JP5037336B2 - 鎖長が延ばされ、置換されたシクロヘキシル−１，４−ジアミンの酸誘導体 - Google Patents

鎖長が延ばされ、置換されたシクロヘキシル−１，４−ジアミンの酸誘導体 Download PDF

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Description

本発明は、置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン 誘導体, その製造方法, この化合物を含む医薬及び置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン 誘導体を医薬の製造に使用する方法に関する。
慢性及び非慢性痛状態の治療は、医療において重要な意味を有する。十分に有効な痛みの治療が世界的に要求されている。慢性及び非慢性痛状態の患者に合い、かつ目的にかなった治療への研究（但しこの場合これは患者に対して効果があり、そして満足のいく痛みの処置を意味する）が強く要求されており、この研究は適用される鎮痛剤の分野で又は侵害受容に関する基礎研究の分野で最近発行されている多数の科学文献中に提示されている。
モルヒネのような古典的μ−オピオイドは強い痛みないし著しく強い痛みの治療に十分に有効であり、痛みの治療に一層重要である。しかしμ−オピオイドレセプターに加えて、別のオピオイドレセプター，特にＯＲＬ１レセプターも影響を与える場合が，有利である。というのは純粋なμ−オピオイドが所望されない副作用，たとえば便秘及び呼吸障害も有し、しかもまた依存症に至らしめるからである。オピオイドレセプターδ，κ及びＯＲＬ１はまた痛みの発生に関与する（非特許文献１）。
セロトニン及び(又は)ノルアドレナリン再取り込みの影響は、オピオイドの作用及び副作用に有益でありうることも公知である (たとえば：トラマドール, 非特許文献2)。
更にORL1−レセプターは、別の生理学的又は病態生理学的プロセスの調節に関与する。これに学習及び記憶形成（非特許文献3）、聴力（非特許文献4）並びに非常に多くの別の過程が含まれる。Calo 等 (非特許文献5)の概要に、ORL1−レセプターがその役割を果たすか又は高い確率でその役割を果たすことができる適応症又は生物学的事象に関する概観が記載されている。特に次のものが挙げられる：痛覚麻痺、食物摂取の刺激及び調節、μ−アゴニスト、例えばモルヒネに影響、炎症現象の治療、モルヒネの中毒ポテンシャルの軽減、抗不安、運動活性の調節、記憶障害、てんかん；神経伝達物質、特にグルタマート、セロトニン及びドパミンの放出の調節、及びそれに伴う神経変性疾患、心臓血環系の影響、勃起の喚起、利尿、抗ナトリウム排泄増加、電解質−調節、動脈血圧、貯水疾患、腸管運動（下痢）、気道の弛緩作用、利尿反射（尿失禁）。さらに、食欲不振薬、鎮痛薬（オピオイドと共に投与することも）又は向知性薬（Nootropika）としてのアゴニスト及びアンタゴニストの使用が議論されている。
ORL1 レセプターとの親和性を有する構造上関連する化合物は、先行技術 (特許文献1)から公知である。ノルアドレナリン及びセロトニン再取り込みへの影響は、このような種類の構造に関して以前に開示されなかった。
国際特許出願公開（WO）第 02090317号公報 Opioids: Introduction, pp. 127-150, Further Opioid レセプターs, 455-476 in: Analgesics - From Chemistry and Pharmacology to Clinical Application, Wiley VCH, 2002。 Opioids with Clinical Relevance: Tramadol, 228-230 in: Analgesics - From Chemistry and Pharmacology to Clinical Application, Wiley VCH, 2002 Manabe等, Nature, 394,1997, p.577-581 Nishi等、EMBO J., 16, 1997, p. 1858-1864 Br.J. Pharmacol., 129, 2000, 1261 - 1283
本発明の課題は、オピオイドレセプター系に作用し、それにより特に医薬にとって当該技術水準によればこれらの系と関連している多様な疾患の治療に、又は前記の適応症での使用に適する有効物質を提供することである。更にこの化合物は,ノルアドレナリン及びセロトニン再取り込みに影響を与えなければならない。
したがって、本発明の対象は、そのラセミ化合物;そのエナンチオマー、そのジアステレオマー, そのエナンチオマー又はそのジアステレオマーの混合物又は個々のエナンチオマー又はジアステレオマーの混合物; その塩基及び(又は)生理学的に許容し得る酸又はカチオンの塩の形にある、一般式 I,
Figure 0005037336
｛式中、
R1及び R2 は、相互に無関係にH; C1-5-アルキル（それぞれ飽和又は不飽和, 分枝状又は非分枝状, 一回以上置換されているか又は置換されていない）; C3-8- シクロアルキル（それぞれ 一回以上置換されているか又は置換されていない）; 又はC1-3- アルキルを介して結合しているアリール, C3-8-シクロアルキル又はヘテロアリール（それぞれ 一回以上置換されているか又は置換されていない ）を示すか、
又は基R1及び R2 は一緒になって CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2又は (CH2)3-6
[式中、R10 はH; C1-5-アルキル（それぞれ飽和又は不飽和, 分枝状又は非分枝状, 一回以上置換されているか又は置換されていない）; C3-8- シクロアルキル（それぞれ一回以上置換されているか又は置換されていない）;アリール又はヘテロアリール（それぞれ一回以上置換されているか又は置換されていない）; 又はC1-3- アルキルを介して結合しているアリール, C3-8 -シクロアルキル又はヘテロアリール（それぞれ 一回以上置換されているか又は置換されていない）; C(O)フェニル,C(O)ヘテロアリール,又はC(O) C1-5-アルキル（それぞれ置換された又は置換されていない）を示す。]
を示し、
R3 は、C1-5-アルキル（それぞれ飽和又は不飽和, 分枝状又は非分枝状, 一回以上置換されているか又は置換されていない）; C3-8- シクロアルキル（それぞれ一回以上置換されているか又は置換されていない）;アリール又はヘテロアリール（それぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている）;又はC1-3 -アルキル基を介して結合しているアリール, ヘテロアリール又はC3-8- シクロアルキル（それぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている）を示し、
X は、(CR5R6)n [式中、n = 0, 1, 2, 3又は4]、 アリール又はヘテロアリール（それぞれ置換されていないか又は１回以上置換され, そしてまたそれぞれ置換されていてよい1-3 -アルキル鎖を介して結合している）を示し、
A は、 NH, ON, （但し、この場合N と R4 の間の結合は二重結合である。）, O又はSを示し,
l は1 又は 2を示し、
R4 はC1-5-アルキル（それぞれ飽和又は不飽和, 分枝状又は非分枝状, 一回以上置換されているか又は置換されていない）; C3-8- シクロアルキル（それぞれ一回以上置換されているか又は置換されていない）;アリール又はヘテロアリール（それぞれ一回以上置換されているか又は置換されていない）; 又はC1-3-アルキル基を介して結合しているアリール, C3-8-シクロアルキル又はヘテロアリール（それぞれ一回以上置換されているか又は置換されていない）を示し、
R5 及びR6 は相互に無関係にH, C1-5-アルキル（（それぞれ飽和又は不飽和, 分枝状又は非分枝状, 一回以上置換されているか又は置換されていない）; 又はアリール（それぞれ一回以上置換されているか又は置換されていない）を示し、
但し、 l が1を、そして同時にA が O又はSを示す場合, Xはヘテロアリールを示さない。｝
で表わされる置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン誘導体である。
基、たとえば
Xが化合物内に２回存在することができる場合, この基は異なる意味であることを前提することもできる。
本発明の化合物は、μ- レセプター 及びORL-1- レセプターへの良好な結合を示すが, その他のオピオイドレセプターにも良好な結合を示す。本発明者は、驚くべきことにこれらの化合物がノルアドレナリン及びセロトニン再取り込みの良好な阻害剤であることも見出した。したがってこれらは鬱病及び(又は) 過食及び(又は) 拒食症及び(又は)カタレプシーの治療に及び(又は)抗不安に及び(又は) 覚醒及び(又は)やる気の増加にも適する。
用語 "C1-5-アルキル" 及び "C1-3-アルキル" は、本発明の範囲において非環式の飽和及び不飽和の、1, 2, 3, 4 又は 5 個のC-原子又は1, 2 又は 3 個のC-原子を有する炭化水素残基（分枝状又は非分枝状及び置換されていないか又は１回以上置換されていてよい）, すなわちC1-5-アルカニル, C2-5-アルケニル 及び C2-5-アルキニル又はC1-3-アルカニル, C2-3-アルケニル及びC2-3-アルキニルを含む。その際、アルケニルは少なくとも１個のC-C-二重結合を、そしてアルキニルは少なくとも１個の C-C-三重結合を有する。アルキルはメチル, エチル, n-プロピル, 2-プロピル, n-ブチル, イソ-ブチル, sec.-ブチル, tert.-ブチル, n-ペンチル, イソ-ペンチル, ネオ-ペンチル, エチレニル (ビニル), エチニル, プロペニル (-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3), プロピニル (-CH-C≡CH, -C≡C-CH3), 1,1-ジメチルエチル, 1,1-ジメチルプロピル, ブテニル, ブチニル, ペンテニル及びペンチニルを含む群から選ばれるのが好ましい。
用語“シクロアルキル“ 又は "C3-8-シクロアルキル" は、本発明の目的に関して3, 4, 5, 6, 7 又は 8 個の炭素原子を有する環状炭化水素を意味し、この際この炭化水素は飽和又は不飽和 (しかし芳香族でない), 置換されていないか又は １回以上置換されていてよい。シクロアルキルに関して、この概念は飽和又は不飽和 (しかし芳香族でない) シクロアルキルを含み、この基中で１又は２個の炭素原子がヘテロ原子S, N 又は O によって置換されている。C3-8-シクロアルキルは,シクロプロピル, シクロブチル, シクロペンチル, シクロヘキシル, シクロヘプチル, シクロオクチル, シクロペンテニル, シクロヘキセニル, シクロヘプテニル及び シクロオクテニル, しかもまたテトラヒドロピラニル, ジオキサニル, ジオキソラニル, モルホリニル, ピペリジニル, ピペラジニル, ピラゾリノニル及びピロリジニルを含む群から選ばれるのが好ましい。
表現(CH2)3-6は、-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- 及び CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- を意味する。
用語 "アリール" は、本発明の範囲において、環系のうちの１つにもヘテロ原子のない、少なくとも１種の芳香族環を有する炭素環状環系、特にフェニル類, ナフチル類及びフェナントレニル類, フルオロアンスレニル類, フルオレニル類, ランダニル類及びテトラリニル類を意味する。アリール-基は、その他の飽和, (一部)不飽和又は芳香族環系として縮合することができる。各アリール-基は置換されていないか又は1回以上置換されていてよく、この際アリール-置換基は同一か又は異なって、アリールの各々の任意の及び可能な位置にあることができる。フェニル- 又はナフチル-基が特に好ましい。
用語"ヘテロアリール" は、少なくとも1種, 場合により2, 3, 4 又は 5種のヘテロ原子を含む5-, 6- 又は 7-員の環状芳香族基を意味し、この際ヘテロ原子は同一か又は異なり、そしてヘテロ環は置換されていないか又は1回以上置換されていてよい; ヘテロ環が置換されている場合、置換基は同一か又は異なって、ヘテロアリールの各々の任意の及び可能な位置にあることができる。ヘテロ環は二環状又は多環状系の一部であってもよい。
好ましいヘテロ原子は窒素, 酸素及び硫黄である。ピロリル, インドリル, フリル(フラニル), ベンゾフラニル, チエニル(チオフェニル), ベンゾチエニル, ベンゾチアゾジアゾリル, ベンゾチアゾリル, ベンゾトリアゾリル, ベンゾジオキソラニル, ベンゾジオキサニル, フタラジニル, ピラゾリル, イミダゾリル, チアゾリル, オキサゾリル, イソオキサゾリル, ピリジニル, ピリダジニル, ピリミジニル, ピラジニル, ピラニル, インダゾリル, プリニル, インドリジニル, キノリニル, イソキノリニル, イソチアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、キナゾリニル, カルバゾリル, フェナジニル, フェノチアジニル又はオキサジアゾリルを含む群から選ばれるのが好ましい。この際一般構造式Iで表わされる化合物への結合は、ヘテロアリール基の各任意の及び可能な環構成員を介して行うことができる。
"アルキル" に関連して、本発明の範囲において“置換された”という用語は、F, CI, Br, I, -CN, =O, =S, NH2, NH-アルキル, NH-アリール, NH-ヘテロアリール, NH-シクロアルキル, NH-アルキル-アリール, NH-アルキル-ヘテロアリール, NH-アルキル-OH, N(アルキル)2, N(アルキル-アリール)2, N(アルキル-ヘテロアリール)2, N(シクロアルキル)2, N(アルキル-OH)2, NH(C=O)アルキル, NH(C=O)アリール, NO2, SH, S-アルキル, S-アリール, S-ヘテロアリール, S-アルキル-アリール, S-アルキル-ヘテロアリール, S-シクロアルキル, S-アルキル-OH, S-アルキル-SH, OH, O-アルキル, O-アリール, O-ヘテロアリール, O-アルキル-アリール, O-アルキル-ヘテロアリール, O-シクロアルキル, O-アルキル-OH, CHO, C(=O)C1-6 アルキル, C(=S)C1-6 アルキル, C(=O)アリール, C(=S)アリール, C(=O)C1-6 アルキル-アリール, C(=S)C1-6-アルキル アリール, C(=O)-ヘテロアリール, C(=S)-ヘテロアリール, C(=O)-シクロアルキル, C(=S)-シクロアルキル, CO2H, CO2-アルキル, CO2-アルキル-アリール, C(=O)NH2, C(=O)NH-アルキル, C(=O)NH-アリール, C(=O)NH-シクロアルキル, C(=O)N(アルキル)2, C(=O)N(アルキル-アリール)2, C(=O)N(アルキル-ヘテロアリール)2, C(=O)N(シクロアルキル)2, SO-アルキル, SO2-アルキル, SO2NH2, SO3H, PO(O-C1-6 アルキル)2, シクロアルキル, アリール 又は ヘテロアリールによって１個以上の水素基が置換されることを意味し, この際“多数回置換された”基とは、異なる及び同一の原子に多数回、たとえば２又は３回置換されている基を意味し、たとえば３回、たとえばCF3又は-CH2CF3の場合のように同一のＣ−原子が置換されている基、あるいは-CH(OH)-CH=CH-CHCl2 の場合のように異なる位置で置換されている基を意味する。多数回置換は同一置換基又は異なる置換基によって行うことができる。場合により置換基それ自体が置換されていてもよい;したがって、-Oアルキルは特に-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-OHも含む。
"アリール", "ヘテロアリール" 並びに "シクロアルキル" に関して、本発明の範囲において、 "1回以上置換されている" なる用語は環系の水素原子1個以上が、F, CI, Br, I, CN, NH2, NH-アルキル, NH-アリール, NH-ヘテロアリール, NH-アルキル-アリール, NH-アルキル-ヘテロアリール, NH-シクロアルキル, NH-アルキル-OH, N(アルキル)2, N(アルキル-アリール)2, N(アルキル-ヘテロアリール)2, N(シクロアルキル)2, N(アルキル-OH)2, NO2, SH, S-アルキル, S-シクロアルキル, S-アリール, S-ヘテロアリール, S-アルキル-アリール, S-アルキル-ヘテロアリール, S-シクロアルキル, S-アルキル-OH, S-アルキル-SH, OH, O-アルキル, O-シクロアルキル, O-アリール, O-ヘテロアリール, O-アルキル-アリール, O-アルキル-ヘテロアリール, O-シクロアルキル, O-アルキル-OH, CHO, C(=O)C1-6 アルキル, C(=S)C1-6 アルキル, C(=O)アリール, C(=S)アリール, C(=O)-C1-6 アルキル-アリール, C(=S)C1-6 アルキル-アリール, C(=O)-ヘテロアリール, C(=S)-ヘテロアリール, C(=O)-シクロアルキル, C(=S)-シクロアルキル, CO2H, CO2-アルキル, CO2-アルキル-アリール, C(=O)NH2, C(=O)NH-アルキル, C(=O)NH-アリール, C(=O)NH-シクロアルキル, C(=O)N(アルキル)2, C(=O)N(アルキル-アリール)2, C(=O)N(アルキル-ヘテロアリール)2, C(=O)N(シクロアルキル)2, S(O)-アルキル, S(O)-アリール, SO2-アルキル, SO2-アリール, SO2NH2, SO3H, CF3, =O, =S; -O-CH2-CH2-O-; アルキル, シクロアルキル, アリール 及び(又は)ヘテロアリールによって、１種の原子又は場合により種々の原子(この際置換基は場合によりそれ自体置換されていてもよい)で、1回以上, たとえば ２-, ３- ４- 又は ５回置換されることを意味する; その際多数回置換は同一か又は異なる置換基によって行われる。
“塩”なる用語は、本発明の有効物質のあらゆる形態を意味し、この際これはイオン形をとるか又は荷電されて、対向イオン（カチオン又はアニオン）とカップリングするか又は溶解された状態にある。この用語は有効物質と他の分子及びイオンの錯体、特にイオン交換作用を経て錯化された錯体を含むと解される。この用語（及びこれは本発明の好ましい実施態様でもある）は、生理学的に許容し得る塩、特にカチオン又は塩基との生理学的に許容し得る塩及び、アニオン又は酸との生理学的に許容し得る塩あるいは生理学的に許容し得る酸と又は生理学的に許容し得るカチオンと共に形成される塩を意味する。
アニオン又は酸との生理学的に許容し得る塩の概念は、本発明の範囲においてカチオンとして少なくとも１種の本発明の化合物−−−ほとんど、たとえば窒素がプロトン化されている−−−−と少なくとも１種のアニオンとの塩を意味し、これは生理学的に−−特にヒト及び（又は）哺乳類に使用した場合−−−許容し得る。これは本発明の範囲において生理学的に許容し得る酸と共に形成される塩、すなわち各々の有効物質と無機酸又は有機酸との塩を意味し、これは生理学的に−−特にヒト及び（又は）哺乳類に使用した場合−−−許容し得る。特定の酸の生理学的に許容し得る塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸、サッカリン酸、モノメチルセバシン酸、5-オキソ-プロリン, ヘキサン-1-スルホン酸, ニコチン酸, 2-, 3- 又は 4-アミノ安息香酸, 2,4,6-トリメチル-安息香酸, α−リポン酸、アセチルグリシン、リン酸、マレイン酸、マロン酸、馬尿酸及び（又は）又はアスパラギン酸の塩である。塩酸塩,クエン酸塩及び半クエン酸塩（ヘミシトラート）が特に好ましい。
生理学的に許容し得る酸と共に形成される塩なる用語は、本発明の範囲においてアニオンとしてそれぞれの有効物質と無機酸又は有機酸との塩を意味し、これは生理学的に−−特にヒト及び（又は）哺乳類に使用した場合−−−許容し得る。その塩酸塩及びクエン酸塩が特に好ましい。生理学的に許容し得る酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸、サッカリン酸、モノメチルセバシン酸、5-オキソ-プロリン, ヘキサン-1-スルホン酸, ニコチン酸, 2-, 3- 又は 4-アミノ安息香酸, 2,4,6-トリメチル-安息香酸, α−リポン酸、アセチルグリシン、馬尿酸及び（又は）又はアスパラギン酸の塩である。
カチオン又は塩基との生理学的に許容し得る塩なる用語は、本発明の範囲においてアニオンとして少なくとも１種の本発明の化合物［大抵（脱プロトン化された）酸］と少なくとも１種のカチオン、好ましくは無機のカチオンとの塩を意味し、これは生理学的に−−特にヒト及び（又は）哺乳類に使用した場合−−−許容し得る。アルカリ金属及びアルカリ土類金属の塩、しかもまた（モノ−）又は（ジ−）ナトリウム塩、（モノ−）又は（ジ−）カリウム塩、マグネシウム塩又はカルシウム塩が特に好ましい。
生理学的に許容し得るカチオンと共に形成される塩なる用語は、本発明の範囲においてアニオンとしてそれぞれの化合物の少なくとも１種と少なくとも１種の無機のカチオンとの塩を意味し、これは生理学的に−−特にヒト及び（又は）哺乳類に使用した場合−−−許容し得る。アルカリ金属及びアルカリ土類金属の塩、しかもまたアンモニウム塩、特にしかも（モノ−）又は（ジ−）ナトリウム塩、（モノ−）又は（ジ−）カリウム塩、マグネシウム塩又はカルシウム塩が特に好ましい。
本発明の置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン-誘導体の好ましい実施態様において、R1及びR2は、相互に無関係にH; C1-5 アルキル（飽和又は不飽和, 分枝状又は非分枝状, 一回以上置換されているか又は置換されていない）;
又は 基 R1及びR2 は一緒になって環を形成し、そしてCH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2 又は (CH2)3-6 を示す、但し R10はH; C1-5-アルキル（飽和又は不飽和, 分枝状又は非分枝状, 一回以上置換されているか又は置換されていない）を示す。
R1 及びR2が、相互に無関係にCH3又はHを示すか（但しR1及びR2 は同時にHを示さない）,あるいはR1及びR2 はCH2CH2OCH2CH2, (CH2)4 又は(CH2)5を示す、置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン 誘導体が特に好ましい。
R3 が、シクロペンチル、, シクロヘキシル, フェニル, ベンジル, ナフチル, アントラセニル, チオフェニル, ベンゾチオフェニル, フリル, ベンゾフラニル, ベンゾジオキソラニル, インドリル, インダニル, ベンゾジオキサニル, ピロリル, ピリジル, ピリミジル 又は ピラジニル（それぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている）;飽和、非分枝状 C1-2 アルキル基を介して結合しているC5-6シクロアルキル, フェニル, ナフチル, アントラセニル, チオフェニル, ベンゾチオフェニル, ピリジル, フリル, ベンゾフラニル, ベンゾジオキソラニル, インドリル, インダニル, ベンゾジオキサニル, ピロリル, ピリミジル 又は ピラジニル（それぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている）を示し、
特に
R3 が、フェニル, フリル, チオフェニル, ナフチル, ベンジル, ベンゾフラニル, インドリル, インダニル, ベンゾジオキサニル, ベンゾジオキソラニル, ピリジル, ピリミジル, ピラジニル 又は ベンゾチオフェニル（それぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている）;飽和、非分枝状C1-2アルキル基を介して結合しているフェニル, フリル又はチオフェニル（それぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている）を示す、置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン誘導体が更に好ましい。
R3 が、フェニル, フェネチル, チオフェニル, ピリジル 又はベンジル（それぞれ置換されているか又は置換されていない）を示し、特に好ましくは フェニル, ピリジル, チオフェニル, 4-クロロベンジル, ベンジル, 3-フルオロフェニル, 3-クロロベンジル, 4-メチルベンジル, 2-クロロベンジル, 4-フルオロベンジル, 3-メチルベンジル, 2-メチルベンジル, 3-フルオロベンジル, 2-フルオロベンジル又はフェネチルを示す、置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン-誘導体が特に好ましい。
更に、 R4 が、C1-5-アルキル, シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル, シクロヘプチル, シクロオクチル, フェニル, ベンジル, ナフチル,アントラセニル, チオフェニル, ベンゾチオフェニル, フラニル, イソチアゾリル, イミダゾリル, トリアゾリル, トリアジニル, ピラゾリル,ベンゾフラニル, ベンゾジオキソラニル, イソキノリニル, フタラジン, ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール, ベンゾチアゾール, ベンゾトリアゾール, キノリニル, カルバゾール, イソオキサゾリル, オキサゾリル, インドリル, インダニル, ベンゾジオキサニル, インダゾリル, ベンズイミダゾリル, ピロリル, ピリジル, ピリミジニル又はピラジニル（それぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている）; 飽和,非分枝状C1-2-アルキル基を介して結合しているフェニル, ナフチル, アントラセニル, チオフェニル, ベンゾチオフェニル, ピリジル, フリル, ベンゾフラニル, インドリル, インダニル, ベンゾジオキサニル, ピロリル, ピリミジニル又はピラジニル, （それぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている）を示し、
特に
R4 が、C1-5-アルキル（分枝状又は非分枝状, 飽和又は不飽和）, シクロヘキシル, シクロペンチル, フェニル, ベンジル, ナフチル, チオフェニル, ベンゾチオフェニル, フラニル, ピラゾリル, ベンゾフラニル, イソキノリニル, ベンゾチアゾール, ベンゾトリアゾール, キノリニル, イソオキサゾリル, オキサゾリル, インドリル, ピロリル, ピリジル, ピリミジニル又はピラジニル（それぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている）; ベンジル又はフェネチル（それぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている）を示す、
置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン-誘導体が好ましい。
R4 がフェニル, C(O)フェニル, C1-5-アルキル（分枝状又は非分枝状, 飽和又は不飽和）、ベンジル, ピリジル, ピリミジニル又はインドリル（それぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている）を示す、置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン-誘導体が特に好ましい。
X が (CR5R6)n[式中、n = 0, 1, 2, 3, 4]、フェニル, ピリジル, ナフチル, チオフェニル, フリル, ピリミジニル又は インドリル（それぞれ置換されていないか又は１回以上置換され, そしてまたそれぞれ置換されていてよいC1-3-アルキル鎖を介して結合している）を示し、
そして
R5 及び R6 は相互に無関係にH, C1-5-Alkyl （それぞれ飽和又は不飽和, 分枝状又は非分枝状, 一回以上置換されているか又は置換されていない）;又はフェニル（１回以上置換されているか又は置換されていない）を示す,置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン-誘導体も好ましい。
そのラセミ化合物;そのエナンチオマー、そのジアステレオマー, そのエナンチオマー又はそのジアステレオマーの混合物又は個々のエナンチオマー又はジアステレオマーの混合物; その塩基及び(又は)生理学的に許容し得る酸又はカチオンの塩の形にある、
安息香酸 2-[4-ジメチルアミノ-4-(3-メチル-ベンジル)-シクロヘキシルカルバモイル]-ベンジルエステル、
4-クロロ-N-(2-{4-[1-(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシルカルバモイル)-1-メチル-エトキシ]-フェニル}-エチル)-ベンズアミド、
N-(4-ジメチルアミノ-4-チオフェン-2-イル-シクロヘキシル)-2-(2- メトキシ -エトキシ)-アセトアミド、
酢酸 (4-ジメチルアミノ-4-チオフェン-2-イル-シクロヘキシルカルバモイル)-フェニル-メチルエステル、
安息香酸 2-[4-(3-クロロ-ベンジル)-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシルカルバモイル]-ベンジルエステル、
酢酸 [4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロ-フェニル)-シクロヘキシルカルバモイル]-フェニル-メチルエステル、
N-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロ-フェニル)-シクロヘキシル]-2-フェノキシ-ベンズアミド、
安息香酸 2-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロ-フェニル)-シクロヘキシルカルバモイル]-ベンジルエステル、
安息香酸 2-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシルカルバモイル]-ベンジルエステル、
安息香酸 2-(4-ベンジル-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシルカルバモイル)-ベンジルエステル、
安息香酸 2-(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシルカルバモイル)-ベンジルエステル、
2-(3-クロロ-フェノキシ)-N-(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシル)-アセトアミド、
N-[4-ジメチルアミノ-4-(2-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシル]-2-(4-メトキシ-フェノキシ)-5-ニトロ-ベンズアミド、
安息香酸 2-[4-ジメチルアミノ-4-(2-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシルカルバモイル]-ベンジルエステル、
安息香酸 2-(4-ジメチルアミノ-4-フェネチル-シクロヘキシルカルバモイル)-ベンジルエステル、
安息香酸 2-[4-ジメチルアミノ-4-(4-メチル-ベンジル)-シクロヘキシルカルバモイル]-ベンジルエステル、
2-ベンジルスルファニル-N-(4-ジメチルアミノ-4-チオフェン-2-イル-シクロヘキシル)-アセトアミド、
安息香酸 2-[4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシルカルバモイル]-ベンジルエステル、
N-(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシル)-4-フェノキシ-ブチルアミド、
N-(4-ジメチルアミノ-4-チオフェン-2-イル-シクロヘキシル)-2-フェノキシ-アセトアミド、
安息香酸 2-(4-ベンジル-4-ピロリジン-1-イル-シクロヘキシルカルバモイル)-ベンジルエステル、
N-[4-ジメチルアミノ-4-(3-メチル-ベンジル)-シクロヘキシル]-2-フェノキシ-アセトアミド、
4-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロ-フェニル)-シクロヘキシルカルバモイル]-酪酸 メチルエステル、
安息香酸 2-[4-(4-クロロ-ベンジル)-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシルカルバモイル]-ベンジルエステル、
N-(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシル)-2-(2-メトキシ-エトキシ)-アセトアミド、
5-(2,5-ジメチル-フェノキシ)-2,2-ジメチル-ピメリン酸 [4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロ-フェニル)-シクロヘキシル]-アミド、
安息香酸 2-[4-(2-クロロ-ベンジル)-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシルカルバモイル]-ベンジルエステル、
4-{1-[4-(2-クロロ-ベンジル)-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシルカルバモイル]-1-メチル-エトキシ}-ベンズアミド、
N-[4-(2-クロロ-ベンジル)-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル]-2-(2-クロロ-フェノキシ)-2-メチル-プロピオンアミド、
2-(2-クロロ-フェノキシ)-N-[4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシル]-2-メチル-プロピオンアミド、
N-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシル]-2-(4-メトキシ-フェノキシ)-5-ニトロ-ベンズアミド、
N-[4-(2-クロロ-ベンジル)-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル]-2-フェノキシ-アセトアミド、
N-[4-ジメチルアミノ-4-(3-メチル-ベンジル)-シクロヘキシル]-2-(4-メトキシ-フェノキシ)-5-ニトロ-ベンズアミド、
N-[4-ジメチルアミノ-4-(2-メチル-ベンジル)-シクロヘキシル]-2-フェノキシ-ベンズアミド、
2-(4-クロロ-フェノキシ)-N-[4-ジメチルアミノ-4-(2-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシル]-アセトアミド、
N-[4-ジメチルアミノ-4-(2-メチル-ベンジル)-シクロヘキシル]-2-フェノキシ-アセトアミド、
N-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシル]-2-フェノキシ-アセトアミド、
2-(3-クロロ-フェノキシ)-N-(4-ジメチルアミノ-4-フェネチル-シクロヘキシル)-アセトアミド、
2-(3-クロロ-フェノキシ)-N-[4-ジメチルアミノ-4-(2-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシル]-アセトアミド、
N-[4-(2-クロロ-ベンジル)-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル]-2-フェノキシ-ベンズアミド、
2-(2-クロロ-フェノキシ)-N-[4-ジメチルアミノ-4-(2-メチル-ベンジル)-シクロヘキシル]-2-メチル-プロピオンアミド、
N-[4-(2-クロロ-ベンジル)-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル]-2-フェノキシ-プロピオンアミド、
2-ベンジルオキシ-N-[4-ジメチルアミノ-4-(2-メチル-ベンジル)-シクロヘキシル]-アセトアミド、
酢酸 [4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロ-フェニル)-シクロヘキシルカルバモイル]-メチルエステル、
N-[4-ジメチルアミノ-4-(2-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシル]-2-フェノキシ-ブチルアミド、
酢酸 [4-(2-クロロ-ベンジル)-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシルカルバモイル]-フェニル-メチルエステル、
2-(4-クロロ-フェノキシ)-N-[4-ジメチルアミノ-4-(2-メチル-ベンジル)-シクロヘキシル]-アセトアミド、
2-(3-クロロ-フェノキシ)-N-[4-ジメチルアミノ-4-(3-メチル-ベンジル)-シクロヘキシル]-アセトアミド、
N-[4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシル]-2-フェノキシ-ベンズアミド、
N-[4-ジメチルアミノ-4-(2-メチル-ベンジル)-シクロヘキシル]-2-フェノキシ-プロピオンアミド、
2-ベンジルオキシ-N-[4-(2-クロロ-ベンジル)-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル]-アセトアミド、
N-[4-(3-クロロ-ベンジル)-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル]-2-(3-クロロ-フェノキシ)-アセトアミド、
酢酸 (4-ジメチルアミノ-4-チオフェン-2-イル-シクロヘキシルカルバモイル)-メチルエステル、
2-ベンジルスルファニル-N-[4-ジメチルアミノ-4-(4-メチル-ベンジル)-シクロヘキシル]-アセトアミド、
N-[4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシル]-2-フェノキシ-プロピオンアミド、
N-[4-ジメチルアミノ-4-(2-メチル-ベンジル)-シクロヘキシル]-4-フェノキシ-ブチルアミド、
N-[4-(3-クロロ-ベンジル)-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル]-2-(4-メトキシ-フェノキシ)-5-ニトロ-ベンズアミド、
安息香酸 2-(4-ベンジル-4-ピペリジン-1-イル-シクロヘキシルカルバモイル)-ベンジルエステル、
N-[4-(2-クロロ-ベンジル)-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル]-2-フェノキシ-ブチルアミド、
酢酸 [4-ジメチルアミノ-4-(2-メチル-ベンジル)-シクロヘキシルカルバモイル]-フェニル-メチルエステル、
N-[4-ジメチルアミノ-4-(2-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシル]-2-フェノキシ-アセトアミド、
酢酸 (4-ベンジル-4-ピペリジン-1-イル-シクロヘキシルカルバモイル)-フェニル-メチルエステル、
N-[4-ジメチルアミノ-4-(2-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシル]-2-フェノキシ-プロピオンアミド、
2-ベンジルスルファニル-N-[4-(3-クロロ-ベンジル)-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル]-アセトアミド、
N-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロ-フェニル)-シクロヘキシル]-2-メトキシ-アセトアミド、
N-[4-ジメチルアミノ-4-(3-メチル-ベンジル)-シクロヘキシル]-2-フェニルアミノ-ベンズアミド、
2-ベンジルスルファニル-N-[4-ジメチルアミノ-4-(3-メチル-ベンジル)-シクロヘキシル]-アセトアミド、
N-(4-ベンジル-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル)-2-(4-クロロ-フェノキシ)-アセトアミド、
2-ベンジルオキシ-N-[4-(3-クロロ-ベンジル)-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル]-アセトアミド、
2-ベンジルオキシ-N-[4-ジメチルアミノ-4-(4-メチル-ベンジル)-シクロヘキシル]-アセトアミド、
N-[4-(3-クロロ-ベンジル)-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル]-2-フェノキシ-プロピオンアミド、
N-[4-(3-クロロ-ベンジル)-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル]-2-フェノキシ-アセトアミド、
2-ベンジルスルファニル-N-[4-(4-クロロ-ベンジル)-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル]-アセトアミド、
4-{1-[4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシルカルバモイル]-1-メチル-エトキシ}-ベンズアミド、
N-[4-ジメチルアミノ-4-(2-メチル-ベンジル)-シクロヘキシル]-2-フェノキシ-ブチルアミド、
2-(4-クロロ-フェノキシ)-N-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシル]-アセトアミド、
酢酸 (4-ジメチルアミノ-4-フェネチル-シクロヘキシルカルバモイル)-メチルエステル、
N-[4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシル]-4-フェノキシ-ブチルアミド、
4-{1-[4-ジメチルアミノ-4-(2-メチル-ベンジル)-シクロヘキシルカルバモイル]-1-メチル-エトキシ}-ベンズアミド、
安息香酸 2-[2-(4-ジメチルアミノ-4-フェネチル-シクロヘキシルカルバモイル)-エチル]-フェニルエステル、
酢酸 (4-ベンジル-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシルカルバモイル)-フェニル-メチルエステル、
N-[4-(2-クロロ-ベンジル)-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル]-2-(4-クロロ-フェノキシ)-アセトアミド、
N-(4-ベンジル-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル)-4-フェノキシ-ブチルアミド、
N-[4-(4-クロロ-ベンジル)-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル]-2-(4-メトキシ-フェノキシ)-5-ニトロ-ベンズアミド、
2-(4-クロロ-フェノキシ)-N-[4-ジメチルアミノ-4-(3-メチル-ベンジル)-シクロヘキシル]-アセトアミド、
N-[4-(3-クロロ-ベンジル)-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル]-2-フェニルアミノ-ベンズアミド、
酢酸 [4-ジメチルアミノ-4-(3-メチル-ベンジル)-シクロヘキシルカルバモイル]-フェニル-メチルエステル、
酢酸 1-[4-ジメチルアミノ-4-(2-メチル-ベンジル)-シクロヘキシルカルバモイル]-エチルエステル、
N-(4-ベンジル-4-ピロリジン-1-イル-シクロヘキシル)-2-(4-クロロ-フェノキシ)-アセトアミド、
N-(4-フェニル-4-ピペリジン-1-イル-シクロヘキシル)-2-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルスルファニル)-アセトアミド、
酢酸 [4-ジメチルアミノ-4-(2-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシルカルバモイル]-フェニル-メチルエステル、
2-(3-クロロ-フェノキシ)-N-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシル]-アセトアミド、
N-(4-ベンジル-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル)-2-フェノキシ-プロピオンアミド、
N-[4-ジメチルアミノ-4-(2-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシル]-2-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルスルファニル)-アセトアミド、
4-(4-クロロ-2-メチル-フェノキシ)-N-(4-ジメチルアミノ-4-フェネチル-シクロヘキシル)-ブチルアミド、
酢酸 [4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシルカルバモイル]-フェニル-メチルエステル、
N-(4-ジメチルアミノ-4-フェネチル-シクロヘキシル)-4-フェノキシ-ブチルアミド、
N-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシル]-2-フェノキシ-プロピオンアミド、
2-フェノキシ-N-(4-フェニル-4-ピペリジン-1-イル-シクロヘキシル)-ブチルアミド、
4-(4-クロロ-2-メチル-フェノキシ)-N-[4-ジメチルアミノ-4-(3-メチル-ベンジル)-シクロヘキシル]-ブチルアミド、
N-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシル]-2-フェノキシ-ブチルアミド、
N-[4-ジメチルアミノ-4-(2-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシル]-2-メチルスルファニル-アセトアミド、
N-[4-(4-クロロ-ベンジル)-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル]-2-フェノキシ-プロピオンアミド、
2-(4-クロロ-フェノキシ)-N-[4-ジメチルアミノ-4-(4-メチル-ベンジル)-シクロヘキシル]-アセトアミド、
酢酸 [4-(3-クロロ-ベンジル)-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシルカルバモイル]-フェニル-メチルエステル、
N-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシル]-2-メチルスルファニル-アセトアミド、
酢酸 1-(4-ベンジル-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシルカルバモイル)-エチルエステル、
N-[4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシル]-2-フェノキシ-ブチルアミド、
4-(4-クロロ-2-メチル-フェノキシ)-N-[4-ジメチルアミノ-4-(4-メチル-ベンジル)-シクロヘキシル]-ブチルアミド
N-[4-ジメチルアミノ-4-(3-メチル-ベンジル)-シクロヘキシル]-2-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルスルファニル)-アセトアミド、
N-(4-ジメチルアミノ-4-フェネチル-シクロヘキシル)-2-フェノキシ-プロピオンアミド
N-[4-ジメチルアミノ-4-(2-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシル]-2-エトキシ-アセトアミド
N-(4-ベンジル-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル)-2-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルスルファニル)-アセトアミド
N-(4-ベンジル-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル)-4-(4-クロロ-2-メチル-フェノキシ)-ブチルアミド、
2-ベンジルオキシ-N-[4-(4-クロロ-ベンジル)-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル]-アセトアミド
安息香酸 2-(4-アゼパン-1-イル-4-ベンジル-シクロヘキシルカルバモイル)-ベンジルエステル、
N-[4-(3-クロロ-ベンジル)-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル]-2-(4-クロロ-フェノキシ)-アセトアミド、
N-[4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシル]-2-フェノキシ-アセトアミド、
N-(4-ベンジル-4-ピペリジン-1-イル-シクロヘキシル)-2-(4-クロロ-フェノキシ)-アセトアミド、
N-[4-ジメチルアミノ-4-(4-メチル-ベンジル)-シクロヘキシル]-2-フェノキシ-プロピオンアミド、
4-(4-ベンジル-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシルカルバモイル)-酪酸 メチルエステル、
2-(4-クロロ-フェノキシ)-N-(4-ジメチルアミノ-4-フェネチル-シクロヘキシル)-アセトアミド、
酢酸 [4-ジメチルアミノ-4-(4-メチル-ベンジル)-シクロヘキシルカルバモイル]-フェニル-メチルエステル、
酢酸 [4-(2-クロロ-ベンジル)-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシルカルバモイル]-メチルエステル、
4-クロロ-N-[2-(4-{1-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシルカルバモイル]-1-メチル-エトキシ}-フェニル)-エチル]-ベンズアミド、
4-クロロ-N-[2-(4-{1-[4-ジメチルアミノ-4-(2-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシルカルバモイル]-1-メチル-エトキシ}-フェニル)-エチル]-ベンズアミド、
N-[4-(4-クロロ-ベンジル)-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル]-4-フェノキシ-ブチルアミド、
N-(4-ベンジル-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル)-2-(2-メトキシ-エトキシ)-アセトアミド、
安息香酸 2-{2-[4-ジメチルアミノ-4-(3-メチル-ベンジル)-シクロヘキシルカルバモイル]-エチル}-フェニルエステル、
安息香酸 2-[2-(4-ベンジル-4-ピペリジン-1-イル-シクロヘキシルカルバモイル)-エチル]-フェニルエステル、
N-[4-ジメチルアミノ-4-(3-メチル-ベンジル)-シクロヘキシル]-2-フェノキシ-ニコチンアミド、
酢酸 [4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシルカルバモイル]-フェニル-メチルエステル、
N-(4-ベンジル-4-ピペリジン-1-イル-シクロヘキシル)-4-(4-クロロ-2-メチル-フェノキシ)-ブチルアミド、
N-(4-ベンジル-4-ピロリジン-1-イル-シクロヘキシル)-2-フェノキシ-プロピオンアミド、
N-(4-ベンジル-4-ピペリジン-1-イル-シクロヘキシル)-2-フェノキシ-アセトアミド、
安息香酸 2-(4-フェニル-4-ピペリジン-1-イル-シクロヘキシルカルバモイル)-ベンジルエステル、
4-[4-(3-クロロ-ベンジル)-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシルカルバモイル]-酪酸 メチルエステル、
安息香酸 2-[2-(4-フェニル-4-ピペリジン-1-イル-シクロヘキシルカルバモイル)-エチル]-フェニルエステル、
4-[4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシルカルバモイル]-酪酸 メチルエステル、
酢酸 1-(4-ベンジル-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシルカルバモイル)-1-メチル-エチルエステル、
酢酸 [4-(4-クロロ-ベンジル)-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシルカルバモイル]-フェニル-メチルエステル、
安息香酸 2-{2-[4-(3-クロロ-ベンジル)-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシルカルバモイル]-エチル}-フェニルエステル、
酢酸 1-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシルカルバモイル]-1-メチル-エチルエステル、
N-(4-アゼパン-1-イル-4-ベンジル-シクロヘキシル)-2-フェノキシ-アセトアミド、
4-クロロ-N-(2-{4-[1-(4-ジメチルアミノ-4-フェネチル-シクロヘキシルカルバモイル)-1-メチル-エトキシ]-フェニル}-エチル)-ベンズアミド、
N-[4-ジメチルアミノ-4-(2-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシル]-2-イソプロピリデンアミノオキシ-プロピオンアミド、
N-[4-(3-クロロ-ベンジル)-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル]-コハク酸 エチルエステル、
N-[4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシル]-2-(ピリミジン-2-イルスルファニル)-アセトアミド、
酢酸 1-[4-(4-クロロ-ベンジル)-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシルカルバモイル]-1-メチル-エチルエステル、
N-[4-(4-クロロ-ベンジル)-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル]-コハク酸 エチルエステル、
4-フェノキシ-N-(4-フェニル-4-ピペリジン-1-イル-シクロヘキシル)-ブチルアミド、
N-[4-(4-クロロ-ベンジル)-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル]-2-(4-クロロ-フェノキシ)-アセトアミド、
酢酸 1-(4-ベンジル-4-ピペリジン-1-イル-シクロヘキシルカルバモイル)-1-メチル-エチルエステル、
5-[4-ジメチルアミノ-4-(4-メチル-ベンジル)-シクロヘキシルカルバモイル]-ピメリン酸 メチルエステル、
N-[4-ジメチルアミノ-4-(4-メチル-ベンジル)-シクロヘキシル]-3-メトキシ-プロピオンアミド、
酢酸 1-[4-ジメチルアミノ-4-(3-メチル-ベンジル)-シクロヘキシルカルバモイル]-1-メチル-エチルエステル、
N-[4-(3-クロロ-ベンジル)-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル]-2-(2-メトキシ-エトキシ)-アセトアミド、
N-[4-ジメチルアミノ-4-(3-メチル-ベンジル)-シクロヘキシル]-4-フェノキシ-ブチルアミド、
5-[4-ジメチルアミノ-4-(2-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシルカルバモイル]-ピメリン酸 メチルエステル、
N-(4-ベンジル-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル)-2-メチルスルファニル-アセトアミド、
酢酸 1-[4-ジメチルアミノ-4-(4-メチル-ベンジル)-シクロヘキシルカルバモイル]-1-メチル-エチルエステル、
N-(4-ベンジル-4-ピペリジン-1-イル-シクロヘキシル)-2-メトキシ-アセトアミド、
N-(4-モルホリン-4-イル-4-フェニル-シクロヘキシル)-コハク酸 エチルエステル、
5-(2,5-ジメチル-フェノキシ)-2,2-ジメチル-ピメリン酸 (4-アゼパン-1-イル-4-ベンジル-シクロヘキシル)-アミド、
N-(4-アゼパン-1-イル-4-ベンジル-シクロヘキシル)-2-フェノキシ-プロピオンアミド、
N-[4-(4-クロロ-ベンジル)-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル]-2-メチルスルファニル-アセトアミド、
N-[4-ジメチルアミノ-4-(2-メチル-ベンジル)-シクロヘキシル]-2-メトキシ-アセトアミド、
4-(4-クロロ-2-メチル-フェノキシ)-N-(4-モルホリン-4-イル-4-フェニル-シクロヘキシル)-ブチルアミド、
N-[4-(3-クロロ-ベンジル)-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル]-2-メチルスルファニル-アセトアミド、
N-[4-ジメチルアミノ-4-(4-メチル-ベンジル)-シクロヘキシル]-2-(2-メトキシ-エトキシ)-アセトアミド、
N-(4-ベンジル-4-ピペリジン-1-イル-シクロヘキシル)-4-フェノキシ-ブチルアミド、
酢酸-1-[4-(2-クロロ-ベンジル)-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシルカルバモイル]-1-メチル-エチルエステル、
N-[4-(4-クロロ-ベンジル)-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル]-2-(2-メトキシ-エトキシ)-アセトアミド、
N-(2-{4-[1-(4-ベンジル-4-ピペリジン-1-イル-シクロヘキシルカルバモイル)-1-メチル-エトキシ]-フェニル}-エチル)-4-クロロ-ベンズアミド、
酢酸 1-(4-ジメチルアミノ-4-フェネチル-シクロヘキシルカルバモイル)-エチルエステル、
N-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシル]-2-(2-メトキシ-エトキシ)-アセトアミド、
N-[4-(4-クロロ-ベンジル)-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル]-2-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルスルファニル)-アセトアミド、
N-[4-ジメチルアミノ-4-(4-メチル-ベンジル)-シクロヘキシル]-コハク酸 メチルエステル、
3-(4-ベンジルオキシ-3-メトキシ-フェニル)-N-(4-フェニル-4-ピペリジン-1-イル-シクロヘキシル)-アクリルアミド、
N-[4-ジメチルアミノ-4-(3-メチル-ベンジル)-シクロヘキシル]-2-(2-メトキシ-エトキシ)-アセトアミド、
4-[4-ジメチルアミノ-4-(4-メチル-ベンジル)-シクロヘキシルカルバモイル]-酪酸 メチルエステル、
N-(4-ベンジル-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル)-3-(4-ベンジルオキシ-3-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド、
N-(4-ベンジル-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル)-2-メトキシ-アセトアミド、
酢酸 (4-モルホリン-4-イル-4-フェニル-シクロヘキシルカルバモイル)-メチルエステル、
4-(4-クロロ-2-メチル-フェノキシ)-N-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシル]-ブチルアミド、
N-(4-アゼパン-1-イル-4-ベンジル-シクロヘキシル)-2-(4-クロロ-フェノキシ)-アセトアミド、
2-フェニルアミノ-N-(4-フェニル-4-ピペリジン-1-イル-シクロヘキシル)-ベンズアミド、
N-(2-{4-[1-(4-ベンジル-4-ピロリジン-1-イル-シクロヘキシルカルバモイル)-1-メチル-エトキシ]-フェニル}-エチル)-4-クロロ-ベンズアミド、
4-クロロ-N-[2-(4-{1-[4-(4-クロロ-ベンジル)-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシルカルバモイル]-1-メチル-エトキシ}-フェニル)-エチル]-ベンズアミド、
酢酸 [4-ジメチルアミノ-4-(4-メチル-ベンジル)-シクロヘキシルカルバモイル]-メチルエステル、
酢酸 [4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシルカルバモイル]-メチルエステル、
酢酸 [4-(4-クロロ-ベンジル)-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシルカルバモイル]-メチルエステル、
酢酸 [4-(3-クロロ-ベンジル)-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシルカルバモイル]-メチルエステル、
4-[4-(4-クロロ-ベンジル)-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシルカルバモイル]-酪酸 メチルエステル、
酢酸 1-(4-モルホリン-4-イル-4-フェニル-シクロヘキシルカルバモイル)-エチルエステル、
3-(4-ベンジルオキシ-3-メトキシ-フェニル)-N-[4-ジメチルアミノ-4-(3-メチル-ベンジル)-シクロヘキシル]-アクリルアミド、
3-(4-ベンジルオキシ-3-メトキシ-フェニル)-N-[4-ジメチルアミノ-4-(4-メチル-ベンジル)-シクロヘキシル]-アクリルアミド、
酢酸 [4-ジメチルアミノ-4-(3-メチル-ベンジル)-シクロヘキシルカルバモイル]-メチルエステル、
3-(4-ベンジルオキシ-3-メトキシ-フェニル)-N-[4-(3-クロロ-ベンジル)-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル]-アクリルアミド、
N-(4-モルホリン-4-イル-4-フェニル-シクロヘキシル)-2-フェニルアミノ-ベンズアミド、
N-[4-(4-クロロ-ベンジル)-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル]-2-イソプロピリデンアミノオキシ-プロピオンアミド、
4-クロロ-N-(2-{4-[1-メチル-1-(4-フェニル-4-ピペリジン-1-イル-シクロヘキシルカルバモイル)-エトキシ]-フェニル}-エチル)-ベンズアミド、
N-[4-(3-クロロ-ベンジル)-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル]-2-イソプロピリデンアミノオキシ-プロピオンアミド、
N-(4-モルホリン-4-イル-4-フェニル-シクロヘキシル)-2-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルスルファニル)-アセトアミド、
N-(4-フェニル-4-ピペリジン-1-イル-シクロヘキシル)-コハク酸 メチルエステル、
安息香酸 2-(4-モルホリン-4-イル-4-フェニル-シクロヘキシルカルバモイル)-ベンジルエステル、
N-[4-(3-クロロ-ベンジル)-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル]-コハク酸 メチルエステル、
4-クロロ-N-(2-{4-[1-メチル-1-(4-モルホリン-4-イル-4-フェニル-シクロヘキシルカルバモイル)-エトキシ]-フェニル}-エチル)-ベンズアミド、
5-[4-(2-クロロ-ベンジル)-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシルカルバモイル]-ピメリン酸 メチルエステル、
4-(4-フェニル-4-ピペリジン-1-イル-シクロヘキシルカルバモイル)-酪酸 メチルエステル、
酢酸 1-[4-ジメチルアミノ-4-(3-メチル-ベンジル)-シクロヘキシルカルバモイル]-エチルエステル、
N-[4-ジメチルアミノ-4-(3-メチル-ベンジル)-シクロヘキシル]-コハク酸 メチルエステル、
4-クロロ-N-[2-(4-{1-[4-ジメチルアミノ-4-(3-メチル-ベンジル)-シクロヘキシルカルバモイル]-1-メチル-エトキシ}-フェニル)-エチル]-ベンズアミド、
N-[4-ジメチルアミノ-4-(2-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシル]-コハク酸 メチルエステル、
酢酸 1-[4-(3-クロロ-ベンジル)-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシルカルバモイル]-エチルエステル、
酢酸 1-[4-(4-クロロ-ベンジル)-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシルカルバモイル]-エチルエステル、
N-(4-ベンジル-4-ピペリジン-1-イル-シクロヘキシル)-2-フェニルアミノ-ベンズアミド、
酢酸 1-(4-ベンジル-4-ピペリジン-1-イル-シクロヘキシルカルバモイル)-エチルエステル、
4-クロロ-N-[2-(4-{1-[4-(3-クロロ-ベンジル)-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシルカルバモイル]-1-メチル-エトキシ}-フェニル)-エチル]-ベンズアミド、
4-クロロ-N-[2-(4-{1-[4-ジメチルアミノ-4-(4-メチル-ベンジル)-シクロヘキシルカルバモイル]-1-メチル-エトキシ}-フェニル)-エチル]-ベンズアミド、
酢酸 1-[4-ジメチルアミノ-4-(4-メチル-ベンジル)-シクロヘキシルカルバモイル]-エチルエステル、
4-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシルカルバモイル]-酪酸 メチルエステル、
4-[4-ジメチルアミノ-4-(3-メチル-ベンジル)-シクロヘキシルカルバモイル]-酪酸 メチルエステル、
N-(4-モルホリン-4-イル-4-フェニル-シクロヘキシル)-コハク酸 メチルエステル、
酢酸 1-[4-ジメチルアミノ-4-(2-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシルカルバモイル]-エチルエステル、
4-[4-ジメチルアミノ-4-(2-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシルカルバモイル]-酪酸 メチルエステル、
3-(4-ベンジルオキシ-3-メトキシ-フェニル)-N-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシル]-アクリルアミド、
安息香酸2-{2-[4-(4-クロロ-ベンジル)-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシルカルバモイル]-エチル}-フェニルエステル、
4-(4-モルホリン-4-イル-4-フェニル-シクロヘキシルカルバモイル)-酪酸 メチルエステル、
酢酸 1-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシルカルバモイル]-エチルエステル、
3-(4-ベンジルオキシ-3-メトキシ-フェニル)-N-(4-ジメチルアミノ-4-フェネチル-シクロヘキシル)-アクリルアミド、
N-[4-(2-クロロ-ベンジル)-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル]-2-エトキシ-アセトアミド、
3-(4-ベンジルオキシ-3-メトキシ-フェニル)-N-[4-(4-クロロ-ベンジル)-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル]-アクリルアミド、
3-(4-ベンジルオキシ-3-メトキシ-フェニル)-N-[4-ジメチルアミノ-4-(2-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシル]-アクリルアミド、
2-(3-クロロ-フェノキシ)-N-(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシル)アセトアミド塩酸塩, 極性ジアステレオ異性体、
2-(3-クロロ-フェノキシ)-N-(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシル)アセトアミド塩酸塩, 非極性ジアステレオ異性体、
N-(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシル)-4-フェノキシブチルアミド塩酸塩, 極性 ジアステレオ異性体及び
N-(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシル)-4-フェノキシブチルアミド塩酸塩, 非極性 ジアステレオ異性体
を含む群からなる、置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン 誘導体が最も好ましい。
本発明の物質は、たとえば様々な疾患に関連して問題となるμ-オピオイドレセプターに作用し, それゆえこれは医薬中の医薬有効物質として適する。したがって、本発明の別の対象は、少なくとも１種の本発明の置換されたシクロヘキシルカルボン酸誘導体, 並びに場合により適当な添加物及び(又は)助剤及び(又は)場合によりその他の有効物質を含む医薬である。
本発明の医薬は、少なくとも１種の本発明の置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン誘導体と共に、場合により適当な添加剤及び（又は） 助剤、たとえばまた担体材料, 増量剤、溶剤、希釈剤、着色料及び（又は）結合剤を含み、そして液状医薬として注射用溶液、滴剤、又は液剤の形で、半固形医薬として顆粒、錠剤、ペレット、パッチ、カプセル、硬膏剤/スプレープラスター（Spruehpflaster）又はエアゾールの形で投与することができる。助剤の選択及びその使用される量は、その医薬が経口、皮下、腸管外、静脈内、腹腔内、経皮、筋肉内、鼻腔内、バッカル、直腸又は局所に、たとえば皮膚の、粘膜の及び眼の感染媒体に投与されねばならないかどうかに依存する。経口投与に、たとえば錠剤、糖衣錠、カプセル、顆粒、ペレット、滴剤、液剤及びシロップの形の製剤、非経口、外用及び吸入投与に、溶液、懸濁液、容易に再構成可能な乾燥調製物並びにスプレーの形の製剤が最適である。場合により皮膚浸透を促進する剤の添加下に溶解された形でデポ剤としての又は硬膏剤としての本発明のシクロヘキシル-1,4-ジアミン誘導体は、適当な経皮適用調合物である。経口又は経皮投与可能な調合物形態は、本発明の置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン誘導体を遅延された状態で遊離することができる。本発明の置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン誘導体を非経口長期デポ形態、たとえばインプラント又は埋め込まれたポンプの形でも使用することができる。原則的に本発明の医薬に、当業者に周知のその他の有効物質を更に添加することができる。
患者に投与すべき有効物質の量は、患者の体重、投与の種類、症状及び病気の重さに依存して変化する。少なくとも１種の本発明の置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン誘導体を、通常 0,00005〜50 mgの/kg, 好ましくは0,001 〜0,5 mgの/kg投与することができる。
本発明の医薬の前記形態のすべてに対して、この医薬が少なくとも１種の置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン誘導体が更に別の有効物質, 特にオピオイド, 好ましくは強いオピオイド, 特にモルヒネ, 又は麻酔薬、好ましくはヘキソバルビタール又はハロタンを含む場合、特に好ましい。
医薬の好ましい形態で、 含まれる本発明の置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン誘導体は純粋なジアステレオマー及び(又は)エナンチオマーとして, ラセミ化合物として又は ジアステレオマー及び(又は) エナンチオマーの非-等モル又は等モル混合物として存在する。
ＯＲＬ−１−レセプター、しかもまたその他のオピオイドレセプターは特に痛みの発生で確認される。したがって本発明の置換されたシクロヘキシル−１，４−ジアミン誘導体を痛み，特に急性、神経障害性又は慢性痛の治療用医薬の製造に使用することができる。
したがって本発明の別の対象は、本発明の置換されたシクロヘキシル−１，４−ジアミン誘導体を痛み，特に急性、内臓性、神経障害性又は慢性痛の治療用医薬の製造に使用する方法である。
本発明は、また本発明の置換されたシクロヘキシル−１，４−ジアミン誘導体を不安状態、ストレス及びストレスと関連する症候群、うつ病、癲癇、アルツハイマー病、老人性痴呆症、全般認知機能障害（ｇｅｎｅｒａｌ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ）、学習及び記憶障害（向知性薬として）、禁断症状、アルコールー及び（又は）ドラッグ−及び（又は）薬剤−乱用及び（又は）薬物−乱用及び（又は）依存症、性的機能障害、心臓血環疾患、低血圧症、高血圧症、耳鳴り、掻痒症、偏頭痛、聴力障害、腸運動障害、栄養吸収障害、食欲不振、脂肪過多症、運動障害、下痢、悪液質、尿失禁を治療するための医薬の製造に、又は筋弛緩剤、抗痙攣剤又は麻酔剤としての医薬の製造に、又はオピオイド鎮痛剤又は麻酔剤を用いる治療での併用投与用医薬の製造に、又は利尿薬又は抗ナトリウム排泄増加薬又は抗不安薬の製造に、運動活性モジュレーション用医薬の製造に、神経伝達物質の遊離のモジュレーション及びこれに付随する神経変性疾患の治療用医薬の製造、オピオイドの禁断症状の治療及び（又は）潜在的中毒の軽減用医薬の製造に使用する方法に関する。
その際、使用される本発明の置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン誘導体が純粋なジアステレオマー及び(又は)エナンチオマーとして, ラセミ化合物として又は ジアステレオマー及び(又は) エナンチオマーの非-等モル又は等モル混合物として存在する場合、前記使用方法のうちの１つにおいて好ましいといえる。
本発明の別の対象は、本発明の置換されたシクロヘキシル−１，４−ジアミン誘導体又は本発明の医薬の治療上有効な薬用量の投与によって痛み、特に慢性痛の治療を必要とする、ヒトでない哺乳類又はヒトを、特に上記適応症の１つで、治療する方法にある。
本発明の別の対象は、以下の記載及び実施例に記載されているように本発明の置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン-誘導体を製造する方法である。
基R01及びR02は、式Iで表わされる本発明の化合物におけるR1 及びR2に記載の意味を有し, そして更に相互に無関係に保護基を示すことができる。 残りの基は、式Iで示した意味を有する:
Figure 0005037336
本発明の化合物を製造するために、当業者に周知の、アミドの種々の製造方法が、基本的に適する。
本発明の方法は、置換されたシクロヘキサン-1,4-ジアミン（この製造方法は文献 (WO 02090317)から公知である。）を, 適当なカルボン酸及び(又は)カルボン酸誘導体, 特にカルボン酸クロライド又は-ブロマイドに結合させ, ついでこれを本発明の化合物に変換することに基づく。酸クロライド又は-ブロマイドとの反応に、有機又は無機助剤塩基, 好ましくは第三アミン、たとえばトリエチルアミン, ジイソプロピルアミン又はDMAPが添加された極性又は非極性非プロトン性溶剤を使用する。このようなアミンの他に, たとえばピリジンも塩基として及び溶剤として適する。酸クロライドをアミンと、- 30℃〜+40℃でジクロロメタン又はクロロホルム中でトリエチルアミン又はピリジン及び場合により触媒量のDMAPの存在下に反応させるのが好ましい。カルボン酸と置換されたシクロヘキサン-1,4-ジアミン (WO 02090317) との反応に対して、同様に当業者に周知のアミドの製造方法の全範囲を使用することができる。有機又は無機脱水剤、たとえば分子ふるい, 硫酸マグネシウム, 硫酸又はカルボジイミド類、たとえばDCC 又は DIC, （後者は場合により HOBtの存在下で）を使用するのが有利である。これらの反応を、極性又は非極性非プロトン性溶剤中で-30〜+110 ℃, 好ましくは-10〜 + 40 ℃の温度でも実施するのが好ましい。
保護基を場合によりついで離脱する。
次の実施例は本発明をさらに詳細に説明するものであって、一般的な発明思想を制限するものではない。
製造された化合物の収率は最適化されていない。
全ての温度は未修正である。
「エーテル」の記載はジエチルエーテルを意味し、「ＥＥ」は酢酸エチルを意味し、「ＭＣ」はメチレンクロライドを意味する。「当量」の記載は質量当量を意味し、「rac.」はラセミ性を意味し、「Ｖｏｌ．％」は容量％を意味し、「ｗｔ．％」は重量％を意味し、「Ｍ」はモル／ｌで表わされる濃度を示す。
カラムクロマトグラフィーの固定相として、シリカゲル（シリカゲル ６０）（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）（Ｅ．メルク社、ダルムシュタット）を使用した。
薄層クロマトグラフィー分析は、ＨＰＴＬＣ−既製プレート（ＨＰＴＬＣ−既成プレート，シリカゲル ６０ Ｆ ２５４，Ｅ．メルク社，ダルムシュタット）を用いて実施した。
クロマトグラフィー分析のための溶離剤の混合比は常に容量／容量で表示した。
以下に使用される化合物は市場で入手できるか又は その製造は従来技術から公知であるか又は当業者に自明な方法で従来技術から導かれる。
一般的工程:
0.1 mmolのシクロヘキサン-1,4-ジアミンに、0.1 mmolの 酸クロライド（これは当業者に周知の方法によって対応するカルボン酸から製造された(表 1参照)）を、1.05当量トリエチルアミンの存在下で添加する。この混合物を12 時間 攪拌し、ついで1M 炭酸ナトリウム溶液を添加する。それぞれ3 ×2 mlの メチレンクロライドで抽出し,そして溶剤を除去して、生成物が得られる。
例の最後の工程で使用されるカルボン酸を、表 1に示す。
表 1: 最後の合成工程で使用されるカルボン酸の例化合物の名称及び構造
Figure 0005037336
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いくつかの例化合物を工業的規模で合成する。
例 235: 2-(3-クロロフェノキシ)-N-(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシル)アセトアミド 塩酸塩, 極性 ジアステレオ異性体
N,N-ジメチル-1-フェニルシクロへキサン-1,4-ジアミン(800mg)のシス/トランス-混合物 を、540μＬの トリエチルアミン (1,05 モル当量) 及び触媒量のDMAP (約 15mg)と共に20 mlの ジクロロメタン中に予め入れ, -20℃で 790 mgの (3-クロロフェノキシ)アセチルクロライド(1,05 モル当量) を滴加し、一晩室温に加温しながら混合物を攪拌する。後処理のために、混合物を１モル水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性に調整し (pH＞10), ジエチルエーテル(3×20 ml) を用いて抽出し, 一緒にされた抽出物を 硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、ろ過し、蒸発濃縮する。得られた粗生成物(1,53g)をシリカゲル (3,0×17cm)上で100 mlの ジエチルエーテル、ついで500 mlの ジエチルエーテル/メタノール(V:V=2:1) を用いてクロマトグラフィー分離する。346 mgの2-(3-クロロフェノキシ)-N-(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシル)アセトアミドの極性ジアステレオ異性対掌体か得られ, 5 mlの 2-ブタノン及び5 mlの酢酸エチル中に溶解されたこの異性体を、16μＬの水及び110μＬのクロロトリメチルシランの添加によってその対応する塩酸塩 に変える(322 mgの白色固体, 融点 220℃)。
例 236: 2-(3-クロロフェノキシ)-N-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)アセトアミド塩酸塩, 非極性ジアステレオ異性体
例 235に記載したように、 356 mgの2-(3-クロロフェノキシ)-N-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)アセトアミドの非極性ジアステレオ異性体も得られ, 5 mlの 2-ブタノン及び10 mlの 酢酸エチルに溶解されたこの異性体を17μＬの水及び117μＬのクロロトリメチルシランの添加によってその対応する塩酸塩に変える(338 mgの白色固体, 融点223-224,5℃)。
例 237: N-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-4-フェノキシブチルアミド塩酸塩, 極性 ジアステレオ異性体
例 235に記載したように、N,N-ジメチル-1-フェニルシクロへキサン-1,4-ジアミン (800mg)のシス/トランス-混合物 を0,95 mgの 4-フェノキシブチリルクロライドと反応させ、粗生成物(1,48g)を同様に単離する。シリカゲル (3,0×19cm)上で 100 mlの ジエチルエーテル、ついで400 mlの ジエチルエーテル/メタノール (V:V=2:1) を用いるクロマトグラフィー分離によって、N-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-4-フェノキシブチルアミドの極性ジアステレオ異性体450 mgが得られ, 5 mlの 2-ブタノン及び5 mlの酢酸エチルに溶解されたこの異性体を、21,3μＬの水及び150μＬのクロロトリメチルシランの添加によってその対応する塩酸塩に変える(420 mgの白色固体、融点191-192℃)。
例 238: N-(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシル)-4-フェノキシブチルアミド塩酸塩, 非極性ジアステレオ異性体
例 237に記載したように、 575 mgのN-(4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキシル)-4-フェノキシブチルアミドの非極性ジアステレオ異性体も得られ, 5 mlの 2-ブタノン及び5 mlの 酢酸エチルに溶解させたこの異性体を、27,2μＬの水及び190μＬのクロロトリメチルシランの添加にその対応する塩酸塩に変える(530 mgの 白色固体, 融点194-197℃)。
本発明の化合物の有効性試験
ORL1-結合の測定
一般式Iで表わされるシクロヘキサン誘導体を組み換えCHO-ORL1-細胞の膜を用いた3H-ノシセプチン／オルファニンFQとのレセプター結合アッセイで試験する。このテストシステムはArdati等 (Mol. Pharmacol., 51, 1997, p. 816-824)によって提案された方法したがって実施する。3H-ノシセプチン／オルファニンFQの濃度はこの試験の場合に0.5 nMである。この結合アッセイを、50 mM Hepes, pH 7,4, 10 mM MgCl2及び1 mM EDTA中でそれぞれ200μlの仕込み物あたり膜タンパク質それぞれ20μgを用いて実施する。ORL-1-レセプターへの結合は、それぞれ1mgのWGA-SPA Beads (Amersham-Pharmacia, フライブルグ)の使用下に室温でこの仕込み物を1時間インキュベートし、ついでシンチレーションカウンターのTrilux (Wallac, フィンランド)中で測定することによって決定される。この親和性を、表1中にc=1μMでナノモル Ki-値としてか又は％阻害率として記載する。
μ-結合の測定
ヒト μ-オピアートレセプターに対するレセプター親和性を、マイクロタイタープレート中の均質な混合物の形で測定する。このためにCHO-K1-細胞-------- これはヒトμ-オピエートレセプター を発現する(RB-HOM-レセプター membran-Praparation、NEN社, Zaventem, ベルギー)-------- のレセプター膜調製物 (250 μlの インキュベーション混合物あたり15-40 μg の蛋白質)を用いて、それぞれ試験すべき置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン誘導体の系統的希釈物を、1 nmol/l の 放射性リガンド [3H]-ナロキソン (NET719, NEN社, Zaventem, ベルギー) 並びに1 mgのWGA-SPA-Beads (Wheat germ agglutinin SPA Beads、Amersham/Pharmacia社, フライブルグ, ドイツ)の存在下に全容量 250 μlで 90 分間室温でインキュベートする。インキュベーション緩衝液として、0,05 重量％ナトリウムアジド及び 0,06 重量％ ウシ血青アルブミンが補充された50 mmol/l のトリス-HClを使用する。非特異性結合の測定のために、更に25 μmol/l のナロキソンを添加する。９０分のインキュベート時間の終了後、マイクロタイタープレートを20 分間1000 gで遠心分離し、放射能をβ-カウンター(Microbeta-Trilux, PerkinElmer Wallac社, フライブルグ, ドイツ) で測定する。放射性リガンドの置換率(die prozentuale Verdraengung)をヒトμ-オピアートレセプターへのその結合から1 μmol/l の供試化合物濃度で測定し、特異結合の阻害率 (%阻害) を示す。一部ずつ、百分率変位から出発して一般式Iで表わされる供試化合物の種々の濃度によって、放射性リガンドの50-％置換を生じさせる IC50 阻害濃度を計算する。Cheng-Prusoff-式を用いて換算することによって供試化合物に対するKi-値を得る。
セロトニン再取り込みの測定
この試験管内試験を実施するために、シナプトゾームをラット脳領域から新たに単離する。それぞれいわゆる“P2 ”-フラクションを使用する。これは正確に(E.Gの. Gray and V.P. Whittaker (1962) J. Anat. 76, 79-88)にしたがって調製する。5HT- 再取り込みに関しては、この小胞性粒子を雄性ラット脳の脊髄+脳橋領域(medulla + pons region)から単離する。
詳細な方法の説明は、文献に見出すことができる(M.Ch. Frink, H.-H. Hennies, W. Englberger, M. Haurand and B. Wilffert (1996) Arzneim.-Forsch./Drug Res. 46 (III), 11, 1029-1036)。
ノルアドレナリン 再取り込みの測定
この試験管内試験を実施するために、シナプトゾームをラット脳領域から新たに単離する。それぞれいわゆる“P2 ”-フラクションを使用する。これは正確に(E.Gの. Gray and V.P. Whittaker (1962) J. Anat. 76, 79-88)にしたがって調製する。NA- 再取り込みに関しては、この小胞性粒子を雄性ラット脳の視床下部から単離する。
詳細な方法の説明は、文献に見出すことができる(M.Ch. Frink, H.-H. Hennies, W. Englberger, M. Haurand and B. Wilffert (1996) Arzneim.-Forsch./Drug Res. 46 (III), 11, 1029-1036)。
つぎの結合データを例にしたがって測定した:
Figure 0005037336
Figure 0005037336
Figure 0005037336
Figure 0005037336
本発明の置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン誘導体の非経口溶液
本発明による置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン 誘導体（この場合例1による）38 gの を注射用水1リットルに室温で溶解させ、ついで注射用無水グルコースの添加によって等張条件に調整する。

Claims (15)

  1. 一般式Ｉ
    Figure 0005037336
    ｛式中、
    Ｒ１及びＲ２は、相互に無関係にＨ又はＣ１−５アルキル（飽和，分枝状又は非分枝状，置換されていない）を示すか、
    又は基Ｒ１及びＲ２が一緒になって環を形成し、そしてＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２又は（ＣＨ２）３−６を示し、
    Ｒ３は、フェニル，３−フルオロフェニル、チエニル，４−クロロベンジル，ベンジル，３−クロロベンジル，４−メチルベンジル，２−クロロベンジル，４−フルオロベンジル，３−メチルベンジル，２−メチルベンジル，３−フルオロベンジル，２−フルオロベンジル又はフェネチルを示し、
    Ｘは、置換されていないか又はメトキシ基によってモノ又はポリ置換されたビニルベンジル；置換されていないか、又は＝Ｏ，Ｏ−アルキル−ＯＨ又は無置換のフェニルによってモノ又はポリ置換された、分枝状又は非分枝状、飽和のＣ１−５−アルキル；置換されてないか又はメチルエトキシによってモノ置換されたフェネチル；置換されていないか又はＮＯ２によってモノ置換されたフェニル；非分枝状、飽和、無置換のＣ１−３アルキル基を介して結合した、無置換のフェニル；又は無置換のベンジルを示し、
    Ａは、ＮＨ，Ｏ又はＳを示し，
    ｌは１又は２を示し、
    Ｒ４はイソプロピリデンアミノ、置換されていないか又はＣｌ、Ｆ、メチル、メトキシ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２又は（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−フェニルによってモノ置換されたフェニル；置換されていないか又はＣｌによってモノ置換されたＣ（Ｏ）フェニル；置換されていないか又は＝Ｏ又はＯ−Ｃ１−３−アルキルによってモノ置換された、分枝状又は非分枝状，飽和のＣ１−５−アルキル；無置換のベンジル；トリフルオロメチルによってモノ又はポリ置換されたピリジル；又は無置換のピリミジニルを示す。｝
    で表わされる置換されたシクロヘキシル−１，４−ジアミン誘導体、又はそのラセミ化合物；そのエナンチオマー、そのジアステレオマー，そのエナンチオマー又はそのジアステレオマーの混合物又は個々のエナンチオマー又はジアステレオマーの混合物；あるいはその塩基又は生理学的に許容し得る酸又はカチオンの塩。
  2. Ｒ１及びＲ２が相互に無関係にＣＨ３又はＨを示すか（但し、Ｒ１及びＲ２は同時にＨを示さない）、あるいは
    Ｒ１及びＲ２が、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２、（ＣＨ２）４又は（ＣＨ２）５を示す、請求項１記載の置換されたシクロヘキシル−１，４−ジアミン誘導体。
  3. 安息香酸２−［４−ジメチルアミノ−４−（３−メチル−ベンジル）−シクロヘキシルカルバモイル］−ベンジルエステル、
    ４−クロロ−Ｎ−（２−｛４−［１−（４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキシルカルバモイル）−１−メチル−エトキシ］−フェニル｝−エチル）−ベンズアミド、Ｎ−（４−ジメチルアミノ−４−チオフェン−２−イル−シクロヘキシル）−２−（２−メトキシ−エトキシ）−アセトアミド、
    酢酸（４−ジメチルアミノ−４−チオフェン−２−イル−シクロヘキシルカルバモイル）−フェニル−メチルエステル、
    安息香酸２−［４−（３−クロロ−ベンジル）−４−ジメチルアミノ−シクロヘキシルカルバモイル］−ベンジルエステル、
    酢酸［４−ジメチルアミノ−４−（３−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシルカルバモイル］−フェニル−メチルエステル、
    Ｎ−［４−ジメチルアミノ−４−（３−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−２−フェノキシ−ベンズアミド、
    安息香酸２−［４−ジメチルアミノ−４−（３−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシルカルバモイル］−ベンジルエステル、
    安息香酸２−［４−ジメチルアミノ−４−（３−フルオロ−ベンジル）−シクロヘキシルカルバモイル］−ベンジルエステル、
    安息香酸２−（４−ベンジル−４−ジメチルアミノ−シクロヘキシルカルバモイル）−ベンジルエステル、
    安息香酸２−（４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキシルカルバモイル）−ベンジルエステル、
    ２−（３−クロロ−フェノキシ）−Ｎ−（４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキシル）−アセトアミド、
    Ｎ−［４−ジメチルアミノ−４−（２−フルオロ−ベンジル）−シクロヘキシル］−２−（４−メトキシ−フェノキシ）−５−ニトロ−ベンズアミド、
    安息香酸２−［４−ジメチルアミノ−４−（２−フルオロ−ベンジル）−シクロヘキシルカルバモイル］−ベンジルエステル、
    安息香酸２−（４−ジメチルアミノ−４−フェネチル−シクロヘキシルカルバモイル）−ベンジルエステル、
    安息香酸２−［４−ジメチルアミノ−４−（４−メチル−ベンジル）−シクロヘキシルカルバモイル］−ベンジルエステル、
    ２−ベンジルスルファニル−Ｎ−（４−ジメチルアミノ−４−チオフェン−２−イル−シクロヘキシル）−アセトアミド、
    安息香酸２−［４−ジメチルアミノ−４−（４−フルオロ−ベンジル）−シクロヘキシルカルバモイル］−ベンジルエステル、
    Ｎ−（４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキシル）−４−フェノキシ−ブチルアミド、
    Ｎ−（４−ジメチルアミノ−４−チオフェン−２−イル−シクロヘキシル）−２−フェノキシ−アセトアミド、
    安息香酸２−（４−ベンジル−４−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシルカルバモイル）−ベンジルエステル、
    Ｎ−［４−ジメチルアミノ−４−（３−メチル−ベンジル）−シクロヘキシル］−２−フェノキシ−アセトアミド、
    ４−［４−ジメチルアミノ−４−（３−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシルカルバモイル］−酪酸メチルエステル、
    安息香酸２−［４−（４−クロロ−ベンジル）−４−ジメチルアミノ−シクロヘキシルカルバモイル］−ベンジルエステル、
    Ｎ−（４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキシル）−２−（２−メトキシ−エトキシ）−アセトアミド、
    ５−（２，５−ジメチル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−ピメリン酸［４−ジメチルアミノ−４−（３−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−アミド、
    安息香酸２−［４−（２−クロロ−ベンジル）−４−ジメチルアミノ−シクロヘキシルカルバモイル］−ベンジルエステル、
    ４−｛１−［４−（２−クロロ−ベンジル）−４−ジメチルアミノ−シクロヘキシルカルバモイル］−１−メチル−エトキシ｝−ベンズアミド、
    Ｎ−［４−（２−クロロ−ベンジル）−４−ジメチルアミノ−シクロヘキシル］−２−（２−クロロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオンアミド、
    ２−（２−クロロ−フェノキシ）−Ｎ−［４−ジメチルアミノ−４−（４−フルオロ−ベンジル）−シクロヘキシル］−２−メチル−プロピオンアミド、
    Ｎ−［４−ジメチルアミノ−４−（３−フルオロ−ベンジル）−シクロヘキシル］−２−（４−メトキシ−フェノキシ）−５−ニトロ−ベンズアミド、
    Ｎ−［４−（２−クロロ−ベンジル）−４−ジメチルアミノ−シクロヘキシル］−２−フェノキシ−アセトアミド、
    Ｎ−［４−ジメチルアミノ−４−（３−メチル−ベンジル）−シクロヘキシル］−２−（４−メトキシ−フェノキシ）−５−ニトロ−ベンズアミド、
    Ｎ−［４−ジメチルアミノ−４−（２−メチル−ベンジル）−シクロヘキシル］−２−フェノキシ−ベンズアミド、
    ２−（４−クロロ−フェノキシ）−Ｎ−［４−ジメチルアミノ−４−（２−フルオロ−ベンジル）−シクロヘキシル］−アセトアミド、
    Ｎ−［４−ジメチルアミノ−４−（２−メチル−ベンジル）−シクロヘキシル］−２−フェノキシ−アセトアミド、
    Ｎ−［４−ジメチルアミノ−４−（３−フルオロ−ベンジル）−シクロヘキシル］−２−フェノキシ−アセトアミド、
    ２−（３−クロロ−フェノキシ）−Ｎ−（４−ジメチルアミノ−４−フェネチル−シクロヘキシル）−アセトアミド、
    ２−（３−クロロ−フェノキシ）−Ｎ−［４−ジメチルアミノ−４−（２−フルオロ−ベンジル）−シクロヘキシル］−アセトアミド、
    Ｎ−［４−（２−クロロ−ベンジル）−４−ジメチルアミノ−シクロヘキシル］−２−フェノキシ−ベンズアミド、
    ２−（２−クロロ−フェノキシ）−Ｎ−［４−ジメチルアミノ−４−（２−メチル−ベンジル）−シクロヘキシル］−２−メチル−プロピオンアミド、
    Ｎ−［４−（２−クロロ−ベンジル）−４−ジメチルアミノ−シクロヘキシル］−２−フェノキシ−プロピオンアミド、
    ２−ベンジルオキシ−Ｎ−［４−ジメチルアミノ−４−（２−メチル−ベンジル）−シクロヘキシル］−アセトアミド、
    酢酸［４−ジメチルアミノ−４−（３−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシルカルバモイル］−メチルエステル、
    Ｎ−［４−ジメチルアミノ−４−（２−フルオロ−ベンジル）−シクロヘキシル］−２−フェノキシ−ブチルアミド、
    酢酸［４−（２−クロロ−ベンジル）−４−ジメチルアミノ−シクロヘキシルカルバモイル］−フェニル−メチルエステル、
    ２−（４−クロロ−フェノキシ）−Ｎ−［４−ジメチルアミノ−４−（２−メチル−ベンジル）−シクロヘキシル］−アセトアミド、
    ２−（３−クロロ−フェノキシ）−Ｎ−［４−ジメチルアミノ−４−（３−メチル−ベンジル）−シクロヘキシル］−アセトアミド、
    Ｎ−［４−ジメチルアミノ−４−（４−フルオロ−ベンジル）−シクロヘキシル］−２−フェノキシ−ベンズアミド、
    Ｎ−［４−ジメチルアミノ−４−（２−メチル−ベンジル）−シクロヘキシル］−２−フェノキシ−プロピオンアミド、
    ２−ベンジルオキシ−Ｎ−［４−（２−クロロ−ベンジル）−４−ジメチルアミノ−シクロヘキシル］−アセトアミド、
    Ｎ−［４−（３−クロロ−ベンジル）−４−ジメチルアミノ−シクロヘキシル］−２−（３−クロロ−フェノキシ）−アセトアミド、
    酢酸（４−ジメチルアミノ−４−チオフェン−２−イル−シクロヘキシルカルバモイル）−メチルエステル、
    ２−ベンジルスルファニル−Ｎ−［４−ジメチルアミノ−４−（４−メチル−ベンジル）−シクロヘキシル］−アセトアミド、
    Ｎ−［４−ジメチルアミノ−４−（４−フルオロ−ベンジル）−シクロヘキシル］−２−フェノキシ−プロピオンアミド、
    Ｎ−［４−ジメチルアミノ−４−（２−メチル−ベンジル）−シクロヘキシル］−４−フェノキシ−ブチルアミド、
    Ｎ−［４−（３−クロロ−ベンジル）−４−ジメチルアミノ−シクロヘキシル］−２−（４−メトキシ−フェノキシ）−５−ニトロ−ベンズアミド、
    安息香酸２−（４−ベンジル−４−ピペリジン−１−イル−シクロヘキシルカルバモイル）−ベンジルエステル、
    Ｎ−［４−（２−クロロ−ベンジル）−４−ジメチルアミノ−シクロヘキシル］−２−フェノキシ−ブチルアミド、
    酢酸［４−ジメチルアミノ−４−（２−メチル−ベンジル）−シクロヘキシルカルバモイル］−フェニル−メチルエステル、
    Ｎ−［４−ジメチルアミノ−４−（２−フルオロ−ベンジル）−シクロヘキシル］−２−フェノキシ−アセトアミド、
    酢酸（４−ベンジル−４−ピペリジン−１−イル−シクロヘキシルカルバモイル）−フェニル−メチルエステル、
    Ｎ−［４−ジメチルアミノ−４−（２−フルオロ−ベンジル）−シクロヘキシル］−２−フェノキシ−プロピオンアミド、
    ２−ベンジルスルファニル−Ｎ−［４−（３−クロロ−ベンジル）−４−ジメチルアミノ−シクロヘキシル］−アセトアミド、
    Ｎ−［４−ジメチルアミノ−４−（３−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−２−メトキシ−アセトアミド、
    Ｎ−［４−ジメチルアミノ−４−（３−メチル−ベンジル）−シクロヘキシル］−２−フェニルアミノ−ベンズアミド、
    ２−ベンジルスルファニル−Ｎ−［４−ジメチルアミノ−４−（３−メチル−ベンジル）−シクロヘキシル］−アセトアミド、
    Ｎ−（４−ベンジル−４−ジメチルアミノ−シクロヘキシル）−２−（４−クロロ−フェノキシ）−アセトアミド、
    ２−ベンジルオキシ−Ｎ−［４−（３−クロロ−ベンジル）−４−ジメチルアミノ−シクロヘキシル］−アセトアミド、
    ２−ベンジルオキシ−Ｎ−［４−ジメチルアミノ−４−（４−メチル−ベンジル）−シクロヘキシル］−アセトアミド、
    Ｎ−［４−（３−クロロ−ベンジル）−４−ジメチルアミノ−シクロヘキシル］−２−フェノキシ−プロピオンアミド、
    Ｎ−［４−（３−クロロ−ベンジル）−４−ジメチルアミノ−シクロヘキシル］−２−フェノキシ−アセトアミド、
    ２−ベンジルスルファニル−Ｎ−［４−（４−クロロ−ベンジル）−４−ジメチルアミノ−シクロヘキシル］−アセトアミド、
    ４−｛１−［４−ジメチルアミノ−４−（４−フルオロ−ベンジル）−シクロヘキシルカルバモイル］−１−メチル−エトキシ｝−ベンズアミド、
    Ｎ−［４−ジメチルアミノ−４−（２−メチル−ベンジル）−シクロヘキシル］−２−フェノキシ−ブチルアミド、
    ２−（４−クロロ−フェノキシ）−Ｎ−［４−ジメチルアミノ−４−（３−フルオロ−ベンジル）−シクロヘキシル］−アセトアミド、
    酢酸（４−ジメチルアミノ−４−フェネチル−シクロヘキシルカルバモイル）−メチルエステル、Ｎ−［４−ジメチルアミノ−４−（４−フルオロ−ベンジル）−シクロヘキシル］−４−フェノキシ−ブチルアミド、
    ４−｛１−［４−ジメチルアミノ−４−（２−メチル−ベンジル）−シクロヘキシルカルバモイル］−１−メチル−エトキシ｝−ベンズアミド、
    安息香酸２−［２−（４−ジメチルアミノ−４−フェネチル−シクロヘキシルカルバモイル）−エチル］−フェニルエステル、
    酢酸（４−ベンジル−４−ジメチルアミノ−シクロヘキシルカルバモイル）−フェニル−メチルエステル、
    Ｎ−［４−（２−クロロ−ベンジル）−４−ジメチルアミノ−シクロヘキシル］−２−（４−クロロ−フェノキシ）−アセトアミド、
    Ｎ−（４−ベンジル−４−ジメチルアミノ−シクロヘキシル）−４−フェノキシ−ブチルアミド、
    Ｎ−［４−（４−クロロ−ベンジル）−４−ジメチルアミノ−シクロヘキシル］−２−（４−メトキシ−フェノキシ）−５−ニトロ−ベンズアミド、
    ２−（４−クロロ−フェノキシ）−Ｎ−［４−ジメチルアミノ−４−（３−メチル−ベンジル）−シクロヘキシル］−アセトアミド、
    Ｎ−［４−（３−クロロ−ベンジル）−４−ジメチルアミノ−シクロヘキシル］−２−フェニルアミノ−ベンズアミド、
    酢酸［４−ジメチルアミノ−４−（３−メチル−ベンジル）−シクロヘキシルカルバモイル］−フェニル−メチルエステル、
    酢酸１−［４−ジメチルアミノ−４−（２−メチル−ベンジル）−シクロヘキシルカルバモイル］−エチルエステル、
    Ｎ−（４−ベンジル−４−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル）−２−（４−クロロ−フェノキシ）−アセトアミド、
    Ｎ−（４−フェニル−４−ピペリジン−１−イル−シクロヘキシル）−２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルスルファニル）−アセトアミド、
    酢酸［４−ジメチルアミノ−４−（２−フルオロ−ベンジル）−シクロヘキシルカルバモイル］−フェニル−メチルエステル、
    ２−（３−クロロ−フェノキシ）−Ｎ−［４−ジメチルアミノ−４−（３−フルオロ−ベンジル）−シクロヘキシル］−アセトアミド、
    Ｎ−（４−ベンジル−４−ジメチルアミノ−シクロヘキシル）−２−フェノキシ−プロピオンアミド、
    Ｎ−［４−ジメチルアミノ−４−（２−フルオロ−ベンジル）−シクロヘキシル］−２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルスルファニル）−アセトアミド、
    ４−（４−クロロ−２−メチル−フェノキシ）−Ｎ−（４−ジメチルアミノ−４−フェネチル−シクロヘキシル）−ブチルアミド、
    酢酸［４−ジメチルアミノ−４−（３−フルオロ−ベンジル）−シクロヘキシルカルバモイル］−フェニル−メチルエステル、
    Ｎ−（４−ジメチルアミノ−４−フェネチル−シクロヘキシル）−４−フェノキシ−ブチルアミド、
    Ｎ−［４−ジメチルアミノ−４−（３−フルオロ−ベンジル）−シクロヘキシル］−２−フェノキシ−プロピオンアミド、
    ２−フェノキシ−Ｎ−（４−フェニル−４−ピペリジン−１−イル−シクロヘキシル）−ブチルアミド、
    ４−（４−クロロ−２−メチル−フェノキシ）−Ｎ−［４−ジメチルアミノ−４−（３−メチル−ベンジル）−シクロヘキシル］−ブチルアミド、
    Ｎ−［４−ジメチルアミノ−４−（３−フルオロ−ベンジル）−シクロヘキシル］−２−フェノキシ−ブチルアミド、
    Ｎ−［４−ジメチルアミノ−４−（２−フルオロ−ベンジル）−シクロヘキシル］−２−メチルスルファニル−アセトアミド、
    Ｎ−［４−（４−クロロ−ベンジル）−４−ジメチルアミノ−シクロヘキシル］−２−フェノキシ−プロピオンアミド、
    ２−（４−クロロ−フェノキシ）−Ｎ−［４−ジメチルアミノ−４−（４−メチル−ベンジル）−シクロヘキシル］−アセトアミド、
    酢酸［４−（３−クロロ−ベンジル）−４−ジメチルアミノ−シクロヘキシルカルバモイル］−フェニル−メチルエステル、
    Ｎ−［４−ジメチルアミノ−４−（３−フルオロ−ベンジル）−シクロヘキシル］−２−メチルスルファニル−アセトアミド、
    酢酸１−（４−ベンジル−４−ジメチルアミノ−シクロヘキシルカルバモイル）−エチルエステル、Ｎ−［４−ジメチルアミノ−４−（４−フルオロ−ベンジル）−シクロヘキシル］−２−フェノキシ−ブチルアミド、
    ４−（４−クロロ−２−メチル−フェノキシ）−Ｎ−［４−ジメチルアミノ−４−（４−メチル−ベンジル）−シクロヘキシル］−ブチルアミド
    Ｎ−［４−ジメチルアミノ−４−（３−メチル−ベンジル）−シクロヘキシル］−２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルスルファニル）−アセトアミド、
    Ｎ−（４−ジメチルアミノ−４−フェネチル−シクロヘキシル）−２−フェノキシ−プロピオンアミド
    Ｎ−［４−ジメチルアミノ−４−（２−フルオロ−ベンジル）−シクロヘキシル］−２−エトキシ−アセトアミド
    Ｎ−（４−ベンジル−４−ジメチルアミノ−シクロヘキシル）−２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルスルファニル）−アセトアミド
    Ｎ−（４−ベンジル−４−ジメチルアミノ−シクロヘキシル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェノキシ）−ブチルアミド、
    ２−ベンジルオキシ−Ｎ−［４−（４−クロロ−ベンジル）−４−ジメチルアミノ−シクロヘキシル］−アセトアミド
    安息香酸２−（４−アゼパン−１−イル−４−ベンジル−シクロヘキシルカルバモイル）−ベンジルエステル、
    Ｎ−［４−（３−クロロ−ベンジル）−４−ジメチルアミノ−シクロヘキシル］−２−（４−クロロ−フェノキシ）−アセトアミド、
    Ｎ−［４−ジメチルアミノ−４−（４−フルオロ−ベンジル）−シクロヘキシル］−２−フェノキシ−アセトアミド、
    Ｎ−（４−ベンジル−４−ピペリジン−１−イル−シクロヘキシル）−２−（４−クロロ−フェノキシ）−アセトアミド、
    Ｎ−［４−ジメチルアミノ−４−（４−メチル−ベンジル）−シクロヘキシル］−２−フェノキシ−プロピオンアミド、
    ４−（４−ベンジル−４−ジメチルアミノ−シクロヘキシルカルバモイル）−酪酸メチルエステル、２−（４−クロロ−フェノキシ）−Ｎ−（４−ジメチルアミノ−４−フェネチル−シクロヘキシル）−アセトアミド、
    酢酸［４−ジメチルアミノ−４−（４−メチル−ベンジル）−シクロヘキシルカルバモイル］−フェニル−メチルエステル、
    酢酸［４−（２−クロロ−ベンジル）−４−ジメチルアミノ−シクロヘキシルカルバモイル］−メチルエステル、
    ４−クロロ−Ｎ−［２−（４−｛１−［４−ジメチルアミノ−４−（３−フルオロ−ベンジル）−シクロヘキシルカルバモイル］−１−メチル−エトキシ｝−フェニル）−エチル］−ベンズアミド、
    ４−クロロ−Ｎ−［２−（４−｛１−［４−ジメチルアミノ−４−（２−フルオロ−ベンジル）−シクロヘキシルカルバモイル］−１−メチル−エトキシ｝−フェニル）−エチル］−ベンズアミド、
    Ｎ−［４−（４−クロロ−ベンジル）−４−ジメチルアミノ−シクロヘキシル］−４−フェノキシ−ブチルアミド、
    Ｎ−（４−ベンジル−４−ジメチルアミノ−シクロヘキシル）−２−（２−メトキシ−エトキシ）−アセトアミド、
    安息香酸２−｛２−［４−ジメチルアミノ−４−（３−メチル−ベンジル）−シクロヘキシルカルバモイル］−エチル｝−フェニルエステル、
    安息香酸２−［２−（４−ベンジル−４−ピペリジン−１−イル−シクロヘキシルカルバモイル）−エチル］−フェニルエステル、
    酢酸［４−ジメチルアミノ−４−（４−フルオロ−ベンジル）−シクロヘキシルカルバモイル］−フェニル−メチルエステル、
    Ｎ−（４−ベンジル−４−ピペリジン−１−イル−シクロヘキシル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェノキシ）−ブチルアミド、
    Ｎ−（４−ベンジル−４−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル）−２−フェノキシ−プロピオンアミド、
    Ｎ−（４−ベンジル−４−ピペリジン−１−イル−シクロヘキシル）−２−フェノキシ−アセトアミド、
    安息香酸２−（４−フェニル−４−ピペリジン−１−イル−シクロヘキシルカルバモイル）−ベンジルエステル、
    ４−［４−（３−クロロ−ベンジル）−４−ジメチルアミノ−シクロヘキシルカルバモイル］−酪酸メチルエステル、
    安息香酸２−［２−（４−フェニル−４−ピペリジン−１−イル−シクロヘキシルカルバモイル）−エチル］−フェニルエステル、
    ４−［４−ジメチルアミノ−４−（４−フルオロ−ベンジル）−シクロヘキシルカルバモイル］−酪酸メチルエステル、
    酢酸１−（４−ベンジル−４−ジメチルアミノ−シクロヘキシルカルバモイル）−１−メチル−エチルエステル、
    酢酸［４−（４−クロロ−ベンジル）−４−ジメチルアミノ−シクロヘキシルカルバモイル］−フェニル−メチルエステル、
    安息香酸２−｛２−［４−（３−クロロ−ベンジル）−４−ジメチルアミノ−シクロヘキシルカルバモイル］−エチル｝−フェニルエステル、
    酢酸１−［４−ジメチルアミノ−４−（３−フルオロ−ベンジル）−シクロヘキシルカルバモイル］−１−メチル−エチルエステル、
    Ｎ−（４−アゼパン−１−イル−４−ベンジル−シクロヘキシル）−２−フェノキシ−アセトアミド、
    ４−クロロ−Ｎ−（２−｛４−［１−（４−ジメチルアミノ−４−フェネチル−シクロヘキシルカルバモイル）−１−メチル−エトキシ］−フェニル｝−エチル）−ベンズアミド、
    Ｎ−［４−ジメチルアミノ−４−（２−フルオロ−ベンジル）−シクロヘキシル］−２−イソプロピリデンアミノオキシ−プロピオンアミド、
    Ｎ−［４−（３−クロロ−ベンジル）−４−ジメチルアミノ−シクロヘキシル］−コハク酸エチルエステル、
    Ｎ−［４−ジメチルアミノ−４−（４−フルオロ−ベンジル）−シクロヘキシル］−２−（ピリミジン−２−イルスルファニル）−アセトアミド、
    酢酸１−［４−（４−クロロ−ベンジル）−４−ジメチルアミノ−シクロヘキシルカルバモイル］−１−メチル−エチルエステル、
    Ｎ−［４−（４−クロロ−ベンジル）−４−ジメチルアミノ−シクロヘキシル］−コハク酸エチルエステル、
    ４−フェノキシ−Ｎ−（４−フェニル−４−ピペリジン−１−イル−シクロヘキシル）−ブチルアミド、
    Ｎ−［４−（４−クロロ−ベンジル）−４−ジメチルアミノ−シクロヘキシル］−２−（４−クロロ−フェノキシ）−アセトアミド、
    酢酸１−（４−ベンジル−４−ピペリジン−１−イル−シクロヘキシルカルバモイル）−１−メチル−エチルエステル、
    ５−［４−ジメチルアミノ−４−（４−メチル−ベンジル）−シクロヘキシルカルバモイル］−ピメリン酸メチルエステル、
    Ｎ−［４−ジメチルアミノ−４−（４−メチル−ベンジル）−シクロヘキシル］−３−メトキシ−プロピオンアミド、
    酢酸１−［４−ジメチルアミノ−４−（３−メチル−ベンジル）−シクロヘキシルカルバモイル］−１−メチル−エチルエステル、
    Ｎ−［４−（３−クロロ−ベンジル）−４−ジメチルアミノ−シクロヘキシル］−２−（２−メトキシ−エトキシ）−アセトアミド、
    Ｎ−［４−ジメチルアミノ−４−（３−メチル−ベンジル）−シクロヘキシル］−４−フェノキシ−ブチルアミド、
    ５−［４−ジメチルアミノ−４−（２−フルオロ−ベンジル）−シクロヘキシルカルバモイル］−ピメリン酸メチルエステル、
    Ｎ−（４−ベンジル−４−ジメチルアミノ−シクロヘキシル）−２−メチルスルファニル−アセトアミド、
    酢酸１−［４−ジメチルアミノ−４−（４−メチル−ベンジル）−シクロヘキシルカルバモイル］−１−メチル−エチルエステル、
    Ｎ−（４−ベンジル−４−ピペリジン−１−イル−シクロヘキシル）−２−メトキシ−アセトアミド、
    Ｎ−（４−モルホリン−４−イル−４−フェニル−シクロヘキシル）−コハク酸エチルエステル、
    ５−（２，５−ジメチル−フェノキシ）−２，２−ジメチル−ピメリン酸（４−アゼパン−１−イル−４−ベンジル−シクロヘキシル）−アミド、
    Ｎ−（４−アゼパン−１−イル−４−ベンジル−シクロヘキシル）−２−フェノキシ−プロピオンアミド、Ｎ−［４−（４−クロロ−ベンジル）−４−ジメチルアミノ−シクロヘキシル］−２−メチルスルファニル−アセトアミド、
    Ｎ−［４−ジメチルアミノ−４−（２−メチル−ベンジル）−シクロヘキシル］−２−メトキシ−アセトアミド、
    ４−（４−クロロ−２−メチル−フェノキシ）−Ｎ−（４−モルホリン−４−イル−４−フェニル−シクロヘキシル）−ブチルアミド、
    Ｎ−［４−（３−クロロ−ベンジル）−４−ジメチルアミノ−シクロヘキシル］−２−メチルスルファニル−アセトアミド、
    Ｎ−［４−ジメチルアミノ−４−（４−メチル−ベンジル）−シクロヘキシル］−２−（２−メトキシ−エトキシ）−アセトアミド、
    Ｎ−（４−ベンジル−４−ピペリジン−１−イル−シクロヘキシル）−４−フェノキシ−ブチルアミド、
    酢酸−１−［４−（２−クロロ−ベンジル）−４−ジメチルアミノ−シクロヘキシルカルバモイル］−１−メチル−エチルエステル、
    Ｎ−［４−（４−クロロ−ベンジル）−４−ジメチルアミノ−シクロヘキシル］−２−（２−メトキシ−エトキシ）−アセトアミド、
    Ｎ−（２−｛４−［１−（４−ベンジル−４−ピペリジン−１−イル−シクロヘキシルカルバモイル）−１−メチル−エトキシ］−フェニル｝−エチル）−４−クロロ−ベンズアミド、
    酢酸１−（４−ジメチルアミノ−４−フェネチル−シクロヘキシルカルバモイル）−エチルエステル、
    Ｎ−［４−ジメチルアミノ−４−（３−フルオロ−ベンジル）−シクロヘキシル］−２−（２−メトキシ−エトキシ）−アセトアミド、
    Ｎ−［４−（４−クロロ−ベンジル）−４−ジメチルアミノ−シクロヘキシル］−２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルスルファニル）−アセトアミド、
    Ｎ−［４−ジメチルアミノ−４−（４−メチル−ベンジル）−シクロヘキシル］−コハク酸メチルエステル、
    ３−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−Ｎ−（４−フェニル−４−ピペリジン−１−イル−シクロヘキシル）−アクリルアミド、
    Ｎ−［４−ジメチルアミノ−４−（３−メチル−ベンジル）−シクロヘキシル］−２−（２−メトキシ−エトキシ）−アセトアミド、
    ４−［４−ジメチルアミノ−４−（４−メチル−ベンジル）−シクロヘキシルカルバモイル］−酪酸メチルエステル、
    Ｎ−（４−ベンジル−４−ジメチルアミノ−シクロヘキシル）−３−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド、
    Ｎ−（４−ベンジル−４−ジメチルアミノ−シクロヘキシル）−２−メトキシ−アセトアミド、
    酢酸（４−モルホリン−４−イル−４−フェニル−シクロヘキシルカルバモイル）−メチルエステル、
    ４−（４−クロロ−２−メチル−フェノキシ）−Ｎ−［４−ジメチルアミノ−４−（３−フルオロ−ベンジル）−シクロヘキシル］−ブチルアミド、
    Ｎ−（４−アゼパン−１−イル−４−ベンジル−シクロヘキシル）−２−（４−クロロ−フェノキシ）−アセトアミド、
    ２−フェニルアミノ−Ｎ−（４−フェニル−４−ピペリジン−１−イル−シクロヘキシル）−ベンズアミド、
    Ｎ−（２−｛４−［１−（４−ベンジル−４−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシルカルバモイル）−１−メチル−エトキシ］−フェニル｝−エチル）−４−クロロ−ベンズアミド、
    ４−クロロ−Ｎ−［２−（４−｛１−［４−（４−クロロ−ベンジル）−４−ジメチルアミノ−シクロヘキシルカルバモイル］−１−メチル−エトキシ｝−フェニル）−エチル］−ベンズアミド、
    酢酸［４−ジメチルアミノ−４−（４−メチル−ベンジル）−シクロヘキシルカルバモイル］−メチルエステル、
    酢酸［４−ジメチルアミノ−４−（３−フルオロ−ベンジル）−シクロヘキシルカルバモイル］−メチルエステル、
    酢酸［４−（４−クロロ−ベンジル）−４−ジメチルアミノ−シクロヘキシルカルバモイル］−メチルエステル、
    酢酸［４−（３−クロロ−ベンジル）−４−ジメチルアミノ−シクロヘキシルカルバモイル］−メチルエステル、
    ４−［４−（４−クロロ−ベンジル）−４−ジメチルアミノ−シクロヘキシルカルバモイル］−酪酸メチルエステル、
    酢酸１−（４−モルホリン−４−イル−４−フェニル−シクロヘキシルカルバモイル）−エチルエステル、
    ３−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−Ｎ−［４−ジメチルアミノ−４−（３−メチル−ベンジル）−シクロヘキシル］−アクリルアミド、
    ３−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−Ｎ−［４−ジメチルアミノ−４−（４−メチル−ベンジル）−シクロヘキシル］−アクリルアミド、
    酢酸［４−ジメチルアミノ−４−（３−メチル−ベンジル）−シクロヘキシルカルバモイル］−メチルエステル、
    ３−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−Ｎ−［４−（３−クロロ−ベンジル）−４−ジメチルアミノ−シクロヘキシル］−アクリルアミド、
    Ｎ−（４−モルホリン−４−イル−４−フェニル−シクロヘキシル）−２−フェニルアミノ−ベンズアミド、
    Ｎ−［４−（４−クロロ−ベンジル）−４−ジメチルアミノ−シクロヘキシル］−２−イソプロピリデンアミノオキシ−プロピオンアミド、
    ４−クロロ−Ｎ−（２−｛４−［１−メチル−１−（４−フェニル−４−ピペリジン−１−イル−シクロヘキシルカルバモイル）−エトキシ］−フェニル｝−エチル）−ベンズアミド、
    Ｎ−［４−（３−クロロ−ベンジル）−４−ジメチルアミノ−シクロヘキシル］−２−イソプロピリデンアミノオキシ−プロピオンアミド、
    Ｎ−（４−モルホリン−４−イル−４−フェニル−シクロヘキシル）−２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルスルファニル）−アセトアミド、
    Ｎ−（４−フェニル−４−ピペリジン−１−イル−シクロヘキシル）−コハク酸メチルエステル、
    安息香酸２−（４−モルホリン−４−イル−４−フェニル−シクロヘキシルカルバモイル）−ベンジルエステル、
    Ｎ−［４−（３−クロロ−ベンジル）−４−ジメチルアミノ−シクロヘキシル］−コハク酸メチルエステル、
    ４−クロロ−Ｎ−（２−｛４−［１−メチル−１−（４−モルホリン−４−イル−４−フェニル−シクロヘキシルカルバモイル）−エトキシ］−フェニル｝−エチル）−ベンズアミド、
    ５−［４−（２−クロロ−ベンジル）−４−ジメチルアミノ−シクロヘキシルカルバモイル］−ピメリン酸メチルエステル、
    ４−（４−フェニル−４−ピペリジン−１−イル−シクロヘキシルカルバモイル）−酪酸メチルエステル、
    酢酸１−［４−ジメチルアミノ−４−（３−メチル−ベンジル）−シクロヘキシルカルバモイル］−エチルエステル、
    Ｎ−［４−ジメチルアミノ−４−（３−メチル−ベンジル）−シクロヘキシル］−コハク酸メチルエステル、
    ４−クロロ−Ｎ−［２−（４−｛１−［４−ジメチルアミノ−４−（３−メチル−ベンジル）−シクロヘキシルカルバモイル］−１−メチル−エトキシ｝−フェニル）−エチル］−ベンズアミド、
    Ｎ−［４−ジメチルアミノ−４−（２−フルオロ−ベンジル）−シクロヘキシル］−コハク酸メチルエステル、
    酢酸１−［４−（３−クロロ−ベンジル）−４−ジメチルアミノ−シクロヘキシルカルバモイル］−エチルエステル、
    酢酸１−［４−（４−クロロ−ベンジル）−４−ジメチルアミノ−シクロヘキシルカルバモイル］−エチルエステル、
    Ｎ−（４−ベンジル−４−ピペリジン−１−イル−シクロヘキシル）−２−フェニルアミノ−ベンズアミド、
    酢酸１−（４−ベンジル−４−ピペリジン−１−イル−シクロヘキシルカルバモイル）−エチルエステル、
    ４−クロロ−Ｎ−［２−（４−｛１−［４−（３−クロロ−ベンジル）−４−ジメチルアミノ−シクロヘキシルカルバモイル］−１−メチル−エトキシ｝−フェニル）−エチル］−ベンズアミド、
    ４−クロロ−Ｎ−［２−（４−｛１−［４−ジメチルアミノ−４−（４−メチル−ベンジル）−シクロヘキシルカルバモイル］−１−メチル−エトキシ｝−フェニル）−エチル］−ベンズアミド、
    酢酸１−［４−ジメチルアミノ−４−（４−メチル−ベンジル）−シクロヘキシルカルバモイル］−エチルエステル、
    ４−［４−ジメチルアミノ−４−（３−フルオロ−ベンジル）−シクロヘキシルカルバモイル］−酪酸メチルエステル、
    ４−［４−ジメチルアミノ−４−（３−メチル−ベンジル）−シクロヘキシルカルバモイル］−酪酸メチルエステル、
    Ｎ−（４−モルホリン−４−イル−４−フェニル−シクロヘキシル）−コハク酸メチルエステル、
    酢酸１−［４−ジメチルアミノ−４−（２−フルオロ−ベンジル）−シクロヘキシルカルバモイル］−エチルエステル、
    ４−［４−ジメチルアミノ−４−（２−フルオロ−ベンジル）−シクロヘキシルカルバモイル］−酪酸メチルエステル、
    ３−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−Ｎ−［４−ジメチルアミノ−４−（３−フルオロ−ベンジル）−シクロヘキシル］−アクリルアミド、
    安息香酸２−｛２−［４−（４−クロロ−ベンジル）−４−ジメチルアミノ−シクロヘキシルカルバモイル］−エチル｝−フェニルエステル、
    ４−（４−モルホリン−４−イル−４−フェニル−シクロヘキシルカルバモイル）−酪酸メチルエステル、
    酢酸１−［４−ジメチルアミノ−４−（３−フルオロ−ベンジル）−シクロヘキシルカルバモイル］−エチルエステル、
    ３−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−Ｎ−（４−ジメチルアミノ−４−フェネチル−シクロヘキシル）−アクリルアミド、
    Ｎ−［４−（２−クロロ−ベンジル）−４−ジメチルアミノ−シクロヘキシル］−２−エトキシ−アセトアミド、
    ３−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−Ｎ−［４−（４−クロロ−ベンジル）−４−ジメチルアミノ−シクロヘキシル］−アクリルアミド、
    ３−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−Ｎ−［４−ジメチルアミノ−４−（２−フルオロ−ベンジル）−シクロヘキシル］−アクリルアミド、
    ２−（３−クロロ−フェノキシ）−Ｎ−（４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキシル）アセトアミド塩酸塩，より一層極性のジアステレオ異性体、
    ２−（３−クロロ−フェノキシ）−Ｎ−（４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキシル）アセトアミド塩酸塩，より一層非極性のジアステレオ異性体、
    Ｎ−（４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキシル）−４−フェノキシブチルアミド塩酸塩，より一層極性のジアステレオ異性体及び
    Ｎ−（４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキシル）−４−フェノキシブチルアミド塩酸塩，より一層非極性のジアステレオ異性体
    又はそれらのラセミ化合物；それらのエナンチオマー、それらのジアステレオマー，それらのエナンチオマー又はジアステレオマーの混合物又は個々のエナンチオマー又はジアステレオマーの混合物；あるいはそれらの塩基又は生理学的に許容し得る酸又はカチオンの塩を含む群から選ばれる、請求項１又は２記載の置換されたシクロヘキシル−１，４−ジアミン誘導体。
  4. 下記式
    Figure 0005037336
    （式中、基Ｒ０１及びＲ０２は請求項１のＲ１及びＲ２に記載した意味を有し、そして付加的に保護基を示すことができ、そしてＲ３は請求項１に定義された通りである。）
    で表わされる置換されたシクロヘキサン−１，４−ジアミンを一般式ＩＩ
    Figure 0005037336
    （式中、Ｘ、Ａ、ｌ及び基Ｒ４は請求項１に定義された通りである。）
    で表わされるカルボン酸に、カップリング試薬の添加によって又はカルボン酸成分の活性化によって結合させる、請求項１−３のいずれか１つに記載の置換されたシクロヘキシル−１，４−ジアミン誘導体の製造方法。
  5. 前記結合が、一般式ＩＩで表わされるカルボン酸からその酸クロライドを製造する工程を経て行われる、請求項４記載の製造方法。
  6. 場合により、そのラセミ化合物、任意の混合割合でのその純粋な立体異性体の形にある、その酸又はその塩基の形にある、又はその塩の形にあるか、又はその溶媒和物の形にある、請求項１〜３のいずれか１つに記載の置換されたシクロヘキシル−１，４−ジアミン誘導体の少なくとも１種を含み、並びに場合により適当な添加剤及び（又は）助剤及び（又は）場合によりその他の有効物質を含む医薬。
  7. 前記誘導体がその純粋なエナンチオマー又はその純粋なジアステレオマーの形にある、請求項６記載の医薬。
  8. 前記誘導体がその生理学的に許容し得る塩又は生理学的に許容し得る酸又はカチオンの塩の形にある、請求項６記載の医薬。
  9. 前記誘導体がその水和物の形にある、請求項６記載の医薬。
  10. 場合により、そのラセミ化合物、任意の混合割合でのその純粋な立体異性体、その酸又はその塩基の形にある、又はその塩の形にあるか、又はその溶媒和物の形にある、請求項１〜３のいずれか１つに記載の置換されたシクロヘキシル−１，４−ジアミン誘導体を痛みの治療用医薬の製造に使用する方法。
  11. 前記誘導体がその純粋なエナンチオマー又はその純粋なジアステレオマーの形にある、請求項１０記載の使用する方法。
  12. 前記誘導体がその生理学的に許容し得る塩又は生理学的に許容し得る酸又はカチオンの塩の形にある、請求項１０記載の使用する方法。
  13. 前記誘導体がその水和物の形にある、請求項１０記載の使用する方法。
  14. 痛みが急性痛、神経障害性痛又は慢性痛である、請求項１０〜１３のいずれか１つに記載の使用する方法。
  15. 請求項１〜３のいずれか１つに記載の置換されたシクロヘキシル−１，４−ジアミン誘導体を、不安状態、ストレス及びストレスと関連する症候群、うつ病、癲癇、アルツハイマー病、老人性痴呆症、カタレプシー、全般性認知機能障害、学習及び記憶障害（向知性薬として）、禁断症状、アルコールー及び（又は）ドラッグ−及び（又は）薬剤−乱用及び（又は）依存症、性的機能障害、心臓血環疾患、低血圧症、高血圧症、耳鳴り、掻痒症、偏頭痛、聴力障害、腸運動障害、栄養吸収障害、食欲不振、脂肪過多症、運動障害、下痢、悪液質、尿失禁を治療するための医薬の製造に、又は筋弛緩剤、抗痙攣剤又は麻酔剤としての医薬の製造に、又はオピオイド鎮痛剤又は麻酔剤を用いる治療での併用投与用医薬の製造に、又は利尿薬又は抗ナトリウム排泄増加薬又は抗不安薬の製造に、運動活性モジュレーション用医薬の製造に、神経伝達物質の遊離のモジュレーション及びこれに付随する神経変性疾患の治療用医薬の製造、オピオイドの禁断症状の治療及び（又は）潜在的中毒の軽減用医薬の製造に使用する方法。
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