatischen carbocyclischen Ring mit 6 oder 10 Kohlenstoffatomen, der über eine Alkylengruppe gebunden ist, bedeutet;
    der Begriff „Alkylen" einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffketten-Direst aus 1 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet;
    der Begriff „Cycloalkyl", einen gesättigten carbocyclischen Ring mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet; und sich
    die Begriffe „substituiertes Alkyl", „substituiertes Alkenyl", „substituiertes Alkoxy", „substituiertes Aryl", „substituiertes Aralkyl" und „substituiertes Cycloalkyl" sich auf Gruppen beziehen, die substituiert sind mit 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, OH, O-(C1-C6-Alkyl), OC(O)-(C1-C6-Alkyl), -(C1-C6-Alkylen)-OH, -(C1-C6-Alkylen)-O-(C1-C6-alkyl), NH2, N(H)-(C1-C6-Alkyl), N-(C1-C6-Alkyl)2, NHC(O)-(C1-C6-Alkyl), -(C1-C6-Alkylen)-NH2, -(C1-C6-Alkylen)-N(H)-(C1-C6-alkyl), -(C1-C6-Alkylen)-N-(C1-C6-alkyl)2, SH, S-(C1-C6-Alkyl), S-C(O)-(C1-C6-Alkyl), -(C1-C6-Alkylen)-SH, -(C1-C6-Alkylen)-S-(C1-C6-alkyl), unsubstituiertem Cycloalkyl, C(O)-(C1-C6-Alkyl), CO2H, CO2-(C1-C6-Alkyl), C(O)NH2, C(O)NH-(C1-C6-Alkyl) und C(O)N-(C1-C6-Alkyl)2, wobei (C1-C6-Alkyl) einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, (C1-C6-Alkylen) einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffketten-Direst mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und unsubstituiertes Cycloalkyl wie obenstehend definiert ist, und weiterhin einer der drei Substituenten in substituiertem Alkyl, substituiertem Alkenyl (nur an gesättigten Kohlenstoffen), substituiertem Alkoxy, substituiertem Aralkyl (nur an gesättigten Kohlenstoffatomen) und substituiertem Cycloalkyl Oxo sein kann.
  • Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (VIII)
    Figure 00050001
    und pharmazeutisch annehmbare Salze davon, wobei X, *, R, R1 und g wie obenstehend für Formel VII definiert sind.
  • Stärker bevorzugt ist eine Verbindung der Formel VIII und ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, die trans-6-{4-[Methyl-(2-methyl-5-phenyl-furan-3-ylmethyl)-amino]-cyclohexyl}-3H-benzoxazol-2-on ist.
  • Auch bevorzugt sind Verbindungen der Formel IX
    Figure 00060001
    und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, wobei X, *, R, R1 und g wie obenstehend für Formel VII definiert sind.
  • Stärker bevorzugt ist eine Verbindung der Formel IX und ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
    trans-(R)-6-{4-[(2-Oxo-3-phenyl-oxazolidin-5-ylmethyl)amino]-cyclohexyl}-3H-benzoxazol-2-on;
    trans-(R)-6-{4-[Methyl-(2-oxo-3-phenyl-oxazolidin-5-ylmethyl)amino]-cyclohexyl}-3H-benzoxazol-2-on.
  • Auch bevorzugt sind Verbindungen der Formel X
    Figure 00060002
    und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, wobei X, R, V, R1 und g wie obenstehend für Formel VII definiert sind.
  • Stärker bevorzugt ist eine Verbindung der Formel X und ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
    trans-6-{4-[(5-Methyl-2-phenyl-thiazol-4-ylmethyl)-amino]-cyclohexyl}-3H-benzoxazol-2-on; und
    trans-6-{4-(Methyl-(5-methyl-2-phenyl-thiazol-4-ylmethyl)-amino]-cyclohexyl}-3H-benzoxazol-2-on.
  • Auch bevorzugt sind Verbindungen der Formel XI
    Figure 00060003
    und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, wobei X, *, R, V, R1 und g wie obenstehend für Formel VII definiert sind.
  • Stärker bevorzugt ist eine Verbindung der Formel XI und ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
    trans-6-(4-{[3-(4-Fluor-phenyl)-4,5-dihydro-isoxazol-5-ylmethyl]-amino}-cyclohexyl)-3H-benzoxazol-2-on; und
    trans-6-(4-{[3-(4-Fluor-phenyl)-4,5-dihydro-isoxazol-5-ylmethyl]-methyl-amino}-cyclohexyl)-3H-benzoxazol-2-on.
  • Die Erfindung stellt auch eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, umfassend eine therapeutische wirksame Menge einer Verbindung der Formel VII oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel, Träger oder Exzipienten.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform stellt die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel VII oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
    trans-6-{4-[Methyl-(2-methyl-5-phenyl-furan-3-ylmethyl)-amino]-cyclohexyl)-3H-benzoxazol-2-on;
    trans-(R)-6-{4-[2-Oxo-3-phenyl-oxazolidin-5-ylmethyl)-amino]-cyclohexyl}-3H-benzoxazol-2-on;
    trans-(R)-6-{4-[Methyl-(2-oxo-3-phenyl-oxazolidin-5-ylmethyl)-amino]-cyclohexyl)-3H-benzoxazol-2-on;
    trans-6-{4-[(5-Methyl-2-phenyl-thiazol-4-ylmethyl)-amino]-cyclohexyl}-3H-benzoxazol-2-on;
    trans-6-{4-[Methyl-(5-methyl-2-phenyl-thiazol-4-ylmethyl)-amino]-cyclohexyl}-3H-benzoxazol-2-on;
    trans-6-(4-{[3-(4-Fluor-phenyl)-4,5-dihydro-isoxazol-5-ylmethyl]-amino}-cyclohexyl)-3H-benzoxazol-2-on; und
    trans-6-(4-{[3-(4-Fluor-phenyl)-4,5-dihydro-isoxazol-5-ylmethyl]-methyl-amino}-cyclohexyl)-3H-benzoxazol-2-on,
    zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel, Träger oder Exzipienten.
  • Die Erfindung stellt auch eine Verwendung einer Verbindung nach Formel VII oder eines pharmazeutisch verträglichen bzw. annehmbaren Salzes davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Schlaganfall, cerebraler Ischämie, Depression, Trauma, Hypoglykämie, Angst, Migränekopfschmerz, Konvulsionen, Gehörverlust, der durch Aminoglycosid-Antibiotika induziert ist, Psychose, Glaukom, CMV-Retinitis, Opioid-Toleranz oder -Entzug, Schmerz, einschließlich chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz oder Operationsschmerz, oder Harninkontinenz bereit.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform stellt die Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel VII oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Schmerz bereit.
  • In einer weiteren stärker bevorzugten Ausführungsform stellt die Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel VII oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Parkinson-Krankheit bereit.
  • In einer weiteren stärker bevorzugten Ausführungsform stellt die Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel VII oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Störungen, die vorstehend genannt wurden, bereit, weiterhin umfassend Verabreichung eines Dopamin-Agonisten, der bevorzugt L-DOPA ist.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform stellt die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von Erkrankungen bereit, umfassend Verabreichung einer Verbindung der Formel VII oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon in Einzeldosierungsform.
  • Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel VII
    Figure 00080001
    und pharmazeutisch verträglicher Salze davon, wobei Y, E, R, B, *, R1 und g wie obenstehend für Formel VII definiert sind, umfassend reduktives Aminieren eines Ketons der Formel XV
    Figure 00080002
    wobei Y und E wie obenstehend definiert sind, mit einem Amin der Formel XVI
    Figure 00080003
    worin R, B, R1 und g wie obenstehend definiert sind.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Wie es obenstehend beschrieben wurde, sind Verbindungen der Formel VII
    Figure 00090001
    und pharmazeutisch verträgliche Salze davon ein Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung, wobei R1, g, *, R, B, E und Y wie obenstehend für Formel VII definiert sind.
  • Die nachstehenden Definitionen beziehen sich auf Begriffe, die in dieser Beschreibung und diesen Ansprüchen verwendet werden.
  • Der Begriff "Subjekt" bedeutet einen Säuger, einschließlich einem Menschen.
  • Bevorzugte Subjekte sind Menschen, Katzen, Hunde, Kühe, Pferde, Schweine und Schafe.
  • Der Begriff "IC50" bedeutet die Konzentration der Testverbindung, die erforderlich ist, um Aktivität eines Rezeptors oder Enzyms um 50% zu inhibieren.
  • Der Begriff "L-DOPA bedeutet 3-Hydroxy-L-tyrosin.
  • Der Begriff "(R1)g", wobei g eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist, bedeutet, dass die Gruppe R1 0- bis 3-mal an dem Phenyl, an das sie gebunden ist, vorhanden ist. Die Gruppen R1 sind unabhängig die gleichen oder unterschiedlich. Erläuternde Beispiele substituierter Phenyle sind nachstehend gezeichnet. g ist 0:
    Figure 00090002
    g ist 1:
    Figure 00090003
    g ist 2:
    Figure 00090004
    und g ist 3:
    Figure 00100001
  • Der Begriff "umfassend", der synonym ist mit den Begriffen "einschließlich", "enthaltend" oder "gekennzeichnet durch", ist einschließend oder unbegrenzt und schließt zusätzliche, nicht-aufgeführte Elemente bzw. Bestandteile oder Verfahrensschritte nicht aus dem Umfang der Erfindung aus, die folgt.
  • Der Ausdruck "bestehend aus" ist abschließend und schließt jeglichen Bestandteil, Schritt oder Inhaltsstoff aus, der in der Beschreibung der Erfindung, die folgt, nicht spezifiziert ist.
  • Der Ausdruck "bestehend im Wesentlichen aus " beschränkt den Umfang der Erfindung, die folgt, auf die spezifizierten Bestandteile oder Schritte und jene weiteren Bestandteile oder Schritte, die die grundlegenden und neuartigen Kennzeichen der Erfindung nicht materiell beeinträchtigen.
  • Der Ausdruck "Filterhilfsmittel" bedeutet ein Filtermittel, das kleine Partikel umfasst. Erläuternde Beispiele von Filterhilfsmitteln schließen Kieselgur und CELITE (Celite Corporation, Lompoc, Kalifornien), ein Diatomeenerde-Filterhilfsmittel, ein.
  • Bevorzugte Alkylgruppen sind C1-C6-Alkyl. Typische Beispiele unsubstituierter Alkylgruppen schließen Methyl (d. h., CH3-), Ethyl, 1-Propyl und 2-Propyl, 1-Butyl, 2-Butyl, 2-Methyl-1-propyl, 1,1-Dimethylethyl, 1-Pentyl, 2-Pentyl, 3-Pentyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1-Hexyl, 2-Hexyl, 3-Hexyl, 4-Methyl-1-pentyl, 1-Heptyl, 2-Heptyl, 3-Heptyl, 4-Heptyl, 5-Methyl-1-hexyl, 1-Octyl, 2-Octyl, 3-Octyl, 4-Octyl, 6-Methyl-1-heptyl, 5,5-Dimethylhexyl, 1-Nonyl, 2-Nonyl, 1-Decyl, 2-Decyl, 1-Undecyl, 2-Undecyl, 1-Dodecyl und 5-Dodecyl ein.
  • Bevorzugte Alkenylgruppen sind C2-C6-Alkenyl. Erläuternde Beispiele unsubstituierter Alkenylgruppen schließen Ethenyl [d. h., CH2=C(H)-], 1-Propenyl, 2-Propenyl, 1-Buten-1-yl, 2-Buten-1-yl, 1-Penten-1-yl, 2-Penten-1-yl, 1-Penten-3-yl, 1-Penten-5-yl, 1-Hexen-1-yl, 1-Hexen-4-yl, 2-Hexen-1-yl, 3-Hexen-1-yl, 2-Octen-3-yl, 5-Nonen-2-yl, 4-Undecen-4-yl und 5-Dodecen-2-yl ein.
  • Bevorzugtes Alkoxy ist C1-C6-Alkoxy. Erläuternde Beispiele unsubstituierter Alkoxygruppen schließen Methoxy (d. h., CH3-O-), Ethoxy, Isopropoxy, tert.-Butoxy, Isopentoxy, Octyloxy und 7,7-Dimethyloctyloxy ein.
  • Erläuternde Beispiele unsubstituierter Arylgruppen schließen Phenyl (d. h., C6H5-), 1-Naphthyl und 2-Naphthyl ein.
  • Erläuternde Beispiele unsubstituierter Aralkylgruppen schließen Benzyl, 2-Phenylethyl, 3-Phenylpropyl, 4-Phenylbutyl, 3-Methyl-3-phenylpropyl, 1-Naphthylmethyl, 1-Naphthylethyl, 3-(1-Naphthyl)propyl, 4-(1-Naphthyl)butyl, 4-(2-Naphthyl)butyl, 4-Phenylheptyl und 12-(2-Hydroxyphenyl)dodec-3-yl ein.
  • Bevorzugte Alkylengruppen sind C1-C6-Alkylen. Erläuternde Beispiele von Alkylengruppen schließen Methylen (d. h., -CH2-), 1,2-Ethylen, 1,2-Propylen, 1,3-Propylen, 2,2-Dimethyl-hexan-1,6-diyl und Dodecan-1,12-diyl ein.
  • Erläuternde Beispiele unsubstituierter Cycloalkylgruppen schließen Cyclopentyl, Cyclopropyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl ein.
  • Erläuternde Beispiele substituierter Alkylgruppen schließen HOCH2, CF3,
    Figure 00110001
    (CH2)4SCH3, (CH2)8NH2, C(CH3)2CH[CO2C(CH3)3]CH3, CF2OH und CH(CO2H)CH2CH2C(O)NMe2 ein.
  • Erläuternde Beispiele substituierter Alkenylgruppen schließen 2-Fluorethen-1-yl [d. h., CH(F)=C(H)-], Methylpropenoat-2-yl,
    Figure 00110002
    und 5-Isobutoxy-1-penten-5-yl ein.
  • Erläuternde Beispiele substituierter Alkoxygruppen schließen Fluormethoxy (d. h., FCH2-O-), 2-Ethoxycarbonylethoxy, 4-Aminocarbonyloxybutyl,
    Figure 00110003
    und 8-Thiononyloxy [d. h., CH3CH(SH)-(CH2)7-O-] ein.
  • Erläuternde Beispiele substituierter Arylgruppen schließen 2-Fluorphenyl, 2,4,6-Trimethoxyphenyl, 4-Chlor-2-methylphenyl, 5,6-Dichlor-naphth-1-yl und 8-(Dimethylaminomethyl)naphth-2-yl ein.
  • Erläuternde Beispiele substituierter Aralkylgruppen schließen 4-Fluorphenylmethyl, 2-(2,4,6-Trimethoxyphenyl)ethyl, 3-(2-Carboxyphenyl)propyl, 4-Phenyl-4-hydroxybutyl, 4-(2-Dimethylaminomethylnaphth-1-yl)-butyl, Benzoyl und 12-(2-Hydroxyphenyl)dodec-3-yl ein.
  • Erläuternde Beispiele substituierter Cycloalkylgruppen schließen 3-Methylcyclopentyl, Cyclohexanon-4-yl, 4-Hydroxycyclohexyl und 1-Methoxycycloheptyl ein.
  • Der Begriff "Heteroatom" schließt Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ein. Wenn das Heteroatom in einen nicht-aromatischen Ring eingebaut ist, schließt das Heteroatom weiterhin
    Figure 00110004
    ein.
  • Der Begriff "Oxo" bedeutet = O
  • Der Begriff "Oxo-substituiert" bedeutet eine beliebige Gruppe, die ein Kohlenstoffatom enthält, das mit einer Oxogruppe substituiert ist. Ein mit einer Oxogruppe substituiertes Kohlenstoffatom bildet eine Carbonylgruppe, die eine Gruppe der Formel C = O ist.
  • Der Ausdruck "kondensierter 9- oder 10-gliedriger bicyclischer Ring, enthaltend 0 bis 3 Heteroatome" bedeutet eine Gruppe, worin zwei Ringsysteme zwei und nur zwei Atome teilen. Erläuternde Beispiele einer kondensierten bicyclischen Gruppe, enthaltend 0 Heteroatome, schließen
    Figure 00120001
    ein.
  • Der Begriff "Halogen" bedeutet Brom, Chlor, Fluor oder Iod.
  • Der Begriff "Aminoalkyl" bedeutet eine H2N-Gruppe, gebunden über eine Alkylengruppe, wobei Alkylen die Bedeutung hat, wie sie obenstehend definiert wurde. Erläuternde Beispiele von Aminoalkylgruppen schließen Aminomethyl (d. h., H2N-CH2-), 3-Aminopropyl und 1-Amino-1,1-dimethylethyl ein.
  • Der Begriff "Alkylaminoalkyl" bedeutet eine Alkylgruppe, gebunden über eine N(H)-Gruppe, die wiederum durch eine Alkylengruppe gebunden ist, wobei Alkyl und Alkylen wie obenstehend definiert sind. Erläuternde Beispiele von Alkylaminoalkylgruppen schließen Methylaminomethyl (d. h., CH3NHCH2-), 3-(tert.-Butylamino)propyl und 6-(Hexylamino)hexyl ein.
  • Der Begriff "Hydroxyalkyl" bedeutet eine OH-Gruppe, gebunden über eine Alkylengruppe, wobei Alkylen die obenstehend definierte Bedeutung hat. Erläuternde Beispiele von Hydroxyalkylgruppen schließen Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl und 2-Hydroxy-1,1-dimethylethyl ein.
  • Der Begriff "(Aminocarbonyl)-alkyl" bedeutet eine H2NC(O)-Gruppe, gebunden über eine Alkylengruppe, wobei Alkylen die obenstehend definierte Bedeutung hat. Erläuternde Beispiele von (Aminocarbonyl)alkylgruppen schließen H2NC(O)-CH2- und H2NC(O)-C(CH3)3 ein.
  • Der Begriff "(Alkylthio)-alkyl-" bedeutet eine Alkylgruppe, gebunden über ein Schwefelatom, das wiederum über eine Alkylengruppe gebunden ist, wobei Alkyl und Alkylen die obenstehend definierten Bedeutungen haben. Erläuternde Beispiele von (Alkylthio)alkylgruppen schließen CH3-S-CH2-, CH3CH2-S-(CH2)2- und CH3CH(CH3)CH2C(CH3)2-S-C(CH3)2CH2- ein.
  • Der Begriff "Carboxyalkyl" bedeutet eine CO2H-Gruppe, gebunden über eine Alkylengruppe, wobei Alkylen die obenstehend definierte Bedeutung hat. Erläuternde Beispiele von Carboxyalkylgruppen schließen Carboxymethyl, 2-Carboxyethyl und 2-Carboxy-1,1-dimethylethyl ein.
  • Der Begriff "Amino" bedeutet die -NH2-Gruppe.
  • Der Begriff "Halogenalkyl" bedeutet ein Halogen, gebunden über eine Alkylengruppe, wobei Halogen und Alkylen wie obenstehend definiert sind. Erläuternde Beispiele von Halogenalkyl schließen Trifluormethyl, Difluormethyl, Fluormethyl und 2,2,2-Trichlorethyl ein.
  • Der Begriff "C(O)-Alkyl" bedeutet eine Alkylgruppe, wie sie obenstehend definiert ist, gebunden über ein Carbonyl-Kohlenstoffatom. Erläuternde Beispiele von C(O)-Alkylgruppen schließen Acetyl (d. h., C(O)CH3), 2,2-Dimethylpropionyl und Dodecanoyl ein.
  • Es ist auch zu verstehen, dass die Verbindungen der Formel VII chirale Zentren haben können, in welchem Fall alle Stereoisomere davon, sowohl getrennt als auch racemische und/oder diastereoisomere Mischungen, eingeschlossen sind.
  • Einige der Verbindungen der Formel VII sind fähig, weiterhin nicht-toxische pharmazeutisch annehmbare Säureadditions- und/oder Basensalze zu bilden. Alle diese Formen liegen innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung.
  • Beispielsweise schließen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel VII Salze ein, abgeleitet von anorganischen Säuren, wie z. B. Chlorwasserstoff-, Salpeter-, Phosphor-, Schwefel-, Bromwasserstoff-, Iodwasserstoff-, Fluorwasserstoff-, Phosphor, und dergleichen, ebenso wie die Salze, abgeleitet von organischen Säuren, wie z. B. aliphatischen Mono- und Dicarbonsäuren, Phenyl-substituierten Alkansäuren, Hydroxyalkansäuren, Alkandisäuren, aromatischen Säuren, aliphatischen und aromatischen Sulfonsäuren, etc. Derartige Salze schließen daher Sulfat, Pyrosulfat, Bisulfat, Sulfat, Bisulfit, Nitrat, Phosphat, Monohydrogenphosphat, Dihydrogenphosphat, Metaphosphat, Pyrophosphat, Chlorid, Bromid, Iodid, Acetat, Trifluoracetat, Propionat, Caprylat, Isobutyrat, Oxalat, Malonat, Succinate, Suberat, Sebacat, Fumarat, Maleat, Mandelat, Benzoat, Chlorbenzoat, Methylbenzoat, Dinitrobenzoat, Phthalat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat, Phenylacetat, Citrat, Lactat, Malat, Tartrat, Methansulfonat und dergleichen ein. Auch Salze von Aminosäuren, wie z. B. Arginat, und dergleichen, und Gluconat, Galacturonat (siehe beispielsweise Berge S. M., et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977; 66: 1–19) werden in Betracht gezogen.
  • Die Säureadditionssalze von basischen erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch Inkontaktbringen der freien Basenformen der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer hinreichenden Menge, üblicherweise 1 Moläquivalent, der gewünschten Säure hergestellt, um das Salz auf die konventionelle Weise herzustellen.
  • Pharmazeutisch annehmbare Basensalze werden mit Metallkationen gebildet, wie z. B. Alkali- und Erdalkalimetallionen oder Aminen, einschließlich organischer Amine. Beispiele von als Kationen verwendeten Metallen sind Natrium, Kalium, Magnesium, Calcium und dergleichen. Beispiele geeigneter Amine sind N,N-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain, Cholin, Diethanolamin, Dicyclohexylamin, Ethylendiamin, N-Methylglucamin und Procain (siehe z. B. Berge, supra., 1977).
  • Basensalze von sauren erfindungsgemäßen Verbindungen werden hergestellt durch Inkontaktbringen der freien Säureform der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer hinreichenden Menge, üblicherweise 1 Moläquivalent, der gewünschten Base, um ein Salz auf die konventionelle Weise herzustellen.
  • Bestimmte der Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in unsolvatisierten Formen, sowie auch in solvatisierten Formen, einschließlich hydratisierter Formen, vorliegen. Im Allgemeinen sind die solvatisierten Formen, einschließlich hydratisierter Formen, gleichwertig zu unsolvatisierten Formen und sollen vom Umfang der vorliegenden Erfindung umfasst werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch eine Anzahl von Verfahren, die einem Durchschnittsfachmann auf dem Gebiet der organischen und medizinischen Chemie gut bekannt sind, hergestellt werden.
  • Es sollte verstanden werden, dass die Fachgebiete der organischen und medizinischen Chemie dem Fachmann elektronisch durchsuchbare Literatur-, Reaktions- und Reagens-Datenbanken und eine breite Vielfalt von im Handel erhältlichen Ausgangsmaterialen bereitstellen. Siehe beispielsweise die Datenbanken des Chemical Abstracts service (Columbus, Ohio); Katritzky, Alan R., Handbook of Heterocyclic Chemistry, Pergamon Press, Ltd., 1985, Bände 4 und 5; und The Aldrich Catalog (Sigma-Aldrich Corporation, St. Louis, Missouri).
  • Für Beispiele der Herstellung von optisch reinen Δ2-Isoxazolinen (d. h., chiralen Δ2-Isoxazolinen, die aus nur einem oder im Wesentlichen einem Enantiomer bestehen) siehe Yang, K-S., et al., Tetrahedron Letters, 2000; 41: 1453–1456, oder Shimizu, M. et al., Chemistry Letters, 1996: 455–456.
  • Wie es oben beschrieben wurde, besitzen einige der erfindungsgemäßen Verbindungen chirale Zentren. Es sollte verstanden werden, dass ein Fachmann auf dem Gebiet der medizinischen und organischen Chemie fähig ist, chirale erfindungsgemäße Verbindungen durch klassische Auftrennungstechniken und/oder asymmetrische Synthese herzustellen.
  • Es sollte auch für Zwecke der Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen verstanden werden, dass reaktive funktionelle Gruppen, die in Ausgangsmaterialien bzw. Ausgangsstoffen, Zwischenprodukten oder Reaktionsprodukten vorhanden sind, während chemischer Umsetzungen bzw. Reaktionen geschützt werden können, wobei Schutzgruppen verwendet werden, die die reaktive funktionelle Gruppe im Wesentlichen inert gegenüber den Reaktionsbedingungen machen. Nachdem die chemische Reaktion, die eine Schutzgruppe für den Ausgangsstoff, das Zwischenprodukt oder das Reaktionsprodukt erfordert, abgeschlossen ist, kann die Schutzgruppe entfernt werden. (Siehe z. B. Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Aufl., T. W. Green und P. G. Wuts, John Wiley & Sons, New York, NY 1991). Deshalb können beispielsweise Schutzgruppen, wie die nachstehenden, eingesetzt werden, um entsprechende Amino-, Hydroxyl- und andere Gruppen verwandter Reaktivität zu schützen: Carbonsäureacylgruppen, wie z. B. Formyl, Acetyl, Trifluoracetyl; Alkoxycarbonylgruppen, wie z. B. Ethoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl (BOC), β,β,β-Trichlorethoxycarbonyl (TCEC), β-Iodethoxycarbonyl; Aryloxycarbonylgruppen, wie z. B. Benzyloxycarbonyl (CBZ), p-Methoxybenzyloxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, Trialkylsilylgruppen, wie z. B. Trimethylsilyl und t-Butyldimethylsilyl (TBDMS); und Gruppen, wie z. B. Trityl, Tetrahydropyranyl, Vinyloxycarbonyl, o-Nitrophenylsulfenyl, Diphenylphosphinyl, p-Toluolsulfonyl und Benzyl, können alle eingesetzt werden. Die Schutzgruppe kann nach Abschluss der Synthesereaktion von Interesse durch Verfahren, die dem Fachmann auf dem Gebiet bekannt sind, entfernt werden. Beispielsweise kann eine BOC-Gruppe durch Acidolyse bzw. Säurespaltung, eine Tritylgruppe durch Hydrogenolyse, TBDMS durch Behandlung mit Fluoridionen und TCEC durch Behandlung mit Zink entfernt werden. Die Verwendung von Schutzgruppen bei der organischen Synthese liegt gut innerhalb der Fähigkeiten des Durchschnittsfachmanns.
  • Es sollte verstanden werden, dass Reagentien, Lösungsmittel und Ausgangsstoffe, die für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen notwendig sind, von einer Anzahl kommerzieller Quellen erworben werden können oder leicht durch eine Anzahl von Verfahren, die einem Fachmann auf dem Gebiet der organischen Chemie gut bekannt sind, hergestellt werden können. Ferner können Reaktionen, die eingesetzt werden, um die erfindungsgemäßen Verbindungen herzustellen, unter einer weiten Vielfalt von Bedingungen, umfassend Lösungsmittel, Reagentien, Katalysatoren, Temperaturen, Zeit, Atmosphäre und Druck, durchgeführt werden.
  • Viele verschiedene Verfahren können eingesetzt werden, um die erfindungsgemäßen Verbindungen herzustellen. Für Zwecke der Ausführung der Erfindung, die Verbindungen, pharmazeutische Zusammensetzungen und Verfahren zur Behandlung bestimmter Erkrankungen bzw. Störungen und Krankheiten umfasst, ist es jedoch nicht von Bedeutung, wie die Verbindungen hergestellt werden. Nichtsdestoweniger sind neuartige Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wertvoll, da sie Verbesserungen der Einfachheit von Synthese oder Reinigung, Kosten der Herstellung oder Verfahrenszeit bereitstellen können. Wie es obenstehend diskutiert wurde, stellt die Erfindung neuartige Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen bereit.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können gemäß den verschiedenen Syntheseschemata, die folgen, hergestellt werden. Schutzgruppen können verwendet werden, wenn es über viele der Schemata hinweg geeignet ist. Obwohl es in bestimmten Schemata speziell angeführt wird, ist die geeignete Verwendung und Auswahl von Schutzgruppen einem Fachmann auf dem Gebiet gut bekannt und ist nicht auf die spezifischen nachstehenden Beispiele beschränkt. Es wird auch verstanden, dass derartige Gruppen nicht nur dazu dienen, chemisch reaktive Stellen zu schützen, sondern auch dazu, Löslichkeit zu verstärken oder auf andere Weise physikalische Eigenschaften zu ändern. Ein guter allgemeiner Literaturverweis für Schutzgruppenherstellung und Entschützung ist "Protective Groups in Organic Synthesis" von Theodora Green, supra. Eine Anzahl von allgemeinen Reaktionen, wie z. B. Oxidationen und Reduktionen, sind nicht im Detail gezeigt, können aber durch Verfahren, die von einem Fachmann auf dem Gebiet verstanden sind, ausgeführt werden. Allgemeine Umwandlungen werden gut besprochen in "Comprehensive Organic Transformation" von Richard Larock, und der Reihe "Compendium of Organic Synthetic Methods" (1989), veröffentlicht von Wiley-Interscience.
  • Im Allgemeinen wurden die Ausgangsstoffe von kommerziellen Quellen erhalten, soweit nicht anders angegeben.
  • Ferner wird ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel VII nachstehend in Schema 1 beschrieben. Schema 1
    Figure 00160001
    wobei R1, g, *, R, B, E und Y wie obenstehend für Formel VII definiert sind.
  • In Schema 1 wird eine Verbindung der Formel L, wobei Y und E wie obenstehend definiert sind, umsetzen gelassen mit einer Verbindung der Formel M, wobei R, B, R1 und g wie obenstehend definiert sind, unter Bedingungen für eine reduktive Aminierung, um eine Verbindung der Formel VII bereitzustellen. In einer bevorzugten Verfahrensweise werden eine Verbindung der Formel L und eine Verbindung der Formel M (als ihre freie Base oder als ein Säureadditionssalz, wie z. B. ein HCl-Salz oder ein Salz mit Essigsäure) in einem molaren Verhältnis von etwa 1:1 gelöst oder suspendiert in einem Lösungsmittel, wie z. B. THF, 2-Propanol, 1,2-Dichlorethan, Dichlormethan, Dioxan und dergleichen, gegebenenfalls wird etwa 1 Moläquivalent einer tertiären Aminbase, wie z. B. Triethylamin, Diisopropylethylamin, N-Methylmorpholin, und dergleichen, zugegeben, und das Gemisch wird gerührt. Dann wird ein Überschuss eines geeigneten Hydrid-Reduktionsmittels, wie z. B. Natriumborhydrid, Natriumtriacetoxyborhydrid und dergleichen, zugegeben, und das Gemisch wird gerührt, um eine Verbindung der Formel VII bereitzustellen. Herstellungen der Beispiele 1, 2a, 3a und 4a sind repräsentativ für die in Schema 1 beschriebene Chemie.
  • Ein weiteres Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel VII ist nachstehend in Schema 2 beschrieben. Schema 2
    Figure 00170001
    wobei Y, E, R, *, B, R1 und g wie obenstehend für Formel VII definiert sind, und L eine Abgangsgruppe, wie z. B. Halogen, CH3CO2-, CF3CO2-, CF3SO3-, p-Toluyl-SO3-, und dergleichen, ist.
  • In Schema 2 wird eine Verbindung der Formel N, wobei Y, E, * und R wie obenstehend definiert sind, umsetzen gelassen mit einer Verbindung der Formel O, wobei L eine Abgangsgruppe ist, die durch eine Verbindung der Formel N verdrängt wird, um eine Verbindung der Formel VII bereitzustellen. In einer bevorzugten Verfahrensweise wird eine Verbindung der Formel N gelöst oder suspendiert in einem aprotischen polaren Lösungsmittel, wie z. B. N,N-Dimethylformamid (DMF), Ethylacetat, Dimethylsulfoxid (DMSO), Aceonitril, Nitromethan, Aceton, und dergleichen, und gegebenenfalls werden 1 bis 2 Moläquivalente einer nicht-nucleophilen Base, wie z. B. Triethylamin, Diisopropylethylamin, Natriumhydrid und dergleichen, zugegeben, gefolgt von der Zugabe einer Verbindung der Formel O als ein Reinstoff (d. h., nur der Stoff selbst in fester oder flüssiger Form) oder in einer Lösung eines aprotischen, polaren Lösungsmittels, wie z. B. die obenstehend aufgeführten aprotischen, polaren Lösungsmittel, bei einer Zugabegeschwindigkeit, die eine gewünschte Reaktionstemperatur aufrecht erhält, und das Gemisch wird in Luft oder unter einer inerten Atmosphäre, wie z. B. Stickstoff oder Argon, gerührt, um eine Verbindung der Formel VII zu ergeben. In einer weiteren bevorzugten Verfahrensweise wird eine Verbindung der Formel N in einem aprotischen, unpolaren Lösungsmittel, wie z. B. Tetrahydrofuran (THF), Diethylether, Hexanen, und dergleichen, gelöst oder suspendiert, und ein etwa 1 molares Äquivalent einer starken Base, wie z. B. N-Butyllithium, sek.-Butyllithium, tert.-Butyllithium, Kaliumhexamethyldisilazid (KHMDS), und dergleichen, wird zugegeben, gefolgt von der Zugabe einer Verbindung der Formel O als eine Reinsubstanz oder in einer Lösung eines unpolaren, aprotischen Lösungsmittels, wie z. B. den oben angeführten unpolaren, aprotischen Lösungsmitteln, bei einer Zugabegeschwindigkeit, die eine gewünschte Reaktionstemperatur aufrecht erhält, und das Gemisch wird gerührt, um eine Verbindung der Formel VII zu ergeben.
  • Ein weiteres Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel VII wird nachstehend in Schema 3 beschrieben. Schema 3
    Figure 00180001
    wobei R1, g, *, R, B, E und Y wie obenstehend für Formel VII definiert sind, und U ist -C(H)=C(H)- oder -C≡C-.
  • In Schema 3 wird eine Verbindung der Formel Q umsetzen gelassen mit einem 3-gliedrigen Cyclisierungsreagens, um eine Verbindung der Formel VII zu ergeben, wobei B jeweils ein 5-gliedriges Heterocyclen ist. In einer bevorzugte Verfahrensweise wird eine Verbindung der Formel Q gelöst oder suspendiert in einem aprotischen Lösungsmittel, wie z. B. THF, Dichlormethan, Aceton, DMF und dergleichen, und umsetzen gelassen mit einem 3-gliedrigen Cyclisierungsreagens, wie z. B. einem Alkylazid, Alkyldiazomethan, Acetonitriloxid, hergestellt durch Umsetzung eines Aldoxims, wie z. B. Acetaldoxim [d. h., CH3C(H)=N-OH] mit einem Radikalbildungsmittel, wie z. B. N-Bromsuccinimid (NBS), N-Chlorsuccinimid (NCS), und dergleichen, oder einem 4-gliedrigen Cyclisierungsreagens, wie z. B. H2C=C(H)-C(H)=N-EDG, wobei EDG eine Elektronen-spendende Gruppe ist, wie z. B. -N(CH3)2, -OMe, und dergleichen, um eine Verbindung der Formel VII zu ergeben.
  • Ein weiteres Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel VII wird nachstehend in Schema 4 beschrieben. Schema 4
    Figure 00180002
    wobei R1, g, *, R, E und Y sind, wie obenstehend für Formel VII definiert, B ist Oxazol, Dihydrooxazol, Thiazol oder Dihydrothiazol, und T ist C=O oder C(H)OH.
  • In Schema 4 wird eine Verbindung der Formel R umsetzen gelassen mit einem Reagens und/oder Katalysator unter Cyclisierungsbedingungen, um eine Verbindung der Formel VII bereitzustellen. In einer bevorzugten Verfahrensweise wird eine Verbindung der Formel R aufgelöst in einem aprotischen Lösungsmittel, wie z. B. THF, Ethylacetat, DMF, DMSO und dergleichen, und ein Dehydratisierungsmittel, wie z. B. wasserfreies Magnesiumsulfat, wasserfreies Calciumchlorid, aktivierte drei Angström-Molekularsiebe, Trimethoxymethan, Oxalylchlorid, PCl5, Phosphorpentoxid, und dergleichen, wird zugegeben, und gegebenenfalls wird ein saurer Katalysator, wie z. B. Trifluoressigsäure, para-Toluolsulfonsäure und dergleichen, zugegeben, und das Gemisch wird gerührt, um eine Verbindung der Formel VII bereitzustellen, wobei B Oxazol oder Dihydroxyoxazol ist. In einer anderen bevorzugten Verfahrensweise wird eine Verbindung der Formel R gelöst in einem aprotischen Lösungsmittel, wie z. B. THF, Ethylacetat, DMF, DMSO, und dergleichen, und ein Thionierungsreagens (d. h., ein Reagens, das ein Schwefelatom einführt), wie z. B. P2S5, [2,4-Bis(4-methoxyphenyl)-1,3-dithian-2,4-diphosphetan-2,4-disulfid] (d. h., Lawesson-Reagens), und dergleichen, wird zugegeben, und das Gemisch wird gerührt, um eine Verbindung der Formel VII zu ergeben, worin B Thiazol oder Dihydrothiazol ist.
  • Ein weiteres Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel VII wird nachstehend in Schema 5 beschrieben. Schema 5
    Figure 00190001
    wobei R1, g, *, R, E und Y sind, wie obenstehend für Formel VII definiert, B Oxazol, Dihydrooxazol, Thiazol oder Dihydrothiazol ist, und T C=O oder C(H)OH ist.
  • In Schema 5 wird eine Verbindung der Formel S umsetzen gelassen mit einem Reagens und/oder Katalysator unter Cyclisierungsbedingungen, um eine Verbindung der Formel VII bereitzustellen. Bevorzugte Verfahrensweise sind wie sie in Schema 4 beschrieben sind.
  • Ein weiteres Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel VII wird nachstehend in Schema 6 beschrieben. Schema 6
    Figure 00200001
    wobei R1, g, *, R, B, E und Y sind, wie obenstehend für Formel VII definiert.
  • In Schema 6 wird eine Verbindung der Formel VII mit einem Reagens umsetzen gelassen, um eine unterschiedliche Verbindung der Formel VII bereitzustellen.
  • In einer weiteren bevorzugten Verfahrensweise wird eine Verbindung der Formel VII, worin R Wasserstoff ist, gelöst oder suspendiert in einem geeigneten aprotischen, unpolaren Lösungsmittel, wie z. B. THF, MTBE, Hexanen und dergleichen, und ein Alkylierungsmittel der Formel L1-R, wobei L Halogen, o-Tosyl, o-Mesyl und dergleichen ist, und R Alkyl ist, oder wobei L1-R ein Dialkylsulfat ist, wird zugegeben, und das Gemisch wird gerührt, um eine Verbindung der Formel VII, worin R Alkyl ist, zu ergeben. Die Herstellungen der Beispiele 2b, 3b und 4b sind repräsentativ für die in Schema 6 beschriebene Chemie.
  • Ein weiteres Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel VII wird nachstehend beschrieben in Schema 7. Schema 7
    Figure 00200002
    wobei R1, g, *, R, E und Y sind, wie obenstehend für Formel VII definiert, B Isoxazol oder Dihydroisoxazol (d. h., Isoxazolin) ist, J C(H)=CH2 oder C≡C-H ist und K C(Cl)=N-OH ist.
  • In Schema 7 wird eine Verbindung der Formel T umsetzen gelassen mit einer Verbindung der Formel U unter [3+2]-Cyclisierungsbedingungen, um eine Verbindung der Formel VII bereitzustellen. In einer bevorzugten Verfahrensweise werden eine Verbindung der Formel T und eine Verbindung der Formel U gelöst oder suspendiert in einem Lösungsmittel, wie z. B. Methanol, Ethanol, THF, Ethylacetat, Toluol, Dichlormethan, und dergleichen, und gegebenenfalls wird eine nicht-nucleophile Base, wie z. B. Triethylamin, Diisopropylethylamin, Natriumhydrid, und dergleichen, zugegeben, und das Gemisch wird gerührt, um eine Verbindung der Formel VII bereitzustellen.
  • Die Herstellung von bestimmten Verbindungen der vorliegenden Erfindung verwendet die allgemeinen Verfahren, die unmittelbar nachstehend beschrieben werden.
  • Allgemeine Verfahren:
  • HCl-Salze wurden hergestellt durch Behandlung einer MeOH-Lösung des Amins mit überschüssiger HCl in Et2O (1 M). Die Salze wurden entweder durch Filtration, falls sie direkt aus der etherischen Lösung präzipitierten, oder durch zuerst Entfernung des Lösungsmittels unter reduziertem Druck und dann Kristallisierung (Et2O:MeOH) isoliert.
  • Reinheit wurde durch Umkehrphase-HPLC durch die folgenden Verfahren bestimmt:
    Verfahren A: Säule: YMC J'SPHERE (YMC Company, Limited, Kyoto, Japan) (C18, ODS-M80, 150 × 4,6 mm, 4 μm; Lösungsmittel A: 0,1% H3PO4 in 95:5 H2O:CH3CN; Lösungsmittel B: 0,1% H3PO4 in 95:5 CH3CN:H2O; Gradient: 10–100% B über 15 Minuten; Fluss: 1 ml Minute–1; Detektion: 210 nm.
    Verfahren B: Säure: YMC J'SPHERE C18, ODS-M80, 150 × 4,6 mm, 4 μ; Lösungsmittel A: 0,1% H3PO4 in 0,1% H3PO4 in 95:5 H2O:CH3CN; Lösungsmittel B: 0,1% H3PO4 in 95:5 CH3CN:H2O; Gradient: 10–100% B über 15 Minuten; Fluss: 1 ml Minute–1; Detektion: 210 nm.
    Verfahren C: Säure: DYNAMAX C-18, 250 × 21,4 mm, 300 Å; Lösungsmittel A: 0,1% Trifluoressigsäure in 95:5 H2O:CH3CN; Lösungsmittel B: 0,1% Trifluoressigsäure in 95:5 CH3CN:H2O; Gradient: 10–100% B über 30 Minuten; Fluss: 10 ml Minute–1; Detektion: 210 nm.
  • Ferner verwenden die Beispiele gewöhnliche Zwischenprodukte. Diese Zwischenprodukte können hergestellt werden durch die Verfahrensweisen, die nachstehend in den Herstellungen 1 bis 4 beschrieben werden.
  • HERSTELLUNG 1 Eine Herstellung von 6-(4-Cyclohexanonyl)benzoxazolin-2-on (5) ist in Schema 8 gezeigt. Schema 8
    Figure 00220001
  • Stufe 1: N-Bromsuccinimid (NBS, 26,6 g, 0,15 mol) wurde zu einer gerührten Lösung von 2-Benzoxazolinon (20,0 g, 0,15 mol) in Eisessig (220 ml) zugeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 3 Tage lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in H2O (1,2 l) gegossen, und der weiße Feststoff, der sich bildete, wurde abfiltriert. Umkristallisieren des weißen Feststoffs aus heißem EtOH (300 ml) ergab das Bromid der Formel 1 (22,1 g, 70%) als einen cremeweißen ("off-white") Feststoff: Schmelzpunkt (Fp.) 190–195°C; IR (KBr): 3278, 1779, 1736, 1623 cm–1; 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.41 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 5,2 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 5 Hz, 1H); CI MS (Methan) (m/z): 215 [M + H]+.
  • Stufe 2: Das Bromid der Formel 1 (12,8 g, 59,6 mmol) wurde in wasserfreiem Tetrahydrofuran (THF) (220 ml) gelöst, und die Lösung wurde auf –78°C gekühlt. Lösungen von MeMgBr (21,9 ml einer 3,0 M-Lösung in Et2O, 65,6 mmol), sek.-BuLi (50,4 ml einer 1,3 M-Lösung in Cyclohexan, 65,6 mmol) und 1,4-Cyclohexandion-monoethylenketal (11,2 g, 71,5 mmol) in wasserfreiem THF (10 ml) wurden sequenziell in 30-Minuten-Intervallen zugegeben. Nach der letzten Zugabe wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Reaktion wurde durch die Zugabe von 1 N HCl (25 ml) gelöscht bzw. gequencht. Das Reaktionsgemisch wurde mit EtOAc (500 ml) verdünnt, mit gesättigter (ges.) NaCl-Lösung (250 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert bzw. eingeengt, um ein Gemisch des Ketals der Formel 2 und des Ketons der Formel 3 als ein braunes Öl bereitzustellen.
  • Stufe 3: Das rohe Gemisch des Ketals der Formel 2 und des Ketons der Formel 3 aus Stufe 2 wurde in Trifluoressigsäure (TFA) (20 ml) bei Raumtemperatur 20 Minuten lang gerührt. Die rote Lösung wurde in CHCl3 (500 ml) gegossen, und die organische Schicht wurde mit H2O (2 × 100 ml), gesättigter NaHCO3-Lösung und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert. Reinigung durch Filtration über Kieselgel ("Silicagel") (Eluent 9:1 CHC13/MeOH) ergab ein gelbes Öl. Kristallisieren aus Hexanen/EtOAc (3:1) ergab Cyclohexenon der Formel 4 (8,1 g, 59%): 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.40 (d, J = 1 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8,1 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.11 (t, J = 4 Hz, 1H), 3.01 (d, J = 2 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.53 (m, 2H); CI MS (Methan) (m/z): 230 [M + H]+.
  • Stufe 4: Ein Gemisch des Cyclohexenons der Formel 4 (3,5 g, 15,3 mmol) in einem 3:2-Gemisch von EtOAc/EtOH (100 ml) und 10% Pd/C (0,5 g) wurde unter einer H2-Atmosphäre bei 50 Pfund pro Quadratzoll ("pounds per square inch") (psi) 4 Stunden lang geschüttelt. Die Lösung wurde über CELITE filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert. Kristallisieren aus Hexanen/EtOAc (3:1) ergab 6-(4-Cyclohexanonyl)benzoxazolin-2-on der Formel 5 (3,45 g, 98%) als einen weißen Feststoff: Fp: 202–211°C; IR (KBr): 3339, 1777, 1713, 1618 cm–1; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.26 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8 Hz, 1H), 3.08 (tt, J = 14,4 Hz, 1H), 2.63–2.51 (m, 2H), 2.24 (br, d, J = 14 Hz, 2H), 2.07–2.02 (m, 2H), 1.95–1.85 (dddd, J = 14, 14, 14, 4 Hz, 2H).
  • HERSTELLUNG 2 Herstellung von 6-(4-substituiertes Aminocyclohexyl)benzoxazolin-2-onen wird nachstehend in Schema 9 gezeigt. Schema 9
    Figure 00230001
  • Im Allgemeinen können diese Verbindungen durch eine reduktive Aminierungsreaktion zwischen einem Amin der Formel (A) und 6-(4-Cyclohexanoyl)benzoxazolin-2-on der Formel (5) hergestellt werden, um die trans- und cis-Cyclohexylamine der Formeln (trans-B) bzw. (cis-B) zu ergeben.
  • Beispielsweise wird ein Gemisch von 1 Moläquivalent Methylbenzylamin, 1 Moläquivalent Keton der Formel (5), 1:1 2-Propanol:1,2-Dichlorethan (und gegebenenfalls 1 Moläquivalent Triethylamin, falls Methylbenzylamin als sein Hydrochlorid- oder Essigsäuresalz anstatt der freien Base verwendet wird) und 3 Å-Molekularsieben bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Natriumborhydrid oder Natriumtriacetoxyborhydrid wird im Überschuss zugegeben, und das Gemisch wird über Nacht gerührt, um nach Aufreinigung durch Flash-Chromatographie an Kieselgel 6-[(4-Benzylmethylamino)cyclohexyl]-3H-benzoxazolin-2-on zu ergeben. 6-[(4-Benzylmethylamino)cyclohexyl]-3H-benzoxazol-2-on wird dann mit einer katalytischen Menge an 10% Pd/C in THF-MeOH kombiniert und unter H2-Atmosphäre bei 50 psi geschüttelt, um nach Aufreinigung durch Flash-Chromatographie 6-(4-Methylamino)cyclohexyl-3H-benzoxazolin-2-on der Formel 15 zu ergeben.
  • Bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen sind hergestellt worden, wie es in den nachstehenden Beispielen beschrieben wird.
  • BEISPIEL 1 trans-6-{4-[Methyl-(2-methyl-5-phenylfuran-3-ylmethyl)amino]cyclohexyl}-3H-benzoxazol-2-on(21)
    Figure 00240001
  • Stufe 1: Zu einer eiskalten gerührten Lösung von Oxalylchlorid (1,25 g, 9,89 mmol) in CH2Cl2 (15 ml) wurde DMF (100 mg, 1,37 mmol) zugegeben. Nach Rühren für 10 Minuten wurde eine Lösung von 2-Methyl-5-phenylfuransäure (18) (1,0 g, 4,95 mmol) in CH2Cl2 (20 ml) zugegeben, und das Rühren wurde 2 Stunden lang fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck konzentriert und dann in THF (15 ml) aufgenommen. Nach Abkühlung auf 0°C wurde Methylamin (5,44 ml, 10,87 mmol) zugegeben, und das Gemisch wurde 30 Minuten lang gerührt und dann in Wasser gegossen. Die wässrige Lösung wurde mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na2SO4), filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert, um Amid der Formel (19) (1,0 g, 94%) als einen weißen Feststoff zu erge ben: 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.61 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 8 Hz, 2H), 7.27 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.81 (br s, 1H), 2.90 (d, J = 5 Hz, 3H), 2.66 (s, 3H).
  • Stufe 2: Zu einer eiskalten, gerührten Lösung von Amid der Formel 19 (1,0 g, 4,65 mmol) aus Stufe 1 in THF (20 ml) wurde Boran-Dimethylsulfid (BH3-DMS) (2,56 ml einer 2,0 M-Lösung in THF, 5,12 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht und dann bei 40°C 3 Stunden lang gerührt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurde MeOH zugegeben, und das resultierende Gemisch wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde mit MeOH (10 ml) verdünnt und mit HCl (1 N in Et2O) im Überschuss behandelt. Konzentration unter reduziertem Druck, gefolgt von Reinigung durch Flash-Chromatographie (Kieselgel, 9:1:0,1 CH2Cl2:MeOH:NH4OH) ergab Amin der Formel 20 (458 mg, 49%) als ein klares Öl: 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.60 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.20 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 3.69 (br s, 1H), 3.54 (s, 2H), 2.45 (s, 3H), 2,33 (s, 3H).
  • Stufe 3: Ein Gemisch aus Amin der Formel 20 (458 mg, 2,28 mmol) aus Stufe 2, Keton der Formel 5, obenstehend hergestellt in Herstellung 1 (526 mg, 2,28 mmol), und 3 Å-Molekularsieben in 2-PrOH (20 ml) wurde 4 Stunden lang gerührt. NaBH4 (121 mg, 3,19 mmol) wurde zugegeben, und das Rühren wurde über Nacht fortgesetzt. Konzentration unter reduziertem Druck, gefolgt von Reinigung durch Flash-Chromatographie (Kieselgel, 97:3:1 CH2Cl2:MeOH:NH4OH) und Umwandlung zum HCl-Salz nach der obenstehend beschriebenen allgemeinen Verfahrensweise ergab trans-6-{4-[Methyl-(2-methyl-5-phenyl-furan-3-ylmethyl)-amino]-cyclohexyl}-3H-benzoxazol-2-on-Hydrochlorid (21) (405 mg, 43%) als einen weißen Feststoff Fp. 176–183°C; IR (KBr): 2934, 1771 cm–1; 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.64 (d, J = 7 Hz, 2H), 7.44 (t, J = 7 Hz, 2H), 7.20 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.99 (m, 3H), 4,25 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 1.89 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.25 (m, 2H); CI-MS (Methan) (m/z): 417 [M + H]+; HRMS-API (m/z): [M + H]+ berechnet für C26H28N2O3; 417.2178; gefunden: 417.2166; HPLC: Verfahren A, 5.42 Minuten (> 99%); Verfahren B, 10.4 Minuten (> 99%); Analyse berechnet für C26H28N2O3·HCl·H2O: C, 66,30; H, 6,63; N, 5,95. Gefunden: C, 66,12; H, 6,63; N, 5,72.
  • BEISPIELE 2a und 2b trans-(R)-6-{4-[(2-Oxo-3-phenyl-oxazolidin-5-ylmethyl)-amino]-cyclohexyl}-3H-benzoxazol-2-on (27) und trans-(R)-6-{4-[Methyl-(2-oxo-3-phenyl-oxazolidin-5-ylmethyl)amino]-cyclohexyl}-3H-benzoxazol-2-on (28)
    Figure 00260001
  • Stufe 1: Wasserfreies CoCl2 (100 mg, 0,770 mmol) wurde zu einer Lösung von 2S-(+)-Glycidyltosylat der Formel 23 (2,02 g, 8,85 mmol) und Anilin der Formel 22 (810 μl, 8,85 mmol) in CH3CN (25 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde 24 Stunden lang gerührt. Das Reaktionslösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde in EtOAc gelöst. Die Lösung wurde mit gesättigter NaHCO3-Lösung, gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert. Reinigung durch Flash-Chromatographie (Kieselgel, 1:4 bis 1:2 EtOAc:Hexane) ergab Alkohol der Formel 24 (1,84 g, 65%): 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.77 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.14 (dd, J = 8, 8 Hz, 2H), 6.71 (dd, J = 8,8 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8 Hz, 2H), 4.10–4.00 (m, 3H), 3.23 (dd, J = 13, 4 Hz, 2H), 3.11 (dd, J = 13, 6 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H).
  • Stufe 2: Carbonyldiimidazol (1,16 g, 7,17 mmol) wurde zu einer eiskalten Lösung von Alkohol der Formel 24 (1,84 g, 5,74 mmol) aus Stufe 1 und Et3N (2,0 ml, 14,3 mmol) in THF (25 ml) zugegeben. Das Reaktionslösungsmittel wurde unter reduziertem Druck verdampft, und der Rückstand wurde in EtOAc gelöst. Die Lösung wurde mit gesättigter NaHCO3-Lösung, gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert. Reinigung durch Flash-Chromatographie (Kieselgel, 3:7 bis 2:3 EtOAc:Hexane) ergab Oxazolidinon der Formel 25 (1,69 g, 85%) als einen weißen Feststoff 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.78 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.39–7.33 (m, 4H), 7.15 (dd, J = 8 Hz, 1H), 5.29–4.79 (m, 1H), 4.26–4.23 (m, 2H), 4.07 (dd, J = 9, 9 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 9, 6 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H).
  • Stufe 3: Oxazolidinon der Formel 25 (1,69 g, 4,87 mmol) und NaN3 (633 mg, 9,74 mmol) wurden bei 80°C in Dimethylsulfoxid (DMSO) (5 ml) 8 Stunden lang gerührt. Das Re aktionsgemisch wurde zwischen EtOAc und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert. Reinigung durch Flash-Chromatographie (Kieselgel, 2:5 EtOAc:Hexane) ergab das entsprechende Azid (1,04 g, 98%): 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.55 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.39 (dd, J = 8, 8 Hz, 2H), 7.16 (dd, J = 8, 8 Hz, 1H), 4.82–4.74 (dddd, J = 9, 9, 6, 5 Hz, 1H), 4,10 (dd, J = 9, 9 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 9, 6 Hz, 2H), 3.69 (dd, J = 13, 5 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 13, 5 Hz, 1H).
  • Stufe 4: Ein Gemisch aus dem Azid aus Stufe 3 (1,04 g, 4,77 mmol), Essigsäure (350 μl, 5,96 mmol), CH2Cl2 (10 ml), MeOH (3 ml) und 20% Pd(OH)2/C (100 mg) wurde über Nacht unter einer H2-Atmosphäre bei 50 psi geschüttelt. Das Gemisch wurde filtriert, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Reinigung durch Chromatographie (Kieselgel, 1:9 auf 1:5 MeOH:CH2Cl2) ergab Amin der Formel 26 (996 mg, 83%) als das Essigsäuresalz. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.54 (d, > 8 Hz, 2H), 7.36 (dd, J = 8, 8 Hz, 2H), 7.14 (dd, J = 8, 8 Hz, 1H), 4.92–4.82 (m, 1H), 4,18 (dd, J = 9, 9 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 9, 6 Hz, 1H), 3.32–3.13 (m, 2H), 1.92 (s, 3H).
  • Stufe 5: Ein Gemisch aus Amin der Formel 26 als dem Essigsäuresalz (502 mg, 1,99 mmol), Keton der Formel 5 (460 mg, 1,99 mmol), Et3N (275 μl, 1,99 mmol) und 3 Å-Molekularsieben in einer 1:1-Lösung von 2-PrOH:1,2-Dichlorethan (10 ml) wurde 1 Stunde lang gerührt. NaBH4 (121 mg, 3,19 mmol) wurde zugegeben, und das Rühren wurde über Nacht fortgesetzt. Konzentration unter reduziertem Druck, gefolgt von Reinigung durch Flash-Chromatographie (Kieselgel, 5:95 CH2Cl2:MeOH) und (Kieselgel, 1:5:2 MeOH:EtOAc:Hexane) ergab trans-(R)-6-{4-[(2-Oxo-3-phenyl-oxazolidin-5-ylmethyl)-amino]-cyclohexyl}-3H-benzoxazol-2-on (27) (450 mg, 55%): 1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.56 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.38 (dd, J = 8, 8 Hz, 2H), 7.15 (dd, J = 7, 7 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.84–4.77 (m, 1H), 4.19 (dd, J = 9, 9 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 8, 8 Hz, 1H), 3.02 (d, J = 6 Hz, 2H), 2.63 (dt, J = 11, 6 Hz, 1H), 2.57 (dt, J = 12, 6 Hz, 1H), 2.11 (d, J = 11 Hz, 2H), 1.94 (d, J = 12 Hz, 2H), 1.59–1.51 (m, 2H), 1.34–1.26 (m, 2H); CI-MS (m/z): 408 [M + H]+.
  • Stufe 6: Ein Gemisch aus trans-(R)-6-{4-[(2-Oxo-3-phenyl-oxazolidin-5-ylmethyl)-amino]-cyclohexyl}-3H-benzoxazol-2-on aus der Formel 27 (429 mg, 1,03 mmol) aus Stufe 5, p-Formaldehyd (300 mg, 10,0 mmol), CH2Cl2 (10 ml), MeOH (5 ml), Wasser (5 ml) und 10% Pd/C (100 mg) wurde unter einem H2-Ballon ("balloon of H2") 2 Tage lang gerührt. Das Gemisch wurde filtriert, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Reinigung durch Flash-Chromatographie (Kieselgel, 89:10:1 CH2Cl2, MeOH, NH4OH), gefolgt von präparativer HPLC (Verfahren C) und Umwandlung des HCl-Salzes gemäß der obenstehend beschriebenen allgemeinen Verfahrensweise ergab trans-6-{4-[Methyl-((R)-2-oxo-3-phenyl-oxazolidin-5-ylmethyl)-amino]-cyclohexyl}-3H-benzoxazol-2-on-Hydrochlorid (28) (218 mg, 47%): Fp. 211–223°C; IR (KBr): 3415, 2942, 2657, 1762 cm–1; 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.50 (s, 1H), 11.00 (br s, 0,5H), 10.35 (br s, 0,5H), 7.56 (dd, J = 8, 8 Hz, 2H), 7.42 (dd, J = 8, 8 Hz, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.16 (dd, J = 7,7 Hz, 1H), 7.00 (s, 2H), 5.33–5.27 (m, 1H), 4.30–4.26 (m, 1H), 3.85–3.77 (m, 1H), 3.66–3.63 (m, 1H), 3.50–3.31 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.63–2.53 (m, 1H), 2.23–2.17 (m, 2H), 1.94 (d, J = 10 Hz, 2H), 1.66–1.55 (m, 4H); CI-MS (m/z): 422 [M + H]+; HPLC: Verfahren A, 5,32 Minuten (97,8%), Verfahren B, 9,89 Minuten (> 99%); Analyse berechnet für C24H27N3O4·HCl·0,24H2O: C, 62,33; H, 6,21; N, 9,09. Gefunden: C, 62,41; H, 6,16; N, 9,15.
  • BEISPIELE 3a und 3b trans-6-{4-[(5-Methyl-2-phenyl-thiazol-4-ylmethyl)-amino]-cyclohexyl}-3H-benzoxazol-2-on (42) und trans-6-{4-[Methyl-(5-methyl-2-phenyl-thiazol-4-ylmethyl)-amino]-cyclohexyl}-3H-benzoxazol-2-on (43)
    Figure 00280001
  • Stufe 1: Zu einer eiskalten, gerührten Lösung des Esters der Formel 37 (1,51 g, 6,11 mmol) in THF (40 ml) wurde Lithiumaluminiumhydrid (LAH) (6,72 ml einer 1,0 M-Lösung in Et2O, 6,72 mmol) zugegeben, und das Gemisch wurde 1 Stunde lang gerührt. Die Reaktion wurde durch die Zugabe von Wasser, 2N NaOH und gesättigter NaCl-Lösung gelöscht bzw. gequencht. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na2SO4), filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert, um Alkohol der Formel 38 (1,22 g, 96%) als einen weißen Feststoff zu ergeben: 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.91 (m, 2H), 7.48 (m, 3H), 5.13 (s, 2H), 3.29 (s, 3H).
  • Stufe 2: Zu einer eiskalten, gerührten Lösung des Alkohols der Formel 38 (1,2 g, 5,9 mmol) aus Stufe 1 in CH2Cl2 (15 ml) wurde Et3N (888 mg, 8,78 mmol) und Mesylchlorid (MsCl) (872 mg, 7,61 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde lang gerührt, dann mit 2 N HCl und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na2SO4), filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert, um Mesylat der Formel 39 (1,43 g, 86%) als einen gelben Feststoff zu ergeben: 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.93 (m, 2H), 7.46 (m, 3H), 5.36 (s, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.51 (s, 3H).
  • Stufe 3: Ein Gemisch aus Mesylat der Formel 39 (1,43 g, 5,05 mmol) aus Stufe 2, Natriumazid (657 mg, 10,1 mmol) und Tetra-(n-butyl)ammoniumhydrogensulfat (171 mg, 0,505 mmol) in DMSO (15 ml) wurde über Nacht auf 40°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen und mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na2SO4), filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert, um Azid der Formel 40 (600 mg, 52%) als ein klares Öl zu ergeben: 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.91 (m, 2H), 7.42 (m, 3H), 4.74 (s, 2H), 2.56 (s, 3H).
  • Stufe 4: Ein Gemisch aus Azid der Formel 40 (600 mg, 2,61 mmol) und 10% Pd/C (50 mg) und HCl (1 ml) in EtOH (20 ml) wurde unter einer Atmosphäre aus H2 (g) bei 50 psi 3 Stunden lang geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wurde über CELITE filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert, um Amin der Formel 41 (532 mg, 96%) (HCl-Salz) als einen weißen Feststoff zu ergeben: 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.87 (m, 2H), 7.45 (m, 3H), 3.88 (s, 2H), 2.51 (s, 3H).
  • Stufe 5: Ein Gemisch aus Amin der Formel 41 (410 mg, 2,00 mmol) aus Stufe 4, Keton der Formel 5 (464 mg, 2,00 mmol) und 3 Å-Molekularsieben in 2-PrOH (20 ml) wurde 3 Stunden lang gerührt, NaBH4 (105 mg, 2,80 mmol) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Reinigung durch Flash-Chromatographie (Kieselgel, 95:5:1 CH2Cl2:MeOH:NH4OH) ergab trans-6-{4-[(5-Methyl-2-phenyl-thiazol-4-ylmethyl)-amino]-cyclohexyl}-3H-benzoxazol-2-on (42) (510 mg, 56%) als einen weißen Feststoff: 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (br s, 1H), 8.25 (br s, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.46 (m, 5H), 7.19 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.23 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.49 (m, 4H).
  • Stufe 6: Ein Gemisch aus trans-6-{4-[(5-Methyl-2-phenyl-thiazol-4-ylmethyl)-amino]-cyclohexyl}-3H-benzoxazol-2-on der Formel 42 (510 mg, 1,12 mmol), 2 N NaOH (1 ml) und p-Formaldehyd (168 mg, 5,60 mmol) in MeOH (10 ml) wurde 3 Stunden lang gerührt, NaBH(OAc)3 (332 mg, 1,56 mmol) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht gerührt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von MeOH gequencht. Konzentration unter reduziertem Druck, gefolgt von Reinigung durch Flash-Chromatographie (Kieselgel, 95:5:1 CH2Cl2:MeOH:NH4OH) ergab trans-6-{4-[Methyl-(5-methyl-2-phenyl-thiazol-4-ylmethyl)-amino]-cyclohexyl}-3H-benzoxazol-2-on (43) (345 mg, 71%) als einen weißen Feststoff: Fp. 246–248°C; IR (KBr): 2927, 1773 cm–1; 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7.88 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 7.44 (m, 5H), 7.15 (s, 1H), 6.98 (m, 1H), 3.75 (s, 2H), 2.53 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.86 (m, 4H), 1.47 (m, 4H); CI-MS (Methan) (m/z): 434 [M + H]+; HRMS-API (m/z): [M + H]+ berechnet für C25H27N3O2S, 434,1902; gefunden, 434,1903; HPLC: Verfahren A, 12,46 Minuten (99,0%); Verfahren B, 14,05 Minuten (98,7%); Analyse berechnet für C25H27N3O2S·0,25H2O: C, 68,54; H, 6,33; N, 9,59. Gefunden: C, 68,21; H, 6,07; N, 9,59.
  • BEISPIELE 4a und 4b trans-6-(4-{[3-(4-Fluor-phenyl)-4,5-dihydro-isoxazol-5-ylmethyl]-amino}-cyclohexyl)-3H-benzoxazol-2-on (51) und trans-6-(4-{[3-(4-Fluor-phenyl)-4,5-dihydro-isoxazol-5-ylmethyl]-methyl-amino}-cyclohexyl)-3H-benzoxazol-2-on (52)
    Figure 00300001
  • Figure 00310001
  • Stufe 1: Ein Gemisch aus Aldehyd der Formel 44 (5,00 g, 40,3 mmol), Hydroxylaminhydrochlorid (3,36 g, 48,3 mmol) und Natriumcarbonat (9,40 g, 88,6 mmol) in 2-PrOH (80 ml) wurde über Nacht auf 40°C erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurde das Gemisch zwischen EtOAc und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na2SO4), filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert, um Oxim der Formel 45 (5,03 g, 90%) als einen weißen Schaum zu ergeben: 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.19 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.64 (dd, J = 6, 3 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 3 Hz, 2H).
  • Stufe 2: Ein Gemisch aus Oxim der Formel 45 (5,03 g, 36,45 mmol) aus Stufe 1 und NCS (4.87 g, 36.45 mmol) in DMF (70 ml) wurde 4 Stunden lang gerührt, dann in EtOAc und Wasser gegossen. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen (3×), getrocknet (Na2SO4), filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert, um ein gelbes Öl zu ergeben. Ein Gemisch aus dem Öl, Methylacrylat (4,08 g, 47,4 mmol) und NaHCO3 (9,19 g, 109,4 mmol) in 1:1 THF:Wasser (20 ml) wurde über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit EtOAc verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na2SO4), filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert. Reinigung durch Flash-Chromatographie (Kieselgel, 4:1 Hexane:EtOAc) ergab Ester der Formel 46 (5,86 g, 73%) als einen weißen Feststoff: 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.67 (dd, J = 6, 3 Hz, 2H), 7.10 (t, J = 3 Hz, 2H), 5.17 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.62 (m, 2H).
  • Stufe 3: Zu einer eiskalten gerührten Lösung des Esters der Formel 46 (5,78 g, 25,9 mmol) aus Stufe 2 in THF (60 ml) wurde DIBAL (23,6 ml einer 1,0 M-Lösung in Hexanen (23,6 mmol) zugegeben. Die Reaktion wurde 1,5 Stunden lang gerührt. Weitere 2 Äquivalente DIBAL wurden zugegeben, und das Rühren wurde über Nacht fortgesetzt. Die Reaktion wurde mit EtOAc und gesättigter Rochelle-Salz-Lösung gequencht, und das Gemisch wurde gerührt, bis sich eine klare Lösung bildete. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na2SO4), filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert. Reinigung durch Flash-Chromatographie (Kieselgel, 1:1 Hexane:EtOAc) ergab Alkohol der Formel 47 (3,66 g, 72%) als einen weißen Feststoff 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.72 (dd, J = 6, 3 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 3 Hz, 2H), 4.94 (t, J = 5 Hz, 1H), 4.71 (m, 1H), 3.52 (m, 2H), 3.40 (m, 1H), 3.27 (m, 1H); CI-MS (Methan) (m/z): 196 [M + H]+.
  • Stufe 4: Zu einer eiskalten, gerührten Lösung des Alkohols der Formel 47 (3,0 g, 15,4 mmol) aus Stufe 3 in CH2Cl2 (45 ml) wurde Et3N (2,57 ml, 18,47 mmol) und MsCl (1,79 ml, 23,09 mmol) zugegeben, und das Gemisch wurde 25 Minuten lang gerührt. Die organische Schicht wurde mit 1 N HCl gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert, um Mesylat der Formel 48 als ein Öl zu ergeben, das sofort verwendet wurde.
  • Stufe 5: Ein Gemisch aus Mesylat der Formel 48 (4,20 g, 15,4 mmol) aus Stufe 4, NaN3 (2,00 g, 30,8 mmol) und Tetra-(n-butyl)ammoniumhydrogensulfat (523 mg, 1,54 mmol) in DMSO (15 ml) wurde über Nacht auf 40°C erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurde das Gemisch in Wasser gegossen und mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na2SO4), filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert. Reinigung durch Flash-Chromatographie (Kieselgel, 2:1 Hexane:EtOAc) ergab Azid der Formel 49 (2,23 g, 66%) als ein gelbes Öl: 1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.75 (dd, J = 6, 3 Hz, 2H), 7.11 (t, J = 3 Hz, 2H), 4.82 (m, 1H), 3.61–3.15 (m, 4H).
  • Stufe 6: Ein Gemisch aus Azid der Formel 49 (2,20 g, 10,0 mmol) aus Stufe 5, 10% Pd/C (100 mg) und konzentrierter HCl (0,83 ml) in EtOH (30 ml) wurde unter einer Atmosphäre aus H2 (g) bei 50 psi 3 Stunden lang geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wurde über CELITE filtriert und mit Aktivkohle behandelt. Das resultierende Gemisch wurde über CELITE filtriert, konzentriert und gemäß der oben beschriebenen allgemeinen Verfahrensweise zum HCl-Salz umgewandelt, um Amin der Formel 45 als das HCl-Salz (324 mg, 14%) als einen weißen Feststoff zu ergeben: 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (br s, 3H), 7.73 (dd, J = 6, 3 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 3 Hz, 2H), 5.02 (m, 1H), 3.61–3.15 (m, 4H).
  • Stufe 7: Ein Gemisch aus Amin der Formel 50 als dem HCl-Salz (327 mg, 1,42 mmol) aus Stufe 5, Keton der Formel 5 (336 mg, 1,42 mmol) in 2-PrOH (30 ml) wurde 3 Stunden lang gerührt, NaBH4 (75 mg, 1,99 mmol) wurde zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt. MeOH wurde zugegeben, um die Reaktion zu quenchen und, und das resultierende Gemisch wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Reinigung durch Flash-Chromatographie (Kieselgel, 95:5:1 CH2Cl2:MeOH:NH4OH) ergab trans-6-(4-{[3-(4-Fluor-phenyl)-4,5-dihydro-isoxazol-5-ylmethyl]-amino}-cyclohexyl)-3H-benzoxazol-2-on (51) (190 mg, 33%) als einen weißen Feststoff 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.73 (dd, J = 6, 3 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 3 Hz, 2H), 7,17 (s, 1H), 6.98 (m, 3H), 4.84 (m, 1H), 3.38 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 1.88 (br d, J = 8 Hz, 2H), 1.80 (br d, J = 8 Hz, 2H), 1.36 (dddd, J = 8, 8, 8, 2 Hz, 2H), 1.18 (dddd, J = 8, 8, 8, 2 Hz, 2H).
  • Stufe 8: Ein Gemisch aus trans-6-(4-{[3-(4-Fluor-phenyl)-4,5-dihydro-isoxazol-5-ylmethyl]-amino}-cyclohexyl)-3H-benzoxazol-2-on (51) (190 mg, 0,464 mmol) aus Stufe 7, p-Formaldehyd (70 mg, 2,32 mmol) und 2N NaOH (1 ml) in MeOH (15 ml) wurde 3 Stunden lang gerührt, NaBH(OAc)3 (138 mg, 0,650 mmol) wurde zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt. Festes NaOH wurde zugegeben, bis die Lösung durchsichtig wurde. Das Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Reinigung durch Flash-Chromatographie (Kieselgel, 95:5:1 CH2Cl2:MeOH:NH4OH) ergab trans-6-(4-{[3-(4-Fluor-phenyl)-4,5-dihydro-isoxazol-5-ylmethyl]-methyl-amino}-cyclohexyl)-3H-benzoxazol-2- on (52) (60 mg, 31%) als eine weißen Feststoff: Fp. 109–114°C; IR (KBr): 3430, 2927, 1772 cm–1; 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.74 (dd, J = 6, 3 Hz, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 6.97 (m, 2H), 4.55 (m, 1H), 3.33 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.56 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.87 (m, 4H), 1.38 (m, 2H), 1.26 (m, 2H); API-MS (m/z): 424 [M + H)+; HRMS-API (m/z): [M + H]+ berechnet für C24H26FN3O3, 424.2036; gefunden, 424.2036; HPLC: Verfahren A, 5,39 Minuten (98,1%); Verfahren B, 10,85 Minuten (> 99%).
  • Wie obenstehend bemerkt, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen Subtyp-selektive NMDA-Rezeptor-Antagonisten. Die Verbindungen sind in Standard-Assays bewertet worden, die gewöhnlicherweise verwendet werden, um Aktivität zu messen. Typische Assays wurden wie folgt ausgeführt.
  • BIOLOGISCHE METHODEN
  • (I) Elektrophysiologische Assays an NMDA-Rezeptor-Untereinheiten (in vitro):
  • (a) Der NR1A/NR2B-Assay
  • (i) Herstellung von Untereinheit-RNAs:
  • cDNA-Klone, codierend für die NR1A-, NR2A-, NR2B- und NR2C-Ratten-NMDA-Rezeptor-Subtypen, werden verwendet (siehe Moriyoshi et al., Nature (Lond.) 1991; 354: 31–37; Kutsuwada et al.; Nature (Lond.) 1992; 358: 36–41; Monyer et al., Science (Washington, D.C.) 1992; 256: 1217–1221; Ikeda et al., FEBS Lett. 1992; 313: 34–38; Ishii et al., J. Biol. Chem. 1993; 268: 2836–2843, für Details dieser Klone oder ihrer Maus-Homologen). Die Klone werden in geeignete Wirtsbakterien transformiert, und Plasmid-Präparationen werden mit konventionellen DNA-Reinigungstechniken hergestellt. Eine Probe von jedem Klon wird durch Restriktion linearisiert; Enzymverdau von cRNA wird mit T3 RNA-Polymerase synthetisiert. Die cRNA wird auf 400 ng/μl verdünnt und in 1 μl-Aliquoten bei –80°C bis zur Injektion gelagert.
  • (ii) Das Xenopus-Oozyten-Expressionssystem:
  • Reife weibliche Xenopus laevis werden unter Verwendung von 0,15% 3-Aminobenzoesäureethylester (MS-222) anästhesiert (20–40 min), und 2 bis 4 Ovarlappen werden operativ entfernt. Oozyten in den Entwicklungsstufen IV–VI (Dumont J. N., J. Morphol., 1972; 136: 153–180) werden aus dem noch von umhüllenden Ovargeweben umgebenen Ovar dissektiert. In Follikel-umhüllte Oozyten werden 1:1-Gemische von NR1A:NR2A, 2B oder 2C mikroinjiziert, wobei 1 bis 10 ng RNA, codierend für jede Rezeptor-Untereinheit, injiziert werden. Für NR1A codierende RNA wird einzeln bei ~20 ng injiziert. Oozyten werden gelagert in Barth-Medium, enthaltend (in mM): NaCl, 88; KCl, 1; CaCl2, 0,41; Ca(NO3)2, 0,33; MgSO4, 0,82 NaHCO3, 2,4; HEPES 5, pH 7,4, mit 0,11 mg/ml Gentamicinsulfat. Während die Oozyten noch von umhüllenden Ovargeweben umgeben sind, wird das Barth-Medium mit 0,1% Rinderserum supplementiert. Die Follikel der Oozyten werden 1 bis 2 Tage nach den Injektionen durch Behandlung mit Collagenase (0,5 mg/ml Sigma Typ I für 0,5–1 Stunde) – (Miledi und Woodward, J. Physiol. (Lond.) 1989; 416: 601–621) entfernt, und die Oozyten werden nachfolgend in Serum-freiem Medium gelagert.
  • (iii) Elektrische Aufzeichnungen:
  • Elektrische Aufzeichnungen werden unter Verwendung einer konventionellen Spannungsklemme mit zwei Elektroden ("two-electrode voltage clamp") (Dagan TEV-200) über Zeitdauern von 3 bis 21 Tagen nach der Injektion durchgeführt (Woodward et al., Mol. Pharmacol., 1992; 41: 89–103). Oozyten werden in eine 0,1 ml-Aufzeichnungskammer gegeben, die kontinuierlich (5–15 ml min–1) durchströmt wird mit Ringer-Lösung für Frösche ("frog Ringer's solution"), enthaltend (in mM): NaCl, 115; KCl, 2; BaCl2, 1,8; HEPES, 5; pH 7,4. Die Wirkstoffe werden durch Bad-Durchströmung appliziert. Unter Verwendung von Oozyten, die unterschiedliche Untereinheit-Kombinationen von NMDA-Rezeptor exprimieren, werden NMDA-Ströme aktiviert durch Co-Applikation von Glutamat (100 μM) und Glycin (1–100 μM) als Agonisten. Die inhibitorische Wirksamkeit der neuartigen Antagonisten dieser Erfindung wird beurteilt anhand von Reaktionen, die durch festgelegte Konzentrationen von Glutamat- und Glycin-Agonisten ausgelöst werden, indem Verringerungen des Stroms gemessen werden, die durch schrittweise Erhöhung der Konzentrationen der erfindungsgemäßen Verbindungen induziert werden.
  • (iv) Konzentrations-Hemmungs-Kurven:
  • Konzentrations-Hemmungs-Kurven wurden mit Gleichung 1 angepasst I/IKontrolle = 1/(1 + ([Antagonist]/10 – pIC50)n) Gleichung 1,in der IKontrolle der Strom ist, der durch die Agonisten alleine hervorgerufen wird; pIC50 ist = -logIC50, IC50 ist die Konzentration der erfindungsgemäßen Verbindung, die halbmaximale Hemmung des elektrischen Stroms bewirkt, und n ist der Steigungsfaktor (siehe De Lean et al., Am. J. Physiol., 1978; 235: E97–102). Bei unvollständigen Kurven ist Analyse durch Anpassung unzuverlässig, und IC50-Werte werden durch einfache Regression über lineare Teile der Kurven berechnet, wobei eine ORIGIN-Software (Microcal Software, Boston, MA), ein Computerprogramm zur Sammlung, Analyse und Darstellung wissenschaftlicher Daten, verwendet wird. Die Ergebnisse dieses Assays können wiedergegeben werden als ein IC50 in mikromolarer (μM) Konzentration der erfindungsgemäßen Verbindung.
  • (b) [3H]Ifenprodil-Bindungsassay (IFPNR)-Protokoll:
  • (i) Materialien:
  • Ifenprodil, [Phenyl–3H]- (spezifische Aktivität 66,2 Ci/mmol) wurde von Dupont NEN Research Products (Boston, MA) erworben. Ifenprodil-Tartrat wurde von Research Biochemicals International (Natick, MA) erworben. HEPES, Glutamat und Glycin wurden erworben von Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO).
  • (ii) Zubereitungen:
  • Alle Puffer und Reagentien, die in Assay-Inkubationen oder zum Auflösen von Wirkstoffen verwendet wurden, wurden hergestellt unter Verwendung von Wasser, das durch ein Milli-Q-Umkehrosmose-System (Millipore Corp., Bedford, MA) gereinigt und mit UV-Emissionen behandelt wurde. Vor der Verwendung in den Assays wurden die Puffer durch eine sterile Corning-Filtrationseinheit (Corning Glass Works, Corning, NY), enthaltend ein 0,2-Mikrometer-Filter, filtriert. Puffer, die verwendet wurden, um die Membranen auf den Assay-Filtern zu spülen, wurden mit gereinigtem Wasser hergestellt, wurden aber nicht nachfiltriert und wurden nicht länger als 5 Tage gelagert. Stammlösungen der Wirkstoffe (üblicherweise 10 mM) wurden gelöst in 20 mM HEPES-KOH-Puffer pH 7,4 (Assay-Puffer) unter Zugabe von 1 bis 5 μl Eisessig ("glacial AcOH"), sofern benötigt, um sie in Lösung zu halten. Eliprodil wurde als Referenz-NMDA-Antagonist verwendet. Eine Eliprodil-Stammlösung wurde hergestellt und wurde mit der Zugabe von 10% DMSO gepuffert. Alle nachfolgenden Verdünnungen aus der Stammlösung wurden in Puffer gemacht.
  • Eine ausgiebig gewaschene Leukozytenmanschette-Membranfraktion ("buffy coat membrane fraction") wurde aus gefrorenen Vorderhirnen erwachsener Ratten (Zivic-Miller Laboratories, INC., Zelienople, PA) hergestellt, wie beschrieben von Coughenour L. L., Cordon J. J., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1997; 280: 584–592, und bei –80°C gelagert. Am Tag des Assays wurden die Pellets der gefrorenen Membranfraktionen in 35 ml Assay-Puffer bei pH 7,4 unter Verwendung eines POLYTRON-Mixers (Kinematica A. G. Company, Littau, Schweiz) bei Einstellung 6 resuspendiert. Nach Inkubation bei 37°C für 30 Minuten in einem Schüttelwasserbad wurde das Homogenat 10 Minuten lang bei 4°C bei 40.000 × g zentrifugiert. Die Pellets wurden in frischem Puffer resuspendiert und drei weitere Male vor der endgültigen Suspension zur Verwendung im Assay zentrifugiert.
  • (iii) Protokoll für [3H]Ifenprodil-Bindung:
  • Dreifache Inkubationen wurden in einem Volumen von 0,5 ml in 1,3 ml Polypropylen-Röhrchen (Marsh Biomedical Products Inc., Rochester, NY) 2 Stunden lang bei Raumtemperatur durchgeführt. Die Inkubationen enthielten erfindungsgemäße Verbindungen, Membranen (100–200 μg Protein) und 4 nM [3H]Ifenprodil in 20 mM HEPES-KOH-Puffer, pH 7,4 (Assay-Puffer). Die Assays wurden durch Zugabe der Membranen gestartet. Gebundener Radioligand wurde durch Filtration unter reduziertem Druck abgetrennt, wobei ein TOMTEC Mach II, 96 Well-Zellernter (Tomtec Inc, Orange, CT) verwendet wurde. Filtration erfolgte über Whatman GF/B-Glasfaserfilter (Whatman Ltd., Maidstone, England), die für mindestens 15 Minuten in 0,3% Polyethylenimin eingeweicht worden waren und lufttrocknen gelassen wurden. Die Filter wurden innerhalb von 6 Sekunden mit 3 ml eiskaltem Assaypuffer gekühlt. Für weitere 10 Sekunden wurde Luft durch die Filter passieren gelassen, um Restfeuchtigkeit zu entfernen. Die Filtermatte wurde auf einem kalten (–20°C) TEFLON-beschichteten (E. I. Du Pont de Nemours and Company, Wilmington, DE) Träger abgefangen, und die Filter aus individuellen Wells bzw. Kavitäten wurden separiert und in Mini-Poly-Q-Phiolen (Beckman Instruments Inc., Fullerton, CA) gegeben und mit 4 ml Szintillations-Cocktail (Beckman Ready Protein aufgefüllt. Auf dem Filter zurückgehaltene Radioaktivität wurde durch Flüssigszintil lations-Spektrophotometrie bestimmt. Unspezifische Bindung wurde definiert als die Bindung in der Gegenwart von 1 mM Ifenprodil. 90% der Gesamtbindung von Ifenprodil war spezifische Bindung an der NR1A/NR2B NMDA-Rezeptor-Untertyp-aktiven Stelle (im Gegensatz zu Bindung an einer entfernten Stelle).
  • (iv) Datenanalyse:
  • Bindungskurven wurden statistisch auf eine beste ein- oder zweiseitige Kompetitionsanpassung untersucht, wobei GRAPHPAD PRISM-Software (GraphPad Software Inc., San Diego, CA) verwendet wurde, ein Computerprogramm, verwendet zum Analysieren und Auftragen wissenschaftlicher Daten. Die normalisierten Daten wurden angepasst durch ungewichtete, nicht-lineare Regression an entweder
  • Figure 00360001
  • Kontrolldaten wurden als 100% eingegeben, und es wurden keine Parameter beschränkt. Hemmungskurven wurden verglichen durch Anova mit Post-Test-Vergleichen der logIC50 mit Dunnett-Mehrfachvergleichs-Post-Test ("Dunnett's multiple comparisons post-test") oder ungepaartem zweiseitigen Student-t-Test, wobei GraphPad INSTAT-Software (Harvey Motulsky, San Diego, CA) verwendet wurde.
  • Die Ergebnisse des IFPNR-Bindungsassays werden in Tabelle 1 in der mit "IFPNR" markierten Spalte nachstehend als IC50-Werte in mikromolaren (μM) Konzentrationen angegeben. Tabelle 1
    Figure 00360002
    • N/A
    bedeutet Messwert nicht verfügbar
  • Wie durch die Daten in Tabelle 1 gezeigt, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen potente bzw. mächtige Antagonisten am NMDA-Rezeptor.
  • Zusätzlich können bestimmte Tiermodelle, die Durchschnittsfachleuten auf dem Gebiet der Pharmakologie bekannt sind, eingesetzt werden, um die erfindungsgemäßen Verbindungen weiter zu charakterisieren. Beispiele bestimmter Tiermodelle, die in der vorliegenden Erfindung verwendbar sind, werden nachstehend beschrieben.
  • (II) Tiermodelle
  • (a) Der Formalin-Footpad-Test (FT):
  • Das FT-Modell wird verwendet, um erfindungsgemäße Verbindungen auf schmerzlindernde Eigenschaften zu testen. Das Modell ergibt eine zweiphasige Reaktion bei einem Testtier, die aus einer Änderung der Schmerzintensität über der Zeit resultiert. Das FT-Modell verwendet eine Injektion von verdünntem Formalin in die rechte Hinterpfote eines Nagers, die Verhaltensweisen, die hochgradig intensiven, akuten Schmerz betreffen ("high intensity acute pain behaviors"), erzeugt, welche für die ersten 10 Minuten nach Formalin-Injektion (Frühphasenreaktion) gemessen werden. Verhaltensweisen, die hochgradig intensiven, akuten Schmerz betreffen, umfassen rasches Lecken oder Beißen der injizierten Hinterpfote. Die zweite Phase ist eine andauernde bzw. verlängerte Zeitdauer von Verhaltensweisen, die Schmerz geringerer Intensität betreffen ("lower intensity pain behaviors") (Spätphasenreaktion), die von 11 bis 45 Minuten nach Formalin-Injektion gemessen werden.
  • (i) Testtiere:
  • Männliche Wistar-Albinoratten (Harlan Sprague Dawley Labs), die näherungsweise 100 g zur Zeit der Versuche wiegen, werden verwendet. Die Tiere werden in Gruppen gehalten und an die Stallungseinrichtung 1 Woche lang vor den Versuchen gewöhnt. Die Tiere werden bei einem 12 Stunden/12 Stunden-Licht/Dunkelheit-Zyklus gehalten und mit Nagerfutterstücken ("block rodent chow") gefüttert. 4 bis 8 Tiere werden entweder einer Nur-Vehikel-Dosis-Gruppe ("vehicle only dose group") oder einer Vehikel-plus-erfindungsgemäße-Verbindung-Behandlung-Gruppe ("vehicle plus invention compound treatment group") am Versuchstag zugeordnet.
  • (ii) Versuchsvorrichtung:
  • Die Versuchsvorrichtung ist ein 16 Zoll × 8 Zoll-Kasten, geteilt in zwei 8 Zoll × 8 Zoll-Versuchkammern. Jede Versuchskammer umfasst einen Boden und 3 Wände, die aus durchsichtigen Kunststoffspiegeln hergestellt sind, und eine vierte Wand, die durchsichtiger Kunststoff ist, der Beobachtung des Tierverhaltens erlaubte. Die Oberseite jeder Kammer wird mit einem Metallgitter während des Versuchs abgedeckt, um zu verhindern, dass die Tiere aus der Kammer klettern. Zwei Tiere werden gleichzeitig in den angrenzenden Kästen behandelt, aber die Tiere sind nicht in der Lage, einander zu beobachten.
  • (iii) Verfahrensweise:
  • Die Tiere werden gewogen und in Haltekäfige (zwei Tiere pro Käfig) im Versuchsraum vor der Dosierung gesetzt. Anschließend annäherungsweise 30 Minuten der Gewöhnung an den Versuchsraum wird jedem Tierpaar oral (po) durch Sondenfütterung ein Gemisch der erfindungsgemäßen Verbindung plus Vehikel oder Vehikel alleine verabreicht. Die behandelten Tiere werden dann in individuelle Versuchskammern gesetzt und wenigstens 20 Minuten lang an die Kammern gewöhnen gelassen. Dann werden 50 μl einer 2,5%igen Formalinlösung in Vehikel SC in die Sohlenfläche der linken Hinterpfote 30 bis 120 Minuten nach Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindung injiziert. Ein Sitzungs-Zeitmesser ("session timer") wird anschließend an die Formalin-Injektion gestartet, und die Zeitmenge, die das Tier mit Lecken oder Beißen der injizierten Pfote verbringt, wird mit einer Hand-Stoppuhr gestoppt. Die kumulative Zeit, die verbracht wurde mit Beschäftigung bei einer Schmerzreaktion wird manuell in 5 Minuten-Intervallen 45 Minuten lang nach Formalin-Injektion aufgezeichnet. Frühphasenreaktion umfasst die Minuten 0 bis 10, und die Spätphasenreaktion umfasst die Minuten 11 bis 45. Am Ende der Versuchszeitdauer werden die Tiere unter Verwendung von Kohlendioxid getötet.
  • (iv) Datenanalyse:
  • Wie obenstehend vorgetragen, wird die Reaktion in Frühphasen-Verhaltenweisen (Gesamtzeit, die mit Lecken während Minute 0 bis 10 nach der Formalin-Injektion verbracht wurde) und Spätphasen-Verhaltenweisen (Gesamtheit, die mit Lecken während Minuten 11 bis 45 nach Formalin-Injektion verbracht wurde) unterteilt. Zeitwerte werden für die Nur-Vehikel-Dosis-Gruppe (die Kontrollgruppe) und jede Behandlungsgruppe erhalten. Zum Zweck der Messung der Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen werden die Spätphasen-Zeitwerte einer gegebenen Behandlungsgruppe statistisch verglichen mit den Spätphasen-Zeitwerten, die für die Kontrollgruppe erhalten wurden, wobei entweder Student-t-Test oder einfache Varianzanalyse (ANOVA) eingesetzt werden.
  • Die Ergebnisse werden als die getestete Dosis in Milligramm erfindungsgemäßer Verbindung pro Kilogramm Versuchstier (mg/kg) angegeben. Eine Verbindung wird als aktiv gekennzeichnet, wenn sie eine statistisch signifikante Verringerung der Zeit bewirkte, die Tiere, denen die erfindungsgemäße Verbindung plus Vehikel verabreicht wurde, sich mit schmerzbezogenen Verhaltensweisen zu beschäftigen, im Vergleich zu der Zeit, die durch Tiere verbracht wurde, die Vehikel alleine erhielten. Erfindungsgemäße Verbindungen werden typischerweise bei 10 mg/kg und/oder 30 mg/kg verabreicht, und die Aktivitäten werden entweder als größer als (>) oder kleiner als (<) diese Dosen angegeben.
  • (b) Der 6-OHDA-lädierte Ratte-Assay (6-OHDA)
  • Das 6-OHDA-Modell wird verwendet, um erfindungsgemäße Verbindungen auf Anti-Parkinson-Aktivität zu testen.
  • (i) 6-OHDA-lädierte Ratte-Assay-Protokoll:
  • 6-Hydroxydopamin-lädierte Ratten wurden verwendet (siehe Ungerstedt U., Arbuthnott G. W., Quantitative recording of rotational behavior in rats after 6-hydroxy-dopamine lesions of the nigrostraiatal dopamine system. Brain Res. 1971; 24(3): 485–493). Erwachsene männliche Sprague-Dawley-Ratten wurden mit Chloralhydrat anästhesiert, und einseitige Läsionen des nigrostriatalen Dopamin-Systems werden durch Infusion von 8 μg 6-Hydroxydopamin HBr (6-OHDA) in das rechte mediale Vorderhirnbündel bewerkstelligt. Die Ratten werden 30 Minuten vor dem operativen Eingriff mit 25 mg/kg Desipramin HCl intraperitoneal (IP) vorbehandelt, um noradrenerge Neuronen zu schützen, und mit 25 mg/kg Pargylin IP, um die Effekte von 6-OHDA zu potenzieren. Frühestens 3 Wochen nach dem operativen Eingriff wird das Drehverhalten ("rotational behavior") beurteilt, das induziert wird durch 50 μg/kg Apomorphin HCl, subkutan verabreicht (SC). Nur Ratten, die mehr als 100 kontraversive Drehungen/Stunde auf Apomorphin zeigen, werden für die vorliegenden Experimente verwendet.
  • (ii) Messung des tierischen Verhaltens:
  • Drehverhalten wird gemessen unter Verwendung eines automatischen Rotometersystems (Rotorat Rotational Activity System, MED Associates, Georgia, VT). Anti-Parkinson-Aktivität wird bestimmt als die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindung, die kontraversive Drehung zu potenzieren, die durch L-DOPA-Methylester induziert wird, dosiert bei 10 mg/kg SC, über eine 6-stündige Zeitdauer. Die Experimente werden durchgeführt unter Verwendung eines Über-Kreuz-Paradigmas ("crossover paradigm"), wobei jede Ratte entweder Vehikel plus L-DOPA oder eine erfindungsgemäße Verbindung plus L-DOPA in zufällig angeordneter Folge erhielt. Ratten werden in 7-tägigen Intervallen getestet. Bei Experimenten, in denen die erfindungsgemäßen Verbindungen oral (po) getestet werden, wird den Ratten 16 Stunden lang Futter entzogen.
  • (iii) Datenanalyse:
  • Statistische Analyse zwischen Behandlungsgruppen wird unter Verwendung eines gepaarten t-Tests durchgeführt. Die Ergebnisse werden als die minimal wirksame Dosis (MED) in Milligramm erfindungsgemäßer Verbindung pro Kilogramm Versuchstier (mg/kg) angegeben, die erforderlich ist, um eine statistisch signifikante Erhöhung der gesamten kontraversiven Drehungen bei Ratten zu bewirken, denen die erfindungsgemäße Verbindung verabreicht wurde, im Vergleich zu Ratten, die nur L-DOPA alleine erhielten. Erfindungsgemäße Verbindungen werden typischerweise bei 10 mg/kg und/oder 30 mg/kg verabreicht, und die MEDs werden angegeben als entweder größer als (>) oder kleiner als (<) diese Dosen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in einer breiten Vielfalt oraler und parenteraler Dosierungsformen hergestellt und verabreicht werden. Daher können die erfindungsgemäßen Verbindungen durch Injektion verabreicht werden, d. h., intravenös, intramuskulär, intrakutan, subkutan, intraduodenal oder intraperitoneal. Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen durch Inhalation, beispielsweise intranasal, verabreicht werden. Zusätzlich können die erfindungsgemäßen Verbindungen transdermal verabreicht werden. Es wird für den Fachmann auf dem Gebiet offensichtlich sein, dass die nachstehenden Dosierungsformen als die wirksame Komponente entweder eine Verbindung der Formel VII oder ein entsprechendes pharmazeutisch annehmbares Salz einer Verbindung der Formel II umfassen können.
  • Zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen aus Verbindungen der vorliegenden Erfindung können pharmazeutisch annehmbare Träger entweder fest oder flüssig sein. Präparate in fester Form umfassen Pulver, Tabletten, Pillen, Kapseln, Cachets, Suppositorien und dispergierbare Körnchen. Ein fester Träger kann eine oder mehrere Substanzen, die auch als Verdünnungsmittel, Aromatisierungsmittel, Bindemittel, Konservierungsmittel, Tablettenzerfallsmittel wirken können, oder ein Verkapselungsmaterial sein.
  • Bei Pulvern ist der Träger ein fein zerteilter Feststoff, der in einem Gemisch mit der fein zerteilten aktiven Komponente ist.
  • Bei Tabletten wird die aktive Komponente mit dem Träger, der die notwendigen Bindungseigenschaften hat, in geeigneten Anteilen gemischt und in die gewünschte Form und Größe kompaktiert.
  • Die Pulver und Tabletten enthalten bevorzugt von 5 oder 10 bis etwa 70% der aktiven Verbindung. Geeignete Träger sind Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talk, Zucker, Lactose, Pektin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Tragakanth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, ein niedrigschmelzendes Wachs, Kakaobutter und dergleichen. Der Begriff "Zubereitung" soll die Formulierung der aktiven Verbindung mit Verkapselungsmaterial als einen Träger umfassen, wobei eine Kapsel bereitgestellt wird, in der die wirksame Komponente mit oder ohne andere Träger durch einen Träger umgeben ist, der daher mit ihr in Verbindung ist. Gleichermaßen sind Cachets und Pastillen eingeschlossen. Tabletten, Pulver, Kapseln, Pillen, Cachets und Pastillen können als feste Dosierungsformen verwendet werden, die für orale Verabreichung geeignet sind.
  • Zur Herstellung von Suppositorien wird zuerst ein niedrigschmelzendes Wachs, wie z. B. ein Gemisch von Fettsäureglyceriden oder Kakaobutter, geschmolzen, und die wirksame Komponente wird homogen darin dispergiert, z. B. durch Rühren. Das geschmolzene homogen Gemisch wird dann in Formen zweckdienlicher Größe gegossen, abkühlen gelassen und dadurch verfestigen gelassen.
  • Zubereitungen in flüssiger Form umfassen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, beispielsweise Wasser- oder Wasser-Propylenglykol-Lösungen. Für parenterale Injektion können flüssige Zubereitungen in Lösung in wässriger Polyethylenglykollösung formuliert werden.
  • Zur oralen Verwendung geeignete wässrige Suspensionen können hergestellt werden durch Auflösen der wirksamen Komponente in Wasser und Zugeben geeigneter Färbemittel, Aromen, Stabilisierungs- und Verdickungsmittel, wie es gewünscht wird.
  • Zur oralen Verwendung geeignete wässrige Suspensionen können hergestellt werden durch Dispergieren der fein verteilten wirksamen Komponente in Wasser mit viskosem Material, wie z. B. natürlichen oder synthetischen Gummen, Harzen, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und anderen gut bekannten Suspendierungsmitteln.
  • Auch umfasst werden Zubereitungen in fester Form, die, kurz vor der Verwendung, zu Zubereitungen in flüssiger Form für orale Verabreichung umgewandelt werden sollen. Derartige flüssige Formen umfassen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Diese Zubereitungen können, zusätzlich zu der wirksamen Komponente, Färbemittel, Aromen, Stabilisatoren, Puffer, natürliche und künstliche Süßungsmittel, Dispergiermittel, Verdickungsmittel, Solubilisierungsmittel und dergleichen, enthalten.
  • Die pharmazeutische Zubereitung ist bevorzugt in Einzeldosierungsform. Bei einer derartigen Form ist die Zubereitung aufgeteilt in Einzeldosen, die geeignete Mengen der wirksamen Komponente enthalten. Die Einzeldosierungsform kann eine verpackte Zubereitung sein, wobei die Packung diskrete Mengen der Zubereitung enthält, wie z. B. abgepackte Tabletten, Kapseln und Pulver in Phiolen oder Ampullen. Die Einzeldosierungsform kann auch eine Kapsel, eine Tablette, ein Cachet oder eine Pastille selbst sein oder sie kann die entsprechende Anzahl einer jeglichen dieser in verpackter Form sein.
  • Die Menge der aktiven Komponente in einer Einzeldosis-Zubereitung kann gemäß der besonderen Anwendung und der Wirksamkeit der aktiven Komponente von 0,1 mg bis 100 mg, bevorzugt 0,5 mg bis 100 mg, variiert oder angepasst werden. Die Zusammensetzung kann, wenn gewünscht, auch andere kompatible therapeutische Agentien enthalten.
  • Bei therapeutischer Verwendung als Antagonisten oder als Agentien bzw. Wirkstoffe zur Behandlung von Erkrankungen werden die im pharmazeutischen Verfahren dieser Erfindung eingesetzten Verbindungen bei der anfänglichen Dosierung von etwa 0,01 mg bis etwa 100 mg/kg täglich verabreicht. Ein täglicher Dosisbereich von etwa 0,01 mg bis etwa 10 mg/kg wird bevorzugt. Die Dosierungen können jedoch abhängig von den Erfordernissen des Patienten, der Schwere des Zustandes, der behandelt wird, der Verbindung, die eingesetzt wird, variiert werden. Bestimmung der geeigneten Dosierung für eine spezielle Situation ist innerhalb der Fähigkeiten auf dem Fachgebiet. Im Allgemeinen wird die Behandlung mit kleineren Dosierungen begonnen, die weniger als die optimale Dosis der Verbindung sind. Danach wird die Dosierung um kleine Schritte erhöht, bis der optimale Effekt unter den Umständen erreicht wird. Für die Zweckmäßigkeit kann die Gesamt-Tagesdosierung geteilt und in Anteilen während des Tages verabreicht werden, wenn es gewünscht wird.
  • BEISPIEL 5 Tablettenformulierung:
    Figure 00420001
  • Die Verbindung von Beispiel 1, Lactose und Maisstärke (zum Mischen) werden bis zur Einheitlichkeit gemischt. Die Maisstärke (für Paste) wird in 200 ml Wasser suspendiert und unter Rühren erhitzt, um eine Paste zu bilden. Die Paste wird verwendet, um die gemischten Pulver zu granulieren. Die nassen Körnchen werden durch ein Nr. 8-Handsieb passiert und bei 80°C getrocknet. Die trockenen Körnchen werden mit 1% Magnesiumstearat gleitfähig gemacht ("lubricated") und zu einer Tablette gepresst. Derartige Tabletten können einem Menschen ein- bis viermal am Tag zur Behandlung einer Erkrankung verabreicht werden, die durch Übererregung von NMDA-Rezeptor-Kanal-Komplexen verursacht wird.
  • BEISPIEL 6
  • Beschichtete Tabletten:
  • Die Tabletten von Beispiel 5 werden auf eine gebräuchliche Weise mit einer Beschichtung aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragakanth und Färbemittel beschichtet.
  • BEISPIEL 7
  • Injektionsphiolen:
  • Der pH einer Lösung von 500 g erfindungsgemäßer Verbindung und 5 g Dinatriumhydrogenphosphat wird auf pH 6,5 in 3 l doppelt destilliertem Wasser unter Verwendung von 2 M Salzsäure eingestellt. Die Lösung wird steril filtriert, und das Filtrat wird in Injektionsphiolen gefüllt, lyophilisiert unter sterilen Bedingungen und aseptisch verschlossen. Jede Injektionsphiole enthält 25 mg der erfindungsgemäßen Verbindung.
  • BEISPIEL 8
  • Suppositorien:
  • Ein Gemisch aus 25 g der Verbindung von Beispiel 4, 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter wird geschmolzen, in Formen gegossen und abkühlen gelassen. Jedes Suppositorium enthält 25 mg der Verbindung von Beispiel 4b.
  • BEISPIEL 9
  • Lösung:
  • Eine Lösung wird hergestellt aus 1 g der Verbindung von Beispiel 3a, 9,38 g NaH2PO4·12H2O, 28,48 g Na2HP4·H2O und 1,0 g Benzalkoniumchlorid in 940 ml doppelt destilliertem Wasser. Der pH der Lösung wird unter Verwendung von 2 M Salzsäure auf pH 6,8 eingestellt. Die Lösung wird mit 1,0 l doppelt destilliertem Wasser verdünnt und durch Bestrahlung sterilisiert. Ein 25 ml-Volumen der Lösung enthält 25 mg der Verbindung von Beispiel 3a.
  • BEISPIEL 10
  • Salbe:
  • 500 mg der Verbindung von Beispiel 1 wird mit 99,5 g Petrolatum bzw. Vaseline ("petroleum jelly") unter aseptischen Bedingungen gemischt. Eine 5 g-Portion der Salbe enthält 25 mg der Verbindung von Beispiel 1.
  • BEISPIEL 11
  • Kapseln:
  • 2 kg der Verbindung von Beispiel 2a werden auf eine übliche Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so dass jede Kapsel 25 mg der erfindungsgemäßen Verbindung enthält.
  • BEISPIEL 12
  • Ampullen:
  • Eine Lösung von 2,5 kg der Verbindung von Beispiel 2b wird in 60 l doppelt destilliertem Wasser gelöst. Die Lösung wird steril filtriert, und das Filtrat wird in Ampullen gefüllt. Die Ampullen werden unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und aseptisch verschlossen. Jede Ampulle enthält 25 mg der Verbindung von Beispiel 2b.

Claims (13)

  1. Eine Verbindung der Formel (VII)
    Figure 00440001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei * cis oder trans oder Gemische davon bedeutet; R Wasserstoff oder Alkyl ist; R1 unabhängig ausgewählt ist aus Alkyl, substituiertem Alkyl, Alkenyl, substituiertem Alkenyl, Alkoxy, substituiertem Alkoxy, Alkylaminoalkyl, Hydroxyalkyl, (Aminocarbonyl)-alkyl, (Alkylthio)-alkyl, Carboxyalkyl, Halogenalkyl und Halogen; g eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist; B ein Heterocyclen ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
    Figure 00440002
    wobei X O, S oder N-R3 ist und R3 Wasserstoff oder Alkyl ist; -E-Y- ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -CH=CH-N(H)-, -(CH2)2-N(H)-, -CH=N-N(H)-, -C(O)-CH2-N(H)-, -CH2-C(O)-N(H)-, -CH2-S(O)-N(H)-, -CH2-S(O)2-N(H)-, -CH=CH-CH(OH)-, -(CH2)2-CH(OH)-, -C(O)-C(H)=C(OH)-, -C(O)-N=C(OH)-, -N=CH-N(H)-, -N(H)-C(O)-N(H)-, -O-C(O)-NH-, -S-C(O)-NH-, -O-N=CH(OH)-, -S-N=CH(OH)-, -N=N-N(H)-, -N=N-N(OH)-, -CH=CH-CH=C(OH)-, -(CH2)3-CH(OH)-, -(CH2)2-C(O)-N(H)-, -(CH2)2-S(O)-N(H)-, -(CH2)2-S(O)2-N(H)-, -CH=CH-C(O)-N(H)-, -C(O)-NH-N=C(OH)-, -CH=N-N=C(OH)-, -CH=N(O)-N=C(OH)-, -N(H)-C(O)-N=C(OH)-, -N=CH-C(O)-NH-, -O-CH2-C(O)-NH-, -S-CH2-C(O)-NH- und -N(H)-C(O)-C(O)-N(H)-; der Begriff „Alkyl" eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet; der Begriff „Alkenyl" eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen und 1 oder 2 Ungesättigtheitsstellen bedeutet; der Begriff „Alkoxy" eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, die über ein Sauerstoffatom gebunden ist, bedeutet; der Begriff „Aryl" einen aromatischen carbocyclischen Ring mit 6 oder 10 Kohlenstoffatomen bedeutet; der Begriff „Aralkyl" einen aromatischen carbocyclischen Ring mit 6 oder 10 Kohlenstoffatomen, der über eine Alkylengruppe gebunden ist, bedeutet; der Begriff „Alkylen" einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffketten-Direst aus 1 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet; der Begriff „Cycloalkyl", einen gesättigten carbocyclischen Ring mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet; und sich die Begriffe „substituiertes Alkyl", „substituiertes Alkenyl", „substituiertes Alkoxy", „substituiertes Aryl", „substituiertes Aralkyl" und „substituiertes Cycloalkyl" auf Gruppen beziehen, die substituiert sind mit 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, OH, O-(C1-C6-Alkyl), OC(O)-(C1-C6-Alkyl), -(C1-C6-Alkylen)-OH, -(C1-C6-Alkylen)-O-(C1-C6-alkyl), NH2, N(H)-(C1-C6-Alkyl), N-(C1-C6-Alkyl)2, NHC(O)-(C1-C6-Alkyl), -(C1-C6-Alkylen)-NH2, -(C1-C6-Alkylen)-N(H)-(C1-C6-alkyl), -(C1-C6-Alkylen)-N-(C1-C6-alkyl)2, SH, S-(C1-C6-Alkyl), S-C(O)-(C1-C6-Alkyl), -(C1-C6-Alkylen)-SH, -(C1-C6-Alkylen)-S-(C1-C6-alkyl), unsubstituiertem Cycloalkyl, C(O)-(C1-C6-Alkyl), CO2H, CO2-(C1-C6-Alkyl), C(O)NH2, C(O)NH-(C1-C6-Alkyl) und C(O)N-(C1-C6-Alkyl)2, wobei (C1-C6-Alkyl) einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, (C1-C6-Alkylen) einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffketten-Direst mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und unsubstituiertes Cycloalkyl wie obenstehend definiert ist, und weiterhin einer der drei Substituenten in substituiertem Alkyl, substituiertem Alkenyl (nur an gesättigten Kohlenstoffen), substituiertem Alkoxy, substituiertem Aralkyl (nur an gesättigten Kohlenstoffatomen) und substituiertem Cycloalkyl Oxo sein kann.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wiedergegeben durch Formel (VIII)
    Figure 00460001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  3. Verbindung nach Anspruch 2 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, die trans-6-{4-[Methyl-(2-methyl-5-phenyl-furan-3-ylmethyl)amino]-cyclohexyl}-3H-benzoxazol-2-on ist.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, wiedergegeben durch Formel (IX)
    Figure 00470001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  5. Verbindung nach Anspruch 4 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: trans-(R)-6-{4-[(2-Oxo-3-phenyl-oxazolidin-5-ylmethyl)amino]-cyclohexyl}-3H-benzoxazol-2-on und trans-(R)-6-{4-[Methyl-(2-oxo-3-phenyl-oxazolidin-5-yl-methyl)amino]-cyclohexyl}-3H-benzoxazol-2-on.
  6. Verbindung nach Anspruch 1, wiedergegeben durch Formel (X)
    Figure 00470002
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  7. Verbindung nach Anspruch 6 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: trans-6-{4-[(5-Methyl-2-phenyl-thiazol-4-ylmethyl)-amino]-cyclohexyl}-3H-benzoxazol-2-on und trans-6-{4-(Methyl-(5-methyl-2-phenyl-thiazol-4-ylmethyl)-amino]-cyclohexyl}-3H-benzoxazol-2-on.
  8. Verbindung nach Anspruch 1, wiedergegeben durch Formel (XI)
    Figure 00480001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  9. Verbindung nach Anspruch 8 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: trans-6-(4-{[3-(4-Fluorphenyl)-4,5-dihydro-isoxazol-5-yl-methyl]-amino}-cyclohexyl)-3H-benzoxazol-2-on und trans-6-(4-{[3-(4-Fluorphenyl)-4,5-dihydro-isoxazol-5-yl-methyl]-methyl-amino}-cyclohexyl)-3H-benzoxazol-2-on.
  10. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel, Träger oder Exzipiens, umfasst.
  11. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Schlaganfall, cerebraler Ischämie, Depression, Trauma, Hypoglycämie, Angst, Migränekopfschmerz, Konvulsionen, Gehörverlust, der durch Aminoglycosid-Antibiotika induziert ist, Psychose, Glaukom, CMV-Retinitis, Opioidtoleranz oder -Entzug, Schmerz, einschließlich chronischem Schmerz, neuropatischem Schmerz oder Operationsschmerz, oder Harninkontinenz.
  12. Verwendung nach Anspruch 11, die weiterhin einen Dopamin-Agonisten umfasst.
  13. Verwendung nach Anspruch 12, wobei der Dopamin-Agonist L-DOPA ist.
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