JP5084498B2 - シクロヘキシル−１，４−ジアミンの酸誘導体 - Google Patents

シクロヘキシル−１，４−ジアミンの酸誘導体 Download PDF

Info

Publication number
JP5084498B2
JP5084498B2 JP2007512030A JP2007512030A JP5084498B2 JP 5084498 B2 JP5084498 B2 JP 5084498B2 JP 2007512030 A JP2007512030 A JP 2007512030A JP 2007512030 A JP2007512030 A JP 2007512030A JP 5084498 B2 JP5084498 B2 JP 5084498B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
benzyl
cyclohexylcarbamoyl
methyl
dimethylamino
carbamic acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2007512030A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2007536320A (ja
JP2007536320A5 (ja
Inventor
ズンダーマン・コリンナ
ズンダーマン・ベルント
Original Assignee
グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング filed Critical グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング
Publication of JP2007536320A publication Critical patent/JP2007536320A/ja
Publication of JP2007536320A5 publication Critical patent/JP2007536320A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5084498B2 publication Critical patent/JP5084498B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/14—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
    • C07C2603/18—Fluorenes; Hydrogenated fluorenes

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

本発明は、置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン 誘導体, その製造方法, この化合物を含む医薬及び置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン 誘導体を医薬の製造に使用する方法に関する。
慢性及び非慢性痛状態の治療は、医療において重要な意味を有する。十分に有効な痛みの治療が世界的に要求されている。慢性及び非慢性痛状態の患者に合い、かつ目的にかなった治療への研究（但しこの場合これは患者に対して効果があり、そして満足のいく痛みの治療を意味する）が強く要求されており、この研究は適用される鎮痛剤の分野で又は侵害受容に関する基礎研究の分野で最近発行されている多数の科学文献中に提示されている。
モルヒネのような古典的μ−オピオイドは強い痛みないし極めて強い痛みの治療に十分に有効であり、痛みの治療に対して極めて重要である。しかしμ−オピオイドレセプターに加えて、別のオピオイドレセプター，特にＯＲＬ１レセプターも影響を与える場合が，有利である。というのは純粋なμ−オピオイドが所望されない副作用，たとえば便秘及び呼吸障害も有し、しかもまた依存症に至らしめるからである。オピオイドレセプターδ，κ及びＯＲＬ１はまた痛みの発生に関与する（非特許文献１）。
セロトニン及び(又は)ノルアドレナリン再取り込みの影響は、オピオイドの作用及び副作用に有益でありうることも公知である (たとえば：トラマドール, 非特許文献2)。
更にORL1−レセプターは、別の生理学的又は病態生理学的プロセスの調節に関与する。これに学習及び記憶形成（非特許文献3）、聴力（非特許文献4）並びに非常に多くの別の過程が含まれる。Calo 等 (非特許文献5)の概要に、ORL1−レセプターがその役割を果たすか又は高い確率でその役割を果たすことができる適応症又は生物学的事象に関する概観が記載されている。特に次のものが挙げられる：痛覚麻痺、食物摂取の刺激及び調節、μ−アゴニスト、例えばモルヒネに影響、炎症現象の治療、モルヒネの中毒ポテンシャルの軽減、抗不安、運動活性の調節、記憶障害、てんかん；神経伝達物質、特にグルタマート、セロトニン及びドパミンの放出の調節、及びそれに伴う神経変性疾患、心臓血環系の影響、勃起の喚起、利尿、抗ナトリウム排泄増加、電解質−調節、動脈血圧、貯水疾患、腸管運動（下痢）、気道の弛緩作用、排尿反射（尿失禁）。さらに、食欲不振薬、鎮痛薬（オピオイドと共に投与することも）又は向知性薬（Nootropika）としてのアゴニスト及びアンタゴニストの使用が議論されている。
ORL1 レセプターとの親和性を有する構造上関連する化合物は、先行技術 (特許文献1)から公知である。ノルアドレナリン及びセロトニン再取り込みへの影響は、このような種類の構造に関して以前に開示されなかった。
国際特許出願公開（WO）第 02090317号公報 Opioids: Introduction, pp. 127-150, Further Opioid レセプターs, 455-476 in: Analgesics - From Chemistry and Pharmacology to Clinical Application, Wiley VCH, 2002。 Opioids with Clinical Relevance: Tramadol, 228-230 in: Analgesics - From Chemistry and Pharmacology to Clinical Application, Wiley VCH, 2002 Manabe等, Nature, 394,1997, p.577-581 Nishi等、EMBO J., 16, 1997, p. 1858-1864 Br.J. Pharmacol., 129, 2000, 1261 - 1283
本発明の課題は、オピオイドレセプター系に作用し、それにより特に医薬にとって当該技術水準によればこれらの系と関連している多様な疾患の治療に、又は前記の適応症での使用に適する有効物質を提供することである。更にこの化合物は,ノルアドレナリン及びセロトニン再取り込みに影響を与えなければならない。
したがって、本発明の対象は、そのラセミ化合物;そのエナンチオマー、そのジアステレオマー, そのエナンチオマー又はそのジアステレオマーの混合物又は個々のエナンチオマー又はジアステレオマーの混合物; その塩基及び(又は)生理学的に許容し得る酸又はカチオンの塩の形にある、一般式 I,
Figure 0005084498
｛式中、
R1及びR2 は、相互に無関係にH; C1-5 アルキル（それぞれ飽和又は不飽和, 分枝状又は非分枝状, 一回以上置換されているか又は置換されていない）; C3-8 シクロアルキル（それぞれ 一回以上置換されているか又は置換されていない）; 又はC1-3 アルキルを介して結合しているアリール, C3-8 シクロアルキル又はヘテロアリール（それぞれ 一回以上置換されているか又は置換されていない ）を示すか、
又は基R1 及びR2 は一緒になってCH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2又は(CH2)3-6,
[式中、R10 はH; C1-5 アルキル（それぞれ飽和又は不飽和, 分枝状又は非分枝状, 一回以上置換されているか又は置換されていない）; C3-8 シクロアルキル（それぞれ 一回以上置換されているか又は置換されていない）;アリール 又はヘテロアリール（それぞれ 一回以上置換されているか又は置換されていない）; 又はC1-3 アルキルを介して結合しているアリール, C3-8 シクロアルキル又はヘテロアリール（それぞれ 一回以上置換されているか又は置換されていない）; C(O)フェニル,C(O)ヘテロアリール, C(O)C1-5 アルキル（それぞれ置換された又は置換されていない）を示す。]
を示し、
R3は、C1-5 アルキル（それぞれ飽和又は不飽和, 分枝状又は非分枝状, 一回以上置換されているか又は置換されていない）; C3-8 シクロアルキル（それぞれ 一回以上置換されているか又は置換されていない）;アリール 又はヘテロアリール（それぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている）; C1-3 アルキル基を介して結合しているアリール, ヘテロアリール又はC3-8 シクロアルキル（それぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている）を示し、
mは、1, 2 又は 3を示し、
A は、C(O)又はSO2 を示し、
B は 、(CR5R6)n（n = 1, 2, 3, 4 又は5）又は アリール、ヘテロアリール又は C3-8-シクロアルキル（それぞれ1回以上置換されているか又は置換されていない）; 又はC1-3-アルキル （このアルキル鎖の個々のC-原子はOによって置換されていてもよい）を介して結合しているアリール , C3-8-シクロアルキル又はヘテロアリール（それぞれ1回以上置換されているか又は置換されていない）[ このC1-3-アルキル鎖は、環状残基をB及び(又は)Nと結合させることができ,したがって場合により2つのアルキル鎖が存在する]を示し、
R4 は、C(O)R9 又はSO2R8 を示し、
R5, R6は、H, C1-5-アルキル（それぞれ飽和又は不飽和, 分枝状又は非分枝状, 一回以上置換されているか又は置換されていない）; C3-8-シクロアルキル（それぞれ1回以上置換されているか又は置換されていない）; アリール-, 又はヘテロアリール（それぞれ1回以上置換されているか又は置換されていない）; 又はC1-3-アルキルを介して結合しているアリール , C3-8-シクロアルキル又はヘテロアリール（それぞれ1回以上置換されているか又は置換されていない）を示し、
R7 は、H を示すか又はB一緒になって５-,６- 又は７員の環を形成し, これは飽和又は不飽和であってよいが, 芳香族であることができず, そして多環系の一部であることができ、
R8 は、C1-5-アルキル（それぞれ飽和又は不飽和, 分枝状又は非分枝状, 一回以上置換されているか又は置換されていない）; C3-8-シクロアルキル（それぞれ1回以上置換されているか又は置換されていない）; アリール-, 又はヘテロアリール（それぞれ1回以上置換されているか又は置換されていない）; 又はC1-3-アルキルを介して結合しているアリール , C3-8-シクロアルキル又はヘテロアリール（それぞれ1回以上置換されているか又は置換されていない）を示し、
R9 は、OR11, C1-5-アルキル（それぞれ飽和又は不飽和, 分枝状又は非分枝状, 一回以上置換されているか又は置換されていない）; C3-8-シクロアルキル（それぞれ1回以上置換されているか又は置換されていない）; アリール-, 又はヘテロアリール（それぞれ1回以上置換されているか又は置換されていない）; 又はC1-3-アルキルを介して結合しているアリール , C3-8-シクロアルキル又はヘテロアリール（それぞれ1回以上置換されているか又は置換されていない）を示し、
R11 は、 C1-5-アルキル（それぞれ飽和又は不飽和, 分枝状又は非分枝状, 一回以上置換されているか又は置換されていない）; C3-8-シクロアルキル（それぞれ1回以上置換されているか又は置換されていない）; アリール-, 又はヘテロアリール （それぞれ1回以上置換されているか又は置換されていない）; 又は（C1-3-アルキルを介して結合しているアリール , C3-8-シクロアルキル又はヘテロアリール（それぞれ1回以上置換されているか又は置換されていない）を示す。）
で表わされる置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン 誘導体である。
異なる基, たとえばR5 及びR6 を組み合わせる場合, そしてまた同一置換基を数の付加、たとえば (CR5R6)nによって数回命名する場合, １つの置換基は、２種以上の基, たとえばR5 及び(又は)R6 に対して異なる意味を１つの置換基内で示すことができる。
本発明の化合物は、μ- レセプター 及びORL-1- レセプターへの良好な結合を示すが, その他のオピオイドレセプターにも良好な結合を示す。本発明者は、驚くべきことにこれらの化合物がノルアドレナリン及びセロトニン再取り込みの良好な阻害剤であることも見出した。したがってこれらは鬱病及び(又は) 過食及び(又は) 拒食症及び(又は)カタレプシーの治療に及び(又は)抗不安に及び(又は) 覚醒及び(又は)やる気の増加にも適する。
用語 "C1-5-アルキル" 及び "C1-3-アルキル" は、本発明の範囲において非環式の飽和及び不飽和の、1, 2, 3, 4 又は5 個のC-原子又は1, 2 又は3 個のC-原子を有する炭化水素残基（分枝状又は非分枝状及び置換されていないか又は１回以上置換されていてよい）, すなわちC1-5-アルカニル, C2-5-アルケニル 及び C2-5-アルキニル又はC1-3-アルカニル, C2-3-アルケニル及びC2-3-アルキニルを含む。その際、アルケニルは少なくとも１個のC-C-二重結合を、そしてアルキニルは少なくとも１個の C-C-三重結合を有する。アルキルはメチル, エチル, n-プロピル, 2-プロピル, n-ブチル, イソ-ブチル, sec.-ブチル, tert.-ブチル, n-ペンチル, イソ-ペンチル, ネオ-ペンチル, エチレニル (ビニル), エチニル, プロペニル (-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3), プロピニル (-CH-C≡CH, -C≡C-CH3), 1,1-ジメチルエチル, 1,1-ジメチルプロピル, ブテニル, ブチニル, ペンテニル及びペンチニルを含む群から選ばれるのが好ましい。
用語“シクロアルキル“ 又は "C3-8-シクロアルキル" は、本発明の目的に関して3, 4, 5, 6, 7 又は 8 個の炭素原子を有する環状炭化水素を意味し、この際この炭化水素は飽和又は不飽和 (しかし芳香族でない), 置換されていないか又は １回以上置換されていてよい。シクロアルキルに関して、この概念は飽和又は不飽和 (しかし芳香族でない) シクロアルキルを含み、この基中で１又は２個の炭素原子がヘテロ原子S, N 又は O によって置換されている。C3-8-シクロアルキルは,シクロプロピル, シクロブチル, シクロペンチル, シクロヘキシル, シクロヘプチル, シクロオクチル, シクロペンテニル, シクロヘキセニル, シクロヘプテニル及び シクロオクテニル, しかもまたテトラヒドロピラニル, ジオキサニル, ジオキソラニル, モルホリニル, ピペリジニル, ピペラジニル, ピラゾリノニル及びピロリジニルを含む群から選ばれるのが好ましい。
表現(CH2)3-6は、-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- 及び CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- を意味する。
用語"アリール" は、本発明の範囲において、環系のうちの１つにもヘテロ原子のない、少なくとも１種の芳香族環を有する炭素環状環系、特にフェニル類, ナフチル類及びフェナントレニル類, フルオロアンスレニル類, フルオレニル類, ランダニル類及びテトラリニル類を意味する。アリール-基は、その他の飽和, (一部)不飽和又は芳香族環系として縮合することができる。各アリール-基は置換されていないか又は1回以上置換されていてよく、この際アリール-置換基は同一か又は異なって、アリールの各々の任意の及び可能な位置にあることができる。フェニル- 又はナフチル-基が特に好ましい。
用語"ヘテロアリール" は、少なくとも1種, 場合により2, 3, 4 又は5種のヘテロ原子を含む5-, 6- 又は 7-員の環状芳香族基を意味し、この際ヘテロ原子は同一か又は異なり、そしてヘテロ環は置換されていないか又は1回以上置換されていてよい; ヘテロ環が置換されている場合、置換基は同一か又は異なって、ヘテロアリールの各々の任意の及び可能な位置にあることができる。ヘテロ環は二環状又は多環状系の一部であってもよい。好ましいヘテロ原子は窒素, 酸素及び硫黄である。ピロリル, インドリル, フリル(フラニル), ベンゾフラニル, チエニル(チオフェニル), ベンゾチエニル, ベンゾチアゾジアゾリル, ベンゾチアゾリル, ベンゾトリアゾリル, ベンゾジオキソラニル, ベンゾジオキサニル, フタラジニル, ピラゾリル, イミダゾリル, チアゾリル, オキサゾリル, イソオキサゾリル, ピリジニル, ピリダジニル, ピリミジニル, ピラジニル, ピラニル, インダゾリル, プリニル, インドリジニル, キノリニル, イソキノリニル, イソチアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、キナゾリニル, カルバゾリル, フェナジニル, フェノチアジニル又はオキサジアゾリルを含む群から選ばれるのが好ましい。この際一般構造式Iで表わされる化合物への結合は、ヘテロアリール基の各任意の及び可能な環構成員を介して行うことができる。
"アルキル" に関連して、本発明の範囲において“置換された”という用語は、F, CI, Br, I, -CN, =O, =S, NH2, NH-アルキル, NH-アリール, NH-ヘテロアリール, NH-シクロアルキル, NH-アルキル-アリール, NH-アルキル-ヘテロアリール, NH-アルキル-OH, N(アルキル)2, N(アルキル-アリール)2, N(アルキル-ヘテロアリール)2, N(シクロアルキル)2, N(アルキル-OH)2, NH(C=O)アルキル, NH(C=O)アリール, NO2, SH, S-アルキル, S-アリール, S-ヘテロアリール, S-アルキル-アリール, S-アルキル-ヘテロアリール, S-シクロアルキル, S-アルキル-OH, S-アルキル-SH, OH, O-アルキル, O-アリール, O-ヘテロアリール, O-アルキル-アリール, O-アルキル-ヘテロアリール, O-シクロアルキル, O-アルキル-OH, CHO, C(=O)C1-6 アルキル, C(=S)C1-6 アルキル, C(=O)アリール, C(=S)アリール, C(=O)C1-6 アルキル-アリール, C(=S)C1-6-アルキル アリール, C(=O)-ヘテロアリール, C(=S)-ヘテロアリール, C(=O)-シクロアルキル, C(=S)-シクロアルキル, CO2H, CO2-アルキル, CO2-アルキル-アリール, C(=O)NH2, C(=O)NH-アルキル, C(=O)NH-アリール, C(=O)NH-シクロアルキル, C(=O)N(アルキル)2, C(=O)N(アルキル-アリール)2, C(=O)N(アルキル-ヘテロアリール)2, C(=O)N(シクロアルキル)2, SO-アルキル, SO2-アルキル, SO2NH2, SO3H, PO(O-C1-6 アルキル)2, シクロアルキル, アリール 又は ヘテロアリールによって１個以上の水素基が置換されることを意味し, この際“多数回置換された”基とは、異なる及び同一の原子に多数回、たとえば２又は３回置換されている基を意味し、たとえば３回、たとえばCF3又は-CH2CF3の場合のように同一のＣ−原子が置換されている基、あるいは-CH(OH)-CH=CH-CHCl2の場合のように異なる位置で置換されている基を意味する。多数回置換は同一置換基又は異なる置換基によって行うことができる。場合により置換基それ自体が置換されていてもよい;したがって、-Oアルキルは特に-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-OHも含む。
"アリール", "ヘテロアリール" 並びに "シクロアルキル" に関して、本発明の範囲において、 "1回以上置換されている" なる用語は環系の水素原子1個以上が、F, CI, Br, I, CN, NH2, NH-アルキル, NH-アリール, NH-ヘテロアリール, NH-アルキル-アリール, NH-アルキル-ヘテロアリール, NH-シクロアルキル, NH-アルキル-OH, N(アルキル)2, N(アルキル-アリール)2, N(アルキル-ヘテロアリール)2, N(シクロアルキル)2, N(アルキル-OH)2, NO2, SH, S-アルキル, S-シクロアルキル, S-アリール, S-ヘテロアリール, S-アルキル-アリール, S-アルキル-ヘテロアリール, S-シクロアルキル, S-アルキル-OH, S-アルキル-SH, OH, O-アルキル, O-シクロアルキル, O-アリール, O-ヘテロアリール, O-アルキル-アリール, O-アルキル-ヘテロアリール, O-シクロアルキル, O-アルキル-OH, CHO, C(=O)C1-6 アルキル, C(=S)C1-6 アルキル, C(=O)アリール, C(=S)アリール, C(=O)-C1-6 アルキル-アリール, C(=S)C1-6 アルキル-アリール, C(=O)-ヘテロアリール, C(=S)-ヘテロアリール, C(=O)-シクロアルキル, C(=S)-シクロアルキル, CO2H, CO2-アルキル, CO2-アルキル-アリール, C(=O)NH2, C(=O)NH-アルキル, C(=O)NH-アリール, C(=O)NH-シクロアルキル, C(=O)N(アルキル)2, C(=O)N(アルキル-アリール)2, C(=O)N(アルキル-ヘテロアリール)2, C(=O)N(シクロアルキル)2, S(O)-アルキル, S(O)-アリール, SO2-アルキル, SO2-アリール, SO2NH2, SO3H, CF3, =O, =S; -O-CH2-CH2-O-; アルキル, シクロアルキル, アリール 及び(又は)ヘテロアリールによって、１種の原子又は場合により種々の原子(この際置換基は場合によりそれ自体置換されていてもよい)で、1回以上, たとえば ２-, ３- ４- 又は ５回置換されることを意味する; その際多数回置換は同一か又は異なる置換基によって行われる。
“塩”なる用語は、本発明の有効物質のあらゆる形態を意味し、この際これはイオン形をとるか又は荷電されて、対向イオン（カチオン又はアニオン）とカップリングするか又は溶解された状態にある。この用語は有効物質と他の分子及びイオンの錯体、特にイオン交換作用を経て錯化された錯体を含むと解される。この用語（及びこれは本発明の好ましい実施態様でもある）は、生理学的に許容し得る塩、特にカチオン又は塩基との生理学的に許容し得る塩及び、アニオン又は酸との生理学的に許容し得る塩あるいは生理学的に許容し得る酸と又は生理学的に許容し得るカチオンと共に形成される塩を意味する。
アニオン又は酸との生理学的に許容し得る塩の概念は、本発明の範囲においてカチオンとして少なくとも１種の本発明の化合物−−−ほとんど、たとえば窒素がプロトン化されている−−−−と少なくとも１種のアニオンとの塩を意味し、これは生理学的に−−特にヒト及び（又は）哺乳類に使用した場合−−−許容し得る。これは本発明の範囲において生理学的に許容し得る酸と共に形成される塩、すなわち各々の有効物質と無機酸又は有機酸との塩を意味し、これは生理学的に−−特にヒト及び（又は）哺乳類に使用した場合−−−許容し得る。特定の酸の生理学的に許容し得る塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸、サッカリン酸、モノメチルセバシン酸、5-オキソ-プロリン, ヘキサン-1-スルホン酸, ニコチン酸, 2-, 3- 又は4-アミノ安息香酸, 2,4,6-トリメチル-安息香酸, α−リポン酸、アセチルグリシン、リン酸、マレイン酸、マロン酸、馬尿酸及び（又は）又はアスパラギン酸の塩である。塩酸塩,クエン酸塩及び半クエン酸塩（ヘミシトラート）が特に好ましい。
生理学的に許容し得る酸と共に形成される塩なる用語は、本発明の範囲においてアニオンとしてそれぞれの有効物質と無機酸又は有機酸との塩を意味し、これは生理学的に−−特にヒト及び（又は）哺乳類に使用した場合−−−許容し得る。その塩酸塩及びクエン酸塩が特に好ましい。生理学的に許容し得る酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸、サッカリン酸、モノメチルセバシン酸、5-オキソ-プロリン, ヘキサン-1-スルホン酸, ニコチン酸, 2-, 3- 又は4-アミノ安息香酸, 2,4,6-トリメチル-安息香酸, α−リポン酸、アセチルグリシン、馬尿酸及び（又は）又はアスパラギン酸の塩である。
カチオン又は塩基との生理学的に許容し得る塩なる用語は、本発明の範囲においてアニオンとして少なくとも１種の本発明の化合物［大抵（脱プロトン化された）酸］と少なくとも１種のカチオン、好ましくは無機のカチオンとの塩を意味し、これは生理学的に−−特にヒト及び（又は）哺乳類に使用した場合−−−許容し得る。アルカリ金属及びアルカリ土類金属の塩、しかもまた（モノ−）又は（ジ−）ナトリウム塩、（モノ−）又は（ジ−）カリウム塩、マグネシウム塩又はカルシウム塩が特に好ましい。
生理学的に許容し得るカチオンと共に形成される塩なる用語は、本発明の範囲においてアニオンとしてそれぞれの化合物の少なくとも１種と少なくとも１種の無機のカチオンとの塩を意味し、これは生理学的に−−特にヒト及び（又は）哺乳類に使用した場合−−−許容し得る。アルカリ金属及びアルカリ土類金属の塩、しかもまたアンモニウム塩、特にしかも（モノ−）又は（ジ−）ナトリウム塩、（モノ−）又は（ジ−）カリウム塩、マグネシウム塩又はカルシウム塩が特に好ましい。
本発明の置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン-誘導体の好ましい実施態様において、R1及びR2は、相互に無関係にH; C1-5 アルキル（飽和又は不飽和, 分枝状又は非分枝状, 一回以上置換されているか又は置換されていない）;
又は 基 R1及びR2 は一緒になって環を形成し、そしてCH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10CH2CH2 又は (CH2)3-6を示す、但し R10 はH; C1-8-アルキル（飽和又は不飽和, 分枝状又は非分枝状, 一回以上置換されているか又は置換されていない）を示す。
R1及びR2 は、相互に無関係にCH3又はHを示すか（但しR1及びR2 は同時にHを示さない）,あるいはR1及びR2 はCH2CH2OCH2CH2, (CH2)4, (CH2)5 又は (CH2)6を示す、置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン 誘導体が特に好ましい。
R3 は、シクロペンチル、, シクロヘキシル, フェニル, ベンジル, ナフチル, アントラセニル, チオフェニル, ベンゾチオフェニル, フリル, ベンゾフラニル, ベンゾジオキソラニル, インドリル, インダニル, ベンゾジオキサニル, ピロリル, ピリジル, ピリミジル 又は ピラジニル（それぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている）;飽和、非分枝状 C1-2 アルキル基を介して結合しているC5-6 シクロアルキル, フェニル, ナフチル, アントラセニル, チオフェニル, ベンゾチオフェニル, ピリジル, フリル, ベンゾフラニル, ベンゾジオキソラニル, インドリル, インダニル, ベンゾジオキサニル, ピロリル, ピリミジル 又は ピラジニル（それぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている）を示し、
特に
R3 は、フェニル, フリル, チオフェニル, ナフチル, ベンジル, ベンゾフラニル, インドリル, インダニル, ベンゾジオキサニル, ベンゾジオキソラニル, ピリジル, ピリミジル, ピラジニル 又は ベンゾチオフェニル（それぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている）;飽和、非分枝状C1-2アルキル基を介して結合しているフェニル, フリル又はチオフェニル（それぞれ置換されていないか又は１回以上置換されている）を示す、置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン誘導体が更に好ましい。
R3 は、フェニル, フェネチル, チオフェニル, ピリジル 又はベンジル（それぞれ置換されているか又は置換されていない）を示し、特に好ましくは フェニル, ピリジル, チオフェニル, 4-クロロベンジル, ベンジル, 3-フルオロフェニル, 3-クロロベンジル, 4-メチルベンジル, 2-クロロベンジル, 4-フルオロベンジル, 3-メチルベンジル, 2-メチルベンジル, 3-フルオロベンジル, 2-フルオロベンジル又はフェネチルを示す、置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン-誘導体が特に好ましい。
更に、置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン-誘導体（式中、 B は (CR5R6)nを示す。）が好ましい。
更に、B は、アリール、ヘテロアリール又は C3-8-シクロアルキル, それぞれ1回以上置換されているか又は置換されていない; 又は C1-3-アルキル（このアルキル鎖の個々のC-原子はOによって置換されていてもよい）を介して結合しているアリール （それぞれ1回以上置換されているか又は置換されていない）[この C1-3-アルキル鎖は環状残基をB及び(又は)Nと結合させることができる]を示す、置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン-誘導体が好ましい。
更に、R5及びR6 は、H, C1-5-アルキル（それぞれ飽和又は不飽和, 分枝状又は非分枝状, 一回以上置換されているか又は置換されていない）; アリール, （それぞれ 一回以上置換されているか又は置換されていない ）; 又はC1-2-アルキル を介して結合しているアリール又はC3-8-シクロアルキル（それぞれ 一回以上置換されているか又は置換されていない ）を示す、置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン-誘導体が好ましい。
R5 及びR6は、H, C1-5-アルキル, ベンジル又はフェニルを示す、置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン-誘導体が特に好ましい。
R7 はHを示す、置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン-誘導体も好ましい。
更に、R8は、C1-5-アルキル, シクロヘキシル, シクロペンチル, シクロブチル, シクロヘプチル, シクロオクチル, フェニル, ベンジル, ナフチル, チオフェニル, ベンゾチオフェニル, フラニル, ピラゾリル, ベンゾフラニル, ベンゾジオキソラニル, イソキノリニル, インドリル, ピロリル, ピリジル, ピリミジル又は ピラジニル（それぞれ置換されていないか又は1回以上置換されている）; 飽和、非分枝状、置換されているか又は置換されていない C1-2-アルキル-基を介して結合しているフェニル, ナフチル, チオフェニル, ベンゾチオフェニル, ピリジル, フリル, ベンゾフラニル, インドリル, ベンゾジオキサニル, ピロリル, ピリミジル又は ピラジニル（それぞれ置換されていないか又は1回以上置換されている）を示し、そして
R9 は、OR11, C1-5-アルキル, シクロヘキシル, シクロペンチル, シクロブチル, シクロヘプチル, シクロオクチル, フェニル, ベンジル, ナフチル, チオフェニル, ベンゾチオフェニル, フラニル, ピラゾリル, ベンゾフラニル, ベンゾジオキソラニル, イソキノリニル, インドリル, ピロリル, ピリジル, ピリミジル又は ピラジニル（それぞれ置換されていないか又は1回以上置換されている）; 飽和、非分枝状、置換されているか又は置換されていない C1-2-アルキル-基を介して結合しているフェニル, ナフチル, チオフェニル, ベンゾチオフェニル, ピリジル, フリル, ベンゾフラニル, インドリル, ベンゾジオキサニル, ピロリル, ピリミジル又は ピラジニル（それぞれ置換されていないか又は1回以上置換されている）を示す,.
置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン-誘導体が好ましい。
R8 はフェニル, C1-5-アルキル（分枝状又は非分枝状、飽和又は不飽和）, 又はベンジル（それぞれ置換されていないか又は1回以上置換されている）を示し、そして
R9 は、OR11, フェニル, C1-5-アルキル（分枝状又は非分枝状、飽和又は不飽和）, 又は ベンジル（それぞれ置換されていないか又は1回以上置換されている）を示す,置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン-誘導体が特に好ましい。
更に、R11 は、C1-5-アルキル, シクロヘキシル, シクロペンチル, シクロヘプチル, シクロオクチル, フェニル, ベンジル, ナフチル , チオフェニル, ベンゾチオフェニル, フラニル, ピラゾリル, ベンゾフラニル, インドリル, ピロリル, ピリジル, ピリミジル又は ピラジニル（それぞれ置換されていないか又は1回以上置換されている）; 飽和、非分枝状、置換されているか又は置換されていない C1-2-アルキル-基を介して結合しているフェニル, ナフチル, チオフェニル, ベンゾチオフェニル, ピリジル, フリル, ベンゾフラニル, インドリル, ピロリル, ピリミジル 又は ピラジニル（それぞれ置換されていないか又は1回以上置換されている）を示す,置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン-誘導体が好ましい。
R11は、フェニル, C1-5-アルキル（分枝状又は非分枝状、飽和又は不飽和）, ベンジル又はメチルフルオレニル（それぞれ置換されていないか又は1回以上置換されている）を示す、置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン-誘導体が特に好ましい。
そのラセミ化合物;そのエナンチオマー、そのジアステレオマー, そのエナンチオマー又はそのジアステレオマーの混合物又は個々のエナンチオマー又はジアステレオマーの混合物; その塩基及び(又は)生理学的に許容し得る酸又はカチオンの塩の形にある、
({1-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロ-フェニル)-シクロヘキシルカルバモイル]-3-メチル-ブチルカルバモイル}-メチル)-カルバミン酸ベンジルエステル、
{2-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロ-フェニル)-シクロヘキシルカルバモイル]-エチル}-カルバミン酸 tert-ブチルエステル、
{[1-(4-ジメチルアミノ-4-チオフェン-2-イル-シクロヘキシルカルバモイル)-3-メチル-ブチルカルバモイル]-メチル}-カルバミン酸ベンジルエステル、
N-(4-ジメチルアミノ-4-チオフェン-2-イル-シクロヘキシル)-3-フェニル-2-(トリル-4-スルホニルアミノ)-プロピオンアミド、
[1-(4-ジメチルアミノ-4-チオフェン-2-イル-シクロヘキシルカルバモイル)-エチル]-カルバミン酸ベンジルエステル、
N-(4-ジメチルアミノ-4-ピリジン-2-イル-シクロヘキシル)-3-フェニル-2-(トリル-4-スルホニルアミノ)-プロピオンアミド、
{[1-(4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキシルカルバモイル)-3-メチル-ブチルカルバモイル]-メチル}-カルバミン酸ベンジルエステル、
{[4-ジメチルアミノ-4-(2-メチル-ベンジル)-シクロヘキシルカルバモイル]-フェニル-メチル}-カルバミン酸ベンジルエステル、
[(4-アゼパン-1-イル-4-ベンジル-シクロヘキシルカルバモイル)-フェニル-メチル]-カルバミン酸ベンジルエステル、
{[4-(2-クロロ-ベンジル)-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシルカルバモイル]-フェニル-メチル}-カルバミン酸ベンジルエステル、
{1-[4-(2-クロロ-ベンジル)-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシルカルバモイル]-エチル}-カルバミン酸ベンジルエステル、
{[1-(4-ベンジル-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシルカルバモイル)-3-メチル-ブチルカルバモイル]-メチル}-カルバミン酸ベンジルエステル、
{1-[4-ジメチルアミノ-4-(2-メチル-ベンジル)-シクロヘキシルカルバモイル]-2-フェニル-エチル}-カルバミン酸ベンジルエステル、
({1-[4-ジメチルアミノ-4-(2-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシルカルバモイル]-3-メチル-ブチルカルバモイル}-メチル)-カルバミン酸ベンジルエステル、
N-{1-[4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシルカルバモイル]-3-メチル-ブチル}-ベンズアミド、
{1-[4-(2-クロロ-ベンジル)-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシルカルバモイル]-2-フェニル-エチル}-カルバミン酸 tert-ブチルエステル、
{1-[4-ジメチルアミノ-4-(2-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシルカルバモイル]-2-フェニル-エチル}-カルバミン酸 tert-ブチルエステル、
({1-[4-ジメチルアミノ-4-(3-メチル-ベンジル)-シクロヘキシルカルバモイル]-3-メチル-ブチルカルバモイル}-メチル)-カルバミン酸ベンジルエステル、
({1-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシルカルバモイル]-3-メチル-ブチルカルバモイル}-メチル)-カルバミン酸ベンジルエステル、
{[1-(4-ジメチルアミノ-4-フェネチル-シクロヘキシルカルバモイル)-3-メチル-ブチルカルバモイル]-メチル}-カルバミン酸ベンジルエステル、
2-アセチルアミノ-ヘキサン酸-[4-(2-クロロ-ベンジル)-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル]-アミド、
N-[4-(2-クロロ-ベンジル)-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル]-3-フェニル-2-(トリル-4-スルホニルアミノ)-プロピオンアミド、
3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-N-[4-(2-クロロ-ベンジル)-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル]-コハク酸-シクロヘキシルエステル、
{1-[4-ジメチルアミノ-4-(3-メチル-ベンジル)-シクロヘキシルカルバモイル]-2-フェニル-エチル}-カルバミン酸 tert-ブチルエステル、
({1-[4-ジメチルアミノ-4-(2-メチル-ベンジル)-シクロヘキシルカルバモイル]-3-メチル-ブチルカルバモイル}-メチル)-カルバミン酸ベンジルエステル、
{1-[4-ジメチルアミノ-4-(2-メチル-ベンジル)-シクロヘキシルカルバモイル]-エチル}-カルバミン酸ベンジルエステル、
{1-[4-ジメチルアミノ-4-(2-メチル-ベンジル)-シクロヘキシルカルバモイル]-2-フェニル-エチル}-カルバミン酸 tert-ブチルエステル、
({1-[4-(3-クロロ-ベンジル)-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシルカルバモイル]-3-メチル-ブチルカルバモイル}-メチル)-カルバミン酸ベンジルエステル、
({1-[4-ジメチルアミノ-4-(4-メチル-ベンジル)-シクロヘキシルカルバモイル]-3-メチル-ブチルカルバモイル}-メチル)-カルバミン酸ベンジルエステル、
[1-(4-ジメチルアミノ-4-フェネチル-シクロヘキシルカルバモイル)-エチル]-カルバミン酸ベンジルエステル、
{1-[4-ジメチルアミノ-4-(3-メチル-ベンジル)-シクロヘキシルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-エチル}-カルバミン酸 tert-ブチルエステル、
[5-(4-ベンジル-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシルカルバモイル)-ペンチル]-カルバミン酸ベンジルエステル、
{1-[4-(3-クロロ-ベンジル)-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-エチル}-カルバミン酸 tert-ブチルエステル、
N-[4-ジメチルアミノ-4-(2-メチル-ベンジル)-シクロヘキシル]-3-フェニル-2-(トリル-4-スルホニルアミノ)-プロピオンアミド、
4-クロロ-N-[2-(4-{1-[4-ジメチルアミノ-4-(2-メチル-ベンジル)-シクロヘキシルカルバモイル]-1-メチル-エトキシ}-フェニル)-エチル]-ベンズアミド、
[1-(4-ベンジル-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシルカルバモイル)-2-フェニル-エチル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル、
{1-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシルカルバモイル]-2-フェニル-エチル}-カルバミン酸 tert-ブチルエステル、
({1-[4-(4-クロロ-ベンジル)-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシルカルバモイル]-3-メチル-ブチルカルバモイル}-メチル)-カルバミン酸ベンジルエステル、
{1-[4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシルカルバモイル]-2-メチル-プロピル}-カルバミン酸 9H-フルオレン-9-イルメチル エステル
{1-[4-ジメチルアミノ-4-(3-メチル-ベンジル)-シクロヘキシルカルバモイル]-エチル}-カルバミン酸ベンジルエステル、
{1-[4-ジメチルアミノ-4-(2-メチル-ベンジル)-シクロヘキシルカルバモイル]-2-メチル-プロピル}-カルバミン酸 9H-フルオレン-9-イルメチル エステル
{1-[4-(3-クロロ-ベンジル)-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシルカルバモイル]-エチル}-カルバミン酸ベンジルエステル、
{[1-(4-ベンジル-4-ピペリジン-1-イル-シクロヘキシルカルバモイル)-3-メチル-ブチルカルバモイル]-メチル}-カルバミン酸ベンジルエステル、
{5-[4-ジメチルアミノ-4-(4-メチル-ベンジル)-シクロヘキシルカルバモイル]-ペンチル}-カルバミン酸ベンジルエステル、
{[3-メチル-1-(4-フェニル-4-ピペリジン-1-イル-シクロヘキシルカルバモイル)-ブチルカルバモイル]-メチル}-カルバミン酸ベンジルエステル、
{1-[4-ジメチルアミノ-4-(4-メチル-ベンジル)-シクロヘキシルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-エチル}-カルバミン酸 tert-ブチルエステル、
[1-(4-ベンジル-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシルカルバモイル)-エチル]-カルバミン酸ベンジルエステル、
{1-[4-ジメチルアミノ-4-(4-メチル-ベンジル)-シクロヘキシルカルバモイル]-エチル}-カルバミン酸ベンジルエステル、
[1-(4-ベンジル-4-ピペリジン-1-イル-シクロヘキシルカルバモイル)-3-カルバモイル-プロピル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル、
2-アセチルアミノ-ペント-4-エン酸-[4-(2-クロロ-ベンジル)-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル]-アミド、
[2-ヒドロキシ-1-(4-フェニル-4-ピペリジン-1-イル-シクロヘキシルカルバモイル)-エチル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル、
4-クロロ-N-[2-(4-{1-[4-(2-クロロ-ベンジル)-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシルカルバモイル]-1-メチル-エトキシ}-フェニル)-エチル]-ベンズアミド、
{3-カルバモイル-1-[4-(4-クロロ-ベンジル)-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシルカルバモイル]-プロピル}-カルバミン酸 tert-ブチルエステル、
[1-(4-ベンジル-4-ピペリジン-1-イル-シクロヘキシルカルバモイル)-エチル]-カルバミン酸ベンジルエステル、
[2-(4-ジメチルアミノ-4-フェネチル-シクロヘキシルカルバモイル)-エチル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル、
{1-[4-(4-クロロ-ベンジル)-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシルカルバモイル]-エチル}-カルバミン酸ベンジルエステル、
{1-[4-ジメチルアミノ-4-(4-メチル-ベンジル)-シクロヘキシルカルバモイル]-2-フェニル-エチル}-カルバミン酸 tert-ブチルエステル、
[1-(4-モルホリン-4-イル-4-フェニル-シクロヘキシルカルバモイル)-2-フェニル-エチル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル、
{1-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシルカルバモイル]-エチル}-カルバミン酸ベンジルエステル、
{2-[4-(4-クロロ-ベンジル)-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシルカルバモイル]-エチル}-カルバミン酸 tert-ブチルエステル、
[2-ヒドロキシ-1-(4-モルホリン-4-イル-4-フェニル-シクロヘキシルカルバモイル)-エチル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル、
{1-[4-(4-クロロ-ベンジル)-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシルカルバモイル]-2-ヒドロキシ-エチル}-カルバミン酸 tert-ブチルエステル、
{2-[4-ジメチルアミノ-4-(4-メチル-ベンジル)-シクロヘキシルカルバモイル]-エチル}-カルバミン酸 tert-ブチルエステル、
{1-[4-(4-クロロ-ベンジル)-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシルカルバモイル]-2-フェニル-エチル}-カルバミン酸 tert-ブチルエステル、
[1-(4-アゼパン-1-イル-4-ベンジル-シクロヘキシルカルバモイル)-2-フェニル-エチル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル、
{2-[4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロ-ベンジル)-シクロヘキシルカルバモイル]-エチル}-カルバミン酸 tert-ブチルエステル、
[1-(4-モルホリン-4-イル-4-フェニル-シクロヘキシルカルバモイル)-エチル]-カルバミン酸ベンジルエステル、
[1-(4-ベンジル-4-ピペリジン-1-イル-シクロヘキシルカルバモイル)-2-ヒドロキシ-エチル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル、
2-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-スルホン酸-(4-ベンジル-4-ピロリジン-1-イル-シクロヘキシル)-アミド、
[2-フェニル-1-(4-フェニル-4-ピペリジン-1-イル-シクロヘキシルカルバモイル)-エチル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル及び
{[3-メチル-1-(4-モルホリン-4-イル-4-フェニル-シクロヘキシルカルバモイル)-ブチルカルバモイル]-メチル}-カルバミン酸ベンジルエステル、
を含む群からなる、置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン 誘導体が最も好ましい。
本発明の物質は、たとえば様々な疾患に関連して問題となるμ-オピオイドレセプターに作用し, それゆえこれは医薬中の医薬有効物質として適する。したがって、本発明の別の対象は、少なくとも１種の本発明の置換されたシクロヘキシルカルボン酸誘導体, 並びに場合により適当な添加物及び(又は)助剤及び(又は)場合によりその他の有効物質を含む医薬である。
本発明の医薬は、少なくとも１種の本発明の置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン誘導体と共に、場合により適当な添加剤及び（又は） 助剤、たとえばまた担体材料, 増量剤、溶剤、希釈剤、着色料及び（又は）結合剤を含み、そして液状医薬として注射用溶液、滴剤、又は液剤の形で、半固形医薬として顆粒、錠剤、ペレット、パッチ、カプセル、硬膏剤/スプレープラスター（Spruehpflaster）又はエアゾールの形で投与することができる。助剤の選択及びその使用される量は、その医薬が経口、皮下、腸管外、静脈内、腹腔内、経皮、筋肉内、鼻腔内、バッカル、直腸又は局所に、たとえば皮膚の、粘膜の及び眼の感染媒体に投与されねばならないかどうかに依存する。経口投与に、たとえば錠剤、糖衣錠、カプセル、顆粒、ペレット、滴剤、液剤及びシロップの形の製剤、非経口、外用及び吸入投与に、溶液、懸濁液、容易に再構成可能な乾燥調製物並びにスプレーの形の製剤が最適である。場合により皮膚浸透を促進する剤の添加下に溶解された形でデポ剤としての又は硬膏剤としての本発明のシクロヘキシル-1,4-ジアミン誘導体は、適当な経皮適用調合物である。経口又は経皮投与可能な調合物形態は、本発明の置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン誘導体を遅延された状態で遊離することができる。本発明の置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン誘導体を非経口長期デポ形態、たとえばインプラント又は埋め込まれたポンプの形でも使用することができる。原則的に本発明の医薬に、当業者に周知のその他の有効物質を更に添加することができる。
患者に投与すべき有効物質の量は、患者の体重、投与の種類、症状及び病気の重さに依存して変化する。少なくとも１種の本発明の置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン誘導体を、通常 0,00005〜50 mg/kg, 好ましくは0,001 〜0,5 mg/kg投与することができる。
本発明の医薬の前記形態のすべてに対して、この医薬が少なくとも１種の置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン誘導体が更に別の有効物質, 特にオピオイド, 好ましくは強いオピオイド, 特にモルヒネ, 又は麻酔薬、好ましくはヘキソバルビタール又はハロタンを含む場合、特に好ましい。
医薬の好ましい形態で、 含まれる本発明の置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン誘導体は純粋なジアステレオマー及び(又は)エナンチオマーとして, ラセミ化合物として又は ジアステレオマー及び(又は) エナンチオマーの非-等モル又は等モル混合物として存在する。
ＯＲＬ−１−レセプター、しかもまたその他のオピオイドレセプターは特に痛みの発生で確認される。したがって本発明の置換されたシクロヘキシル酢酸誘導体を痛み、特に急性、神経障害性又は慢性痛の治療用医薬の製造に使用することができる。
したがって本発明の別の対象は、本発明の置換されたシクロヘキシル酢酸誘導体を痛み、特に急性、神経障害性又は慢性痛の治療用医薬の製造に使用する方法である。
本発明は、また本発明の置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン誘導体を不安状態、ストレス及びストレスと関連する症候群、うつ病、癲癇、アルツハイマー病、老人性痴呆症、全般認知機能障害(general cognitive dysfunction)、学習及び記憶障害（向知性薬として）、禁断症状、アルコールー及び（又は）麻薬−及び（又は）薬物−乱用及び（又は）依存症、性的機能障害、心臓血環疾患、低血圧症、高血圧症、耳鳴り、掻痒症、偏頭痛、聴力障害、腸運動障害、摂食障害、食欲不振、脂肪過多症、運動障害、下痢、悪液質、尿失禁を治療するための医薬の製造に、又は筋弛緩剤、抗痙攣剤又は麻酔剤としての医薬の製造に、又はオピオイド鎮痛剤又は麻酔剤を用いる治療での併用投与用医薬の製造に、又は利尿薬又は抗ナトリウム排泄増加薬又は抗不安薬の製造に、運動活性モジュレーション用医薬の製造に、神経伝達物質の遊離のモジュレーション及びこれに付随する神経変性疾患の治療用医薬の製造、オピオイドの禁断症状の治療及び(又は)オピオイド中毒の可能性の軽減用医薬の製造に使用する方法に関する。
その際、使用される本発明の置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン誘導体が純粋なジアステレオマー及び(又は)エナンチオマーとして, ラセミ化合物として又は ジアステレオマー及び(又は) エナンチオマーの非-等モル又は等モル混合物として存在する場合、前記使用方法のうちの１つにおいて好ましいといえる。
本発明の別の対象は、本発明の置換されたシクロヘキシル酢酸誘導体又は本発明の医薬の治療上有効な薬用量の投与によって痛み、特に慢性痛の治療を必要とする、ヒトでない哺乳類又はヒトを、特に上記適応症の１つで、治療する方法にある。
本発明の別の対象は、以下の記載及び実施例に記載されているように本発明の置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン-誘導体を製造する方法である。
基R01及びR02 は、式Iで表わされる本発明の化合物におけるR1及びR2に記載の意味を有し, そして更に相互に無関係に保護基を示すことができる。 残りの基は、式Iで示した意味を有する:
Figure 0005084498
本発明の化合物を製造するために、当業者に周知のアミドの種々の製造方法が、基本的に適する。
本発明の方法は、置換されたシクロヘキサン-1,4-ジアミン（この製造方法は文献 (WO 02090317)から公知である。）を, 適当なカルボン酸又はスルホン酸及び(又は)カルボン酸又はスルホン酸誘導体, 特にその酸クロライド又は-ブロマイドと結合させ, ついでこれを本発明の化合物に変換することに基づく。酸クロライド又は-ブロマイドとの反応に、有機又は無機助剤塩基, 好ましくは第三アミン、たとえばトリエチルアミン, ジイソプロピルアミン又はDMAPが添加された極性又は非極性非プロトン性溶剤を使用する。このようなアミンの他に, たとえばピリジンも塩基として及び溶剤として適する。酸クロライドをアミンと、- 30℃〜+40℃でジクロロメタン又はクロロホルム中でトリエチルアミン又はピリジン及び場合により触媒量のDMAPの存在下に反応させるのが好ましい。カルボン酸と置換されたシクロヘキサン-1,4-ジアミン (WO 02090317) との反応に対して、同様に当業者に周知のアミドの製造方法の全範囲を使用することができる。有機又は無機脱水剤、たとえば分子ふるい, 硫酸マグネシウム, 硫酸又はカルボジイミド類、たとえばDCC 又は DIC, （後者は場合により HOBtの存在下で）を使用するのが有利である。これらの反応を、極性又は非極性 非プロトン性溶剤 中で-30〜+110 ℃, 好ましくは-10〜 + 40 ℃の温度でも実施するのが好ましい。
保護基を場合によりついで離脱する。
次の実施例は本発明をさらに詳細に説明するものであって、一般的な発明思想を制限するものではない。
製造された化合物の収率は最適化されていない。
全ての温度は未修正である。
「エーテル」の記載はジエチルエーテルを意味し、「ＥＥ」は酢酸エチルを意味し、「ＤＣＭ」はジクロロメタンを意味する。「当量」の記載は質量当量を意味し、「rac.」はラセミ性を意味し、「Ｖｏｌ．％」は容量％を意味し、「ｍ％」は質量％を意味し、「Ｍ」はモル／ｌで表わされる濃度を示す。
カラムクロマトグラフィーの固定相として、シリカゲル（シリカゲル ６０）（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）（Ｅ．メルク社、ダルムシュタット）を使用した。
薄層クロマトグラフィー試験は、ＨＰＴＬＣ−既製プレート（ＨＰＴＬＣ−既成プレート，シリカゲル ６０ Ｆ ２５４，Ｅ．メルク社，ダルムシュタット）を用いて実施した。
クロマトグラフィー試験のための溶離剤の混合比は常に容量／容量で表示した。
以下に使用される化合物は市場で入手できるか又は その製造は従来技術から公知であるか又は当業者に自明な方法で従来技術から導かれる。
一般的工程:
0.1 mmolのシクロヘキサン-1,4-ジアミンに、0.1 mmolの 酸クロライド（これは当業者に周知の方法によって対応するカルボン酸から製造された(表1参照)）を、1.05当量トリエチルアミンの存在下で添加する。この混合物を12 時間 攪拌し、ついで1M 炭酸ナトリウム溶液を添加する。それぞれ3 ×2 ml ジクロロメタンで抽出し,そして溶剤を除去して、生成物が得られる。
例の最後の工程で使用されるカルボン酸を、表 1に示す。
表 1: 最後の合成工程で使用されるカルボン酸の例及び図解
Figure 0005084498
Figure 0005084498
Figure 0005084498
Figure 0005084498
Figure 0005084498
Figure 0005084498
Figure 0005084498
本発明の化合物の有効性試験
ORL1-結合の測定
一般式Iで表わされるシクロヘキサン誘導体を組み換えCHO-ORL1-細胞の膜を用いた3H-ノシセプチン／オルファニンFQとのレセプター結合アッセイで試験する。このテストシステムはArdati等 (Mol. Pharmacol., 51, 1997, p. 816-824)によって提案された方法したがって実施する。3H-ノシセプチン／オルファニンFQの濃度はこの試験の場合に0.5 nMである。この結合アッセイを、50 mM Hepes, pH 7,4, 10 mM MgCl2及び1 mM EDTA中でそれぞれ200μlの仕込み物あたり膜タンパク質それぞれ20μgを用いて実施する。ORL-1-レセプターへの結合は、それぞれ1mgのWGA-SPA Beads (Amersham-Pharmacia, フライブルグ)の使用下に室温でこの仕込み物を1時間インキュベートし、ついでシンチレーションカウンターのTrilux (Wallac, フィンランド)中で測定することによって決定される。この親和性を、表1中にc=1μMでナノモル Ki-値としてか又は％阻害率として記載する。
μ-結合の測定
ヒト μ-オピアートレセプターに対するレセプター親和性を、マイクロタイタープレート中の均質な混合物の形で測定する。このためにCHO-K1-細胞-------- これはヒトμ-オピエートレセプター を発現する(RB-HOM-レセプター membran-Praparation、NEN社, Zaventem, ベルギー)-------- のレセプター膜調製物 (250 μlの インキュベーション混合物あたり15-40 μg の蛋白質)を用いて、それぞれ試験すべき置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン誘導体の系統的希釈物を、1 nmol/l の 放射性リガンド [3H]-ナロキソン (NET719, NEN社, Zaventem, ベルギー) 並びに1 mgのWGA-SPA-Beads (Wheat germ agglutinin SPA Beads、Amersham/Pharmacia社, フライブルグ, ドイツ)の存在下に全容量 250 μlで 90 分間室温でインキュベートする。インキュベーション緩衝液として、0,05 重量％ナトリウムアジド及び 0,06 重量％ ウシ血青アルブミンが補充された50 mmol/l のトリス-HClを使用する。非特異性結合の測定のために、更に25 μmol/l のナロキソンを添加する。９０分のインキュベート時間の終了後、マイクロタイタープレートを20 分間1000 gで遠心分離し、放射能をβ-カウンター (Microbeta-Trilux, PerkinElmer Wallac社, フライブルグ, ドイツ) で測定する。放射性リガンドの置換率(die prozentuale Verdraengung)をヒトμ-オピアートレセプターへのその結合から1 μmol/l の供試化合物濃度で測定し、特異結合の阻害率 (%阻害) を示す。一部ずつ、百分率変位から出発して一般式Iで表わされる供試化合物の種々の濃度によって、放射性リガンドの50-％置換を生じさせる IC50 阻害濃度を計算する。Cheng-Prusoff-式を用いて換算することによって供試化合物に対するKi-値を得る。
セロトニン再取り込みの測定
この試験管内試験を実施するために、シナプトゾームをラット脳領域から新たに単離する。それぞれいわゆる“P2 ”-フラクションを使用する。これは正確に(E.G. Gray and V.P. Whittaker (1962) J. Anat. 76, 79-88)にしたがって調製する。5HT- 再取り込みに関しては、この小胞性粒子を雄性ラット脳の脊髄+脳橋領域(medulla + pons region)から単離する。
詳細な方法の説明は、文献に見出すことができる(M.Ch. Frink, H.-H. Hennies, W. Englberger, M. Haurand and B. Wilffert (1996) Arzneim.-Forsch./Drug Res. 46 (III), 11, 1029-1036)。
ノルアドレナリン 再取り込みの測定
この試験管内試験を実施するために、シナプトゾームをラット脳領域から新たに単離する。それぞれいわゆる“P2 ”-フラクションを使用する。これは正確に(E.G. Gray and V.P. Whittaker (1962) J. Anat. 76, 79-88)にしたがって調製する。NA- 再取り込みに関しては、この小胞性粒子を雄性ラット脳の視床下部から単離する。
詳細な方法の説明は、文献に見出すことができる(M.Ch. Frink, H.-H. Hennies, W. Englberger, M. Haurand and B. Wilffert (1996) Arzneim.-Forsch./Drug Res. 46 (III), 11, 1029-1036)。
つぎの結合データを例にしたがって測定した:
Figure 0005084498
Figure 0005084498
Figure 0005084498
本発明の置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン誘導体の非経口溶液
本発明による置換されたシクロヘキシル-1,4-ジアミン 誘導体（この場合例1による）38 g を注射用水1リットルに室温で溶解させ、ついで注射用無水グルコースの添加によって等張条件に調整する。

Claims (16)

  1. 一般式Ｉ
    Figure 0005084498
    ｛式中、
    Ｒ１及びＲ２は、相互に無関係にＨ又はＣ１−５アルキル（それぞれ飽和又は不飽和、分枝状又は非分枝状、置換されていない）を示すか、
    あるいは
    基Ｒ１及びＲ２が一緒になって環を形成し、そしてＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０ＣＨ２ＣＨ２［式中、Ｒ１０はＨを示す。］又は（ＣＨ２）３−６を示し、
    Ｒ３は、フェニル，ピリジル，チオフェニル，４−クロロベンジル，ベンジル，３−フルオロフェニル，３−クロロベンジル，４−メチルベンジル，２−クロロベンジル，４−フルオロベンジル，３−メチルベンジル，２−メチルベンジル，３−フルオロベンジル，２−フルオロベンジル又はフェネチルを示し、
    ｍは、１，２又は３を示し、
    Ａは、Ｃ（Ｏ）又はＳＯ２を示し、
    Ｂは、（ＣＲ５Ｒ６）ｎ（ｎ＝１，２，３，４又は５）又は１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを示し、
    Ｒ４は、Ｃ（Ｏ）Ｒ９又はＳＯ２Ｒ８を示し、
    Ｒ５及びＲ６は、Ｈ、Ｃ１−５−アルキル（それぞれ飽和又は不飽和，分枝状又は非分枝状，置換されていない）、置換されていないベンジル又はフェニルを示し、
    Ｒ７は、Ｈを示し、
    Ｒ８はフェニルを示し、これはＣ１−５−アルキル（それぞれ飽和又は不飽和，分枝状又は非分枝状，置換されていない）によって置換されていてよく、
    Ｒ９は、ＯＲ１１，塩素原子によって置換されていてよいフェニル又はＣ１−５−アルキル（それぞれ飽和又は不飽和，分枝状又は非分枝状，置換されていない）を示し、
    Ｒ１１は、Ｃ１−５−アルキル（それぞれ飽和又は不飽和、分枝状又は非分枝状、置換されていない）；ベンジル又はメチルフルオレニル（それぞれ置換されていない）を示す。｝
    で表わされる置換されたシクロヘキシル−１，４−ジアミン誘導体又はそのラセミ化合物；そのエナンチオマー、そのジアステレオマー，そのエナンチオマー又はそのジアステレオマーの混合物又は個々のエナンチオマー又はジアステレオマーの混合物；あるいはその塩基及び（又は）生理学的に許容し得る酸又はカチオンの塩。
  2. Ｒ１及びＲ２が、相互に無関係にＣＨ３又はＨを示すか（但しＲ１及びＲ２は同時にＨを示さない），あるいは
    Ｒ１及びＲ２が、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２，（ＣＨ２）４，（ＣＨ２）５又は（ＣＨ２）６を示す、請求項１記載の置換されたシクロヘキシル−１，４−ジアミン誘導体。
  3. Ｂが（ＣＲ５Ｒ６）ｎを示す、請求項１又は２のいずれか１つに記載の置換されたシクロヘキシル−１，４−ジアミン−誘導体。
  4. Ｂが、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを示す、請求項１又は２記載の置換されたシクロヘキシル−１，４−ジアミン−誘導体。
  5. （｛１−［４−ジメチルアミノ−４−（３−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシルカルバモイル］−３−メチル−ブチルカルバモイル｝−メチル）−カルバミン酸ベンジルエステル、
    ｛２−［４−ジメチルアミノ−４−（３−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
    ｛［１−（４−ジメチルアミノ−４−チオフェン−２−イル−シクロヘキシルカルバモイル）−３−メチル−ブチルカルバモイル］−メチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル、Ｎ−（４−ジメチルアミノ−４−チオフェン−２−イル−シクロヘキシル）−３−フェニル−２−（トリル−４−スルホニルアミノ）−プロピオンアミド、
    ［１−（４−ジメチルアミノ−４−チオフェン−２−イル−シクロヘキシルカルバモイル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル、
    Ｎ−（４−ジメチルアミノ−４−ピリジン−２−イル−シクロヘキシル）−３−フェニル−２−（トリル−４−スルホニルアミノ）−プロピオンアミド、
    ｛［１−（４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキシルカルバモイル）−３−メチル−ブチルカルバモイル］−メチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル、
    ｛［４−ジメチルアミノ−４−（２−メチル−ベンジル）−シクロヘキシルカルバモイル］−フェニル−メチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル、
    ［（４−アゼパン−１−イル−４−ベンジル−シクロヘキシルカルバモイル）−フェニル−メチル］−カルバミン酸ベンジルエステル、
    ｛［４−（２−クロロ−ベンジル）−４−ジメチルアミノ−シクロヘキシルカルバモイル］−フェニル−メチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル、
    ｛１−［４−（２−クロロ−ベンジル）−４−ジメチルアミノ−シクロヘキシルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル、
    ｛［１−（４−ベンジル−４−ジメチルアミノ−シクロヘキシルカルバモイル）−３−メチル−ブチルカルバモイル］−メチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル、
    ｛１−［４−ジメチルアミノ−４−（２−メチル−ベンジル）−シクロヘキシルカルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル、
    （｛１−［４−ジメチルアミノ−４−（２−フルオロ−ベンジル）−シクロヘキシルカルバモイル］−３−メチル−ブチルカルバモイル｝−メチル）−カルバミン酸ベンジルエステル、
    Ｎ−｛１−［４−ジメチルアミノ−４−（４−フルオロ−ベンジル）−シクロヘキシルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−ベンズアミド
    ｛１−［４−（２−クロロ−ベンジル）−４−ジメチルアミノ−シクロヘキシルカルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
    ｛１−［４−ジメチルアミノ−４−（２−フルオロ−ベンジル）−シクロヘキシルカルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
    （｛１−［４−ジメチルアミノ−４−（３−メチル−ベンジル）−シクロヘキシルカルバモイル］−３−メチル−ブチルカルバモイル｝−メチル）−カルバミン酸ベンジルエステル、
    （｛１−［４−ジメチルアミノ−４−（３−フルオロ−ベンジル）−シクロヘキシルカルバモイル］−３−メチル−ブチルカルバモイル｝−メチル）−カルバミン酸ベンジルエステル、
    ｛［１−（４−ジメチルアミノ−４−フェネチル−シクロヘキシルカルバモイル）−３−メチル−ブチルカルバモイル］−メチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル、
    ２−アセチルアミノ−ヘキサン酸−［４−（２−クロロ−ベンジル）−４−ジメチルアミノ−シクロヘキシル］−アミド、
    Ｎ−［４−（２−クロロ−ベンジル）−４−ジメチルアミノ−シクロヘキシル］−３−フェニル−２−（トリル−４−スルホニルアミノ）−プロピオンアミド、
    ３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−Ｎ−［４−（２−クロロ−ベンジル）−４−ジメチルアミノ−シクロヘキシル］−コハク酸−シクロヘキシルエステル、
    ｛１−［４−ジメチルアミノ−４−（３−メチル−ベンジル）−シクロヘキシルカルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
    （｛１−［４−ジメチルアミノ−４−（２−メチル−ベンジル）−シクロヘキシルカルバモイル］−３−メチル−ブチルカルバモイル｝−メチル）−カルバミン酸ベンジルエステル、
    ｛１−［４−ジメチルアミノ−４−（２−メチル−ベンジル）−シクロヘキシルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル、
    ｛１−［４−ジメチルアミノ−４−（２−メチル−ベンジル）−シクロヘキシルカルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
    （｛１−［４−（３−クロロ−ベンジル）−４−ジメチルアミノ−シクロヘキシルカルバモイル］−３−メチル−ブチルカルバモイル｝−メチル）−カルバミン酸ベンジルエステル、
    （｛１−［４−ジメチルアミノ−４−（４−メチル−ベンジル）−シクロヘキシルカルバモイル］−３−メチル−ブチルカルバモイル｝−メチル）−カルバミン酸ベンジルエステル、
    ［１−（４−ジメチルアミノ−４−フェネチル−シクロヘキシルカルバモイル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル、
    ｛１−［４−ジメチルアミノ−４−（３−メチル−ベンジル）−シクロヘキシルカルバモイル］−２−ヒドロキシ−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
    ［５−（４−ベンジル−４−ジメチルアミノ−シクロヘキシルカルバモイル）−ペンチル］−カルバミン酸ベンジルエステル、
    ｛１−［４−（３−クロロ−ベンジル）−４−ジメチルアミノ−シクロヘキシルカルバモイル］−２−ヒドロキシ−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
    Ｎ−［４−ジメチルアミノ−４−（２−メチル−ベンジル）−シクロヘキシル］−３−フェニル−２−（トリル−４−スルホニルアミノ）−プロピオンアミド、
    ４−クロロ−Ｎ−［２−（４−｛１−［４−ジメチルアミノ−４−（２−メチル−ベンジル）−シクロヘキシルカルバモイル］−１−メチル−エトキシ｝−フェニル）−エチル］−ベンズアミド
    ［１−（４−ベンジル−４−ジメチルアミノ−シクロヘキシルカルバモイル）−２−フェニル−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
    ｛１−［４−ジメチルアミノ−４−（３−フルオロ−ベンジル）−シクロヘキシルカルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
    （｛１−［４−（４−クロロ−ベンジル）−４−ジメチルアミノ−シクロヘキシルカルバモイル］−３−メチル−ブチルカルバモイル｝−メチル）−カルバミン酸ベンジルエステル、
    ｛１−［４−ジメチルアミノ−４−（４−フルオロ−ベンジル）−シクロヘキシルカルバモイル］−２−メチル−プロピル｝−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
    ｛１−［４−ジメチルアミノ−４−（３−メチル−ベンジル）−シクロヘキシルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル、
    ｛１−［４−ジメチルアミノ−４−（２−メチル−ベンジル）−シクロヘキシルカルバモイル］−２−メチル−プロピル｝−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
    ｛１−［４−（３−クロロ−ベンジル）−４−ジメチルアミノ−シクロヘキシルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル、
    ｛［１−（４−ベンジル−４−ピペリジン−１−イル−シクロヘキシルカルバモイル）−３−メチル−ブチルカルバモイル］−メチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル、
    ｛５−［４−ジメチルアミノ−４−（４−メチル−ベンジル）−シクロヘキシルカルバモイル］−ペンチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル、
    ｛［３−メチル−１−（４−フェニル−４−ピペリジン−１−イル−シクロヘキシルカルバモイル）−ブチルカルバモイル］−メチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル、
    ｛１−［４−ジメチルアミノ−４−（４−メチル−ベンジル）−シクロヘキシルカルバモイル］−２−ヒドロキシ−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
    ［１−（４−ベンジル−４−ジメチルアミノ−シクロヘキシルカルバモイル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル、
    ｛１−［４−ジメチルアミノ−４−（４−メチル−ベンジル）−シクロヘキシルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル、
    ［１−（４−ベンジル−４−ピペリジン−１−イル−シクロヘキシルカルバモイル）−３−カルバモイル−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
    ２−アセチルアミノ−ペント−４−エン酸−［４−（２−クロロ−ベンジル）−４−ジメチルアミノ−シクロヘキシル］−アミド、
    ［２−ヒドロキシ−１−（４−フェニル−４−ピペリジン−１−イル−シクロヘキシルカルバモイル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
    ４−クロロ−Ｎ−［２−（４−｛１−［４−（２−クロロ−ベンジル）−４−ジメチルアミノ−シクロヘキシルカルバモイル］−１−メチル−エトキシ｝−フェニル）−エチル］−ベンズアミド
    ｛３−カルバモイル−１−［４−（４−クロロ−ベンジル）−４−ジメチルアミノ−シクロヘキシルカルバモイル］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
    ［１−（４−ベンジル−４−ピペリジン−１−イル−シクロヘキシルカルバモイル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル、
    ［２−（４−ジメチルアミノ−４−フェネチル−シクロヘキシルカルバモイル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
    ｛１−［４−（４−クロロ−ベンジル）−４−ジメチルアミノ−シクロヘキシルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル、
    ｛１−［４−ジメチルアミノ−４−（４−メチル−ベンジル）−シクロヘキシルカルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
    ［１−（４−モルホリン−４−イル−４−フェニル−シクロヘキシルカルバモイル）−２−フェニル−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
    ｛１−［４−ジメチルアミノ−４−（３−フルオロ−ベンジル）−シクロヘキシルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル、
    ｛２−［４−（４−クロロ−ベンジル）−４−ジメチルアミノ−シクロヘキシルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
    ［２−ヒドロキシ−１−（４−モルホリン−４−イル−４−フェニル−シクロヘキシルカルバモイル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
    ｛１−［４−（４−クロロ−ベンジル）−４−ジメチルアミノ−シクロヘキシルカルバモイル］−２−ヒドロキシ−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
    ｛２−［４−ジメチルアミノ−４−（４−メチル−ベンジル）−シクロヘキシルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
    ｛１−［４−（４−クロロ−ベンジル）−４−ジメチルアミノ−シクロヘキシルカルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
    ［１−（４−アゼパン−１−イル−４−ベンジル−シクロヘキシルカルバモイル）−２−フェニル−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
    ｛２−［４−ジメチルアミノ−４−（３−フルオロ−ベンジル）−シクロヘキシルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
    ［１−（４−モルホリン−４−イル−４−フェニル−シクロヘキシルカルバモイル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル、
    ［１−（４−ベンジル−４−ピペリジン−１−イル−シクロヘキシルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
    ２−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−スルホン酸−（４−ベンジル−４−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル）−アミド、
    ［２−フェニル−１−（４−フェニル−４−ピペリジン−１−イル−シクロヘキシルカルバモイル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び
    ｛［３−メチル−１−（４−モルホリン−４−イル−４−フェニル−シクロヘキシルカルバモイル）−ブチルカルバモイル］−メチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル
    又はそれらのラセミ化合物；それらのエナンチオマー、それらのジアステレオマー，それらのエナンチオマー又はそれらのジアステレオマーの混合物又は個々のエナンチオマー又はジアステレオマーの混合物；あるいはそれらの塩基及び（又は）生理学的に許容し得る酸又はカチオンの塩を含む群から選ばれる、請求項１〜４のいずれか１つに記載の置換されたシクロヘキシル−１，４−ジアミン誘導体。
  6. 下記式
    Figure 0005084498
    （式中、Ｒ０１及びＲ０２は請求項１記載の一般式Ｉで表わされる化合物におけるＲ１及びＲ２に記載の意味を有し、そして更に相互に無関係に保護基を示すことができ、Ｒ３は請求項１に記載した意味を有する。）
    で表わされる置換されたシクロヘキサン−１，４−ジアミンを一般式ＩＩ
    Figure 0005084498
    （式中、Ａ，Ｂ、Ｒ４、Ｒ７及びｍは請求項１におけると同一の意味を有する。）
    で表わされるカルボン酸又はスルホン酸と、カップリング試薬の添加下に又は酸成分の活性化によって結合させる、請求項１〜５のいずれか１つに記載の置換されたシクロヘキシル−１，４−ジアミン誘導体の製造方法。
  7. 請求項１〜５のいずれか１つに記載の、少なくとも１種の置換されたシクロヘキシル−１，４−ジアミン誘導体、あるいはそのラセミ化合物、又は任意の混合割合でのその純粋な立体異性体、又はその酸又はその塩基、又はその塩、又はその溶媒和物を含み、あるいは適当な添加剤及び（又は）助剤及び（又は）その他の有効物質を含む医薬。
  8. その純粋な立体異性体がそのエナンチオマー又はジアステレオマーである、請求項７記載の医薬。
  9. その塩が、その生理学的に許容し得る塩又は生理学的に許容し得る酸もしくはカチオンの塩である、請求項７記載の医薬。
  10. その溶媒和物がその水和物である、請求項７記載の医薬。
  11. 請求項１〜５のいずれか１つに記載の置換されたシクロヘキシル−１，４−ジアミン誘導体、あるいはそのラセミ化合物、又は任意の混合割合でのその純粋な立体異性体、又はその酸又はその塩基、又はその塩、又はその溶媒和物を痛みの治療用医薬の製造に使用する方法。
  12. その純粋な立体異性体がそのエナンチオマー又はジアステレオマーである、請求項１１記載の使用する方法。
  13. その塩が、その生理学的に許容し得る塩又は生理学的に許容し得る酸もしくはカチオンの塩である、請求項１１記載の使用する方法。
  14. その溶媒和物がその水和物である、請求項１１記載の使用する方法。
  15. 前記痛みが急性痛、神経障害性痛又は慢性痛である、請求項１１記載の使用する方法。
  16. 請求項１〜５のいずれか１つに記載の置換されたシクロヘキシル−１，４−ジアミン誘導体を、不安状態、ストレス及びストレスと関連する症候群、うつ病、癲癇、アルツハイマー病、老人性痴呆症、カタレプシー、全般性認知機能障害、学習及び記憶障害（向知性薬として）、禁断症状、アルコールー及び（又は）麻薬−及び（又は）薬物−乱用及び（又は）依存症、性的機能障害、心臓血環疾患、低血圧症、高血圧症、耳鳴り、掻痒症、偏頭痛、聴力障害、腸運動障害、摂食障害、食欲不振、脂肪過多症、運動障害、下痢、悪液質、尿失禁を治療するための医薬の製造に、又は筋弛緩剤、抗痙攣剤又は麻酔剤としての医薬の製造に、又はオピオイド鎮痛剤又は麻酔剤を用いる治療での併用投与用医薬の製造に、又は利尿薬又は抗ナトリウム排泄増加薬又は抗不安薬の製造に、運動活性モジュレーション用医薬の製造に、神経伝達物質の遊離のモジュレーション及びこれに付随する神経変性疾患の治療用医薬の製造、オピオイドの禁断症状の治療及び（又は）オピオイド中毒の可能性の軽減用医薬の製造に使用する方法。
JP2007512030A 2004-05-10 2005-05-06 シクロヘキシル−１，４−ジアミンの酸誘導体 Expired - Fee Related JP5084498B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102004023508.2 2004-05-10
DE102004023508A DE102004023508A1 (de) 2004-05-10 2004-05-10 Säurederivate substituierter Cyclohexyl-1,4-diamine
PCT/EP2005/004910 WO2005110973A1 (de) 2004-05-10 2005-05-06 Saürederivate substituierter cyclohexyl-1,4-diamine

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2007536320A JP2007536320A (ja) 2007-12-13
JP2007536320A5 JP2007536320A5 (ja) 2011-05-26
JP5084498B2 true JP5084498B2 (ja) 2012-11-28

Family

ID=34967455

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2007512030A Expired - Fee Related JP5084498B2 (ja) 2004-05-10 2005-05-06 シクロヘキシル−１，４−ジアミンの酸誘導体

Country Status (6)

Country Link
US (1) US7439394B2 (ja)
EP (1) EP1751090B1 (ja)
JP (1) JP5084498B2 (ja)
CA (1) CA2566215C (ja)
DE (1) DE102004023508A1 (ja)
WO (1) WO2005110973A1 (ja)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200940523A (en) * 2008-03-17 2009-10-01 Gruenenthal Gmbh Substituted sulfonamide derivatives
JP5542119B2 (ja) 2008-03-27 2014-07-09 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング スピロ（５．５）ウンデカン誘導体
CN102046633B (zh) 2008-03-27 2015-03-25 格吕伦塔尔有限公司 取代的螺环状环己烷衍生物
HUE026184T2 (en) 2008-03-27 2016-05-30 Gruenenthal Gmbh (Hetero-) aryl-cyclohexane derivatives
BR122013017393A2 (pt) 2008-03-27 2019-10-15 Grünenthal GmbH Compostos derivados substituídos de 4-aminociclohexano, medicamentos contendo pelo menos um composto e uso dos referidos compostos
WO2009118174A1 (de) 2008-03-27 2009-10-01 Grünenthal GmbH Substituierte cyclohexyldiamine
CN102046591B (zh) 2008-03-27 2014-12-03 格吕伦塔尔有限公司 羟甲基环己胺
KR20140067048A (ko) 2011-08-15 2014-06-03 인터뮨, 인크. 라이소포스파티드산 수용체 길항제

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU4552200A (en) * 1999-05-12 2000-12-05 Solvay Pharmaceuticals B.V. Method of treating psychotic disorders
FR2797874B1 (fr) * 1999-08-27 2002-03-29 Adir Nouveaux derives de la pyridine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
ES2188344B1 (es) * 2000-11-29 2004-09-16 Laboratorios Vita, S.A. Compuestos derivados de benzotiofeno, su procedimiento de obtencion y utilizacion de los mismos.
DE10123163A1 (de) * 2001-05-09 2003-01-16 Gruenenthal Gmbh Substituierte Cyclohexan-1,4-diaminderivate
NZ533217A (en) * 2001-12-21 2006-02-24 Lundbeck & Co As H Aminoindane derivatives as serotonin and norepinephrine uptake inhibitors
DE10252650A1 (de) * 2002-11-11 2004-05-27 Grünenthal GmbH Cyclohexyl-Harnstoff-Derivate

Also Published As

Publication number Publication date
US7439394B2 (en) 2008-10-21
CA2566215C (en) 2012-08-21
EP1751090B1 (de) 2014-10-08
EP1751090A1 (de) 2007-02-14
JP2007536320A (ja) 2007-12-13
CA2566215A1 (en) 2005-11-24
DE102004023508A1 (de) 2005-12-08
WO2005110973A1 (de) 2005-11-24
US20070117803A1 (en) 2007-05-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4982357B2 (ja) ヘテロアリール−置換されたシクロヘキシル−１，４−ジアミン誘導体
JP5084498B2 (ja) シクロヘキシル−１，４−ジアミンの酸誘導体
JP4852536B2 (ja) 置換されたシクロヘキシル酢酸誘導体
JP5037337B2 (ja) 置換されたシクロヘキシル−１，４−ジアミンの酸誘導体
JP4885733B2 (ja) Ｏｒｌ１レセプターに対する親和性を有するスピロ環状シクロヘキサン誘導体
JP4791374B2 (ja) スピロ環状シクロヘキサン誘導体
JP4896009B2 (ja) オキソ置換されたシクロヘキシル−１，４−ジアミンの酸誘導体
JP5037336B2 (ja) 鎖長が延ばされ、置換されたシクロヘキシル−１，４−ジアミンの酸誘導体
JP4874237B2 (ja) 置換されたシクロヘキシルカルボン酸誘導体
JP2009523124A (ja) 置換されたイミダゾリン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20080125

RD04 Notification of resignation of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424

Effective date: 20100518

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20101130

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20110225

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20110304

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20110329

A524 Written submission of copy of amendment under article 19 pct

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A524

Effective date: 20110405

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20110405

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20110927

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20111226

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20120106

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20120126

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20120202

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20120424

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20120621

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20120814

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20120904

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150914

Year of fee payment: 3

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees