JP2007536319A - 置換されたシクロヘキシル酢酸誘導体 - Google Patents
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Abstract
本発明は、置換されたシクロヘキシル酢酸誘導体, その製造方法、この化合物を含む医薬及び置換されたシクロヘキシル酢酸誘導体を医薬の製造に使用する方法に関する。
Description
R1 及びR2 は、相互に無関係にH; CHO; C1-5 アルキル(それぞれ飽和又は不飽和, 分枝状又は非分枝状, 一回以上置換されているか又は置換されていない); C3-8 シクロアルキル(それぞれ飽和又は不飽和、 一回以上置換されているか又は置換されていない); 又はC1-3 アルキルを介して結合しているアリール, C3-8 シクロアルキル又はヘテロアリール(それぞれ 一回以上置換されているか又は置換されていない )を示すか、
又は基R1 及びR2 は一緒になってCH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2又は(CH2)3-6,
[式中、R10 はH; C1-5 アルキル(それぞれ飽和又は不飽和, 分枝状又は非分枝状, 一回以上置換されているか又は置換されていない); C3-8 シクロアルキル(それぞれ飽和又は不飽和、 一回以上置換されているか又は置換されていない); 又はC1-3 アルキルを介して結合しているアリール, C3-8 シクロアルキル又はヘテロアリール(それぞれ 一回以上置換されているか又は置換されていない)を示す。]
を示し、
R3 は、C1-5 アルキル(それぞれ飽和又は不飽和, 分枝状又は非分枝状, 一回以上置換されているか又は置換されていない); C3-8 シクロアルキル(それぞれ飽和又は不飽和、 一回以上置換されているか又は置換されていない);アリール 又はヘテロアリール(それぞれ置換されていないか又は1回以上置換されている); C1-3 アルキル基を介して結合しているアリール, ヘテロアリール又はC3-8 シクロアルキル(それぞれ置換されていないか又は1回以上置換されている); ナフチル, アントラセニル, チオフェニル, ベンゾチオフェニル, フリル, ベンゾフラニル, ベンゾジオキソラニル, インドリル, インダニル, ベンゾジオキサニル, ピロリル, ピリジル, ピリミジル 又は ピラジニル(それぞれ置換されていないか又は1回以上置換されている); フェニル, 2-フルオロフェニル, 3-フルオロフェニル, 4-フルオロフェニル, 2-クロロフェニル, 4-クロロフェニル, 3-クロロフェニル, 2-ブロモフェニル, 3-ブロモフェニル, 4-ブロモフェニル, 2-シアノフェニル, 3-シアノフェニル, 4-シアノフェニル, 2-メチルフェニル, 3-メチルフェニル, 4-メチルフェニル, 2-メトキシフェニル, 3-メトキシフェニル, 4- メトキシフェニル, 2-トリフルオロメチルフェニル, 3-トリフルオロメチルフェニル, 4-トリフルオロメチルフェニル, 2-エチルフェニル, 3-エチルフェニル, 4-エチルフェニル, 2-エトキシフェニル, 3-エトキシフェニル, 4-エトキシフェニル, 2-ヒドロキシフェニル, 3-ヒドロキシフェニル, 4-ヒドロキシフェニル, 2,3-ジクロロフェニル, 3,4-ジクロロフェニル, 3,5-ジクロロフェニル, 2,4-ジクロロフェニル, 2,3-ジフルオロフェニル, 3,4-ジフルオロフェニル, 3,5-ジフルオロフェニル, 2,4-ジフルオロフェニル, 2-フルオロ-3-クロロフェニル, 2-クロロ-3-フルオロフェニル, 2-クロロ-4-フルオロフェニル, 2-フルオロ-4-クロロフェニル, 4-フルオロ-3-クロロフェニル, 4-フルオロ-3-メチルフェニル, 4-tert.-ブチルフェニル, 4-フルオロ3-クロロフェニル, 4-ブロモ-3-フルオロフェニル, 3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル, 4-クロロ-2-トリフルオロメチルフェニル, 2-メトキシ-5-メチルフェニル, 5-クロロ-2-メトキシフェニル, 4-フェノキシフェニル, 2-メチルチオフェニル, 3-メチルチオフェニル, 4-メチルチオフェニル, 5-フルオロ-2-メトキシフェニル, 4-クロロ-3-トリフルオロメチル又は 4-ブロモ-2-メチルフェニルを示し、
R4 は-(CR6R7)nR8
[式中、 nは 0, 1, 2, 3, 4, 5 又は 6 を示し、
R6 は、H 又は C1-5-アルキル(分枝状又は非分枝状,飽和又は不飽和, 置換されていないか又は一回以上置換されている)を示し、
R7 は、H, C1-5-アルキル(分枝状又は非分枝状, 飽和又は不飽和, 置換されていないか又は一回以上置換されている), 又は COOR9 を示すか、
又はR6 及びR7 は環 (CH2)kCHR8(CH2)m(式中、 k = 1, 2, 3 及び m = 1, 2)を形成し、
R8 はC3-8-シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール(それぞれ置換されていないか又は1回以上置換されている)を示し、
R9 はH 又はC1-5-アルキル(分枝状又は非分枝状, 飽和又は不飽和, 置換されていないか又は一回以上置換されている)を示す。]
を示し、
R5 は、 H 又は-(CH2)lR8 (式中、 l は1, 2 又は3を示す。) を示すか,又は
R4 と一緒になって CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR11CH2CH2又は(CH2)3-6
[式中、R11 は、H; C1-5-アルキル(それぞれ飽和又は不飽和, 分枝状又は非分枝状, 一回以上置換されているか又は置換されていない); C3-8-シクロアルキル(それぞれ飽和又は不飽和, 1回以上置換されているか又は置換されていない); アリール-, 又はヘテロアリール (それぞれ1回以上置換されているか又は置換されていない); 又はC1-3-アルキルを介して結合しているアリール , C3-8-シクロアルキル又はヘテロアリール(それぞれ1回以上置換されているか又は置換されていない)を示す。]
を示す。}
で表わされる置換されたシクロヘキシル酢酸誘導体である。
又は 基 R1及びR2 は一緒になって環を形成し、そしてCH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2又は (CH2)3-6
(式中、R10 は、H; C1-5-アルキル(飽和又は不飽和, 分枝状又は非分枝状, 一回以上置換されているか又は置換されていない)示す。)
を示す。
(式中、
R3 が、シクロペンチル, シクロヘキシル, ナフチル, チオフェニル, ベンゾチオフェニル, フリル, ベンゾフラニル, ベンゾジオキソラニル, インドリル, インダニル, ベンゾジオキサニル又は ピリジル(それぞれ置換されていないか又は1回以上置換されている);飽和、非分枝状C1-2-アルキルを介して結合しているC5-6-シクロアルキル, フェニル, ナフチル, アントラセニル, チオフェニル, ベンゾチオフェニル, ピリジル, フリル, ベンゾフラニル, ベンゾジオキソラニル, インドリル, インダニル, ベンゾジオキサニル, ピロリル, ピリミジル 又は ピラジニル(それぞれ置換されていないか又は1回以上置換されている); フェニル, 2-フルオロフェニル, 3-フルオロフェニル, 4-フルオロフェニル, 2-クロロフェニル, 4-クロロフェニル, 3-クロロフェニル, 2-ブロモフェニル, 3-ブロモフェニル, 4-ブロモフェニル, 2-シアノフェニル, 3-シアノフェニル, 4-シアノフェニル, 2-メチルフェニル, 3-メチルフェニル, 4-メチルフェニル, 2-メトキシフェニル, 3-メトキシフェニル, 4- メトキシフェニル, 2-トリフルオロメチルフェニル, 3-トリフルオロメチルフェニル, 4-トリフルオロメチルフェニル, 2-エチルフェニル, 3-エチルフェニル, 4-エチルフェニル, 2-エトキシフェニル, 3-エトキシフェニル, 4-エトキシフェニル, 2-ヒドロキシフェニル, 3-ヒドロキシフェニル, 4-ヒドロキシフェニル, 2,3-ジクロロフェニル, 3,4-ジクロロフェニル, 3,5-ジクロロフェニル, 2,4-ジクロロフェニル, 2,3-ジフルオロフェニル, 3,4-ジフルオロフェニル, 3,5-ジフルオロフェニル, 2,4-ジフルオロフェニル, 2-フルオロ-3-クロロフェニル, 2-クロロ-3-フルオロフェニル, 2-クロロ-4-フルオロフェニル, 2-フルオロ-4-クロロフェニル, 4-フルオロ-3-クロロフェニル, 4-フルオロ-3-メチルフェニル, 4-tert.-ブチルフェニル, 4-フルオロ3-クロロフェニル, 4-ブロモ-3-フルオロフェニル, 3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル, 4-クロロ-2-トリフルオロメチルフェニル, 2-メトキシ-5-メチルフェニル, 5-クロロ-2-メトキシフェニル, 4-フェノキシフェニル, 2-メチルチオフェニル, 3-メチルチオフェニル, 4-メチルチオフェニル, 5-フルオロ-2-メトキシフェニル, 4-クロロ-3-トリフルオロメチル又は 4-ブロモ-2-メチルフェニル を示し、
特に
R3 が、ナフチル, チオフェニル 又はピリジル(それぞれ置換されていないか又は1回以上置換されている);飽和、非分枝状C1-2-アルキル基を介して結合しているC5-6-シクロアルキル, フェニル, ナフチル, チオフェニル, ピリジル(それぞれ置換されていないか又は1回以上置換されている); フェニル, 2-フルオロフェニル, 3-フルオロフェニル, 4-フルオロフェニル, 2-クロロフェニル, 4-クロロフェニル, 3-クロロフェニル, 2-シアノフェニル, 3-シアノフェニル, 4-シアノフェニル, 2-メチルフェニル, 3-メチルフェニル, 4-メチルフェニル, 2-メトキシフェニル, 3-メトキシフェニル, 4- メトキシフェニル, 2-トリフルオロメチルフェニル, 3-トリフルオロメチルフェニル, 4-トリフルオロメチルフェニル, 2-エチルフェニル, 3-エチルフェニル, 4-エチルフェニル, 2-エトキシフェニル, 3-エトキシフェニル, 4-エトキシフェニル, 2,3-ジクロロフェニル, 3,4-ジクロロフェニル, 3,5-ジクロロフェニル, 2,4-ジクロロフェニル, 2,3-ジフルオロフェニル, 3,4-ジフルオロフェニル, 3,5-ジフルオロフェニル, 2,4-ジフルオロフェニル, 2-フルオロ-3-クロロフェニル, 2-クロロ-3-フルオロフェニル, 2-クロロ-4-フルオロフェニル, 2-フルオロ-4-クロロフェニル, 4-フルオロ-3-クロロフェニル, 4-フルオロ-3-メチルフェニル, 4-tert.-ブチルフェニル, 4-フルオロ3-クロロフェニル, 3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル, 4-クロロ-2-トリフルオロメチルフェニル, 2-メトキシ-5-メチルフェニル, 5-クロロ-2-メトキシフェニル, 4-フェノキシフェニル, 2-メチルチオフェニル, 3-メチルチオフェニル, 4-メチルチオフェニル又は 4-クロロ-3-トリフルオロメチルを示す。)
が好ましい。
(式中、R8 が、シクロブチル, シクロプロピル, シクロペンチル, シクロヘキシル, シクロヘプチル, シクロオクチル, アントラセニル, インドリル, ナフチル, ベンゾフラニル, ベンゾチオフェニル, インダニル, ベンゾジオキサニル, ベンゾジオキソラニル, アセナフチル, カルバゾリル, フェニル, チオフェニル, フリル, ピリジル, ピロリル, ピラジニル又はピリミジル, フルオレニル, フルオロアンセニル, ベンゾチアゾリル, ベンゾトリアゾリル又は ベンゾ[1,2,5]チアゾリル又は1,2-ジヒドロアセナフテニル, ピリジニル, フラニル, ベンゾフラニル, ピラゾリノニル, オキソピラゾリノニル, ジオキソラニル, アダマンチル, ピリミジニル, キノリニル, イソキノリニル, フタラジニル又はキナゾリニル(それぞれ置換されていないか又は1回以上置換されている)を示し、
特に
R8 がシクロペンチル, シクロヘキシル, シクロヘプチル, シクロオクチル, アントラセニル, インドリル, ナフチル, ベンゾフラニル, ベンゾチオフェニル, インダニル, ベンゾジオキサニル, ベンゾジオキソラニル, アセナフチル, カルバゾリル, フェニル, チオフェニル, フリル, ピリジル, ピロリル, ピラジニル又はピリミジル(それぞれ置換されていないか又は1回以上置換されている)を示す。)
が好ましい。
そのラセミ化合物;そのエナンチオマー、そのジアステレオマー, そのエナンチオマー又はそのジアステレオマーの混合物又は個々のエナンチオマー又はジアステレオマーの混合物; その塩基及び(又は)生理学的に許容し得る酸又はカチオンの塩の形にある、
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシリデン)-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-アセトアミド; 塩酸塩
2-[2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシリデン)-アセチルアミノ]-3-(1H-インドール-3-イル)-プロパン酸メチルエステル; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシリデン)-N-(3-フェニル-プロピル)-アセトアミド; 塩酸塩
N-ベンジル-2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシリデン)-アセトアミド; 塩酸塩
2-[2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシリデン)-アセチルアミノ]-3-(1H-インドール-3-イル)-プロパン酸メチルエステル; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシリデン)-N-フェネチル-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシリデン)-N-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシリデン)-N-(4-フルオロ-ベンジル)-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシリデン)-N-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシリデン)-N-(4-フルオロ-フェニル)-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシリデン)-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチル-エチル]-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシリデン)-N-(4-フェニル-ブチル)-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシリデン)-N-(1H-インドール-3-イルメチル)-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシリデン)-N-[4-(1H-インドール-3-イル)-ブチル]-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシリデン)-N-[3-(1H-インドール-3-イル)-プロピル]-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシリデン)-N-[5-(1H-インドール-3-イル)-ペンチル]-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシリデン)-N-[6-(1H-インドール-3-イル)-ヘキシル]-アセトアミド; 塩酸塩
2-[4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロ-フェニル)-シクロヘキシリデン]-N-(3-フェニル-プロピル)-アセトアミド; 塩酸塩
2-[4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロ-フェニル)-シクロヘキシリデン]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-アセトアミド; 塩酸塩
2-[4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロ-フェニル)-シクロヘキシリデン]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチル-エチル]-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-ピリジン-2-イル-シクロヘキシリデン)-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-ピリジン-2-イル-シクロヘキシリデン)-N-(3-フェニル-プロピル)-アセトアミド; 塩酸塩
2-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロ-フェニル)-シクロヘキシリデン]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-アセトアミド; 塩酸塩
2-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロ-フェニル)-シクロヘキシリデン]-N-(3-フェニル-プロピル)-アセトアミド; 塩酸塩
2-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロ-フェニル)-シクロヘキシリデン]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチル-エチル]-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-(3-フェニル-プロピル)-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-フェネチルアセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-(4-フェニルブチル)-アセトアミド; 塩酸塩
2-[2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-アセチルアミノ]-3-(1H-インドール-3-イル)-プロパン酸メチルエステル; 塩酸塩
カリウム; 2-[2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-アセチルアミノ]-3-(1H-インドール-3-イル)-プロパナート
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-(1H-インドール-3-イルメチル)-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-[4-(1H-インドール-3-イル)-ブチル]-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-[3-(1H-インドール-3-イル)-プロピル]-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-[5-(1H-インドール-3-イル)-ペンチル]-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]-アセトアミド; 塩酸塩
2-[4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロフェニル)-シクロヘキシル]-N-(3-フェニルプロピル)-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-[6-(1H-インドール-3-イル)-ヘキシル]-アセトアミド; 塩酸塩
2-[4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロフェニル)-シクロヘキシル]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-アセトアミド; 塩酸塩
2-[4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロフェニル)-シクロヘキシル]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-ピリジン-2-イル-シクロヘキシル)-N-(3-フェニル-プロピル)-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-ピリジン-2-イル-シクロヘキシル)-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-アセトアミド; 塩酸塩
2-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロフェニル)-シクロヘキシル]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-アセトアミド; 塩酸塩
2-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロフェニル)-シクロヘキシル]-N-(3-フェニルプロピル)-アセトアミド; 塩酸塩
2-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロフェニル)-シクロヘキシル]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-フェニル-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-(4-フルオロ-フェニル)-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-p-トリル-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-(4-メトキシ-フェニル)-アセトアミド; 塩酸塩
を含む群からなる、置換されたシクロヘキシル酢酸誘導体が最も好ましい。
無水DMF (60 ml)中に4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキサノン (2,0 g, 9,2 mmol)を有する溶液に、ホスホノ酢酸トリメチルエステル (1,99 ml, 13,8 mmol)をアルゴン下で添加する。カリウム-tert.-ブチラート (1,54 g, 13,8 mmol)を添加する。反応混合物を4時間60 ℃ に加温し、冷却後氷 (40 g)上に注ぐ。エーテル (150 ml)の添加後、相分離を行い、ついで水性相を再度 エーテル (2 ×50 ml)を用いて抽出する。一緒にされた有機相を乾燥させて、濃縮する。それによって、メチルエステルが黄色油状物として粗収率97 % (2,42 g)で得られる。
(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)酢酸-メチルエステル (2,4 g, 8,7 mmol) をエチルメチルケトン (70 ml)に溶解させ、氷冷下でクロロトリメチルシラン (1,66 ml, 13,17 mmol)を添加する。5 時間の反応させた後、エステルの塩酸塩 を無色固体として 収率78 % (1,95 g) (融点204-208℃)で得ることができる。
エタノール (200 ml)中に (4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)酢酸-メチルエステル-塩酸塩 (1,8 g, 5,8 mmol)を有する溶液に、 1,7M KOH (70,5 ml, 120 mmol)を添加し、16 時間 、RTで攪拌する。 反応混合物を濃縮し、残留物を水 (40 ml)中に取る。水性相をエーテル(2×40ml)で振出し、5.5M塩酸23.6ml, 130mmol)を添加する。水性相の濃縮後、残留物を エタノール (2 ×40 ml)で抽出し, 残存する塩化カリウムを分離して、濾液を濃縮する。これによって酸の塩酸塩が収率98 % (1,67 g)で 無色固体として得られる。
乾燥ジメチルホルムアミド(10 ml)中に(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)酢酸-塩酸塩 (200 mg, 0,676 mmol) を有する溶液に、アルゴン下に 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (182 mg, 1,35 mmol), トリプタミン (108 mg, 0,676 mmol) 及びN-メチルモルホリン (0,148 ml, 1,35 mmol) を添加する。澄明な溶液を0℃に冷却して、 ジシクロヘキシルカルボジイミド (278 mg, 1,35 mmol) を添加する。反応混合物を 3日間 RTで攪拌する。反応混合物の後処理を、沈殿した尿素の分離及び濾液の飽和NaCl-溶液 (40 ml) 及び飽和 NaHCO3-溶液 (10 ml)からなる混合物中への添加によって行う。それによって 依然として更に尿素が沈殿し、これを分離する。得られた濾液をエーテルで抽出する。水性相に、5M 水酸化ナトリウム溶液 (2 ml, 10 mmol) を添加して、水 (150 ml)で希釈する。そのによって生成物を無色固体として 収率31 % (84 mg)として沈殿する。
エチルメチルケトン (15 ml) 中に2-(ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)-N-[2-(1H-インドール-3-イル)エチル]アセトアミド (75 mg, 0,178 mmol)を有する溶液に、クロロトリメチルシラン (0,034 ml, 0,26 mmol) を添加する。2時間後、その塩酸塩をベージュ色固体として 収率75 % (61 mg) (融点 203-207 ℃)で単離することができる。
ジメチルホルムアミド (10 ml) 中に(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)酢酸-塩酸塩 (200 mg, 0,676 mmol)を有する溶液に、アルゴン下に 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (182 mg, 1,35 mmol), L-トリプトファンメチルエステル-塩酸塩 (172 mg, 0,676 mmol) 及びN-メチル-モルホリン (0,148 ml, 1,35 mmol) を添加する。この溶液を、0°Cに冷却して、ジシクロヘキシルカルボジイミド (278 mg, 1,35 mmol) を添加する。反応混合物を、6日間RTで攪拌する。反応混合物の後処理を、 沈殿した尿素の分離及び濾液の飽和NaCl-溶液 (40 ml) 及び飽和 NaHCO3-溶液 (10 ml) からなる混合物中への添加によって行う。それによって依然として更に尿素が沈殿し、これを分離する。得られた濾液をエーテルで抽出する。有機相を濃縮して, それによって生成物が黄色油状物(142 mg) として得られる。
2-[2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシリデン)アセチルアミノ]-3-(1H-インドール-3-イル)プロパン酸-メチルエステル (142 mg, 0,3 mmol)を、エチルメチルケトン (9 ml)に溶解させて、クロロトリメチルシラン (0,055 ml, 0,43 mmol) を添加する。2時間後、生成物を無色化合物として収量50 mg (15 %) (融点 164-168 ℃)で得ることができる。
(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)酢酸-塩酸塩 (200 mg, 0,676 mmol) をジクロロメタン (10 ml)に溶解させて、 トリエチルアミン (0,28 ml, 2,0 mmol) 及びN,N' ジ(スクシンイミジル)カーボネート(345 mg, 1,35 mmol) をアルゴン下に を添加する。24 時間反応させた後、反応混合物を濃縮し、エーテル (20 ml) 中に取り、 飽和 NaHCO3-溶液 (2 × 5 ml) で抽出する。有機相の乾燥及び濃縮の後、 生成物が収率52 % (124 mg) で無色油状物として得られる。
アセトニトリル (10 ml) 中に (4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)酢酸-2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステル (104 mg, 0,29 mmol)を有する溶液に、アルゴン下に 先ずL-トリプトファンメチルエステル(3, 74 mg, 0,29 mmol)を、ついで トリエチルアミン (0,071 ml, 0,5 mmol) を添加する。反応混合物を、2日間RTで攪拌し, ついで濃縮し、エーテル (30 ml) 中に取る。 有機相を飽和 NaHCO3-溶液(2 × 10 ml) で振出し、乾燥後濃縮する。それによって粗生成物が無色油状物として収量92 mg (69 %)で得られる。
エチルメチルケトン (3 ml) 中に(2S)-2-[(RS)-2-(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)-アセチルアミノ]-3-(1H-インドール-3-イル)プロパン酸-メチルエステル (92 mg, 0,2 mmol)を有する溶液に、クロロトリメチルシラン (0,038 ml, 0,3 mmol) を添加し、2 時間RTで攪拌する。 それによって生成物(43 mg, 43 %) (融点 193-195℃)が 無色固体として 沈殿する。この物質は2つの可能なジアステレオ異性体のうちの極性ジアステレオ異性体と分かった。
乾燥ジメチルホルムアミド (10 ml) 中に(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)酢酸-塩酸塩 (500 mg, 1,69 mmol) を有する溶液に、アルゴン下に 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (456 mg, 3,38 mmol), DL-α-メチルトリプタミン(0,142 ml, 1,69 mmol)及び N-メチルモルホリン (0,375 ml, 3,38 mmol) を添加する。この溶液を、0 ℃に冷却して、ジシクロヘキシルカルボジイミド (687 mg, 3,38 mmol) を添加する。反応混合物を6日間RTで攪拌する。反応混合物の後処理を、沈殿した尿素の分離及び濾液の飽和NaCl-溶液 (40 ml) 及び飽和 NaHCO3-溶液 (10 ml) からなる混合物中への添加によって行う。 それによって 依然として更に尿素が沈殿し、これを分離する。濾液に5M 水酸化ナトリウム溶液 (2 ml, 10 mmol) を添加し、水 (200 ml)で希釈する。 それによって 生成物をベージュ色固体として沈殿し、 収率83 % (581 mg) で得ることができる。 シリカゲル上でのクロマトグラフィー分離を、 EE/メタノール (15 : 1), (10 : 1) 及び(5 : 1)を用いて行う。それによって2-(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル ]アセトアミドの非極性ジアステレオ異性体を、収率24 % (165 mg) で無色固体(融点 184-187℃)として得られる。 2-(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル ]アセトアミドの極性ジアステレオ異性体を、収率18 % (126 mg)で 無色油状物として単離することができる。- 2つのアミドはジアステレオ異性体純粋である。
2-(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル ]アセトアミド (156 mg, 0,397 mmol)の非極性ジアステレオ異性体を、穏やかに加温しながらエチルメチルケトン (11 ml)に溶解させて、 クロロトリメチルシラン (0,075 ml, 0,59 mmol) を添加する。1,5時間後、 その塩酸塩 (例 4)を無色固体として収率55 % (96 mg) (融点 175-180 ℃)で単離する。
乾燥ジメチルホルムアミド (10 ml) 中に(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)酢酸-塩酸塩 (300 mg, 1,0 mmol)を有する溶液に、アルゴン下に 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (273 mg, 2,0 mmol), 3-フェニル-1-プロピルアミン (0,142 ml , 1,0 mmol) 及びN-メチルモルホリン (0,222 ml, 2,0 mmol) を添加する。この溶液を 0 ℃に冷却して、ジシクロヘキシルカルボジイミド (417 mg, 2,0 mmol) を添加する。反応混合物を、3日間 RTで攪拌する。反応混合物の後処理を、沈殿した尿素の分離及び濾液の飽和NaCl-溶液 (40 ml) 及び飽和 NaHCO3-溶液 (10 ml) からなる混合物中への添加によって行う。それによって 依然として更に尿素が沈殿し、これを分離する。得られた濾液をエーテルで抽出する。水性相に 5M 水酸化ナトリウム溶液 (2 ml, 10 mmol) を添加し、水 (200 ml)で希釈する。そのによって生成物を無色固体として沈殿して、収率55 % (209 mg)及び融点 140-142℃で得ることができる。
2-(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)-N-(3-フェニルプロピル)アセトアミド (203 mg, 0,536 mmol)を穏やかに加温しながらエチルメチルケトン (12 ml)に溶解させ、 クロロトリメチルシラン (0,101 ml, 0,8 mmol) を添加する。2時間後、生成物を無色固体として 収率95 %(211 mg)及び融点 225-230℃で単離することができる。
乾燥ジメチルホルムアミド (10 ml)中に(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)酢酸-塩酸塩 (296 mg, 1,0 mmol) を有する溶液に、アルゴン下に 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (273 mg, 2,0 mmol), 2-フェニルにエチルアミン (0,125 ml, 1,0 mmol) 及びN-メチルモルホリン (0,222 ml, 2,0 mmol) を添加する。溶液を 0 ℃に冷却して、 ジシクロヘキシルカルボジイミド (417 mg, 2,0 mmol) を添加する。反応混合物を 10日間RTで攪拌する。反応混合物の後処理を、沈殿した尿素の分離及び濾液の飽和NaCl-溶液 (40 ml) 及び飽和 NaHCO3-溶液 (10 ml) からなる混合物中への添加によって行う。それによって 依然として更に尿素が沈殿し、これを分離する。水性相に 5M 水酸化ナトリウム溶液 (4 ml, 20 mmol) を添加し、水で希釈し (300 ml) 、3日間5℃で保存する。そのによって生成物が無色固体として収率62% (223 mg)及び融点 153-155℃で沈殿する。
2-(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)-N-フェネチルアセトアミド (225 mg, 0,62 mmol) を穏やかに加温しながらエチルメチルケトン (12 ml)に溶解させて、 クロロトリメチルシラン (0,118 ml, 0,93 mmol) を添加する。2時間後、 生成物を無色固体として収率86 % (213 mg)で単離する。
乾燥ジメチルホルムアミド (10 ml)中に (4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)酢酸-塩酸塩 (296 mg, 1,0 mmol)を有する溶液に、 アルゴン下に 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (273 mg, 2,0 mmol), ベンジルアミン (0,109 ml, 1,0 mmol) 及びN-メチルモルホリン (0,222 ml, 2,0 mmol) を添加する。溶液を 0 ℃に冷却して、 ジシクロヘキシルカルボジイミド (417 mg, 2,0 mmol) を添加する。反応混合物を 12日間RTで攪拌する。反応混合物の後処理を、沈殿した尿素の分離及び濾液の飽和NaCl-溶液 (40 ml) 及び飽和 NaHCO3-溶液 (10 ml) からなる混合物中への添加によって行う。それによって 依然として更に尿素が沈殿し、これを分離する。水性相に 5M 水酸化ナトリウム溶液 (4 ml, 20 mmol) を添加し、水で希釈し (300 ml) 、3日間 5℃で保存する。そのによって生成物が無色固体として 収率65 % (227 mg)及び融点 145-148 ℃で沈殿する。
N-ベンジル-2-(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)アセトアミド (206 mg, 0,59 mmol)をエチルメチルケトン (12 ml)に溶解させ、クロロトリメチルシラン (0,112 ml, 0,88 mmol) を添加する。2時間後、 その塩酸塩 (例 8)を無色固体として融点 220-226℃及び収率 99 % (225 mg)で単離する。
乾燥ジメチルホルムアミド (10 ml)中に (4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)酢酸-塩酸塩 (296 mg, 1,0 mmol)を有する溶液に、 アルゴン下に 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (273 mg, 2,0 mmol), 4-フェニルブチルアミン (0,158 ml, 1,0 mmol) 及び N-メチルモルホリン (0,222 ml, 2,0 mmol) を添加する。溶液を 0 ℃に冷却して、ジシクロヘキシルカルボジイミド (417 mg, 2,0 mmol) を添加する。反応混合物を 5日間RTで攪拌する。反応混合物の後処理を、沈殿した尿素の分離及び濾液の飽和NaCl-溶液 (40 ml) 及び飽和 NaHCO3-溶液 (10 ml) からなる混合物中への添加によって行う。それによって 依然として更に尿素が沈殿し、これを分離する。水性相に 5M 水酸化ナトリウム溶液 (4 ml, 20 mmol) を添加し、水で希釈し (300 ml) 、16時間5 ℃で 保存する。それによって生成物が収率75 %(294 mg) で無色油状化合物として沈殿する。
2-(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)-N-(4-フェニルブチル)アセトアミド (292 mg, 0,747 mmol)をエチルメチルケトン (5 ml)に溶解させ、クロロトリメチルシラン (0,14 ml, 1,12 mmol) を添加する。1,5時間後、その塩酸塩を無色固体として 収率69 % (221 mg)で単離する。
乾燥ジメチルホルムアミド (10 ml)中に (4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)酢酸-塩酸塩 (296 mg, 1,0 mmol)を有する溶液に、アルゴン下に 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (273 mg, 2,0 mmol), 4-フルオロアニリン (0,095 ml, 1,0 mmol) 及びN-メチルモルホリン (0,222 ml, 2,0 mmol) を添加する。溶液を 0 ℃に冷却して、ジシクロヘキシルカルボジイミド (417 mg, 2,0 mmol) を添加する。反応混合物を 7日間RTで攪拌する。反応混合物の後処理を、沈殿した尿素の分離及び濾液の飽和NaCl-溶液 (40 ml) 及び飽和 NaHCO3-溶液 (10 ml) からなる混合物中への添加によって行う。それによって 依然として更に尿素が沈殿し、これを分離する。水性相に 5M 水酸化ナトリウム溶液 (4 ml, 20 mmol) を添加し、水で希釈し (300 ml) 、3日間 5 ℃で 保存する。そのによって生成物が無色固体として収率82 % (287 mg)で沈殿する。
2-(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)-N-(4フルオロ-フェニル)アセトアミド (266 mg, 0,755 mmol)をエチルメチルケトン (5 ml)に溶解させ、クロロトリメチルシラン (0,139 ml, 1,1 mmol) を添加する。 2,5時間後、その塩酸塩を無色固体として 収率52 % (152 mg)で単離する。
乾燥ジメチルホルムアミド (10 ml)中に(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)酢酸-塩酸塩 (296 mg, 1,0 mmol)を有する溶液に、アルゴン下に 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (273 mg, 2,0 mmol), 4-フルオロベンジルアミン (0,114 ml, 1,0 mmol)及びN-メチルモルホリン (0,222 ml, 2,0 mmol) を添加する。溶液を 0 ℃に冷却して、ジシクロヘキシルカルボジイミド (417 mg, 2,0 mmol) を添加する。反応混合物を 12日間RTで攪拌する。反応混合物の後処理を、沈殿した尿素の分離及び濾液の飽和NaCl-溶液 (40 ml) 及び飽和 NaHCO3-溶液 (10 ml) からなる混合物中への添加によって行う。それによって 依然として更に尿素が沈殿し、これを分離する。水性相に 5M 水酸化ナトリウム溶液 (4 ml, 20 mmol) を添加し、水で希釈し (300 ml) 、16時間5℃で 保存する。そのによって生成物が無色固体として収率75 % (275 mg)及び融点 149-151℃で沈殿する。
2-(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)-N-(4-フルオロベンジル)アセトアミド (252 mg, 0,688 mmol) を穏やかに加温しながらエチルメチルケトン (10 ml)に溶解させ、クロロトリメチルシラン (0,126 ml, 1,0 mmol) を添加する。 2,5時間後、 その塩酸塩を無色固体(融点 214-218℃)として収率 71% (196 mg)で単離する。
乾燥ジメチルホルムアミド (10 ml)中に (4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)酢酸-塩酸塩 (296) mg, 1,0 mmol)を有する溶液に、アルゴン下に 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (273 mg, 2,0 mmol), 2-(4-フルオロフェニル)エチルアミン (0,131 ml, 1,0 mmol)及びN-メチルモルホリン (0,222 ml, 2,0 mmol) を添加する。溶液を 0 ℃に冷却して、ジシクロヘキシルカルボジイミド (417 mg, 2,0 mmol) を添加する。反応混合物を 6日間RTで攪拌する。反応混合物の後処理を、沈殿した尿素の分離及び濾液の飽和NaCl-溶液 (40 ml) 及び飽和 NaHCO3-溶液 (10 ml) からなる混合物中への添加によって行う。それによって 依然として更に尿素が沈殿し、これを分離する。水性相に 5M 水酸化ナトリウム溶液 (4 ml, 20 mmol) を添加し、水で希釈し (300 ml) 、16時間5 ℃で 保存する。それによって 生成物が収率66 % (252 mg) で無色油状化合物として沈殿する。
2-(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)-N-[2-(4フルオロ-フェニル)-エチル]アセトアミド (252 mg, 0,66 mmol)をエチルメチルケトン (5 ml)に溶解させ、クロロトリメチルシラン (0,126 ml, 1,0 mmol) を添加する。2時間後、その塩酸塩を無色固体として融点 157-160℃及び収率 74%(203 mg)で単離する。
乾燥ジメチルホルムアミド (10 ml)中に(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)酢酸-塩酸塩 (475 mg, 1,6 mmol)を有する溶液に、アルゴン下に 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (432 mg, 3,2 mmol), 2-(トリフルオロメチル)ベンジルアミン (0,225 ml, 1,6 mmol)及びN-メチルモルホリン (0,355 ml, 3,2 mmol) を添加する。溶液を 0 ℃に冷却して、ジシクロヘキシルカルボジイミド (660 mg, 3,2 mmol) を添加する。反応混合物を 6日間RTで攪拌する。反応混合物の後処理を、沈殿した尿素の分離及び濾液の飽和NaCl-溶液 (40 ml) 及び飽和 NaHCO3-溶液 (10 ml) からなる混合物中への添加によって行う。それによって 依然として更に尿素が沈殿し、これを分離する。水性相に 5M 水酸化ナトリウム溶液 (4 ml, 20 mmol) を添加し、水で希釈し (300 ml) 、4日間5 ℃で 保存する。それによって 生成物がベージュ色固体として 収率70 % (465 mg)として沈殿する。
2-(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)-N-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)アセトアミド (432 mg, 1,03 mmol)をエチルメチルケトン (7 ml)に溶解させ、クロロトリメチルシラン (0,195 ml, 1,5 mmol) を添加する。2時間後、その塩酸塩を無色固体として融点 133-136℃及び収率89%(415 mg)で単離する。
乾燥ジメチルホルムアミド (10 ml)中に(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)酢酸-塩酸塩 (499 mg, 1,7 mmol)を有する溶液に、アルゴン下に1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (459 mg, 3,4 mmol), C-(1H-インドール-3-イル)メチルアミン (2, 249 mg, 1,7 mmol)及びN-メチルモルホリン (0,377 ml, 3,4 mmol) を添加する。溶液を 0 ℃に冷却して、ジシクロヘキシルカルボジイミド (708 mg, 3,4 mmol) を添加する。反応混合物を 5日間RTで攪拌する。反応混合物の後処理を、沈殿した尿素の分離及び濾液の飽和NaCl-溶液 (40 ml) 及び飽和 NaHCO3-溶液 (10 ml) からなる混合物中への添加によって行う。それによって 依然として更に尿素が沈殿し、これを分離する。水性相に 5M 水酸化ナトリウム溶液 (4 ml, 20 mmol) を添加し、水で希釈し (300 ml) 、16時間5℃で 保存する。それによって 生成物が沈殿し (253 mg), これをシリカゲル上で EE/メタノール (4 : 1) 及びメタノールを用いるクロマトグラフィーによって精製する。生成物が油状化合物として収率18%(120 mg) で得られる。
2-(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)-N-(1H-インドール-3-イルメチル)アセトアミド (120 mg, 0,309 mmol)をエチルメチルケトン (5 ml)に溶解させ、クロロトリメチルシラン(0,058 ml, 0,46 mmol) を添加する。1,5時間後、その塩酸塩(融点173-185℃)を 収率63%(82 mg)で単離する。
乾燥ジメチルホルムアミド(10 ml)中に(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)酢酸-塩酸塩 (592 mg, 2,0 mmol)を有する溶液に、アルゴン下に 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (546 mg, 4,0 mmol), 4-(1H-インドール-3-イル)ブチルアミン(2, 376 mg, 2,0 mmol)及びN-メチルモルホリン (0,444 ml, 4,0 mmol) を添加する。澄明な溶液を 0 ℃に冷却して、ジシクロヘキシルカルボジイミド (834 mg, 4,0 mmol) を添加する。反応混合物を 4日間RTで攪拌する。反応混合物の後処理を、沈殿した尿素の分離及び濾液の飽和NaCl-溶液 (40 ml) 及び飽和 NaHCO3-溶液 (10 ml) からなる混合物中への添加によって行う。それによって 依然として更に尿素が沈殿し、これを分離する。水性相に 5M 水酸化ナトリウム溶液 (5 ml, 25 mmol) を添加し、水で希釈し (300 ml) 、16時間5℃で 保存する。そのによって生成物が無色固体として 収率45%(387 mg)(融点77-88℃)として沈殿する。
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシリデン)-N-[4-(1H-インドール-3-イル)ブチル]アセトアミド (184 mg, 0,428 mmol)をエチルメチルケトン (10 ml)に溶解させ、クロロトリメチルシラン (0,08 ml, 0,64 mmol) を添加する。1,5時間後、その塩酸塩 4を無色固体(融点185-188℃)として収率74% (147 mg)で単離する。
乾燥ジメチルホルムアミド (10 ml)中に (4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)酢酸-塩酸塩(887 mg, 3,0 mmol)を有する溶液に、アルゴン下に 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (819 mg, 6,0 mmol), 3-(1H-インドール-3-イル)プロピルアミン (522 mg, 3,0 mmol)及びN-メチルモルホリン(0,666 ml, 6,0 mmol) を添加する。溶液を 0 ℃に冷却して、ジシクロヘキシルカルボジイミド (1,25 g, 6,0 mmol) を添加する。反応混合物を 6日間RTで攪拌する。反応混合物の後処理を、沈殿した尿素の分離及び濾液の飽和NaCl-溶液 (40 ml) 及び飽和 NaHCO3-溶液 (10 ml) からなる混合物中への添加によって行う。それによって 依然として更に尿素が沈殿し、これを分離する。水性相を水で希釈し (400 ml), 5M水酸化ナトリウム溶液 (5 ml, 25 mmol) を添加し、3日間5℃で保存する。それによって 生成物がベージュ色固体として収率60 %(742 mg) (融点 85-87℃)で沈殿する。
2-(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)-N-[3-(1H-インドール-3-イル)-プロピル]アセトアミド (742 mg, 1,78 mmol)をエチルメチルケトン (25 ml)に溶解させ、クロロトリメチルシラン (0,34 ml, 2,7 mmol) を添加する。2時間後、その塩酸塩をベージュ色固体 (融点 165-173℃)として 収率75 % (606 mg)で単離する。
5-(1H-インドール-3-イル)-ペンタン酸 (5 g, 23 mmol) を、アセトン (25 ml) 及びジメチルホルムアミド (25 ml)からなる混合物に溶解させ、連続して 炭酸カルシウム (3,75 g, 11,5 mmol), クロロアセトニトリル (2,16 ml, 34,5 mmol)、ついでヨウ化カリウム (20 mg) を添加する。60 ℃で6,5時間 、RTで 16時間後、固体残留物を濾過し, アセトン (2 × 30 ml)で洗浄して、濾液を濃縮する。粗生成物を、シリカゲル (130 g) 上でEE/シクロヘキサン (1 : 3)を用いて クロマトグラフィーによって精製する。生成物が無色固体(融点76℃)として収率77% (4,53 g)で得られる。
テトラヒドロフラン (110 ml)中に5-(1H-インドール-3-イル)ペンタン酸シアンメチルエステル (4,5 g, 17,5 mmol)を有する溶液を、25-%アンモニア溶液 (80 ml) を添加する。3日間室温で攪拌する。反応混合物の後処理を、相分離及びテトラヒドロフラン (2 × 30 ml)を用いる水性相の抽出によって行う。有機相を一緒にし, 飽和塩化ナトリウム溶液 (50 ml)で洗浄し, 乾燥して、濃縮する。残留物を、水 (2 × 10 ml) 及びエーテル (2 × 10 ml)で洗浄して、乾燥する。生成物が無色固体として 収率68 %(2,56 g)(融点 134-139 ℃)で残存する。
水素化アルミニウムリチウム (0,87 g, 23,0 mmol)をアルゴン下に 無水テトラヒドロフラン (70 ml) に添加する。無水テトラヒドロフラン (60 ml)中に 5-(1H-インドール-3-イル)ペンタン酸アミド (2,5 g, 11,5 mmol)を有する溶液を、60℃で LiAlH4-懸濁液に添加する。60℃で12時間後、反応混合物にテトラヒドロフラン (30 ml) を添加し、氷冷下で加水分解する。これによって得られたアルミニウム化合物を、濾過によって分離し、 テトラヒドロフラン (3 × 10 ml)で洗浄する。濾液を濃縮する。水 (30 ml)の添加後、アミンを EE (3 × 40 ml) で抽出し, 抽出物を一緒にし、水 (40 ml)で洗浄する。有機相の乾燥及び濃縮の後、生成物が無色固体として収率95%(2,21 g) (融点 69-78℃)で得られる。
乾燥ジメチルホルムアミド (10 ml)中に(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)酢酸-塩酸塩 (887 mg, 3,0 mmol)を有する溶液に、アルゴン下に 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(819 mg, 6,0 mmol), 5-(1H-インドール-3-イル)ペンチルアミン (606 mg, 3,0 mmol)及びN-メチルモルホリン (0,666 ml, 6,0 mmol) を添加する。溶液を 0 ℃に冷却して、ジシクロヘキシルカルボジイミド (1,25 g, 6,0 mmol) を添加する。反応混合物を 4日間RTで攪拌する。反応混合物の後処理を 、沈殿した尿素の分離及び濾液の飽和NaCl-溶液 (40 ml) 及び飽和 NaHCO3-溶液 (10 ml) からなる混合物中への添加によって行う。それによって 依然として更に尿素が沈殿し、これを分離する。水性相を水で希釈し (300 ml), 5M水酸化ナトリウム溶液 (7 ml, 35 mmol) を添加し、3日間5℃で保存する。それによって 生成物をベージュ色固体として 収率69 % (915 mg)として沈殿する。シリカゲル (50 g)上でEE/メタノール (1 : 1) 及びメタノールを用いるクロマトグラフィー精製後、生成物を収率25 %で無色固体 (333 mg) (融点 68-72℃)として単離する。
2-(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)-N-[5-(1H-インドール-3-イル)-ペンチル]アセトアミド (81 mg, 0,182 mmol)をエチルメチルケトン (3 ml)に溶解させ、クロロトリメチルシラン (0,035 ml, 0,27 mmol) を添加する。1,5時間後、その塩酸塩を無色固体(融点 174-183 ℃)として 収率71 % (62 mg)で単離する。
6-(1H-インドール-3-イル)-ヘキサン酸 (6,01 g, 26,0 mmol) をアセトン (30 ml) 及びDMF (30 ml)に溶解させて、 ついで連続して炭酸カルシウム (4,23 g, 13,0 mmol), クロロアセトニトリル (2,45 ml, 39,0 mmol) 及び ヨウ化カリウム (20 mg) を添加する。9時間 60℃で、ついで60時間RTで反応させた後、 固体残留物を 濾過によって分離し, アセトン (2 × 10 ml)で洗浄して、濾液を濃縮する。粗生成物が、シリカゲル (150 g)上でEE/シクロヘキサン (1 : 3)を用いるクロマトグラフィーによって精製する。シアンメチルエステルが無色固体(融点 74-76℃)として 収率82 % (5,76 g)で得られる。
テトラヒドロフラン (160 ml)中に 6-(1H-インドール-3-イル)ヘキサン酸-シアンメチルエステル (5,72 g, 21,16 mmol)を有する溶液を、25-%アンモニア溶液 (125 ml) に添加し、40 時間RTで攪拌する。反応混合物の後処理を、相分離及びTHF (2 × 40 ml)を用いる水性層の抽出によって行う。 有機抽出物を一緒にし、 飽和NaCl-溶液 (50 ml)で洗浄する。有機相の乾燥及び濃縮の後、 生成物を無色固体として収率98 % (4,75 g)(融点 140-142℃)で単離する。
水素化アルミニウムリチウム (1,7 g, 40,8 mmol) wurde アルゴン下に 無水テトラヒドロフラン (80 ml) を添加する。無水テトラヒドロフラン (100 ml)中に6-(1H-インドール-3-イル)ヘキサンアミド (4,7 g, 20,4 mmol)を有する溶液を攪拌下に40分以内に60℃でLiAlH4-懸濁液に添加する。13時間60 ℃で反応させた後、アルゴン下に、 反応混合物にテトラヒドロフラン (50 ml) を添加し、氷冷下で 水 (42 ml)を添加する。これによって得られたアルミニウム化合物を濾過によって分離し、THF (3 × 30 ml)で洗浄して、濾液を濃縮する。水 (30 ml)の添加後、 アミンを EE (3 × 40 ml) で抽出し、有機抽出物を一緒にし, 水 (40 ml)で洗浄し, 乾燥して、濃縮する。生成物がベージュ色の油状固体として収率99%(4.36 g)で得られる。
乾燥ジメチルホルムアミド (10 ml)中に(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)酢酸-塩酸塩 (810 mg, 2,73 mmol)を有する溶液に、アルゴン下に 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(737 mg, 5,46 mmol), 6-(1H-インドール-3-イル)ヘキシルアミン (590 mg, 2,73 mmol)及びN-メチルモルホリン (0,606 ml, 5,46 mmol) を添加する。溶液を 0 ℃に冷却して、ジシクロヘキシルカルボジイミド (1,13 g, 5,46 mmol) を添加する。反応混合物を 11日間RTで攪拌する。反応混合物の後処理を、沈殿した尿素の分離及び濾液の飽和NaCl-溶液 (40 ml) 及び飽和 NaHCO3-溶液 (10 ml) からなる混合物中への添加によって行う。それによって 依然として更に尿素が沈殿し、これを分離する。水性相を水で希釈し (300 ml), 5M水酸化ナトリウム溶液 (7 ml, 35 mmol) を添加し、16時間5℃で保存する。それによって 生成物をベージュ色固体として 収率16 % (197 mg)として沈殿する。シリカゲル (20 g) 上でEE/メタノール (4 : 1) を用いるクロマトグラフィー精製後、生成物を収率8%で油状化合物(92 mg) として単離する。
2-(4-ジメチルアミノ-4フェニル-シクロヘキシリデン)-N-[6-(1H-インドール-3-イル)ヘキシル]アセトアミド (78 mg, 0,17 mmol)をエチルメチルケトン (5 ml)に溶解させ、クロロトリメチルシラン (0,033 ml, 0,26 mmol) を添加する。1時間後、エーテル (10 ml)に添加し、10分後、塩酸塩を無色固体(融点 160-164℃)として収率87%(73 mg)で単離する。
乾燥ジメチルホルムアミド (25 ml)中に(4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロフェニル )シクロヘキシリデン)酢酸-塩酸塩 (840 mg, 3,2 mmol)を有する溶液に、アルゴン下に 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (864 mg, 6,4 mmol), 3-フェニルプロピルアミン (0,455 ml, 3,2 mmol)及びN-メチルモルホリン (0,703 ml, 6,4 mmol) を添加する。溶液を 0 ℃に冷却して、ジシクロヘキシルカルボジイミド (1,32 g, 6,4 mmol) を添加する。反応混合物を 4日間RTで攪拌する。反応混合物の後処理を、沈殿した尿素の分離及び濾液の飽和NaCl-溶液 (40 ml) 及び飽和 NaHCO3-溶液 (10 ml) からなる混合物中への添加によって行う。それによって 依然として更に尿素が沈殿し、これを分離する。濾液を水で希釈し (400 ml), 5M水酸化ナトリウム溶液 (5 ml, 25 mmol) を添加し、3日間5℃で保存する。それによって 生成物がベージュ色の油状固体として収率45%(570 mg)として沈殿する。
2-[4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロフェニル )シクロヘキシリデン]-N-(3-フェニルプロピル)-アセトアミド (180 mg, 0,45 mmol)をエチルメチルケトン (10 ml)に溶解させ、クロロトリメチルシラン (0,087 ml, 0,68 mmol) を添加する。1,5時間後、その塩酸塩を無色固体(融点 209-212℃)として収率65 % (126 mg)で単離する。
無水ジメチルホルムアミド (25 ml)中に (4-ジメチルアミノ-4-(4フルオロフェニル)-シクロヘキシリデン)酢酸-塩酸塩 (840 mg, 3,2 mmol)を有する溶液に、アルゴン下に 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (864 mg, 6,4 mmol), トリプタミン (512 mg, 3,2 mmol)及びN-メチルモルホリン (0,703 ml, 6,4 mmol) を添加する。溶液を 0 ℃に冷却して、ジシクロヘキシルカルボジイミド (1,32 g, 6,4 mmol) を添加し、 4日間RTで攪拌する。反応混合物の後処理を、沈殿した尿素の分離及び濾液の飽和NaCl-溶液 (40 ml) 及び飽和 NaHCO3-溶液 (10 ml) からなる混合物中への添加によって行う。それによって 依然として更に尿素が沈殿し、これを分離する。濾液を水で希釈し (400 ml), 5M水酸化ナトリウム溶液 (5 ml, 25 mmol) を添加し、4日間 5℃で 保存する。それによって 生成物がベージュ色の油状固体として 収率95%(1,27 mg)として沈殿する。
2-[4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロフェニル)シクロヘキシリデン]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)エチル]-アセトアミド (871 mg, 2,08 mmol)をエチルメチルケトン (35 ml)に溶解させ、クロロトリメチルシラン (0,39 ml, 3,11 mmol) を添加する。1,5時間後、その塩酸塩をベージュ色固体(融点 217-221℃)として収率85% (810 mg)で単離する。
無水ジメチルホルムアミド (50 ml)中に (4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロフェニル )シクロヘキシリデン)酢酸-塩酸塩 (1,98 g, 7,5 mmol)を有する溶液に、アルゴン下に 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (2,03 g, 15 mmol), DL-α-メチルトリプタミン (1,3 g, 7,5 mmol)及びN-メチルモルホリン (1,65 ml, 15 mmol) を添加する。溶液を 0 ℃に冷却し、 ジシクロヘキシルカルボジイミド (3,09 g, 15 mmol) を添加し、 6日間RTで攪拌する。反応混合物の後処理を、沈殿した尿素の分離及び濾液の飽和NaCl-溶液 (40 ml) 及び飽和 NaHCO3-溶液 (10 ml) からなる混合物中への添加によって行う。それによって 依然として更に尿素が沈殿し、これを分離する。水性相に 水 (300 ml)で希釈し, 5M 水酸化ナトリウム溶液 (7 ml, 35 mmol) を添加し、16時間5 ℃で保存する。それによって 生成物が黄色固体として沈殿する (1,55 g, 55 %)。シリカゲル (120 g) 上でEE/メタノール (10 : 1)を用いるクロマトグラフィー分離後、 非極性ジアステレオ異性体が収率19%(550 mg)で、そして 極性ジアステレオ異性体が収率9 %(250 mg) で無色固体として得られる。
2-[4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロフェニル )-シクロヘキシリデン]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル ]アセトアミド (150 mg, 0,39 mmol)の非極性ジアステレオ異性体をエチルメチルケトン(10 ml)に溶解させ、クロロトリメチルシラン (0,075 ml, 0,59 mmol) を添加する。1,5時間後、塩酸塩を無色固体として 収率63 % (115 mg) (融点 188-191℃)で単離することができる (例 21)。
無水ジメチルホルムアミド (30 ml)中に(4-ジメチルアミノ-1-ヒドロキシ-4-ピリジン-2-イル-シクロヘキシル)-酢酸 (556 mg, 2,0 mmol)を有する溶液に、アルゴン下に1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (546 mg, 4,0 mmol), トリプタミン (320 mg, 2,0 mmol)及びN-メチルモルホリン (0,444 ml, 4,0 mmol) を添加する。溶液を 0 ℃ 冷却し、 ジシクロヘキシルカルボジイミド (825 mg, 4,0 mmol) を添加し、 7日間RTで攪拌する。反応混合物の後処理を、沈殿した尿素の分離及び濾液の飽和NaCl-溶液 (40 ml) 及び飽和 NaHCO3-溶液 (10 ml) からなる混合物中への添加によって行う。それによって 依然として更に尿素が沈殿し、これを分離する。水性相に 水 (400 ml)で希釈し,5M 水酸化ナトリウム溶液 (7 ml, 35 mmol) を添加し、16時間5℃で保存する。それによって生成物がベージュ色固体として沈殿する(313 mg, 37 %)。シリカゲル (45 g) 上でEE/メタノール (4 : 1) を用いるクロマトグラフィー精製後、生成物が収率25%(210 mg) ベージュ色固体として得られる。
2-(4-ジメチルアミノ-4ピリジン-2-イル-シクロヘキシリデン)-N-[2-(1H-インドール-3-イル)エチル]-アセトアミド (210 mg, 0,52 mmol)をエチルメチルケトン (5 ml)に溶解させ、クロロトリメチルシラン (0,19 ml, 1,5 mmol) を添加する。1,5時間後、その塩酸塩をベージュ色固体 (融点 147-150 ℃)として収率89% (203 mg)で単離する。
無水ジメチルホルムアミド (30 ml)中に(4-ジメチルアミノ-1-ヒドロキシ-4-ピリジン-2-イル-シクロヘキシル)-酢酸 (556 mg, 2,0 mmol)を有する溶液に、アルゴン下に 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (546 mg, 4,0 mmol), 3-フェニルプロピルアミン (270 mg, 2,0 mmol)及びN-メチルモルホリン (0,444 ml, 4,0 mmol) を添加する。溶液を 0 ℃に冷却し、ジシクロヘキシルカルボジイミド (825 mg, 4,0 mmol) を添加し、 5日間RTで攪拌する。反応混合物の後処理を、沈殿した尿素の分離及び濾液の飽和NaCl-溶液 (40 ml) 及び飽和 NaHCO3-溶液 (10 ml) からなる混合物中への添加によって行う。それによって 依然として更に尿素が沈殿し、これを分離する。水性相に 水 (300 ml)で希釈し, 5M 水酸化ナトリウム溶液 (7 ml, 35 mmol) を添加し、16時間5℃で保存する。それによって 生成物がベージュ色の油状化合物として沈殿する (228 mg, 30%)。シリカゲル(40g)上でEE/メタノール (4 : 1)を用いるクロマトグラフィー分離後、アミドが収率27% (203 mg)でベージュ色の油状物として得られる。
2-(4-ジメチルアミノ-4ピリジン-2-イル-シクロヘキシリデン)-N-(3-フェニルプロピル)アセトアミド (203 mg, 0,537 mmol)をエチルメチルケトン (5 ml)に溶解させ、クロロトリメチルシラン (0,2 ml, 1,6 mmol) を添加する。1,5時間後、その塩酸塩を無色固体(融点 173-176 ℃)として収率86% (190 mg)で単離する。
乾燥ジメチルホルムアミド (15 ml)中に[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロ-フェニル)-シクロヘキシリデン]-酢酸 (1,55 g, 4,0 mmol) を有する溶液に、アルゴン下に 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (1,08 g, 8,0 mmol), トリプタミン (640 mg, 40 mmol)及びN-メチルモルホリン (0,888 ml, 8,0 mmol) を添加する。溶液を 0 ℃に冷却して、ジシクロヘキシルカルボジイミド (1,64 g, 8,0 mmol) を添加し、 4日間RTで攪拌する。反応混合物の後処理を、沈殿した尿素の分離及び濾液の飽和NaCl-溶液 (40 ml) 及び飽和 NaHCO3-溶液 (10 ml) からなる混合物中への添加によって行う。それによって 依然として更に尿素が沈殿し、これを分離する。水性相を水で希釈し (300 ml), 5M水酸化ナトリウム溶液 (7 ml, 35 mmol) を添加し、16時間5℃で 保存する。それによって 生成物がベージュ色固体として沈殿する(1,3 g)。シリカゲル (60 g) 上でEE/メタノール (6 : 1) を用いるクロマトグラフィー精製後、生成物が収率62%(1,03 g) (融点 172-176℃)で得られる。
2-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロフェニル)-シクロヘキシリデン]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)エチル]-アセトアミド (350 mg, 0,82 mmol)をエチルメチルケトン (25 ml)に溶解させ、クロロトリメチルシラン (0,164 ml, 1,3 mmol) を添加する。1,5時間後、塩酸塩を無色固体として 収率89 % (336 mg) (融点 196-200℃) で単離することができる。
乾燥ジメチルホルムアミド (50 ml)中に[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロ-フェニル)-シクロヘキシリデン]-酢酸 (1,4 g, 5,3 mmol) を有する溶液に、アルゴン下に 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (1,43 g, 10,6 mmol), DL-α-メチルトリプタミン (923,3 mg, 5,3 mmol), N-メチルモルホリン (1,07 g, 10,6 mmol) 及びジシクロヘキシルカルボジイミド (2,19 g, 10,6 mmol) を添加し、 6日間RTで攪拌する。反応混合物の後処理を、沈殿した尿素の分離及び濾液の飽和NaCl-溶液 (40 ml) 及び飽和 NaHCO3-溶液 (10 ml) からなる混合物中への添加によって行う。それによって 依然として更に尿素が沈殿し、これを分離する。水性相を水で希釈し (300 ml), 5M水酸化ナトリウム溶液 (7 ml, 35 mmol) を添加し、 20 時間 5 ℃で 保存する。それによって 生成物が黄色固体として沈殿する (1,2 g)。生成物は2つのジアステレオ異性体アミドの混合物であり, これをシリカゲル G [100 g; EtOAc/MeOH (10:1)]上でクロマトグラフィーによって分離する。 非極性ジアステレオ異性体が収率410,6 mg (18%) (融点 163-166 ℃)で, 極性ジアステレオ異性体が収率249,3 mg (11%) で無色油状物として得られる。
2-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロフェニル )-シクロヘキシリデン]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル ]-アセトアミド(150 mg, 0,35 mmol)の非極性ジアステレオ異性体をエチルメチルケトン (5 ml)に溶解させて、 トリメチルクロロシラン (0,066 ml, 0,52 mmol) を添加する。2時間RTで攪拌後、 その塩酸塩を吸引濾取し、収率77%(126,6 mg)で無色固体(融点 165-188℃)として単離する (例 26)。
乾燥ジメチルホルムアミド (35 ml)中に [4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロ-フェニル)-シクロヘキシリデン]-酢酸 (1,5 g, 5,68 mmol) を有する溶液に、アルゴン下に 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (1,53 g, 11,36 mmol), 3-フェニル-プロピルアミン (768 mg, 5,68 mmol), N-メチルモルホリン (1,15 g, 11,36 mmol) 及びジシクロヘキシルカルボジイミド (2,34 g, 11,36 mmol) を添加し、 3日間 RTで攪拌する。沈殿した尿素を分離し、 濾液を飽和NaCl-溶液 (40 ml) 及び飽和 NaHCO3-溶液 (10 ml)からなる混合物に添加する。それによって 依然として更に尿素が沈殿し、これを分離する。水性相を水で希釈し (300 ml), 5M水酸化ナトリウム溶液 (7 ml, 35 mmol) を添加し、 20 時間 5 ℃で保存する。それによって 生成物がベージュ色固体として沈殿する(2,16 g)。シリカゲル G [100 g; EtOAc/MeOH (10:1)]上でクロマトグラフィー分離後、 アミドが収率29 %(648,5 mg) (融点 129-131℃)で得られる。
2-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロフェニル )シクロヘキシリデン]-N-(3-フェニル-プロピル)-アセトアミド (150 mg, 0,35 mmol) を穏やかに加温しながらエチルメチルケトン (10 ml)に溶解させて、 トリメチルクロロシラン (0,082 ml, 0,65 mmol) を添加する。2時間RTで攪拌後、 反応混合物を蒸発乾固する。残留物を短時間エーテル (10 ml)と共に攪拌し、 その塩酸塩を収率98%(184 mg)で無色固体(融点 230-233℃)として単離する。
メタノール中に2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシリデン)-N-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)アセトアミド; 塩酸塩 (例 13; 236 mg, 0,52 mmol)を有する溶液に、炭上に担持されたパラジウム (5 %, 12 mg) を添加する。反応混合物を、4 時間2 バール の圧力で加圧で、RTで水素添加する。触媒をセライトを介して分離し、濾液を濃縮する。それによって 生成物を無色の、吸湿性固体として 収率58% (138 mg)で単離する。
メタノール中に(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシリデン)酢酸-メチルエステル-塩酸塩 (1,79 g, 5,77 mmol)を有する溶液に、炭上に担持されたパラジウム (5 %, 90 mg) を添加する。反応混合物を 5時間3 バールの圧力でRTで水素添加する。触媒をセライトを介して分離し、濾液を濃縮する。それによって生成物を無色油状化合物として定量的収量 (1,79 g)で単離する。
エタノ−ル (80 ml)中に(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)酢酸-メチルエステル-塩酸塩 (1,79 g, 5,77 mmol)を有する溶液に、1,7M KOH (70,5 ml, 120 mmol)に添加する。この混合物を 16 時間RTで攪拌する。 反応混合物を濃縮し、残留物を水中に取り. 水性相 をエーテル で抽出し、 5,5M 塩酸 (23,6 ml, 130 mmol) を添加する。水性相の濃縮後、 残留物を エタノール で抽出し、残存する塩化カリウムを分離して、濾液を濃縮する。それによって生成物が収率95% (1,62 g)で無色油状化合物として得られる。
乾燥ジメチルホルムアミド中に(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)酢酸-塩酸塩 (298 mg, 1,0 mmol) を有する溶液に、アルゴン下に 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (273 mg, 2,0 mmol), トリプタミン-塩酸塩 (196 mg, 1,0 mmol)及びN-メチルモルホリン (0,333 ml, 3,0 mmol) を添加する。澄明な溶液を氷浴中で冷却して、ジシクロヘキシルカルボジイミド (417 mg, 2,0 mmol) を添加する。反応混合物を3日間 RTで攪拌し、沈殿した尿素の分離及び濾液の飽和NaCl-溶液 (40 ml) 及び飽和 NaHCO3-溶液 (10 ml)からなる混合物への添加によって後処理する。水で希釈し、 5M 水酸化ナトリウム溶液 (4 ml, 20 mmol) を添加し、16時間5℃で 保存する。それによって粗生成物がベージュ色の物質 (400 mg)として沈殿する。シリカゲル上でメタノールを用いるクロマトグラフィー精製後、生成物がベージュ色固体として収率35%(144 mg) (融点 194-197 ℃)で得られる。
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-[2-(1H-インドール-3-イル)エチル]アセトアミド (141 mg, 0,35 mmol)をエチルメチルケトン中で 僅かに加温し、クロロトリメチルシラン (0,066 ml, 0,52 mmol) を添加する。1,5時間後、 ベージュ色の, 吸湿性生成物を吸引濾取することができる。濾液を容量5mlに減らし、エーテルを添加する。それによって塩酸塩が無色固体として収率47 % (72 mg)で沈殿する。融点: 135-140℃。
乾燥ジメチルホルムアミド中に (4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)酢酸-塩酸塩 (298 mg, 1,0 mmol) を有する溶液に、アルゴン下に 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (273 mg, 2,0 mmol), 3-フェニルプロピルアミン (0,142 ml, 1,0 mmol)及びN-メチルモルホリン (0,222 ml, 2,0 mmol) を添加する。澄明な溶液に0 ℃で ジシクロヘキシルカルボジイミド (417 mg, 2,0 mmol) を添加する。反応混合物を 3日間 RTで攪拌し、沈殿した尿素を吸引濾取し、 濾液を飽和NaCl-溶液 (40 ml) 及び飽和 NaHCO3-溶液 (10 ml) からなる混合物に添加する。水性相を5M 水酸化ナトリウム溶液 (12 ml, 60 mmol) を添加し、水で希釈し (300 ml) 、3日間 5℃で保存する。それによって生成物が無色化合物として沈殿し、濾過し, 残留物をエタノ−ル中に取り、濃縮して収率58 %(220 mg)で得ることができる。
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-(3-フェニルプロピル)アセトアミド (209 mg, 0,55 mmol)をエチルメチルケトン (5 ml)に溶解させ、クロロトリメチルシラン (0,104 ml, 1,0 mmol) を添加する。1,5時間後、 その塩酸塩を無色固体(融点 212-215℃)として 収率68%(153 mg)で単離する。
乾燥ジメチルホルムアミド中に(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)酢酸-塩酸塩 (298 mg, 1,0 mmol) を有する溶液に、アルゴン下に 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (273 mg, 2,0 mmol), 2-フェニルにエチルアミン (0,125 ml, 1,0 mmol)及びN-メチルモルホリン (0,222 ml, 2,0 mmol) を添加する。0 ℃で、ジシクロヘキシルカルボジイミド (417 mg, 2,0 mmol) を添加し、 5日間RTで攪拌する。沈殿した尿素を吸引濾取し、 濾液を 飽和NaCl-溶液 (40 ml) 及び飽和 NaHCO3-溶液 (10 ml)からなる混合物に添加する。それによって また別の尿素が生成物との混合物として沈殿し(349 mg)、分離する。得られた濾液を水で希釈し (300 ml), 5M水酸化ナトリウム溶液 (8 ml, 40 mmol) を添加し16時間5℃で 保存する。それによって更なる生成物を無色固体 (172 mg)として沈殿する。ジシクロヘキシル尿素で不純化した分画をシリカゲル上でメタノールを用いてクロマトグラフィー精製した後、更なる生成物 (49 mg)が得られる。生成物を全体で収率61% (221 mg) (融点 182-186℃)で単離する。
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-フェネチルアセトアミド (220 mg, 0,6 mmol) を穏やかに加温しながらエチルメチルケトンに溶解させ、クロロトリメチルシラン (0,113 ml, 0,9 mmol) を添加する。1,5時間後、無色、吸湿性固体を 収率80% (191 mg) で単離することができる。
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-(4-フェニルブチル)アセトアミド (194 mg, 0,49 mmol)をエチルメチルケトン に溶解させ、クロロトリメチルシラン (0,093 ml, 0,74 mmol) を添加する。1,5時間後、生成物を無色、吸湿性固体として収率30 % (63 mg)で吸引濾取することができる。
乾燥ジメチルホルムアミド中に(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)酢酸-塩酸塩 (596 mg, 2,0 mmol) を有する溶液に、アルゴン下に 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (546 mg, 4,0 mmol), L-トリプトファン-メチルエステル-塩酸塩 (509 mg, 2,0 mmol)及びN-メチルモルホリン(0,666 ml, 6,0 mmol) を添加する。0℃で ジシクロヘキシルカルボジイミド (834 mg, 4,0 mmol) を添加し、 4日間RTで攪拌する。反応混合物の後処理を、ジクロロヘキシル尿素及びアミドの塩酸塩の混合物からなる、沈殿した固体(1,1 g)の分離によって行う。 濾液を飽和NaCl-溶液 (40 ml) 及び飽和 NaHCO3-溶液 (10 ml) からなる混合物に添加する。混合物の濾液をジクロロメタン (3 × 50 ml)で振出し、 有機相を乾燥後濃縮する。それによって 油状粗生成物が得られ (660 mg), これからシリカゲル上でEE/メタノール (4 : 1)を用いるクロマトグラフィー精製後、生成物(188 mg)を得ることができる。 後処理の開始時沈殿した物質混合物を、ジクロロメタン及び飽和 炭酸水素ナトリウム溶液中に取る。水性相をジクロロメタン で抽出する。有機相を濃縮して (517 mg)、EE/メタノール (4 : 1)を用いてクロマトグラフィー分離する。それによってアミドの更なる分画 (357 mg)を単離することができる。生成物の全収率は59% (545 mg)である。
(2S)-2-[2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)アセチルアミノ]-3-(1H-インドール-3-イル)プロパン酸-メチルエステル (271 mg, 0,587 mmol)をエチルメチルケトン に溶解させ、クロロトリメチルシラン (0,111 ml, 0,88 mmol)に添加する。1時間後、エーテル(30 ml)を混合物に添加し、もう10 分攪拌する。 この塩酸塩をろ過して、無色固体として 収率96 %(278 mg) (融点 239-241℃)で得られる。
(2S)-2-[2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)アセチルアミノ]-3-(1H-インドール-3-イル)プロパン酸-メチルエステル (249 mg, 0,54 mmol)をエタノ−ルに溶解させて、 1,7M KOH (6,3 ml, 10,8 mmol) を添加する。16 時間RTで反応させた後、 反応混合物の後処理を濃縮, EEの添加及び 2時間のRTでの攪拌によって行う。それによって、そのカルシウム塩が無色固体として沈殿し、これを収率80% (207 mg) (融点 184-186℃)で単離する。
乾燥ジメチルホルムアミド中に(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)酢酸-塩酸塩 (596 mg, 2,0 mmol) を有する溶液に、アルゴン下に 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (546 mg, 4,0 mmol), C-(1H-インドール-3-イル)メチルアミン (292 mg, 2,0 mmol)及びN-メチルモルホリン (0,444 ml, 4,0 mmol) を添加する。0 ℃で、ジシクロヘキシルカルボジイミド (834 mg, 4,0 mmol) を添加し、 7日間RTで攪拌する。反応混合物の後処理を、沈殿した尿素の分離及び濾液の飽和NaCl-溶液 (40 ml) 及び飽和 NaHCO3-溶液 (10 ml) からなる混合物中への添加によって行う。それによって 尿素及び生成物からなる混合物が沈殿し (482 mg), これを分離する。得られ濾液を 水で希釈し (300 ml), 5M水酸化ナトリウム溶液 (4 ml, 20 mmol) を添加し、16時間5℃で保存する。それによって 粗生成物を ベージュ色の物質 (234 mg)として沈殿し、これを濾過によって分離する。シリカゲル上でEE/メタノール (4 : 1)及びメタノールを用いるクロマトグラフィーによる2つの生成物分画の精製後、生成物をベージュ色固体として収率30 %(230 mg)で単離する。
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-(1H-インドール-3-イルメチル)アセトアミド (213 mg, 0,54 mmol) を穏やかに加温しながらエチルメチルケトンに溶解させ、クロロトリメチルシラン (0,103 ml, 0,82 mmol) を添加する。1,5時間後、 塩酸塩を無色固体として 収率93 %(214 mg) (融点 233-235℃)で得ることができる。
メタノール中に (±)-2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシリデン)-N-[4-(1H-インドール-3-イル)ブチル]-アセトアミド (196 mg, 0,456 mmol)を有する溶液に、炭上に担持されたパラジウム (5%, 10 mg) を添加する。反応混合物を、21時間、2 バールの圧力で RTで水素添加する。 触媒をセライトを介して分離し、濾液を濃縮する。それによって 無色固体 (186 mg)を単離する。 粗生成物をシリカゲル上でメタノールを用いて クロマトグラフィーによって精製する。2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-[4-(1H-インドール-3-イル)ブチル]アセトアミドを、収率30%(58 mg)で 無色生成物 (融点 186℃)として単離する。
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-[4-(1H-インドール-3-イル)ブチル]アセトアミド (58 mg, 0,142 mmol) を穏やかに加温しながらエチルメチルケトンに溶解させ、クロロトリメチルシラン (0,027 ml, 0,213 mmol) を添加する。1,5時間後、 塩酸塩を無色固体として 収率65% (43 mg) (融点 165-174℃)で得ることができる。
無水メタノール (30 ml)中に2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシリデン)-N-[3-(1H-インドール-3-イル)-プロピル]-アセトアミド (例 16の塩基; 305 mg, 0,734 mmol)を有する溶液に、炭上に担持されたパラジウム (5 %, 20 mg)を添加する。反応混合物を、6 時間3 バールの圧力でRTで水素添加する。触媒をセライトを介して分離し、濾液を濃縮する。残留物(289 mg)をシリカゲル (20 g) 上でEE/メタノール (2 : 1) を用いるクロマトグラフィーによって分離後、生成物をベージュ色の油状物として収率29% (95 mg)で単離する。
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-[3-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-アセトアミド (68 mg, 0,162 mmol)をエチルメチルケトン (5 ml)に溶解させ、クロロトリメチルシラン (0,033 ml, 0,245 mmol) を添加する。3 時間後、生成物を無色固体として収率65%(54 mg) (融点 162-170 ℃)で単離する。
無水メタノール (30 ml)中に2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシリデン)-N-[5-(1H-インドール-3-イル)-ペンチル]-アセトアミド (例 17の塩基; 246 mg, 0,55 mmol)に、炭上に担持されたパラジウム (5 %, 15 mg) を添加する。反応混合物を 6 時間2バールの圧力で RTで水素添加する。触媒をセライトを介して分離し、濾液を濃縮する。残留物 (234 mg)をシリカゲル (30 g) 上でEE/メタノール (1 : 1) を用いるクロマトグラフィーによって分離後、生成物をベージュ色の油状物として 収率46 % (112 mg)で単離する。
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-[5-(1H-インドール-3-イル)ペンチル]-アセトアミド (112mg, 0,25 mmol)をエチルメチルケトン(5 ml)に溶解させ、クロロトリメチルシラン (0,048 ml, 0,38 mmol) を添加する。1時間後、 反応混合物にエーテル (15 ml) を添加する。生成物がピンク色固体として収率90%(108 mg)で得られる。
乾燥ジメチルホルムアミド (10 ml)中に4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル-酢酸-塩酸塩 (595 mg, 2,0 mmol)を有する溶液に、 アルゴン下に 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (540 mg, 4.0 mmol), 6-(1H-インドール-3-イル)ヘキシルアミン (432 mg, 2,0 mmol)及びN-メチルモルホリン(0,444 ml, 4,0 mmol) を添加する。 澄明な溶液を氷浴中で冷却して、ジシクロヘキシルカルボジイミド (825 mg, 4,0 mmol) を添加し、 5日間RTで攪拌する。それによってジシクロヘキシル尿素が沈殿する。反応混合物の後処理を、沈殿した尿素の分離及び濾液の飽和NaCl-溶液 (40 ml) 及び飽和 NaHCO3-溶液 (10 ml) からなる混合物中への添加によって行う。それによって 依然として更に尿素が沈殿し、これを分離する。. 濾液から、 10分後に生成物が沈殿し、これをろ過する。水性相を水 (300 ml)で希釈し, 5M 水酸化ナトリウム溶液 (7 ml, 35 mmol) を添加し、3日間 5℃で保存する。それによって 生成物がベージュ色固体として 収率9 % (82 mg) (融点 152-156 °C)として沈殿する。粗生成物をシリカゲル (40 g) 上でEE/メタノール (4 : 1)及び(1 : 1)を用いるクロマトグラフィーによって精製する。それによって生成物を収率58 % でベージュ色化合物 (534 mg)として単離する。
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-[6-(1H-インドール-3-イル)ヘキシル]アセトアミド (516 mg, 1,12 mmol)を、 エチルメチルケトン (25 ml) und エタノ−ル (5 ml)の混合物に溶解させて、 5M イソプロパノール性塩酸 (0,44 ml, 2,2 mmol)を添加する。反応混合物を 3時間後濃縮し、エーテル (15 ml) を添加し、 再度濃縮する。残留物をエーテル (30 ml)で分解する。濾過後、 生成物がベージュ色固体として 収率62 % (342 mg)で得られる。
乾燥ジメチルホルムアミド (10 ml)中に4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル-酢酸-塩酸塩 (744 mg, 2,5 mmol)を有する溶液に、 アルゴン下に 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (675 mg, 5,0 mmol), α-メチルトリプタミン (435 mg, 2,5 mmol)及びN-メチルモルホリン (0,555 ml, 5,0 mmol) を添加する。澄明な溶液を氷浴中で冷却して、ジシクロヘキシルカルボジイミド (1,03 g, 5,0 mmol) を添加し、 5日間RTで攪拌する。それによってジシクロヘキシル尿素が沈殿する。反応混合物の後処理を、沈殿した尿素の分離及び濾液の飽和NaCl-溶液 (40 ml) 及び飽和 NaHCO3-溶液 (10 ml) からなる混合物中への添加によって行う。それによって 依然として更に尿素が沈殿し、これを分離する。水性相を水で希釈し (300 ml), 5M水酸化ナトリウム溶液 (7 ml, 35 mmol) を添加し、16時間5℃で保存する。それによって 生成物がジシクロヘキシル尿素との混合物としてベージュ色固体として 収率93 % (968 mg)で沈殿する。
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-mエチル-エチル]-アセトアミドとジシクロヘキシル尿素の混合物 (939 mg)に、エチルメチルケトン (55 ml) を添加し、40℃に加温し、混合物をろ過する。それによってアセトアミドが無色固体(327 mg, 0,78 mmol) (融点 198-200 °C)として残存する。これをエタノ−ル (20 ml)に溶解させて、 これに5M プロパノール性塩酸 (0,22 ml, 1,11 mmol)を添加する。反応混合物を 2時間後2 mlに濃縮し、エーテル (50 ml) を添加し、 1 時間RTで攪拌する。 生成物を無色固体(融点 150-155℃)として収率33 % (338 mg) で単離することができる。
無水メタノール (25 ml)中に2-[4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロフェニル)-シクロヘキシリデン]-N-(3-フェニルプロピル)-アセトアミド (例 19の塩基; 390 mg, 0,99 mmol)を有する溶液に、炭上に担持されたパラジウム (5 %, 24 mg)を添加する。反応混合物を、17時間2バールの圧力で RTで水素添加する。触媒をセライトを介して分離し、濾液を濃縮する。残留物 (402 mg)をシリカゲル (80 g) 上でEE/メタノール (2 : 1)を用いてクロマトグラフィー分離した後、2-[4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロフェニル )シクロヘキシル]-N-(3-フェニルプロピル)-アセトアミドの非極性ジアステレオ異性体をベージュ色の油状物として収率24%(78 mg)で、そして2-[4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロフェニル )-シクロヘキシル]-N-(3-フェニルプロピル)-アセトアミドの極性ジアステレオ異性体を収率76 % (297 mg)で無色油状固体として単離する。
2-[4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロフェニル )-シクロヘキシル]-N-(3-フェニルプロピル)-アセトアミド (78 mg, 0,2 mmol)の非極性ジアステレオ異性体をエチルメチルケトン (10 ml)に溶解させ、クロロトリメチルシラン(0,038 ml, 0,3 mmol) を添加する。1,5時間後、エーテル (15 ml)を添加し、 30分攪拌する。生成物が (例 42) 無色固体として 収率71 % (62 mg) (融点 109-111℃)で得られる。
無水メタノール (80 ml)中に2-[4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロフェニル)-シクロヘキシリデン]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-アセトアミド (例 20の塩基; 442 mg, 1,05 mmol)を有する溶液に、炭上に担持されたパラジウム (5 %, 40 mg)を添加する。反応混合物を 17時間2バールの圧力で RTで水素添加する。 触媒をセライトを介して分離し、濾液を濃縮する。残留物 をシリカゲル (80 g) 上でEE/メタノール (2 : 1)を用いるクロマトグラフィー分離した後、2-[4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロフェニル )シクロヘキシル]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-アセトアミドの非極性ジアステレオ異性体を 、第二の同定されていない生成物との混合物として無色油状物(90 mg) として、そして2-[4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロフェニル )シクロヘキシル]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-アセトアミドの純粋な極性ジアステレオ異性体を 収率50%(224 mg)で無色固体(融点 210-213 ℃)として単離する。
2-[4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロフェニル )シクロヘキシル]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-アセトアミド (224 mg, 0,74 mmol)の極性ジアステレオ異性体を、 エチルメチルケトン (15 ml) 及びエタノ−ル (15 ml)の混合物に溶解させて、これに5M イソプロパノール性塩酸 (0,16 ml, 0,795 mmol) を添加し、 2,5 時間RTで攪拌する。 生成物を吸引濾取し、 収率75 % (181 mg) (融点 252-255 ℃)で得られる。
無水メタノール (40 ml)中に2-[4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロ-フェニル)-シクロヘキシリデン]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチル-エチル]-アセトアミド (370 mg, 0,97 mmol) を有する溶液に、炭上に担持されたパラジウム (5 %, 40 mg) を添加する。反応混合物を 23 h 3バールの圧力で RTで水素添加する。触媒をセライトを介して分離し、濾液を濃縮する。残留物 (339 mg)をシリカゲル (50 g) 上でEE/メタノール (2 : 1)を用いてクロマトグラフィー分離した後、2-[4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロフェニル )シクロヘキシル]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル ]アセトアミドの非極性ジアステレオ異性体を無色油状物として収率11 % (45 mg)で、そして2-[4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロフェニル )-シクロヘキシル]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル ]アセトアミドの極性ジアステレオ異性体を収率57 % (240 mg)で無色固体融点 220-222℃)として単離する。
2-[4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロフェニル )-シクロヘキシル]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル ]アセトアミド (44 mg, 0,1 mmol)の非極性ジアステレオ異性体をエチルメチルケトン(5 ml)に溶解させ、クロロトリメチルシラン(0,019 ml, 0,15 mmol) を添加する。1,5時間後、これにエーテル (5 ml)を添加し、30分攪拌する。生成物が 無色油状化合物として収率38 % (18 mg)で得られる(例 45)。
無水ジメチルホルムアミド (20 ml)中に (4-ジメチルアミノ-4-ピリジン-2-イル-シクロヘキシル)-酢酸 (598 mg, 2,0 mmol)の非極性ジアステレオ異性体を有する溶液に、アルゴン下に 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (546 mg, 4,0 mmol), トリプタミン (320 mg, 2,0 mmol)及びN-メチルモルホリン (0,444 ml, 4,0 mmol) を添加する。この溶液を氷浴中で冷却し, ジシクロヘキシルカルボジイミド (825 mg, 4,0 mmol) を添加し、 6日間RTで攪拌する。それによってジシクロヘキシル尿素が沈殿する。 反応混合物の後処理を、沈殿した尿素の分離及び濾液の飽和NaCl-溶液 (40 ml) 及び飽和 NaHCO3-溶液 (10 ml) からなる混合物中への添加によって行う。それによって依然として更に尿素が沈殿し、これを分離する。水性相に水 (300 ml)で希釈し, 5M 水酸化ナトリウム溶液 (7 ml, 35 mmol) を添加し、16時間5℃で 保存する。それによって生成物がベージュ色の油状化合物として沈殿する (303 mg, 37%)。シリカゲル (45 g) 上でEE/メタノール (2 : 1) を用いるクロマトグラフィー精製後、生成物が収率17 % (141 mg)でベージュ色の油状物として得られる。
2-(4-ジメチルアミノ-4ピリジン-2-イル-シクロヘキシル)-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-アセトアミド (141 mg, 0,348 mmol)の非極性ジアステレオ異性体をエチルメチルケトン (6 ml)に溶解させ、これにクロロトリメチルシラン(0,126 ml, 1,0 mmol) を添加する。1時間反応させた後、その塩酸塩がベージュ色固体として収率84 % (130 mg) (融点 150-153 °C)で得られる (例 47)。
無水ジメチルホルムアミド (30 ml)中に (4-ジメチルアミノ-4-ピリジン-2-イル-シクロヘキシル)-酢酸 (760 mg, 2,55 mmol) の非極性ジアステレオ異性体を有する溶液に、アルゴン下に 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (689 mg, 5,1 mmol), 3-フェニルプロピルアミン (345 mg, 2,55 mmol)及びN-メチルモルホリン (0,560 ml, 5,1 mmol) を添加する。この溶液を氷浴中で冷却し, ジシクロヘキシルカルボジイミド (1,05 g, 5,1 mmol) を添加し、 5日間RTで攪拌し, それによってジシクロヘキシル尿素が沈殿する。反応混合物の後処理を、沈殿した尿素の分離及び濾液の飽和NaCl-溶液 (40 ml) 及び飽和 NaHCO3-溶液 (10 ml) からなる混合物中への添加によって行う。それによって 依然として更に尿素が沈殿し、これを分離する。水性相に 水 (300 ml)で希釈し, 5M 水酸化ナトリウム溶液 (7 ml, 35 mmol) を添加し、16時間5℃で保存する。それによって 生成物がベージュ色の油状化合物として沈殿する (890 mg, 92 %)。シリカゲル (50 g) 上でのEE/メタノール (10 : 1)を用いるクロマトグラフィー分離後、2-(4-ジメチルアミノ-4ピリジン-2-イル-シクロヘキシル)-N-(3-フェニル-プロピル)アセトアミドの非極性ジアステレオ異性体 が収率42 % (403 mg) で無色油状物として得られる。
2-(4-ジメチルアミノ-4ピリジン-2-イル-シクロヘキシル)-N-(3-フェニルプロピル)アセトアミド (400 mg, 1,05 mmol) 非極性ジアステレオ異性体をエチルメチルケトン (10 ml)に溶解させ、クロロトリメチルシラン (0,2 ml, 1,58 mmol) を添加する。2時間反応させた後、その塩酸塩がベージュ色固体として収率94 % (411 mg) (融点 218-220 °C)で得られる。.
2-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロフェニル)-シクロヘキシル]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)エチル]-アセトアミド
無水メタノール (100 ml)中に2-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロフェニル)-シクロヘキシリデン]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-アセトアミド (例 25の塩基; 660 mg, 1,55 mmol)を有する溶液に、炭上に担持されたパラジウム (5 %, 120 mg)を添加する。反応混合物を 20時間 3 バールの圧力で 40℃で水素添加する。触媒をセライトを介して分離し、濾液を濃縮する。残留物をシリカゲル (45 g) 上でEE/メタノール (5 : 1) 及びメタノールを用いてクロマトグラフィー分離した後、2-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロフェニル )シクロヘキシル]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)エチル]-アセトアミドの非極性ジアステレオ異性体を収率13 %(86 mg)で、そして2-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロフェニル )シクロヘキシル]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)エチル]-アセトアミドの極性ジアステレオ異性体を収率59 % (391 mg)で単離する。双方のアミドは無色油状物であり、そしてジアステレオ異性体純粋である。
2-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロフェニル )-シクロヘキシル]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)エチル]アセトアミド (86 mg, 0,204 mmol)の非極性ジアステレオ異性体をエチルメチルケトン (5 ml)に溶解させ、クロロトリメチルシラン (0,038 ml, 0,3 mmol) を添加する。1時間後、 反応混合物にエーテル (30 ml) を添加し、 30分 RTで攪拌する。この塩酸塩を無色固体として 収率94 % (87 mg) (融点 135-140 °C)で単離する (例 50)。
無水メタノール (40 ml)中に2-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロフェニル)-シクロヘキシリデン]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル ]-アセトアミド (417 mg, 0,96 mmol)を有する溶液に、炭上に担持されたパラジウム (5 %, 40 mg)を添加する。反応混合物を 15時間3バールの圧力で RTで水素添加する。触媒をセライトを介して分離し、濾液を濃縮する。シリカゲルG[50 g; EE/MeOH (10:1) - (5:1)]上で残留物のクロマトグラフィー分離後、2-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロフェニル )シクロヘキシル]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]-アセトアミドの非極性ジアステレオ異性体 が収率4 % (15 mg) で、そして2-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロフェニル )シクロヘキシル]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]-アセトアミドの極性ジアステレオ異性体が収率41 % (170,2 mg)で単離する。双方の生成物は無色油状物であり、そしてジアステレオ異性体純粋である。
2-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロフェニル )シクロヘキシル]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]-アセトアミド (139 mg, 0,32 mmol)の極性ジアステレオ異性体を穏やかに加温しながらエタノ−ル (10 ml)に溶解させて、5M イソプロパノール性塩酸 (0,096 ml, 0,48 mmol) を添加し、RTで2時間攪拌する。澄明な溶液を約1 mlに濃縮し、 エーテル (10 ml)と共に20時間攪拌する。それによって生じた固体を吸引濾取する。2-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロフェニル )-シクロヘキシル]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]-アセトアミド塩酸塩の極性ジアステレオ異性体が、収率93,5 mg (62 %)でピンク色固体として得られる。
無水メタノール (40 ml)中に2-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロフェニル)-シクロヘキシリデン]-N-(3-フェニルプロピル)-アセトアミド (440 mg, 1,1 mmol)を有する溶液に、炭上に担持されたパラジウム (5 %, 22 mg)を添加する。反応混合物を16時間 3 バールの圧力でRTで水素添加する。触媒をセライトを介して分離し、濾液を濃縮する。シリカゲルG[(80 g); EE/MeOH (2:1)]上で残留物のクロマトグラフィー分離後、2-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロフェニル )シクロヘキシル]-N-(3-フェニル-プロピル)アセトアミドの非極性ジアステレオ異性体を、収率15 % (64,3 mg)で無色油状物として、そして2-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロフェニル)-シクロヘキシル]-N-(3-フェニル-プロピル)アセトアミドの極性ジアステレオ異性体を、収率72% (314 mg)で無色固体(融点 119-122 ℃)として単離する。
2-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロフェニル )-シクロヘキシル]-N-(3-フェニルプロピル)-アセトアミド (64,3 mg, 0,16 mmol)の非極性ジアステレオ異性体をエチルメチルケトン (10 ml)に溶解させ、クロロトリメチルシラン (0,03 ml, 0,24 mmol) を添加する。2時間後、 反応混合物に エーテル (10 ml) を添加し、 30 分RTで攪拌する。その塩酸塩を 無色、吸湿性固体として収率78 % (54 mg)で単離する (例 53)。
0℃で、10 mlのTHF中にアニリン (0,53 g; 5,7 mmol)を有する溶液に n-ブチルリチウム (ヘキサン中で1,6M 溶液; 7,1 ml; 11,4 mmol) を滴加する。RTにさせて、1時間攪拌する。-78℃で、 15 mlのTHF中に (4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-酢酸-エチルエステル (1,5 g; 5,2 mmol)を有する溶液を滴加する。1時間攪拌し、ついで RT にさせる。反応混合物を塩化アンモニウム-溶液で加水分解し、 DCM で抽出する。 濃縮後、生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィー分離する (溶離剤: エーテル)。308 mg (18%) の非極性アステレオ異性体及び 620 mg (36%)の極性ジアステレオ異性体が得られる。
エチルメチルケトン (2 ml)中に2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-フェニル-アセトアミド (300 mg, 0,9 mmol)を有する非極性ジアステレオ異性体の溶液に、クロロトリメチルシラン (0,124 ml) 及び水 (9μL) を添加する。18時間後、その塩酸塩を無色固体として収率64 % (210 mg) で単離することができる(例 55)。
0℃で、10 mlの THF中に 4-フルオロアニリン (1,06 g; 9,5 mmol)を有する溶液に n-ブチルリチウム (ヘキサン中で1,6M 溶液; 11,9 ml; 19 mmol)を滴加する。RTにさせて、1時間攪拌する。 -78℃で、 15 mlのTHF中に (4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-酢酸-エチルエステル (2,5 g; 8,6 mmol)を有する溶液を滴加する。1時間攪拌し、ついで RT にさせる。反応混合物を塩化アンモニウム-溶液で加水分解し、 DCM で抽出する。 濃縮後、生成物をエーテル 中に取る。それによって固体が残存する(非極性ジアステレオ異性体; 1,37 g; 45 %)。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー分離する (溶離剤: エーテル)。315 mg (10%)の極性ジアステレオ異性体が得られる。
エチルメチルケトン (2 ml)及び少量のメタノール中に2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-(4-フルオロ-フェニル)-アセトアミド (300 mg, 0,8 mmol)を有する非極性ジアステレオ異性体の溶液に、クロロトリメチルシラン (0,118 ml)及び水 (8 μL) を添加する。濃縮後、塩酸塩を収量397 mg (定量的に)で単離することができる (例 57)。
0℃で、10 mlのTHF中に p-トリルアミン (1,02 g; 9,5 mmol)を有する溶液にn-ブチルリチウム (ヘキサン中で1,6M 溶液; 11,9 ml; 19 mmol) を滴加する。 RTにさせて、1時間攪拌する。 -78℃で、 15 mlのTHF中に (4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-酢酸-エチルエステル (2,5 g; 8,6 mmol)を有する溶液を滴加する。1時間攪拌し、ついで RT にさせる。反応混合物を塩化アンモニウム-溶液で加水分解し、 DCM で抽出する。 濃縮後、生成物をエーテル 中に取る。それによって固体が残存する(非極性ジアステレオ異性体; 1,518 g; 50 %); 残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー分離する (溶離剤: エーテル, ついでエーテル/メタノール 4:1)。142 mg (4,7%)の非極性ジアステレオ異性体及び1,20 g (40%)の極性ジアステレオ異性体が得られる。
エチルメチルケトン (1 ml)中に2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-p-トリル-アセトアミド (142 mg, 0,4 mmol)を有する非極性ジアステレオ異性体の溶液に、クロロトリメチルシラン (0,056 ml) 及び 水 (4 μL) を添加する。短時間で無色固体が沈殿し、これを収率100 mg (63%) で単離することができる (例 59)。
0℃で、5 mlの THF 4-メトキシ-フェニルアミン(430 mg; 3,5 mmol)を有する溶液に 、n-ブチルリチウム (ヘキサン中で1,6M 溶液; 4,3 ml; 7,0 mmol)を滴下する。混合物をRTにさせ、1時間攪拌する。-78℃で、5 mlのTHF 中にトランス-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-酢酸-エチルエステル (0,92 g; 3,2 mmol)を有する溶液を滴加する。 ついで1時間攪拌し、ついでRT にさせる。反応混合物を塩化アンモニウム-溶液で加水分解し、 DCM で抽出する。濃縮後、シリカゲル上でクロマトグラフィー分離する (溶離剤: エーテル, 、ついでエーテル/メタノール 4:1)。非極性ジアステレオ異性体255 mg (22%)が得られる。
エチルメチルケトン (2 ml)中に2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-(4-メトキシ-フェニル)-アセトアミド (255 mg, 0,7 mmol)を有する非極性ジアステレオ異性体の溶液に、クロロトリメチルシラン (0,097 ml)及び水 (7 μl) を添加する。その塩酸塩をヘキサンで溶解して、定量的収量で単離する。
ORL1-結合の測定
一般式Iで表わされるシクロヘキサン誘導体を組み換えCHO-ORL1-細胞の膜を用いた3H-ノシセプチン/オルファニンFQとのレセプター結合アッセイで試験する。このテストシステムはArdati等 (Mol. Pharmacol., 51, 1997, p. 816-824)によって提案された方法したがって実施する。3H-ノシセプチン/オルファニンFQの濃度はこの試験の場合に0.5 nMである。この結合アッセイを、50 mM Hepes, pH 7,4, 10 mM MgCl2及び1 mM EDTA中でそれぞれ200μLの仕込み物あたり膜タンパク質それぞれ20μgを用いて実施する。ORL-1-レセプターへの結合は、それぞれ1mgのWGA-SPA Beads (Amersham-Pharmacia, フライブルグ)の使用下に室温でこの仕込み物を1時間インキュベートし、ついでシンチレーションカウンターのTrilux (Wallac, フィンランド)中で測定することによって決定される。この親和性を、表1中にc=1μMでナノモル Ki-値としてか又は%阻害率として記載する。
ヒト μ-オピアートレセプターに対するレセプター親和性を、マイクロタイタープレート中の均一系な混合物の形で測定する。このためにCHO-K1-細胞-------- これはヒトμ-オピエートレセプター を発現する(RB-HOM-レセプター membran-Praparation、NEN社, Zaventem, ベルギー)-------- のレセプター膜調製物 (250 μlの インキュベーション混合物あたり15-40 μg の蛋白質)を用いて、それぞれ試験すべき置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン誘導体の系統的希釈物を、1 nmol/l の 放射性リガンド [3H]-ナロキソン (NET719, NEN社, Zaventem, ベルギー) 並びに1 mgのWGA-SPA-Beads (Wheat germ agglutinin SPA Beads、Amersham/Pharmacia社, フライブルグ, ドイツ)の存在下に全容量 250 μLで 90 分間室温でインキュベートする。インキュベーション緩衝液として、0,05 重量%ナトリウムアジド及び 0,06 重量% ウシ血青アルブミンが補充された50 mmol/l のトリス-HClを使用する。非特異性結合の測定のために、更に25 μmol/l のナロキソンを添加する。90分のインキュベート時間の終了後、マイクロタイタープレートを20 分間1000 gで遠心分離し、放射能をβ-カウンター (Microbeta-Trilux, PerkinElmer Wallac社, フライブルグ, ドイツ) で測定する。放射性リガンドの置換率(die prozentuale Verdraengung)をヒトμ-オピアートレセプターへのその結合から1 μmol/l の供試化合物濃度で測定し、特異結合の阻害率 (%阻害) を示す。一部ずつ、百分率変位から出発して一般式Iで表わされる供試化合物の種々の濃度によって、放射性リガンドの50-%置換を生じさせる IC50 阻害濃度を計算する。Cheng-Prusoff-式を用いて換算することによって供試化合物に対するKi-値を得る。
この試験管内試験を実施するために、シナプトゾームをラット脳領域から再度単離する。それぞれいわゆる“P2 ”-フラクションを使用する。これは正確に(E.G. Gray and V.P. Whittaker (1962) J. Anat. 76, 79-88)にしたがって調製する。NA- 再取り込みに関しては、この小胞性粒子を雄性ラット脳の脊髄+脳橋領域(medulla + pons region)から単離する。
この試験管内試験を実施するために、シナプトゾームをラット脳領域から再度単離する。それぞれいわゆる“P2 ”-フラクションを使用する。これは正確に(E.G. Gray and V.P. Whittaker (1962) J. Anat. 76, 79-88)にしたがって調製する。NA- 再取り込みに関しては、この小胞性粒子を雄性ラット脳の視床下部から単離する。
マウスをそれぞれ、別々にテストケージに入れ、尾の付け根にランプ(Tail-flick-Typ 50/08/1.bc, Labtec, Dr. Hess)の焦点を合わせた熱光線を照射する。このランプの強さは、ランプをつけてから尾の突然の痙攣動作までの時間(苦痛潜時)が未処理のマウスの場合に3〜 5秒となるように調整した。本発明の化合物を含む溶液又はその都度の比較溶液の投与の前に、これらのマウスを5分間の間に2回予備試験し、この測定の平均値を前処理平均値として算出する。
この場合、時間T0は投与前の潜在時間を表し、時間T1は有効物質組み合わせの投与後の潜在時間を示し、時間T2は最大露光時間(12秒)を示す。
本発明による置換されたシクロヘキシル酢酸誘導体(この場合例1による)38 g を注射用水1リットルに室温で溶解させ、ついで注射用無水グルコースの添加によって等張条件に調整する。
Claims (18)
- そのラセミ化合物;そのエナンチオマー、そのジアステレオマー, そのエナンチオマー又はそのジアステレオマーの混合物又は個々のエナンチオマー又はジアステレオマーの混合物; その塩基及び(又は)生理学的に許容し得る酸又はカチオンの塩の形にある、一般式I
は、C-C-単結合又は-二重結合を示し、
R1及びR2 は、相互に無関係にH; CHO; C1-5 アルキル(それぞれ飽和又は不飽和, 分枝状又は非分枝状, 一回以上置換されているか又は置換されていない); C3-8 シクロアルキル(それぞれ飽和又は不飽和、 一回以上置換されているか又は置換されていない); 又はC1-3 アルキルを介して結合しているアリール, C3-8 シクロアルキル又はヘテロアリール(それぞれ 一回以上置換されているか又は置換されていない )を示すか、
又は基R1及びR2 は一緒になってCH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2又は(CH2)3-6,
[式中、R10はH; C1-5 アルキル(それぞれ飽和又は不飽和, 分枝状又は非分枝状, 一回以上置換されているか又は置換されていない); C3-8 シクロアルキル(それぞれ飽和又は不飽和、 一回以上置換されているか又は置換されていない); 又はC1-3 アルキルを介して結合しているアリール, C3-8 シクロアルキル又はヘテロアリール(それぞれ 一回以上置換されているか又は置換されていない)を示す。]
を示し、
R3 は、C1-5 アルキル(それぞれ飽和又は不飽和, 分枝状又は非分枝状, 一回以上置換されているか又は置換されていない); C3-8 シクロアルキル(それぞれ飽和又は不飽和、 一回以上置換されているか又は置換されていない);アリール 又はヘテロアリール(それぞれ置換されていないか又は1回以上置換されている); C1-3 アルキル基を介して結合しているアリール, ヘテロアリール又はC3-8 シクロアルキル(それぞれ置換されていないか又は1回以上置換されている); ナフチル, アントラセニル, チオフェニル, ベンゾチオフェニル, フリル, ベンゾフラニル, ベンゾジオキソラニル, インドリル, インダニル, ベンゾジオキサニル, ピロリル, ピリジル, ピリミジル 又は ピラジニル(それぞれ置換されていないか又は1回以上置換されている); フェニル, 2-フルオロフェニル, 3-フルオロフェニル, 4-フルオロフェニル, 2-クロロフェニル, 4-クロロフェニル, 3-クロロフェニル, 2-ブロモフェニル, 3-ブロモフェニル, 4-ブロモフェニル, 2-シアノフェニル, 3-シアノフェニル, 4-シアノフェニル, 2-メチルフェニル, 3-メチルフェニル, 4-メチルフェニル, 2-メトキシフェニル, 3-メトキシフェニル, 4- メトキシフェニル, 2-トリフルオロメチルフェニル, 3-トリフルオロメチルフェニル, 4-トリフルオロメチルフェニル, 2-エチルフェニル, 3-エチルフェニル, 4-エチルフェニル, 2-エトキシフェニル, 3-エトキシフェニル, 4-エトキシフェニル, 2-ヒドロキシフェニル, 3-ヒドロキシフェニル, 4-ヒドロキシフェニル, 2,3-ジクロロフェニル, 3,4-ジクロロフェニル, 3,5-ジクロロフェニル, 2,4-ジクロロフェニル, 2,3-ジフルオロフェニル, 3,4-ジフルオロフェニル, 3,5-ジフルオロフェニル, 2,4-ジフルオロフェニル, 2-フルオロ-3-クロロフェニル, 2-クロロ-3-フルオロフェニル, 2-クロロ-4-フルオロフェニル, 2-フルオロ-4-クロロフェニル, 4-フルオロ-3-クロロフェニル, 4-フルオロ-3-メチルフェニル, 4-tert.-ブチルフェニル, 4-フルオロ3-クロロフェニル, 4-ブロモ-3-フルオロフェニル, 3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル, 4-クロロ-2-トリフルオロメチルフェニル, 2-メトキシ-5-メチルフェニル, 5-クロロ-2-メトキシフェニル, 4-フェノキシフェニル, 2-メチルチオフェニル, 3-メチルチオフェニル, 4-メチルチオフェニル, 5-フルオロ-2-メトキシフェニル, 4-クロロ-3-トリフルオロメチル又は 4-ブロモ-2-メチルフェニルを示し、
R4 は-(CR6R7)nR8
[式中、 nは 0, 1, 2, 3, 4, 5 又は 6 を示し、
R6 は、H 又は C1-5-アルキル(分枝状又は非分枝状,飽和又は不飽和, 置換されていないか又は一回以上置換されている)を示し、
R7 は、H, C1-5-アルキル(分枝状又は非分枝状, 飽和又は不飽和, 置換されていないか又は一回以上置換されている), 又は COOR9 を示すか、
又はR6 及びR7 は環 (CH2)kCHR8(CH2)m (式中、 k = 1, 2, 3 及び m = 1, 2)を形成し、
R8 はC3-8-シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール(それぞれ置換されていないか又は1回以上置換されている)を示し、
R9 はH 又はC1-5-アルキル(分枝状又は非分枝状, 飽和又は不飽和, 置換されていないか又は一回以上置換されている)を示す。]
を示し、
R5 は、 H 又は-(CH2)lR8(式中、 l は1, 2 又は3を示す。) を示すか,又は
R4 と一緒になって CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR11CH2CH2又は(CH2)3-6
[式中、R11 は、H; C1-5-アルキル(それぞれ飽和又は不飽和, 分枝状又は非分枝状, 一回以上置換されているか又は置換されていない); C3-8-シクロアルキル(それぞれ飽和又は不飽和, 1回以上置換されているか又は置換されていない); アリール-, 又はヘテロアリール (それぞれ1回以上置換されているか又は置換されていない); 又はC1-3-アルキルを介して結合しているアリール , C3-8-シクロアルキル又はヘテロアリール(それぞれ1回以上置換されているか又は置換されていない)を示す。]
を示す。}
で表わされる置換されたシクロヘキシル酢酸誘導体。 - R1及びR2が、相互に無関係にH; C1-5 アルキル(飽和又は不飽和, 分枝状又は非分枝状, 一回以上置換されているか又は置換されていない)示すか、
又は 基 R1及びR2が一緒になって環を形成し、そしてCH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2又は (CH2)3-6
(式中、R10 が、H; C1-5-アルキル(飽和又は不飽和, 分枝状又は非分枝状, 一回以上置換されているか又は置換されていない)示す。)
を示す、請求項1記載の置換されたシクロヘキシル酢酸誘導体。 - R1及びR2 が、相互に無関係にCH3又はHを示すが、R1及びR2 は同時にHを示さない、請求項1記載の置換されたシクロヘキシル酢酸誘導体。
- R3 が、シクロペンチル, シクロヘキシル, ナフチル, チオフェニル, ベンゾチオフェニル, フリル, ベンゾフラニル, ベンゾジオキソラニル, インドリル, インダニル, ベンゾジオキサニル又は ピリジル(それぞれ置換されていないか又は1回以上置換されている);飽和、非分枝状C1-2-アルキルを介して結合しているC5-6-シクロアルキル, フェニル, ナフチル, アントラセニル, チオフェニル, ベンゾチオフェニル, ピリジル, フリル, ベンゾフラニル, ベンゾジオキソラニル, インドリル, インダニル, ベンゾジオキサニル, ピロリル, ピリミジル 又は ピラジニル(それぞれ置換されていないか又は1回以上置換されている); フェニル, 2-フルオロフェニル, 3-フルオロフェニル, 4-フルオロフェニル, 2-クロロフェニル, 4-クロロフェニル, 3-クロロフェニル, 2-ブロモフェニル, 3-ブロモフェニル, 4-ブロモフェニル, 2-シアノフェニル, 3-シアノフェニル, 4-シアノフェニル, 2-メチルフェニル, 3-メチルフェニル, 4-メチルフェニル, 2-メトキシフェニル, 3-メトキシフェニル, 4- メトキシフェニル, 2-トリフルオロメチルフェニル, 3-トリフルオロメチルフェニル, 4-トリフルオロメチルフェニル, 2-エチルフェニル, 3-エチルフェニル, 4-エチルフェニル, 2-エトキシフェニル, 3-エトキシフェニル, 4-エトキシフェニル, 2-ヒドロキシフェニル, 3-ヒドロキシフェニル, 4-ヒドロキシフェニル, 2,3-ジクロロフェニル, 3,4-ジクロロフェニル, 3,5-ジクロロフェニル, 2,4-ジクロロフェニル, 2,3-ジフルオロフェニル, 3,4-ジフルオロフェニル, 3,5-ジフルオロフェニル, 2,4-ジフルオロフェニル, 2-フルオロ-3-クロロフェニル, 2-クロロ-3-フルオロフェニル, 2-クロロ-4-フルオロフェニル, 2-フルオロ-4-クロロフェニル, 4-フルオロ-3-クロロフェニル, 4-フルオロ-3-メチルフェニル, 4-tert.-ブチルフェニル, 4-フルオロ-3-クロロフェニル, 4-ブロモ-3-フルオロフェニル, 3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル, 4-クロロ-2-トリフルオロメチルフェニル, 2-メトキシ-5-メチルフェニル, 5-クロロ-2-メトキシフェニル, 4-フェノキシフェニル, 2-メチルチオフェニル, 3-メチルチオフェニル, 4-メチルチオフェニル, 5-フルオロ-2-メトキシフェニル, 4-クロロ-3-トリフルオロメチル又は 4-ブロモ-2-メチルフェニル を示し、
特に
R3 が、ナフチル, チオフェニル 又はピリジル(それぞれ置換されていないか又は1回以上置換されている);飽和、非分枝状C1-2-アルキル基を介して結合しているC5-6-シクロアルキル, フェニル, ナフチル, チオフェニル, ピリジル(それぞれ置換されていないか又は1回以上置換されている); フェニル, 2-フルオロフェニル, 3-フルオロフェニル, 4-フルオロフェニル, 2-クロロフェニル, 4-クロロフェニル, 3-クロロフェニル, 2-シアノフェニル, 3-シアノフェニル, 4-シアノフェニル, 2-メチルフェニル, 3-メチルフェニル, 4-メチルフェニル, 2-メトキシフェニル, 3-メトキシフェニル, 4- メトキシフェニル, 2-トリフルオロメチルフェニル, 3-トリフルオロメチルフェニル, 4-トリフルオロメチルフェニル, 2-エチルフェニル, 3-エチルフェニル, 4-エチルフェニル, 2-エトキシフェニル, 3-エトキシフェニル, 4-エトキシフェニル, 2,3-ジクロロフェニル, 3,4-ジクロロフェニル, 3,5-ジクロロフェニル, 2,4-ジクロロフェニル, 2,3-ジフルオロフェニル, 3,4-ジフルオロフェニル, 3,5-ジフルオロフェニル, 2,4-ジフルオロフェニル, 2-フルオロ-3-クロロフェニル, 2-クロロ-3-フルオロフェニル, 2-クロロ-4-フルオロフェニル, 2-フルオロ-4-クロロフェニル, 4-フルオロ-3-クロロフェニル, 4-フルオロ-3-メチルフェニル, 4-tert.-ブチルフェニル, 4-フルオロ-3-クロロフェニル, 3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル, 4-クロロ-2-トリフルオロメチルフェニル, 2-メトキシ-5-メチルフェニル, 5-クロロ-2-メトキシフェニル, 4-フェノキシフェニル, 2-メチルチオフェニル, 3-メチルチオフェニル, 4-メチルチオフェニル又は 4-クロロ-3-トリフルオロメチルを示す、請求項1-3のいずれか1つに記載の置換されたシクロヘキシル酢酸誘導体。 - R3 がピリジル, フェニル, 3-フルオロフェニル 又は 4-フルオロフェニルを示す、請求項1-3のいずれか1つに記載の置換されたシクロヘキシル酢酸誘導体。
- R6 がHを示し、そしてR7 がH、CH3 又はCOOR9を示すか、又は R6 及びR7 が環(CH2)kCHR8(CH2)m(式中、 k = 1, 2 又は 3及び m = 1 又は 2)を形成する、請求項1-5のいずれか1つに記載の置換されたシクロヘキシル酢酸誘導体。
- R5がHを示す、請求項1-6のいずれか1つに記載の置換されたシクロヘキシル酢酸誘導体。
- R8 が、シクロブチル, シクロプロピル, シクロペンチル, シクロヘキシル, シクロヘプチル, シクロオクチル, アントラセニル, インドリル, ナフチル, ベンゾフラニル, ベンゾチオフェニル, インダニル, ベンゾジオキサニル, ベンゾジオキソラニル, アセナフチル, カルバゾリル, フェニル, チオフェニル, フリル, ピリジル, ピロリル, ピラジニル又はピリミジル, フルオレニル, フルオロアンセニル, ベンゾチアゾリル, ベンゾトリアゾリル又は ベンゾ[1,2,5]チアゾリル又は1,2-ジヒドロアセナフテニル, ピリジニル, フラニル, ベンゾフラニル, ピラゾリノニル, オキソピラゾリノニル, ジオキソラニル, アダマンチル, ピリミジニル, キノリニル, イソキノリニル, フタラジニル又はキナゾリニル(それぞれ置換されていないか又は1回以上置換されている)を示し、
特に
R8 がシクロペンチル, シクロヘキシル, シクロヘプチル, シクロオクチル, アントラセニル, インドリル, ナフチル, ベンゾフラニル, ベンゾチオフェニル, インダニル, ベンゾジオキサニル, ベンゾジオキソラニル, アセナフチル, カルバゾリル, フェニル, チオフェニル, フリル, ピリジル, ピロリル, ピラジニル又はピリミジル(それぞれ置換されていないか又は1回以上置換されている)を示す、
請求項1-7のいずれか1つに記載の置換されたシクロヘキシル酢酸誘導体。 - R8 がフェニル又はインドリル(それぞれ1回以上置換されている)を示す、請求項1-7のいずれか1つに記載の置換されたシクロヘキシル酢酸誘導体。
- そのラセミ化合物;そのエナンチオマー、そのジアステレオマー, そのエナンチオマー又はそのジアステレオマーの混合物又は個々のエナンチオマー又はジアステレオマーの混合物; その塩基及び(又は)生理学的に許容し得る酸又はカチオンの塩の形にある、
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシリデン)-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-アセトアミド; 塩酸塩
2-[2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシリデン)-アセチルアミノ]-3-(1H-インドール-3-イル)-プロパン酸メチルエステル; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシリデン)-N-(3-フェニル-プロピル)-アセトアミド; 塩酸塩
N-ベンジル-2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシリデン)-アセトアミド; 塩酸塩
2-[2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシリデン)-アセチルアミノ]-3-(1H-インドール-3-イル)-プロパン酸メチルエステル; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシリデン)-N-フェネチル-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシリデン)-N-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシリデン)-N-(4-フルオロ-ベンジル)-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシリデン)-N-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシリデン)-N-(4-フルオロ-フェニル)-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシリデン)-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチル-エチル]-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシリデン)-N-(4-フェニル-ブチル)-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシリデン)-N-(1H-インドール-3-イルメチル)-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシリデン)-N-[4-(1H-インドール-3-イル)-ブチル]-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシリデン)-N-[3-(1H-インドール-3-イル)-プロピル]-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシリデン)-N-[5-(1H-インドール-3-イル)-ペンチル]-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシリデン)-N-[6-(1H-インドール-3-イル)-ヘキシル]-アセトアミド; 塩酸塩
2-[4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロ-フェニル)-シクロヘキシリデン]-N-(3-フェニル-プロピル)-アセトアミド; 塩酸塩
2-[4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロ-フェニル)-シクロヘキシリデン]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-アセトアミド; 塩酸塩
2-[4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロ-フェニル)-シクロヘキシリデン]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチル-エチル]-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-ピリジン-2-イル-シクロヘキシリデン)-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-ピリジン-2-イル-シクロヘキシリデン)-N-(3-フェニル-プロピル)-アセトアミド; 塩酸塩
2-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロ-フェニル)-シクロヘキシリデン]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-アセトアミド; 塩酸塩
2-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロ-フェニル)-シクロヘキシリデン]-N-(3-フェニル-プロピル)-アセトアミド; 塩酸塩
2-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロ-フェニル)-シクロヘキシリデン]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチル-エチル]-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-(3-フェニル-プロピル)-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-フェネチルアセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-(4-フェニルブチル)-アセトアミド; 塩酸塩
2-[2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-アセチルアミノ]-3-(1H-インドール-3-イル)-プロパン酸メチルエステル; 塩酸塩
カリウム; 2-[2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-アセチルアミノ]-3-(1H-インドール-3-イル)-プロパナート
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-(1H-インドール-3-イルメチル)-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-[4-(1H-インドール-3-イル)-ブチル]-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-[3-(1H-インドール-3-イル)-プロピル]-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-[5-(1H-インドール-3-イル)-ペンチル]-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]-アセトアミド; 塩酸塩
2-[4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロフェニル)-シクロヘキシル]-N-(3-フェニルプロピル)-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-[6-(1H-インドール-3-イル)-ヘキシル]-アセトアミド; 塩酸塩
2-[4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロフェニル)-シクロヘキシル]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-アセトアミド; 塩酸塩
2-[4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロフェニル)-シクロヘキシル]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-ピリジン-2-イル-シクロヘキシル)-N-(3-フェニル-プロピル)-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-ピリジン-2-イル-シクロヘキシル)-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-アセトアミド; 塩酸塩
2-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロフェニル)-シクロヘキシル]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-アセトアミド; 塩酸塩
2-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロフェニル)-シクロヘキシル]-N-(3-フェニルプロピル)-アセトアミド; 塩酸塩
2-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロフェニル)-シクロヘキシル]-N-[2-(1H-インドール-3-イル)-1-メチルエチル]-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-フェニル-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-(4-フルオロ-フェニル)-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-p-トリル-アセトアミド; 塩酸塩
2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-N-(4-メトキシ-フェニル)-アセトアミド; 塩酸塩
を含む群からなる、請求項1-9のいずれか1つに記載の置換されたシクロヘキシル酢酸誘導体。 - ホスホノ酢酸エステルを、強塩基, 好ましくは カリウム-tert.ブチラート, 水素化ナトリウム 又はブチルリチウムの存在下でアミノシクロヘキサノン誘導体と反応させ, ついで生成物をエステル加水分解の後、脱水剤, 好ましくはカルボジイミドの使用下に,式 R4R5NHで表わされるアミンと反応させて式Iaで表わされる対応する本発明の化合物を生じさせ, これを場合により, 好ましくはパラジウム- 又は白金-触媒による不均一系接触水素化によって又は ロジウム触媒を用いる均一系接触水素化によって還元して、式 Ibで表わされる本発明の化合物を生じさせる、 請求項1-10のいずれか1つに記載の置換されたシクロヘキシル酢酸誘導体の製造方法。
- ホスホノ酢酸エステルとの反応の後に、好ましくはパラジウム- 又は白金-触媒による不均一系接触水素化によって又は ロジウム触媒を用いる均一系接触水素化によって, 二重結合を還元する、請求項11記載の置換されたシクロヘキシル酢酸誘導体の製造方法。
- 前記エステルを強塩基, 好ましくは nBuLi及び アニリンの存在下に直ちに反応させて、式Icで表わされる本発明の化合物を生じさせる、請求項1-10のいずれか1つに記載の置換されたシクロヘキシル酢酸誘導体の製造方法。
- ホスホノ酢酸エステルを 強塩基, 好ましくは カリウム-tert.ブチラート, 水素化ナトリウム 又はブチルリチウムの存在下に, シクロヘキサン-1,4-ジオン誘導体と反応させ、その生成物を、エステル加水分解の後、脱水剤, 好ましくは カルボジイミドの使用下に、式R4R5NH で表わされるアミンと反応させ、ついでHNR01R02 の存在下にシアン化物, 好ましくは シアン化カリウム 又はTMSCNと反応させ, ついで金属有機試薬, 好ましくは式金属-R3で表わされるグリニャール試薬又は有機リチウム試薬と反応させて、式 Iaで表わされる本発明の化合物とし、これを場合によりパラジウム- 又は白金-触媒による不均一系接触水素化によって又は ロジウム触媒を用いる均一系接触水素化によって還元して、式 Ibで表わされる本発明の化合物を生じさせる、請求項1-10のいずれか1つに記載の置換されたシクロヘキシル酢酸誘導体の製造方法。
- 式 R4R5NH で表わされるアミンとの反応の後に、好ましくはパラジウム- 又は白金-触媒による不均一系接触水素化によって又は ロジウム触媒を用いる均一系接触水素化によって二重結合を還元する, 請求項14記載の置換されたシクロヘキシル酢酸誘導体の製造方法。
- 請求項 1-10のいずれか1つに記載の置換されたシクロヘキシル酢酸誘導体少なくとも1種を含み、並びに場合により適当な添加剤及び(又は)助剤及び(又は)場合によりその他の有効物質を含む医薬。
- 請求項 1-10のいずれか1つに記載の置換されたシクロヘキシル酢酸誘導体を苦痛、特に急性, 内臓性、神経障害性又は慢性苦痛の治療用医薬の製造に使用する方法。
- 請求項 1-10のいずれか1つに記載の置換されたシクロヘキシル酢酸誘導体を、不安状態、ストレス及びストレスと関連する症候群、うつ病、カタレプシー、癲癇、アルツハイマー病、老人性痴呆症、全般性認知機能障害、学習及び記憶障害(向知性薬として)、禁断症状、アルコールー及び(又は)麻薬−及び(又は)薬物−乱用及び(又は)依存症、性的機能障害、心臓血環疾患、低血圧症、高血圧症、耳鳴り、掻痒症、偏頭痛、聴力障害、腸運動障害、摂食障害、食欲不振、脂肪過多症、運動障害、下痢、悪液質、尿失禁を治療するための医薬の製造に、又は筋弛緩剤、抗痙攣剤又は麻酔剤としての医薬の製造に、又はオピオイド鎮痛剤又は麻酔剤を用いる治療での併用投与用医薬の製造に、又は利尿薬又は抗ナトリウム排泄増加薬又は抗不安薬の製造に、運動活性モジュレーション用医薬の製造に、神経伝達物質の遊離のモジュレーション及びこれに付随する神経変性疾患の治療用医薬の製造、オピオイドの禁断症状の治療及び(又は) オピオイド中毒の可能性の軽減用医薬の製造に使用する方法。
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