HU209471B - Process for producing substituted 1-(alkoxy-iminoalkyl)-imidazole derivatives and pharmaceutical preparations containing them - Google Patents

Process for producing substituted 1-(alkoxy-iminoalkyl)-imidazole derivatives and pharmaceutical preparations containing them Download PDF

Info

Publication number
HU209471B
HU209471B HU913625A HU362591A HU209471B HU 209471 B HU209471 B HU 209471B HU 913625 A HU913625 A HU 913625A HU 362591 A HU362591 A HU 362591A HU 209471 B HU209471 B HU 209471B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
amino
imidazolyl
oxy
ethylidene
phenyl
Prior art date
Application number
HU913625A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT59910A (en
HU913625D0 (en
Inventor
Paolo Cozzi
Maria Menichincheri
Patricia Salvati
Arsenia Rossi
Corrado Ferti
Original Assignee
Erba Carlo Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB909004347A external-priority patent/GB9004347D0/en
Priority claimed from GB909027551A external-priority patent/GB9027551D0/en
Application filed by Erba Carlo Spa filed Critical Erba Carlo Spa
Publication of HU913625D0 publication Critical patent/HU913625D0/hu
Publication of HUT59910A publication Critical patent/HUT59910A/hu
Publication of HU209471B publication Critical patent/HU209471B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/61—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Emulsifying, Dispersing, Foam-Producing Or Wetting Agents (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Preventing Corrosion Or Incrustation Of Metals (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
  • Epoxy Resins (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű, új 1 -[(alkoxi-imino)-alkil]-imidazol-származékok és gyógyszerészetileg elfogadható sóik, valamint e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az (I) általános képletben A jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkiléncsoport, amely helyettesítetlen vagy egy fenilcsoporttal helyettesített, és a fenilcsoport helyettesítetlen vagy egy vagy két halogénatommal helyettesített,
Rj 1-8 szénatomos alkil-, 5-8 szénatomos cikloalkilvagy piridilcsoport vagy adott esetben egy halogénatommal, trihalogén-metilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport,
T egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkiléncsoport vagy feniléncsoport,
X jelentése egy kémiai kötés vagy -O-CH2- képletű kétértékű csoport, és
R2 jelentése- hidroxi-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy aminocsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek fenti meghatározása magában foglalja a vegyületek E és Z izomerjeit és azok elegyeit. Az (I) általános képletű vegyületek az oxim kettős kötéséből adódóan E- és Z-izomerek formájában létezhetnek, és természetesen mind az E-, mind a Z-izomerek, valamint azok elegyeinek az előállítása a találmány oltalmi körébe tartozik.
Az A szimbólum jelentéseként megadott alkiléncsoport a meghatározás értelmében lehet egyenes vagy elágazó láncú, valamint a fentiek szerint helyettesített vagy helyettesítetlen. Tipikus esetben tehát A jelentése metilén-, etilén- vagy trimetiléncsoport, illetve a -CH(CH3}-, -CH(CH2-Ph)-, -CH2-CH(Ph)-, -CH(CH2-CH2-Ph)-, -CH[CH(CH3)-CH2-Ph]-, -CH2-CH(CH2-Ph)- vagy -CH-[CH2-CH(CH3)-Ph]- képletű csoportok valamelyike, ahol Ph egy, az előzőekben meghatározott fenilcsoportot jelent.
Ha Rj 1-8 szénatomos alkilcsoport, mindenekelőtt pentil-, hexil- vagy heptilcsoport.
Ha Rj jelentése piridilcsoport, akkor előnyösen 2vagy 3-piridilcsoport.
Ha Rj cikloalkil-csoportot jelent, akkor a ciklohexil- vagy cikloheptilcsoport előnyös.
A T szimbólum meghatározását tekintve lehet alkilén-csoport, például 1-5 szénatomos alkiléncsoport, így metilén-, etilén-, trimetilén- vagy tetrametiléncsoport. T jelenthet azonfelül feniléncsoportot is, mégpedig 1,2-, 1,3- és 1,4-fenilén-csoportot egyaránt, mindazonáltal az 1,3-feniléncsoportot kiemelten kezeljük.
Az alkil- és alkoxi-csoportok értelmezésünk szerint egyenes vagy elágazó láncúak egyaránt lehetnek. Az 1-4 szénatomos alkilcsoportok közül említhetjük például a metil-, etil-, propil-, izopropíl-, butil- vagy tercbutil-csoportot, de mindenekelőtt a metil- és butilcsoportot.
Az 1^1 szénatomos alkoxicsoportok közül megnevezve néhányat, elsősorban a metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi- vagy terc-butoxi-csoport érdemel említést, előnyös a metoxi-, az etoxi- vagy a propoxicsoport.
A halogénatom jelentése itt a leírásban bróm-, klórvagy fluoratom, előnyösen bróm- vagy fluoratom.
A trihalogén-metil-csoport például triklór-metilvagy trifluor-metil-csoport lehet, előnyösebb a trifluormetil-csoport.
Gyógyszerészetileg elfogadható sók alatt az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sóit, például szervetlen savakkal, így salétromsavval, sósavval, hidrogén-bromiddal, kénsavval, perklórsavval vagy foszforsavval, valamint szerves savakkal, így ecetsavval, propionsavval, glikolsavval, tejsavval, oxálsavval, malonsawal, almasavval, maleinsavval, borkősavval, citromsavval, benzoesavval, fahéjsavval, mandulasavval vagy szalicilsavval képzett sóit, továbbá az alkálifém-, elsősorban a nátrium- vagy káliumsókat, az alkáliföldfém-, így mindenekelőtt a kalcium- és magnéziumsókat, és szerves bázisokkal, például alkil-aminokkal, előnyösen trietil-aminnal képzett sót kell értenünk.
Kiemelkedő jelentőségűek azok az (I) általános képletű vegyületek - beleértve a gyógyszerészetileg elfogadható sókat is -, amelyek képletében A jelentése adott esetben egy fenilcsoporttal szubsztituált, 1-4 szénatomos alkiléncsoport, ahol adott esetben a gyűrű is egy vagy két halogénatommal szubsztituált;
Rj jelentése 1-8 szénatomos alkil-csoport, piridilcsoport vagy adott esetben egy halogénatommal, trihalogén-metilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, ciklohexilvagy cikloheptilcsoport;
T jelentése 2-5 szénatomos alkilén- vagy feniléncsoport;
X jelentése kémiai kötést szimbolizáló vegyértékvonal vagy -O-CH2 képletű csoport;
R2 jelentése R3-O- általános képletű csoport, és R3 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy aminocsoport.
Különösen kiemelkedő jelentőségűek azok az (I) általános képletű vegyületek - a gyógyszerészetileg elfogadható sók is beleértve -, amelyek képletében A jelentése metilén- vagy etiléncsoport, illetve a
-CH(CH3)- vagy -CH(CH2-Ph)- képletű csoportok valamelyike, ahol Ph adott esetben egy vagy két halogénatommal szubsztituált fenilcsoportot jelent;
Rj jelentése 5-7 szénatomos alkilcsoport;
adott esetben egy halogénatommal, 1^4 szénatomos alkoxi-csoporttal, vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált fenil-csoport vagy piridil-csoport; ciklohexil- vagy cikloheptilcsoport;
T jelentése 2-4 szénatomos alkiléncsoport vagy feniléncsoport;
X jelentése kémiai kötést kifejező vegyértékvonal vagy -O-CH2- képletű csoport;
R2 jelentése R3-O- általános képletű csoport, és R3 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent.
A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek jellegzetes képviselői például név szerint a következők, mind a Z-, mind az E-izomerek formájában, illetve a Z- és E-izomerek elegyeiként;
HU 209 471 B
1. 5-[ {[ 1 -fenil-2-(l -imidazolil)-etilidén]-amino}oxi]-valeriánsav;
2. 5-[{[l-fenil-2-(l-imidazolil)-etilidén]-amino}oxi]-valeriánsavamid;
3. etil- {4-[{[ l-fenil-2-( 1 -imidazolil)-etilidén]-amino}-oxi]-valerát};
4. 4-[ {[ 1 -fenil-2-(l -imidazolil)-etilidén]-amino} oxi]-vajsav;
5. metil- {3-[{[ 1 -fenil-2-( 1 -imidazolil)-etilidén]-amino}-oxi]-propionát};
6. etil-[5-{[{2-(l-imidazolil)-l-[3-(trifluor-metil)-fenil]-etilidén} -amino]-oxi }-valerát];
7. 5-{[{2-(l-imidazolil)-l-[3-(trifluor-metil]}-fenil]etilidén}-araino]-oxi} -valeriánsav;
8. 5-[{ [l-(bróm-fenil)-2-(l-imidazolil)-etilidén]-amino}-oxi]-valeriánsav;
9.4-{ [{2-(l-imidazolil)-l-[3-(trifluor-metil)-fenil]etilidén] -amino]-oxi } - vajsav;
11.5- [ {[2-( 1-imidazolil)-1 -(2-metoxi-fenil)-etilidén]amino} -oxi] -valeriánsav;
12. etil- {5- [ {[ l-fenil-2-( 1 -imidazolil)-etilidén]-amino} -oxi} -3-oxa-pentanoát;
13. 5-[{ [l-fenil-2-(l-imidazolil)-etilidén]-amino}oxi]-3-oxa-pentánsav;
14. 5-{[{2-(imidazolil)-l-[3-(trifluor-metil)-fenil]-etilidén} -amino] -oxi} -3-oxa-pentánsav;
15. terc-butil- {5-[{[l-fenil-2-( 1 -imidazolil)-2-metiletilidén]-amino} -oxi]-vaelrát;
16. 5-[{ [1 -fenil-2-(l-imidazolil)-2-metil-etilidén]-amino} -oxi] -valeriánsav;
17. 3-{ [{[l-fenil-2-(l-imidazolil)-etilidén]-amino}oxi]-metil} -benzoesav;
18. 4-[{[l-fenil-3-(l-imidazolil)-propilidén]-amino}oxi]-vajsav;
19. 5-[{[l-hexil-2-(l-imidazolil)-etilidén]-amino]oxi]-valeriánsav;
20. etil- {5- [ {[ 1 -ciklohexil-2-( 1 -imidazolil)-etilidén]amino}-oxi]-valerát};
21. terc-butil-{5-[{[ l-ciklohexil-2-( l-imidazolil)-etilidén]-amino}-oxi]-valerát];
22.5- [{ [l-ciklohexil-2-(l-imidazolil)-etilidén]-amino}-oxi]-valeriánsav;
23. etil-{4-[{[ l-ciklohexil-2-( l-imidazolil)-etilidén]amino}-oxi]-butirát};
24. 4-[{[l-ciklohexil-2-(l-imidazolil)-etilidén]-amino}-oxi]-vajsav;
25. 5-[{ [l-ciklohexil-2-(l-imidazolil)-etilidén]-amino} -oxi]-valeriánsavamid;
26. 5-[{[l-ciklohexil-2-(l-imidazolil)-etilidén]-amino}-oxi]-3-oxa-pentánsav;
28. 5-[{[l-ciklopentil-2-(l-imidazolil)-etilidén]-amino}-oxi]-valeriánsav;
30. etil- {5-[ {[2-( 1-imidazolil)-1 -(3-piridil)-etilidén]amino} -oxi]-valerát;
31. 5-[ {[2-( 1 -imidazolil)-1 - (3-piridi l)-etilidén]-amino}-oxi]-valeriánsav;
32. 4-[{[2-(l-imidazolil)-l-(3-piridil)-etilidén]-amino}-oxi]-vajsav;
33. 5-[{[l-(3-butoxi-fenil)-2-(l-imidazolil)-etilidén]amino} -oxi] -valeriánsav;
34. etil-{ 5- [ {[ l-(3-butoxi-fenil)-2-( 1 -imidazolil)-etilidén]-amino}-oxi]-valerát;
35. 6-[{[l-ciklohexil-2-(l-imidazolil)-etilidén]-amino}-oxi]-kapronsav;
36. 6-[{[l-ciklohexil-2-(l-imidazolil)-etilidén]-amino}-oxi]-3-oxa-hexánsav;
37. 5-[{[l-cikloheptil-2-(l-imidazolil)-etilidén]-amino}-oxi]-valeriánsav;
38. 6-[{ [l-cikloheptil-2-(l-imidazolil)-etilidén]-amino}-oxi]-kapronsav;
39. 5-[{ [l-heptil-2-(l-imidazolil)-etilidén]-amino}oxi]-valeriánsav;
40. 5-[{ [2-benzil-l-fenil-2-(l-imidazolil)-etilidén]amino} -oxi]-valeriánsav;
41. 5-[ {[2-benzil- l-ciklohexil-2-( 1 -imidazolil)-etilidén]-amino}-oxi]-valeriánsav;
42. etil- {5-[{[2-benzil-l -fenil-2-(l -imidazolil)-etilidén]-amino}-oxi]-valerát;
43. etil- {5- [ {[2-benzil-1 -ciklohexil-2-( 1 -imidazolil)etilidén]-amino }-oxi]-valerát;
44. 6-[{ [2-benzil-l-fenil-2-(l-imidazolil)-etilidén]amino} -oxi]-kapronsav;
45. 6-[{[2-benzil-l-ciklohexil-2-(l-imidazolil)-etilidén]-amino}-oxi]-kapronsav;
46. 5-[{[2-(4-fluor-benzil)-l-(4-fluor-fenil)-2-(l-imidazolil)-etilidén]-amino}-oxi]-valeriánsav;
47. 5-[{ [l-ciklohexií-2-(4-fluor-benzil)2-( l-imidazolil)-etilidén] -amino} -oxi]-valeriánsav; és
48.5-[ {[2-benzil- l-fenil-2-( l-imidazolil)-etilidén]amino}-oxi]-3-oxa-pentánsav;
valamint mindezen vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói.
A felsorolt vegyületek szerkezetét a számokkal azonosíthatóan az 1. táblázatban összefoglalva adjuk meg.
1. táblázat
Sz. A Rl T X r2
1 -ch2- Ph -(CH2)3- kötés -OH
2 -ch2- Ph -(CH2)3- kötés -nh2
3 -ch2- Ph -(CH2)2- kötés -OEt
4 -ch2- Ph -(CH2)2- kötés -OH
5 -ch2- Ph -ch2- kötés -OMe
6 -ch2- (3CF3)Ph -(ch2)3- kötés -OEt
HU 209 471 B
Sz. A Rí T X r2
7 -ch2- (3CF3)Ph -(CH2)3- kötés ~OH
8 -ch2- (3Br)Ph -(CH2)3- kötés -OH
9 -ch2- (3CF3)Ph -(CH2)2- kötés -OH
11 -ch2- (2OCH3)Ph -(CH2)3- kötés -OH
12 -ch2- Ph -ch2- -OCH2- -OEt
13 -ch2- Ph -ch2- -OCH2- -OH
14 -ch2- (3CF3)Ph -ch2- -OCH2- -OH
15 -CH(CH3)- Ph -(CH2)3- kötés -OtBu
16 -CH(CH3)- Ph -(ch3)3- kötés -OH
17 -ch2- Ph V kötés -OH
18 -(CH2)2 Ph -(CH2)2- kötés -OH
19 -CH2- n-hexil -(CH2)3- kötés -OH
20 -ch2- ciklohexil -(CH2)3- kötés -OEt
21 -ch2- ciklohexil -(CH2)3- kötés -OtBu
22 -ch2- ciklohexil -(Ch2)3- kötés -OH
23 -ch2- ciklohexil -(CH2)2- kötés -OEt
24 -ch2- ciklohexil -(CH2)2- kötés -OH
25 -ch2- ciklohexil -(CH2)3- kötés -nh2
26 -ch2- ciklohexil -CH2- -och2- -OH
28 -ch2- ciklopentil -(ch2)3- kötés -OH
30 -ch2- 3-piridil -(ch2)3- kötés -OEt
31 -ch2- 3-piridil -(CH2)3- kötés -OH
32 -ch2- 3-piridil -(CH2)2- kötés -OH
33 -ch2- 3-BuO-Ph -(CH2)3- kötés -OH
34 -ch2- 3-BuO-Ph -(CH2)3- kötés -OEt
35 -ch2- ciklohexil -(ch2)4- kötés -OH
36 -CH2- ciklohexil -(ch2)2- -OCH2- -OH
37 -ch2- ciklopentil -(CH2)3- kötés -OH
38 -ch2- cikloheptil -(CH2)4- kötés -OH
39 -ch2- heptil -(CH2)3- kötés -OH
40 -CH(PhCH2)- Ph -(CH2)3- kötés -OH
41 -CH(PhCH2)- ciklohexil -(ch2)3- kötés -OH
42 -CH(PhCH2)- Ph -(CH2)3- kötés -OEt
43 -CH(PhCH2)- ciklohexil -(ch2)3- kötés -OEt
44 -CH(PhCH2)~ Ph -(CH2)4- kötés -OH
45 -CH(PhCH2)- ciklohexil -(CH2)4- kötés -OH
46 -CH(4-F-PhCH2)- 4-F-Ph -(CH2)3- kötés -OH
47 -CH(4-F-PhCH2)~ ciklohexil -(CH2)3- kötés -OH
48 -CH(PhCH2)- Ph -ch2- -OCH2- -OH
Ph = fenil-csoport; Me = metilcsoport; Et = etilcsoport; Bu = butilcsoport; és tBu = terc-butil-csoport.
A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket, E- és Z-izomerjeiket, valamint sóikat úgy állítjuk elő, hogy
a) egy (II) általános képletű oximot - a képletben A és Rj a fenti jelentésűek - vagy sóját egy (Hl) általános képletű vegyülettel - a képletben T, X és R2 a fenti jelentésűek, és Y lehasadó csoport - reagáltatunk, vagy b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R2 hidroxicsoportot je60 lent, egy (Π) általános képletű oximot - a képletben A
HU 209 471 B és Rj a fenti jelentésűek - vagy sóját egy (IV) általános képletű vegyülettel - a képletben T és X a fenti jelentésűek - reagáltatunk, és kívánt esetben olyan (Γ) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R2 1-4 szénatomos alkoxicsoport, olyan (I) általános képletű vegyületté hidrolizálunk, amelynek képletében R2 hidroxicsoport, és/vagy kívánt esetben olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R2 l^t szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxicsoport, olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk, amelynek képletében R2 aminocsoport, és/vagy kívánt esetben az E- és Z-izomerek elegyét az egyes izomerekre szétválasztjuk, és/vagy kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületet gyógyszerészetileg elfogadható sójává átalakítjuk, illetve az (I) általános képletű vegyületet sójából felszabadítjuk.
A (II) általános képletű vegyületek sói alatt előnyösen alkálifémsókat, elsősorban nátrium- vagy lítiumsót értünk, amelyek ismert módon állíthatók elő, például úgy, hogy egy (II) általános képletű vegyületet alkalmas inért oldószerben, például Ν,Ν-dimetil-formamidban valamilyen alkálifém-hidriddel, előnyösen nátrium-hidriddel reagáltatunk.
A (III) általános képletű vegyületek esetében az Y szimbólummal jelölt kilépő csoport lehet például halogénatom, elsősorban klór- vagy brómatom, illetve valamilyen aktív észterből származtatható csoport, mindenekelőtt mezil-oxi- vagy tozil-oxi-csoport.
Egy (II) általános képletű vegyületet, vagy egy ilyen vegyületből előállított sót ismert módon, például valamilyen inért szerves oldószerben, így Ν,Ν-dimetilformamidban, dimetil-szulfoxidban, terc-butil-alkoholban vagy benzolban, megfelelő bázis, például valamilyen alkálifém-karbonát, elsősorban nátrium-karbonát, illetve nátrium-hidrid vagy kálium-(terc-butilát) jelenlétében, 0 ’C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten reagáltatunk egy (ΠΙ) általános képletű vegyülettel.
Ugyancsak ismert módon reagáltathatjuk valamely (Π) általános képletű vegyületet vagy annak a fentiek szerint meghatározott sóját egy (IV) általános képletű vegyülettel. Követhetjük például azt az eljárást, és alkalmazhatjuk ugyanazokat a reakciókörülményeket, mint amelyeket egy (II) általános képletű vegyület vagy egy ilyen vegyületből előállított só és egy (fű) általános képletű vegyület reagáltatásával kapcsolatban már ismertettünk.
Egy (I) általános képletű vegyület átalakítása egy másik (I) általános képletű vegyületté általában olyan eljárásokkal történhet, amelyek ismertek. Közelebbről meghatározva: egy (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R2 1-6 szénatomos alkoxicsoport, savas vagy lúgos körülmények között hidrolizálhatunk a megfelelő karbonsavvá. A hidrolízist célszerűen -5 és +50 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
Az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R2 hidroxicsoportot jelent, vagyis a molekulában szabad hidroxicsoport található, azonkívül ismert módon átalakíthatjuk - előnyösen valamilyen reaktív származékon keresztül, amelyet vagy izolálunk vagy nem - a megfelelő (I) általános képletű savamidokká, ahol is a képletben R2 jelentése aminocsoport.
A reaktív karbonsarszármazék itt is lehet valamilyen köztitermék, például valamilyen aktív észter, célszerűen p-nitro-fenil-észter vagy N-hidroxi-szukcinimiddel képzett észter, sav-halogenid, előnyösen savklorid, vegyes anhidrid, így etoxi-karbonil- vagy tercbutil-karbonil-származék, továbbá valamilyen, a reakcióelegyben például a sav és diciklohexil-karbodiimid vagy karbonil-diimidazol reakciójával, „in situ” előállított reaktív köztitermék.
A fentiekben részletesen tárgyalt reaktív köztitermékeket ismert, például a peptidek szintézisénél általánosan alkalmazott eljárásokat követve állíthatjuk elő, és ugyancsak ismert módon reagáltathatjuk azokat ammóniával vagy a megfelelő aminnal, a szokásos oldószerekben vagy a reagensként jelen lévő amin feleslegében, rendszerint mintegy -10 és +50 ’C közötti hőmérsékleten.
Ha kívánt esetben valamely (I) általános képletű vegyületből sót képzünk, illetve valamely (I) általános képletű vegyületet a sójából felszabadítunk, továbbá ha az izomerelegyeket kívánt esetben tiszta izomerekre választjuk szét, ismert, a preparatív szerves kémia eszköztárához tartozó módszereket alkalmazhatunk.
így a geometriai izomerek, vagyis a Z- és E-izomerek szétválasztását végezhetjük megfelelő oldószert alkalmazva frakcionált kristályosítással, valamint oszlopkromatográfiás vagy nagynyomású-folyadékkromatográfiás eljárással.
A (II) általános képletű oximok előállítása a szakemberek előtt jól ismert. Például eljárhatunk úgy, hogy a’) egy (V) általános képletű vegyületet hidroxil-aminnal vagy annak valamilyen savaddíciós sójával reagáltatunk; vagy b’) egy (X) általános képletű oximot - a képletben X, A és Rj jelentése azonos a leírás előző részében megadottakkal - imidazollal, vagy valamely sójával reagáltatunk a szakirodalomban közölteknek megfelelően [lásd például: Arzneim. Forsch. (Drug Rés. 29,1510-13(1979)].
Az oxim kettős kötéséből adódóan az így kapott (Π) általános képletű vegyület is lehet tiszta Z- vagy E-izomer, illetve azok keveréke. Kívánt esetben egy (Π) általános képletű oximot is, csakúgy mint az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekről már volt szó, ismert módon, a kettős kötést érintő izomerizációnak vethetünk alá, és hasonlóképpen, a szokásos módszereket alkalmazva, a (II) általános képletű oximok izomerelegyeit is tiszta Z- vagy E-izomerekre választhatjuk szét.
A (ΙΠ) és (IV) általános képletű vegyületek vagy ismert, a szakirodalomban már leírt vegyületek, vagy ismert vegyületekből, ismert eljárásokkal könnyen előállíthatok. Ezek a vegyületek beszerezhetők a kereskedelmi forgalomban is (pl. Aldrich Chimica S. r. 1., Milánó, Olaszország).
HU 209 471 B
Ha az előállítandó vegyület vagy valamely köztitermék molekulájában olyan funkciós csoport található, amelyet a fenti reakciók kivitelezése során védenünk kell, akkor a reagáltatást megelőzően a védőcsoport bevitelét, illetve a reagáltatást követően a védőcsoport eltávolítását a szokásos, általánosan ismert eljárásokkal végezhetjük.
Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik szelektíven gátolják a tromboxán A2 (TxA2) keletkezését az élő szervezetben, következésképpen emlős fajok egyedeinél - az embert is beleértve - mindazon betegségek kezelésére használhatók, amelyek a fokozott TxA2szintézissel valamilyen módon kapcsolatban állnak.
Az (I) általános képletű vegyületeknek a TxA2 szintetáz működésére kifejtett gátló hatását kezeletlen patkányokból nyert vérrel, vagyis in vitro kísérletekben vizsgáltuk. A vizsgálat alapjául a teljes vér alvadása közben, valamint az izolált glomerulusokban képződő TxB2 meghatározása szolgálhat.
Az in vitro kísérleteket a következőképpen végeztük:
A hatóanyagoknak a TxA2 szintézisére gyakorolt hatását csökkentett tömegű vesével rendelkező, úgynevezett RRM patkányokból (RRM a megfelelő angol kifejezés „reduced renal mass” rövidítése) nyert szérumban, illetve ilyen patkányokból izolált glomerulusokban határoztuk meg. A vese tömegének több mint 70%-át eltávolítva ugyanis, a maradék vesével élő patkányoknál magas vérnyomás, fehérjevizelés és vesezsugorodás lép fel. Azonkívül a maradék vesével élő patkányok esetében a normális veséjű patkányokhoz képest a vizelettel fokozott tromboxán-kiválasztást figyeltek meg [Purkerson és munkatársai: Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82,193 (1985)].
Az éterrel elkábított állatokból a hasi aortából vettük a vért, majd azonnal 0,5 ml-es részekre osztottuk, és a vizsgálandó hatóanyagok, illetve összehasonlító anyagok, így Dazoxiben [Randall és munkatársai: Thromb. Rés. 23, 145 (1981)], amely egy ismert tromboxán-szintetáz inhibitor, valamint acetil-szalicilsav (ASA), amely ismert ciklooxigenáz inhibitor, megfelelő mennyiségeit tartalmazó csövekbe töltöttük. A csövekbe helyezett mintákat azután 37 °C-on állni hagytuk egy óra hosszáig, hogy a vér megalvadjon, majd 10 percen át 3000 percenkénti fordulatszámmal centrifugáltuk, és a szérumot elkülönítve, azt a mérés elvégzéséig -20 °C-on tároltuk. A TxB2-szint meghatározását egy korábbi közleményben ismertetett eljárással [Patrono és munkatársai: Thromb. Rés. 17, 3/4 317 (1980)], nagy specifitású antitesteket alkalmazva, radioimmunoassay (RIA) módszerrel végeztük.
A vese kéregállományából a glomerulusok izolálását egy korábbi közleményben ismertetett módon [Patrignani és munkatársai: J. Pharm. Exp. Ther. 228, 472 (1984)] végeztük. A négy patkányból nyert glomerulusokat egyesítve módosított Krebs-féle pufferoldatban (pH=7,3) szuszpendáltuk, majd 1 ml-es részekre osztottuk, és minden egyes mintához meghatározott mennyiségű vizsgálandó hatóanyagot, illetve összehasonlító anyagot adtunk. A TxA2 szintézisét a minták 37 °C-on, 1 órán át folytatott inkubálásával váltottuk ki, azután a mintákat +4 °C-on centrifugáltuk, a felülúszókat elkülönítettük, és a RIA mérés elvégzéséig -20 °C-on tároltuk.
A találmány szerinti vegyületek a fenti vizsgálatok során jelentős hatást mutattak. Az (I) általános képletű vegyületek közül különösen az FCE 26 398 jelű, (Z)-5[ {[ l-ciklohexil-2-( 1 -imidazolil)-etilidén]-amino}-oxi] valeriánsav, az FCE 27108 jelű (±)-(Z)-5-[{[2-benzil1 -fenil-2-( 1 -imidazolil)-etilidén]-amino} -oxi]-valeriánsav és az FCE 27109 jelű, (±)-(E)-5-[{[2-benzil-lfenil-2-( 1 -imidazolil)-etilidén] -amino} -oxi]-valeriánsav esetében tapasztaltunk kifejezett gátló hatást a TxA2 szintézisét illetően, és ezek a vegyületek statisztikusan kimutatható mértékben, lényegesen aktívabbnak bizonyultak, mint a referencia vegyületek, azaz a Dazoxiben és az ASA.
Az eredményeket a 2. táblázatban foglaltuk össze.
2. táblázat
ATxB2 szintézisére gyakorolt hatás in vitro körülmények között, RRM patkányokból vett teljes vérben és izolált glomerulusokban. A számadatok az
IC5()-értékeket (M) mutatják, a statisztikai szórás megbízhatósága: p=0,95.
A vizsgált vegyület Teljes vér (n = 8) Glomerulusok (n=6)
FCE 26 398 l,9xl(T8 (1,3—2,8xl0—8) 3.6X10-8) (2,8—5,5x10η8)
FCE 27108 2,30xl0~8 (0,64-4,96x10-8) -
FCE 27109 4,83xlO-8 (2,32-8,65xl0~8) -
Dazoxiben 1,2x1ο-6 (0,70-1,9x10^) l,7xl0-7 (1,2-2,2x10^)
ASA 4,2xl(T5 (3,l-5,6xl0-5) 1,4-10-4 (l.l-lJxlíT4)
n = a kísérlet ismétlésének száma
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a TxA2 keletkezését szelektíven gátló tulajdonságuknál fogva értágító, valamint a vérlemezkék aggregációját gátló gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként hasznosíthatók, és alkalmasak a trombózis minden típusának, továbbá a perifériás érbetegségek és a szívkoszorú-verőér betegségeinek kezelésére. Valójában az történik, hogy a TxA2 szintézisének gátlása csökkenti az isémiát okozó vérrögök keletkezésének, továbbá az érszűkület kialakulásának valószínűségét, változatlan marad viszont - vagy fokozódik - a PGI2 termelődése, aminek következtében az erek tágulnak, javul a szövetek vérellátása, és az érfalak is bizonyos védelmet élveznek.
Vizsgáltuk továbbá a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek a TxA2 antagonista hatását is. A vizsgálat tulajdonképpen egy receptorkötődési teszt, amelyet emberi eredetű, kimosott vérlemezkékkel végzünk, a radioaktív ligandum, amelynek a leszorítását
HU 209 471 B regisztráljuk: 3H-SQ 29548. A vizsgálatot a következőképpen végeztük:
Mindkét nemű, egészséges önkéntesektől, akik a vizsgálatot közvetlenül megelőző legalább 10 napon át semmiféle gyógyszert nem fogyasztottak, vért vettünk, és a vért azonnal egytized rész, 28 μΜ koncentrációban indometacint tartalmazó, savanyú citrátos glükózoldattal elegyítettük. 20 percig tartó 200 g-vel végzett centrifugálással a vérből elkülönítettük a vérlemezkékben gazdag plazmát, amelyet azután kétszer 10 percig 1000 g-vel centrifugálva kimostunk. A vérlemezkéket 7,4 pH-jú Tyrode-Hepes-pufferben újra felszuszpendáltuk oly módon, hogy mintegy 5-10xl08 sejt/ml koncentrációjú szuszpenziót kaptunk, majd 5 nM 3HSQ 29548 radioaktív preparátumot adva a szuszpenzióhoz, azt 25 °C-on, O-őO percig inkubáltuk. A leszorítási kísérletek során a hatóanyag különböző, 10-9 és ΙΟ4 M közötti koncentrációjú oldatainak a reakcióelegyhez adása után, 25 °C-on, további 30 percig inkubáltuk a mintákat.
A nem specifikus kötődést 50 μΜ U46 619 jelenlétében határoztuk meg, és a 3H-SQ 29 548 teljes megkötött mennyiségére vonatkoztatva mintegy 5%-nak találtuk.
Az inkubálást követően minden egyes mintához 4 ml jéghideg TRIS-HCl-puffert (10 mM, pH=7,4) adtunk, majd a reakcióelegyet Whatman GF/C üvegszűrőn átszívatva azonnal szűrtük, a szűrőt kétszer 4 ml jéghideg TRIS-HCl-pufferrel mostuk, és Packard gyártmányú béta-számlálóban megmértük a radioaktivitását.
A kötődési vizsgálatok során kapott adatokat komputer segítségével, úgynevezett Ligand-program szerint, nemlineáris görbeillesztéses analízissel dolgoztuk fel. Az eredményeket IC50-értékekben kifejezve kaptuk. A 3. táblázatban példaként a FCE 27 109 jelű, (±)-(E)-5-[{[2-benzil-l-fenil-2-(l-imidazolil)etilidén]-amino}-oxi]-valeriánsavval kapott értéket tüntettük fel, a vizsgálat során referens anyagként szolgáló Sulotroban [BM 13177, DE-A-2 809 377] ugyanilyen módon kapott IC50-értékeivel összehasonlítva.
Az eredményekből megállapítható, hogy az FCE 27109 jelű vegyület, amellett hogy hatékony TxA2szintetáz inhibitor, kiváló receptorkötődési képességgel is bír, e téren felülmúlja a Sulotroban (BM 13 177) néven ismert referenciaanyagot is, amely viszont egyáltalán nem mutat TxA2-szintetáz inhibitor hatást.
3. táblázat
Emberi eredetű, kimosott vérlemezkéken, 3H-SQ 29 548 leszorítási vizsgálatai során kapott IC50-értékek (M).
BM 13 177 7,3x1ο-6
FCE 27109 l,9xl07
Tekintve, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a vérlemezkékben egyidejűleg
TxA2-szintetáz inhibitor és PGA2(TsA2) antagonista hatást mutatnak, az irodalomban közöltek alapján [például: J. Clin. Invest. 80, 1435 (1987); és Adm. Prostaglandins, Tromboxanes, Leukotrienes Rés. 17, 49 (1987)] ezek a vegyületek különösen jól hasznosíthatók bizonyos - például a már említett - betegségek azon fázisaiban, amikor a fokozott TxA2-szintézis kóros következményekkel jár.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek másik alkalmazási lehetősége a migrén kezelése. Ismeretes például, hogy migrén esetében sikerült kimutatni a vérlemezkékben végbemenő fokozott TxA2-termelés hatására kialakuló, kiterjedt érszűkületet [J. Clin. Pathol. 24,250 (1971); J. Headache 17, 101 (1977)].
Cukorbetegség esetén a vérlemezkékben végbemenő fokozott TxA2-termelést és a malonaldehid (MDA) keletkezését bizonyították, és összefüggésbe hozták a hajszálerek elzáródásával, mint a betegség egyik jellemző tünetével [Metabolism 28, 394 (1979); Eu. J. Clin. Invest. 9, 223 (1979); Thrombosis Haemost. 42, 983 (1979); J. Láb. Clin. Med. 97,87 (1981)]. Afentiek ismeretében tehát kézenfekvőnek látszik, hogy a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagokat cukorbajban szenvedők kezelésére is alkalmazzuk, elsősorban a hajszálérbántalmak kiküszöbölése végett.
Mindezeken túlmenően a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket gyulladásgátlóként is hasznosíthatjuk. Köztudott, hogy például a karragen okozta granulomából nyert folyadék hatására in vitro körülmények között az arachidonsavból TxA2 keletkezik, továbbá, hogy az ízületi gyulladásban szenvedő betegeknél a szinovális folyaédkban a TxA2 szintje megemelkedik, csakúgy mint patkányoknál a karragennel kiváltott gyulladásos váladékban [Prostaglandins 13, 17 (1977); Scand. J. Rheum. 6,151 (1977)].
Újabban azt is sikerült kimutatni, hogy a fokozott TxA2-termelésnek szerepe van a magasvérnyomás-betegség kialakulásában, ezért a TxA2 szintézisének specifikus inhibitorai alkalmasak lehetnek a magas vérnyomás kezelésére [Eu. J. Pharmacol. 70, 247 (1981)]. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek valójában vérnyomáscsökkentő gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként is hasznosíthatók.
Megfigyelték, hogy a terhesség okozta magas vérnyomás eseteiben fokozott a TxA2 szintézise, és csökkent mértékű a prosztaciklin termelődése [Am. J. Obstet. Gynecol. 157, 325 (1987)]. Ilyen kórkép kezelésére tehát felhasználhatók a tromboxán-szintetáz működését gátló vegyületek.
Kimutatták továbbá az emésztőszervi fekélyek kialakulásánál is a TxA2 szerepét, ami a gyomorerekre gyakorolt erőteljes érszűkítő hatással kapcsolatos, következésképpen, ezen a területen is eredményt várhatunk a TxA2 szintézisét gátló hatóanyagoktól [Natúré 202, 472 (1981)]. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerek javallatai között csakugyan szerepel az emésztőszervi fekélybetegség.
A találmány szerinti vegyületeket daganatellenes szerként is hasznosíthatjuk. Ismereteink szerint például
HU 209 471 B a TxA2 szintézisének szelektív inhibitorairól kimutatták, hogy csökkentik a tüdőben a metasztázisok számát, és lassítják a daganatok növekedését [Natúré 295, 188(1981)].
A TxA2 szintézise és a kalciumtranszport közötti összefüggést tekintve újabban néhány szerző lehetőséget lát arra is, hogy a specifikus TxA2-szintetáz gátlókat - ilyenek a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek is - a csontritkulás, például a klimax utáni csontritkulás kezelésére úgyszintén alkalmazzák [Prostaglandins 21, 401 (1981)].
A fentieken kívül a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket mint hatóanyagokat javallják angina pectoris és szívelégtelenség esetén is. E tekintetben rá kell mutatnunk arra az ismert tényre, hogy például magas TxB2-szintet találtak Prinzmetal-anginás betegeknél [Prostaglandins and Med. 2, 243 (1979)], valamint visszatérő anginás rohamokból szenvedő betegeknél [Sixth Intem. Congress on Thrombozis, Monte-Carlo, 1980. október, 140-es számú előadáskivonat].
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek a vérlemezkék aggregációját gátló hatását in vitro és in vivő körülmények között is vizsgáltuk, például némi módosítással Bőm [G. V. R. Bron: Natúré 194, 927 (1962)], és Silver [M. J. Silver: Science 183, 1085 (1974)] módszerét alkalmazva. Azt találtuk, hogy in vitro körülmények között, tengerimalacoknál [Dunkin Hantley Iva: PDH (SPF) Ivanovas GmbH, Germany] számlázó, vérlemezkékben gazdag plazmában a kollagénnel vagy ADP-vel (adenozin-5’-difoszfát) kiváltott vérlemezke-aggregációt a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek gátolják. Ezeket a vegyületeket tehát felhasználhatjuk esetlegesen mesterségesen fenntartott keringés esetén, amelyre szívműtét, például érbeültetés, by-pass vagy egyéb szervátültetés, illetve művesekezelés alkalmával kerülhet sor, a vérlemezkék veszteségének kiküszöbölésére vagy csökkentésére.
Kimutatták azonban, hogy például az endotoxinok hatására vagy vérveszteség következtében fellépő keringési sokk is kapcsolatba hozható a fokozott TxA2szintézissel, ezért ilyen kórképek esetében is alkalmazhatjuk a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket.
Mindezeken felül az asztma gyógyszeres kezelésénél, a bronchiális túlérzékenység leküzdésére is alkalmazhatjuk a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket. Az állatkísérletekben mutatott hörgőszűkítő hatása alapján [Br. J. Pharmacol. 82, (3) 565 (1984)] megítélhetjük a TxA2-nek az asztma kialakulásában betöltött szerepét. A GB-B-2 205 494 számú szabadalmi leírásban a TxA2-szintetáz gátlóknak a vérlemezke aktiváló faktor [Piatelet Acitivating Factor, rövidítve PAF] által patkányokon kiváltott hörgőgörcsöt kivédő hatását is közölték.
Ugyancsak hasznosnak találtuk a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket mint hatóanyagokat bizonyos vesebetegségek, például a glomerulonephritis különböző formái, cukorbajos vesemegbetegedés, valamint a lupus erithematous másodlagos következményeként fellépő vesebántalmak kezelésére, továbbá a ciklosproin A okozta nephrosis megelőzésére és/vagy kezelésére. Az elmondottakból következően a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek alkalmasak a terhességi toxémia, a típusos preeklampszia, az eklapmszia és a preeklamptikus toxémia megelőzésére és/vagy kezelésére is.
Mostanában bizonyították különböző modellkísérletekben immun eredetű és nem immun eredetű sérült veséjű állatokon - később az embernél is igazolást nyert -, hogy a vesében végbemenő fokozott TxA2szintézis és a krónikus glomeruláris betegségek között egyenes összefüggés van [J. Clin., Invest. 75, 94 (1985): J. Clin. Invest. 76,1011 (1985)].
Többek között a GB-B-2205 240 számú szabadalmi leírásban nemrégiben publikálták, hogy a TxA2szintetáz inhibitorok hatékonyan csökkentik a fehérjevizelést és a szérum kreatinszintjét patkányoknál, doxorubicinnel kiváltott nephrosis esetén, továbbá csökkentik a fehérjevizelést, és növelik a glomeruláris filtráció sebességét MNS patkányoknál (Milán Normotensive Strain) spontán fokális glomeruloszklerózis esetében.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket felhasználhatjuk azonfelül a vese- vagy szívátültetés után a kilökődés megakadályozására is. Tény, hogy a szervátültetést követően a vizelettel történő fokozott TxB2-ürítésről, valamint a teljes vér megnövekedett TxA2-szintetizált képességéről számolnak be a kutatók mind a patkány, mind az ember esetében [Láncét 1981, 431; Transzplantation 43, 346 (1987)].
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek egy további alkalmazási lehetőségének a hiperlipidémia, nevezetesen a hiperkoleszterinémia és hipertrigliceridémia mint másodlagos, vese eredetű tünetegyüttes kezelése mutatkozik. A hiperlipidémia embernél a nephrosis rendszeres kísérője [New Engl. J. Med. 312, (24) 1544 (1983)], és állatkísérletekben is megnövekedett triglicerid- és koleszterinszintet észleltek doxorubicinnel kiváltott nephrosis esetén [Expt. Mól. Pathology 39, 282 (1983)]. A betegség kialakulásában szerepet tulajdonítanak a vizelettel történő fokozott albuminürítésnek [Kidney International 32, 813 (1987)]. A GB-B-2205 240 számú szabadalmi leírásban mostanában publikált TxA2-szintetáz inhibitorokról kimutatták, hogy idős MNS patkányokban csökkentik a koleszterin- és trigliceridszintet, valamint doxorubicinnel kezelt patkányokban a trigliceridszintet.
Ugyancsak kimutatták koleszterinnel etetett nyulakon - a táplálkozás okozta ateroszklerózisnak ez az egyik állatkísérletes modellje -, hogy az arachidonsav metabolizmusa fontos szerepet játszik a korai károsodások kialakulásában. Közelebbről meghatározva, a métából izmusnak a TxA2 irányából a PGE2 irányába történő elmozdítása visszaszorítja az érfalkárosodások, például a plakkok kifejlődését hiperkoleszterinémia esetében. Következésképpen a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek ezen kórokok kiküszöbölésére is eredményesen használhatók.
HU 209 471 B
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket azonfelül arra is felhasználhatjuk, hogy trombolitikus szerekkel (például tPA, sztreptokináz, pro-urokináz) kombinációban adva, ily módon csökkentsük ezen hatóanyagok dózisait a trombózis gyógyszeres kezelése során, és egyúttal csökkentsük az újbóli elzáródás vagy esetleges vérzés előfordulásának a valószínűségét.
Végül a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek egy még további alkalmazási lehetőségeként említhetjük a bőr alatti, látható erek ismételt elzáródásának megelőzését és/vagy kezelését az elzáródás és a vele járó tünetek megszüntetésére irányuló plasztikai műtétet követően.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek toxicitása annyira alacsony, hogy szinte elhanyagolható, ezért a hatóanyagok terápiás alkalmazása teljesen biztonságos. Kilenc órán át éheztetett egereket és patkányokat a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek egyszeri, növekvő dózisaival kezeltünk orálisan, majd az állatokat ketrecükbe helyezve, a szokott módon elláttuk táplálékkal. A tájékoztató jellegű akut toxicitási értékeket (LD50) a kezelést követő hetedik napon fennálló állapot alapján számítottuk ki.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek nagy hatékonyságát és alacsony toxicitását tekintve megállapíthatjuk, hogy azok teljes biztonsággal alkalmazhatók gyógyszrekészítmények hatóanyagaiként.
Különböző klinikai tünetcsoportok esetében alkalmazva a vegyületeket, az adagolásnál - mint általában - figyelembe kell venni a kórelőzményt, a beadás módját, továbbá a gyógyszerformát, valamint a páciens korát, testtömegét és fizikai állapotát.
Rendes körülmények között az orális alkalmazás minden olyan esetben megfelelő, amikor ilyen gyógyszeres kezelésre szükség lehet. Az intravénás injekciót vagy az infúziót akut esetekben részesítjük előnyben. Tartós kezelésre inkább tartjuk megfelelőnek az orális vagy egyéb parenterális alkalmazást, az utóbbi alatt például íntramuszkuláris injekciót értve.
A dózisszintet illetően azt mondhatjuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül például az (±)-(E)-5-[{[2-benzil-l-fenil-2-(l-imidazolil)-etilidén]-amino}-oxi]-valeriánsav orális dózisa felnőtt embernek, naponta 1-3 alkalommal mintegy 50 és 500 mg között lehet. Természetesen a dózisokat és a kezelés gyakoriságát annak figyelembevételével kell mindenkor megállapítani, hogy a lehető legkedvezőbb terápiás hatást érjük el.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hasznosítását szolgáló, a hatóanyagot és amellett gyógyszerészetileg elfogadható vivő- vagy hígítóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények jellegét természetesen meghatározza az alkalmazás kívánt módja. Ezeknek a gyógyszerkészítményeknek az előállítása általánosan ismert és széles körben alkalmazott eljárásokkal, a szokásos gyógyszerészeti segédanyagok felhasználásával történhet. A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagokat alkalmazhatjuk például vizes vagy olajas oldat, illetve szuszpenzió, valamint tabletta, pirula, kapszula, csepp vagy kúp formájában.
A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagokat tartalmazó orális gyógyszerkészítményként előnyös például a tabletta, a pirula vagy a zselatinból készült kapszula, amelyek a hatóanyagon kívül tartalmazhatnak még hígítószereket, így laktózt, glükózt, szacharózt, mannitot, szorbitot, cellulózt; síkosítóanyagokat, így szilícium-dioxidot, talkumot, sztearinsavat, magnézium- vagy kalcium-sztearátot és/vagy polietilénglikolokat; kötőanyagokat, így keményítőt, zselatint, metil-cellulózt, (karboxi-metil)-cellulózt, gumiarábikumot, tragakantot és poli(vinil-pirrolidon)-t, a szétesést elősegítő szereket, így keményítőt, alginsavat és alginátokat, valamint nátrium-keményítő-glikolátot; pezsgő keverékeket; színezőanyagokat; édesítőszereket; nedvesítőszereket, így lecitint, poliszorbátokat vagy dodecil-szulfátot; továbbá általánosságban minden olyan nem toxikus, farmakológiailag inaktív anyagot, amelyeket gyógyszerkészítmények előállítása során a gyakorlatban alkalmaznak.
Az említett gyógyszerkészítmények gyártása ismert eljárások alkalmazásával történhet, egy ilyen eljárás magában foglalja például az alkotórészek összekeverését, granulátum készítését, a tablettázást, valamint cukor- vagy filmbevonat készítését.
Az orális alkalmazásra szánt, folyékony gyógyszerforma, amely a hatóanyagot diszpergált állapotban tartalmazza, lehet például szirup, emulzió vagy szuszpenzió. A szirupok vivőanyagként tartalmazhatnak például szacharózt, illetve szecharózt és glicerint és/vagy mannitot és/vagy szorbitot.
A szuszpenziókhoz és emulziókhoz vivőanyagként például természetes eredetű mézgákat, agart, nátriumalginátot, pektint, metil-cellulózt, (karboxi-metil)-cellulózt vagy poli(vinil-alkohol)-t alkalmazhatunk.
Az intramuszkulárisan beadható injekciós készítmények megjelenési formája szuszpenzió vagy oldat lehet, amelyek a hatóanyagon kívül gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagokat, például steril vizet, olívaolajat, etil-oleátot, glikolokat, így propilénglikolt, valamint kívánt esetben megfelelő mennyiségű lidokainhidrokloridot tartalmazhatnak. Az intravénás injekció vagy infúzió céljára alkalmas oldatok vivőanyaga például steril víz lehet, illetve még kedvezőbb, ha steril, izotóniás sóoldattal készül az injekciós készítmény.
Végbélkúpot úgy állíthatunk elő, hogy a hatóanyagot gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagokkal, így kakaóvajjal, polietilénglikollal, poli(oxi-etilén)szorbitán-zsírsavészter tenziddel vagy lecitinnel kombináljuk.
Az itt következő részben a példák a találmány szerinti eljárás bemutatására szolgálnak, és semmiképpen nem kívánjuk a találmányt e példákra korlátozni.
1. példa
Bemérünk 5 g (0,025 mól) (Z)-fenil-[(l-imidazolil)-metil]-keton-oximot és 20 ml N,N-dimetilformamidot, majd szobahőmérsékleten, állandó keverés közben, kis részletekben 0,9 g (0,03 mól) 80%-os
HU 209 471 B nátrium-hidrid-diszperziót adunk az elegyhez. Az adagolás végeztével a gázfejlődés megszűnéséig hagyjuk keveredni a reakcióelegyet, majd szobahőmérsékleten, cseppenként beadagolunk 4,74 ml (0,03 mól) etil-(5bróm-valerát)-ot, és folytatjuk a kevertetést további 6 óra hosszáig. Ezután az elegyet vákuumban bepároljuk, a maradékhoz vizet adunk és kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist kalcium-klorid felett szárítjuk, szárazra pároljuk, majd a párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagéllel töltött oszlopon tisztítjuk, kloroform és metanol 97:3 arányú elegyével eluálva az oszlopot. A tiszta frakciókat egyesítjük és bepároljuk, aminek eredményeképpen, 4,41 g etil-](Z)-5-[{[1fenil-2-(l -imidazolil)-etilidén]-amino} -oxi]-valerát}ot kapunk.
NMR-spektrum (CDC13): 1,15 (3H, t, -COO-CH2CH3); 1,6-1,9 (4H, m, -O-CH2-CH2-C//2-CH2-);
2,35 (2H, m, -CH2-CH); 4,13 (2H, q, -COO-CHyCH3); 4,27 (2H, m, -OCH2-CH2-CH2-CH2-); 5,16 (2H, s, -C//2-N=); 6,89 (1H, dd, CH 5-helyzetben az imidazolgyűrűben); 6,98 (1H, dd, CH 4-helyzetben az imidazolgyűrűben); 7,25-7,70 (6H, m, -N=CH-N- és a fenilcsoport).
A (II) általános képletű oximok E- vagy Z-izomerjeiből, illetve az izomerek keverékéből kiindulva, a fent leírtakkal azonos módon eljárva állíthatjuk elő az alábbi vegyületeket:
Etil-{(Z)-4-[{[l-fenil-2-(l-imidazolil)-etilidén]amino} -oxi]-butirát.
NMR-spektrum (CDC13): 1,24 (3H, t, -COO-CH2Cíf3); 2,07 (2H, m, -OCH2-Ctf2-CH2-); 2,40 (2H, t, -OCH2-CH2-C/72-COO-); 4,12 (2H, q, -COOCtf2-CH3); 4,30 (2H, t, -OCtf2-CH2-CH2); 5,15 (2H, s, -CH2-N=); 6,88 (1H, széles s, CH 5-helyzetben az imidazolgyűrűben); 6,98 (1H széles s, CH 4-helyzetben az imidazolgyűrűben); 7,30-7,60 (6H, m, -N=C//-N- és a fenilcsoport). Metil-{(Z)-3-[{[l-fenil-2-(l-imidazolil)-etilidén]amino} -oxi]-propionát.
NMR-spektrum (CDC13): 2,80 (2H, t, -Ctf2-COOCH3); 3,70 (3H, s, -COO-Ctf3); 4,54 (2H, t,
-OCff2-CH2-); 5,14 (2H, s, -Ctf2-N=); 6,88 (1H, t, CH 5-helyzetben az imidazolgyűrűben); 6,98 (1H, t, CH 4-helyzetben az imidazolgyűrűben); 7,30-7,60 (6H, m, -N=C7í-N- és a fenilcsoport). Etil-[(Z)-5-{[{2-(l-imidazolil)-l-[3-(trifluor-metil)fenil] -etilidén} -amino] -oxi} - valerát].
NMR-spektrum (CDC13): 1,26 (3H, t, -COO-CH2CH3); 1,6-1,9 (4H, m, -OCH2-CH2-CH2-CH2-);
2,38 (2H, m, -Ctf2-COO-); 4,15 (2H, q, -COOC/72-CH3); 4,34 (2H, m, -OCH2-CH2-CH2-CH2-);
5,24 (2H, s, -CH2-N=); 6,91 (1H, széles s, CH
5-helyzetben az imidalolgyűrűben); 7,04 (1H, széles s, CH 4-helyzetben az imidazolgyűrűben); 7,40-7,80 (4H, m, fenilcsoport); 7,87 (1H, széles s, -N=CH-N-).
Etil- {(Z)-5-[ {[ 1 -(3-butoxi-fenil)-2-( 1 -imidazolil)etilidén]-amino} -oxi]-valerát}.
NMR-spektrum (CDC13): 0,95 (3H, t, CH3-CH2-CH2-);
1,23 (3H, t, -COO-CH2-CH3); 1,4-1,8 (8H, m,
-OCH2-C//2-CH2-CH2-COO- és CH3-C/72-C//2CH2-O-); 2,34 (2H, m, -Ctf2-COO); 3,8^1,3 (6H, m, -COO-Ctf2-CH3, -OC772-CH2-CH2-CH3 és -OCH2-CH2-CH2-CH2-COO-); 5,12 (2H, s, -C//2-N=); 6,8-7,5 (7H, m, fenilcsoport és az imidazolgyűrű).
Etil-{(Z)-5-[{[2-(l-imidazolil)-l-(3-piridil)-etilidén]-amino} -oxi] - valerát}.
NMR-spektrum (CDC13): 1,22 (3H, t, -COO-CH2Ctf3); 1,75 (4H, m, -OCH2-CH2-CH2-CH2-); 2,35 (2H, m, -CH2-COO); 4,10 (2H, q, -COO-Ctf2CH3); 4,29 (2H, m, -OCH2-CH2-CH2-CH2-); 5,17 (2H, s, -Cff2-N=); 6,8-7,8 (5H, m, CH 4- és 5-helyzetben a piridingyűrűben és az imidazolgyűrű); 8,57 (1H, dd, CH 6-helyzetben a piridingyűrűben); 8,78 (1H, dd, CH 2-helyzetben a piridingyűrűben).
EtiI-{(Z)-5-[{[l-fenil-2-(l-imidazolil)-etilidén]-amino} -oxi]-3-oxa-pentanoát.
(±)-(terc-Butil)-{(E)-5-[{ [ l-fenil-2-(l-imidazolil)-2metil-etilidén]-amino }-oxi]-valerát}.
Etil- {(E)-5- [ {[ 1 -ciklohexil-2-( 1 -imidazolil)-etilidén] amino}-oxi]-valerát].
terc-Butil- {(E)-5-[ {[1 -ciklohexil-2-( 1 -imidazolil)-etilidén]-amino}-oxi]-valerát}.
2. példa
Az 1. példában bemutatott eljárást követjük, azonban a megfelelő (II) általános képletű oxim Z- és Eizomeqeinek keverékéből indulunk ki. A nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagélen választjuk szét izomerekre, kloroform és metanol különböző arányú elegyeit alkalmazva eluensként. Az így előállított Z- és E-izomerek a következők:
(±)-(terc-Butil)-{(E)-5-[{[l-fenil-2-(l-imidazolil)2-metil-etilidén]-amino}-oxi]-valerát}.
NMR-spektrum (CDC13): 1,42 (9H, s, -C(Ctf3)3); 1,60 (4H, m, -OCH2-C//2-C//2-CH2-); 1,68 (3H, d,
-CH(CH3)-N-); 2,19 (2H, t, -Ctf2-COO-); 4,70 (2H, t, -OCtf2-CH2-CH2-CH2-); 5,12 (1H, q,
-Ctf(CH3)-N~); 6,80-7,20 (7H, m, CH 4- és 5helyzetben az imidazolgyűrűben és a fenilcsoport); 7,42 (1H, széles s, -N=CH-N-).
(±)-(terc-Butil)- {(Z)-5-[ {[ 1 -fenil-2-(l -imidazolil)2-metil-etilidén]-amino} -oxi]-valerát}.
NMR-spektrum (CDC13): 1,44 (9H, s, -C(Ctf3)3); 1,60 (4H, m, -OCH2-CH2-C772-CH2-); 1,73 (3H, d,
-CH(C/73)-N-); 2,28 (2H, t, -CH2-COO~); 4,23 (2H, t, -OCH2-CH2-CH2-CH2-); 5,97 (1H, q,
-C/7(CH3)-N-); 6,80-7,20 (7H, m, CH 4- és 5helyzetben az imidazolgyűrűben és a fenilcsoport); 7,52 (1H, széles s, -N=Ctf-N-).
Etil- {(E)-5- [ {[ l-ciklohexil-2-( l-imidazolil)-etilidén]-amino]-oxi]-valerát].
NMR-spektrum (CDC13): 1-1,7 (18H, m, a ciklohexilgyűrű protonjai, -COO-CH2-C//3 és -OCH2CH2-CH2-CH2-); 2,3 (2H, m, -Ctf2-COO-CH2CH3); 4,1 (4H, m, -OCH2-CH2-CH2 és -COOC/J2-CH3); 4,58 (2H, s, -CH2-N=); 6,9 (1H széles s, CH 5-helyzetben az imidazolgyűrűben); 7,1 (1H,
HU 209 471 Β széles s, CH 4-helyzetben az imidazolgyűrűben); 7,6 (1H, széles s, -N=Ctf-N-).
Etil- {(Z)-5-[ {[ 1 -ciklohexil-2-( 1 -imidazolil)-etil idén]-amino} -oxi]-valerát}.
NMR-spektrum (CDC13): 1,24 (3H, t, -COO-CH2C//3); 1,0-1,4 (6H, m, CH2 3-, 4- és 5-helyzetben a ciklohexilgyűrűben); 1,5-1,8 (8H, m, CH2 2- és 6-helyzetben a ciklohexilgyűrűben és -OCH2C772-CH2-CH2-); 2,0 (1H, m, CH 1-helyzetben a ciklohexilgyűrűben); 2,32 (2H, m, -CH2-COOCH2-CH3); 4,12 (4H, m, -OC772-CH2-CH2- és -COO-CH2-CH3); 4,74 (2H, s, -CH2-N=); 6,90 (1H, széles s, CH 5-helyzetben az imidazolgyűrűben); 7,05 (1H, széles s, CH 4-helyzetben az imidazolgyűrűben); 7,54 (1H, széles s, -N=Ctf-N-).
Tömegspektrum: (M+) 335.
terc-Butil-{(E)-5-[{[l-ciklohexil-2-(l-imidazolil)etilidén]-amino} -oxi] -valerát}.
NMR-spektrum (CDC13): 1,15 (6H, m, CH2 3-, 4- és 5-helyzetben a ciklohexilgyűrűben); 1,45 (9H, s, -C(CH3)3); 1,7 (9H, m, CH 1-helyzetben a ciklohexilgyűrűben, CH2 2- és 6-helyzetben a ciklohexilgyűrűben és -OCH2-Cí/2-C772-CH2); 2,25 (2H, m, -C772-COO-C(CH3)3); 4,05 (2H, m, -OCH2CH2-CH2-); 4,55 (2H, s, -Ctf2-N=); 6,9 (1H, széles s, CH 5-helyzetben az imidazolgyűrűben); 7,05 (1H, széles s, CH 4-helyzetben az imidazolgyűrűben); 7,5 (1H, széles s, -N=CH-N-). terc-Butil-{(Z)-5-[{[l-ciklohexil-2-(l-imidazolil)etilidén] -amino} -oxi] - valerát}.
NMR-spektrum (CDC13): 1,2 (6H, m, CH2 3-, 4-, 5helyzetben a ciklohexilgyűrűben); 1,4 (9H, s, -C(C/Z3)3); 1,7 (9H, m, CH 1-helyzetben a ciklohexilgyűrűben, CH2 2- és 6-helyzetben a ciklohexilgyűrűben és -OCH2-C772-C7/2-CH2-); 2,25 (2H, m, -C772-COO-C CH3)3); 4,1 (2H, m, -OCH2CH2-CH2-); 4,74 (2H, s, -CH2-N=); 6,9 (1H, széles s, CH 5-helyzetben az imidazolgyűrűben); 7,05 (1H, széles s, CH 4-helyzetben az imidazolgyűrűben); 7,5 (1H, széles s, -N=C77-N).
Etil- {(Z)-4-[ {[ 1 -ciklohexil-2-( 1 -imidazolil)-etilidén]-amino]-oxi]-butirát.
NMR-spektrum (CDC13): 1,24 (3H, t, -COO-CH2C773); 1,1-1,4 (tH, m, CH2, 3-, 4- vagy 5-helyzetben a ciklohexilgyűrűben); 1,55-1,8 (4H, m, CH2 2- és 6-helyzetben a ciklohexilgyűrűben); 1,95 (1H, m, CH 1-helyzetben a ciklohexilgyűrűben); 2,1 (2H, m, -C772-CH2-CO-); 2,4 (2H, m, -CH2Ctf2-CO-); 4,15 (4H, m, -OCtf2-CH2-CH2- és -COO-C772-CH3); 4,75 (2H, s, -CÍ72-N=); 6,90 (1H, széles s, CH 5-helyzetben az imidazolgyűrűben); 7,05 (1H, széles s, C77 4-helyzetben az imidazolgyűrűben); 7,48 (1H, széles s, -N=CH-N-).
3. példa ml etanolban feloldunk 3,8 g (0,015 mól) etil{(Z)-5- [ {[ 1 -fenil-2-( 1 -imidazolil)-etilidén]-amino} oxi]-valerát]-ot, és szobahőmérsékleten, keverés közben 35 ml 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. Folytatjuk a kevertetést még 2 óra hosszáig, majd az etanolt melegítés nélkül vákuumban elpárologtatjuk és a visszamaradó vizes oldatot hűtés közben ecetsavval 6-os pH-júra savanyítjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük, dietil-éterrel mossuk és ismét szűrjük. Az így kapott (Z)-5-[{[l-fenil-2-(l-imidazolil)-etilidén]-amino}-oxi]-valeriánsav tömege 2,63 g (75%), az olvadáspontja 89-90 °C.
NMR-spektrum (DMSO): 1,4-1,5 (4H, m, -OCH2C/72-Ctf2-CH2-); 2,25 (2H, m, -C772-COOH); 4,23 (2H, m, -OCtf2-CH2-CH2-CH2-); 5,30 (2H, s, -C772-N=); 6,80 (1H, széles s, CH 5-helyzetben az imidazolgyűrűben); 7,00 (1H, széles s, CH 4helyzetben az imidazolgyűrűben); 7,2-7,7 (6H, m, -N=Cí/-N- és a fenilcsoport).
A fenti eljárást követve állítjuk elő a következő vegyületeket:
(Z)-4- [ {[ 1 -fenil-2-( 1 -imidazolil)-etilidén]-amino} oxi]-vajsav, amelynek az olvadáspontja 108-109 ’C. NMR-spektrum (CDC13): 2,11 (2H, m, -OCH2-C/72CH2-); 2,41 (2H, t, -C772-COOH); 4,34 (2H, t,
-OC7Z2-CH2-CH2-); 5,11 (2H, s, -C#2-N=); 6,83 (1H, széles s, CH 5-helyzetben az imidazolgyűrűben); 6,96 (1H, széles s, CH 4-helyzetben az imidazolgyűrűben); 7,30-7,55 (5H, m, fenilcsoport); 7,65 (1H, széles s, -N=CH-N-); 10,50 (1H, széles s, -COOH).
(Z)-3- {[ {[ 1 -Fenil-2- (1 -imidazolil)-etilidén]-amino} oxi]-metil]-benzoesav, amelynek az olvadáspontja 140142 ’C.
NMR-spektrum (DMSO): 5,83 (4H, s, -C772-N= és
-OCH2-); 6,78 (1H, dd, CH 5-helyzetben az imidazolgyűrűben); 6,97 (1H, dd, CH 4-helyzetben az imidazolgyűrűben); 7,25-8,10 (10H, m, -N=C/7N- és a fenilcsoport).
(Z)-5-{[{2-(l-imidazolil)-l-[3-(trifluor-metil)-fenil]etilidén}-amino]-oxi}-valeriánsav, amelynek az olvadáspontja 124-126 ’C.
NMR-spektrum (CDC13): 1,6-1,9 (4H, m, -OCH2CH2-CH2-CH2-); 2,37 (2H, m, -CH2-COO-);
4,32 (2H, m, -OCH2-CH2-CH2-CH2-); 6,87 (1H, s, CH 5-helyzetben az imidazolgyűrűben); 7,02 (1H, s, CH 4-helyzetben az imidazolgyűrűben); 7,40-7,75 (4H, m, fenilcsoport); 7,86 (1H, s, -N=CH-N-).
(Z)-5-[{[l-Ciklohexil-2-(l-imidazolil)-etilidén]amino]-oxi]-valeriánsav, amelynek az olvadáspontja 80-82 ’C.
NMR-spektrum (CDC13): 1,0-1,4 (6H, m, CH2, 3-, 4és 5-helyzetben a ciklohexilgyűrűben); 1,55-1,85 (8H, m, CH2 2- és 6-helyzetben a ciklohexilgyűrűben és -OCH2-CH2-CH2-CH2-); 2,05 (1H, m, CH
1-helyzetben a ciklohexilgyűrűben); 2,35 (2H, m, -CH2-COOH); 4,10 (2H, m, -OCN2-CH2-CH2-); 4,72 (2H, s, -CH2-N=); 6,91 (1H, széles s, CH 5-helyzetben az imidazolgyűrűben); 7,05 (1H, széles s, CH 4-helyzetben az imidazolgyűrűben); 7,66 (1H, széles s, -N=CH-N-).
(E)-5-[{[l-Ciklohexil-2-(l-imidazolil)-etilidén]11
HU 209 471 B amino}-oxi]-valeriánsav, amelynek az olvadáspontja 117-119 ’C.
NMR-spektrum (CDC13): 1,0-1,4 (6H, m, -Ctf2 3-, 4és 5-helyzetben a ciklohexilgyűrűben); 1,5-1,8 (8H, m, CH2 2- és 6-helyzetben a ciklohexilgyűrűben és -OCH2-CH2-CH2-CH2-); 2,40 (2H, m, -CH2-COOH); 2,97 (IH, m, CH 1-helyzetben a ciklohexilgyűrűben); 4,08 (2H, m, -OCH2-CH2CH2—); 4,56 (2H, s, -Ctf2-N=); 6,94 (IH, széles s, CH 5-helyzetben az imidazolgyűrűben); 7,07 (IH, széles s, CH 4-helyzetben az imidazolgyűrűben);
7,68 (IH, széles s, -N=CH-N-).
(Z)-4-[{[l-Ciklohexil-2-( l-imidazolil)-etilidén]amino}-oxi]-vajsav, amelynek az olvadáspontja: 120122 ’C.
NMR-spektrum (CDC13): 1,1-1,4 (6H, m, CH2 3-, 4- és
5-helyzetben a ciklohexilgyűrűben); 1,6-1,8 (4H, m, CH2 2- és 6-helyzetben a ciklohexilgyűrűben); 1,95-2,15 (3H, m, CH 1-helyzetben a ciklohexilgyűrűben és -OCH2-CH2-CH2-); 2,39 (2H, t, -CH2-COOH); 4,17 (2H, t, -OCH2-CH2-CH2-); 4,65 (2H, s, -CH2-N=); 6,85 (IH, széles s, CH 5-helyzetben az imidazolgyűrűben); 7,02 (IH, széles s, CH 4-helyzetben az imidazolgyűrűben); 7,50 (IH, széles s, -N=CH-N-).
(Z)-6-[{[l-Fenil-2-(l-imidazolil)-etilidén]-amino}oxi]-kapronsav, amelynek az olvadáspontja 109— 110’C.
NMR-spektrum (DMSO): 1,3-1,8 (6H, m, -OCH2CH2-CH2-CH2-CH2-y, 2,22 (2H, t, -CH2-COO-);
4,22 (2H, t, -OCH2-CH2-CH2-); 5,30 (2H, s,
-CH2-N=); 6,8-7,7 (8H, m, fenilcsoport és az imidazolgyűrű).
(Z)-5-[{[l-(3-Bróm-fenil)-2-(l-imidazolil)-etilidénjamino }-oxi]-valeriánsav.
(Z)-4-{[{2-(l-Imidazolil)-l-[3-(trifluor-metil)-fenil]etilidén }-amino]-oxi }-vajsav. (Z)-5-[{[2-(l-Imidazolil)-l-(2-metoxi-fenil)-etilidén]amino}-oxi]-valeriánsav.
(Z)-5-[{[l-Fenil-2-(l-imidazoIil)-etilidén]-amino}oxi]-3-oxa-pentánsav.
(Z)-5-{[{2-( l-Imidazolil)-l-[3-(trifluor-metil)-fenil]etilidén}-amino]-oxi}-3-oxa-pentánsav. (Z)-5-[{[l-(3-Butoxi-fenil)-2-( l-imidazolil)-etil idén]amino}-oxi]-valeriánsav, amelynek az olvadáspontja 104-105 ’C.
NMR-spektrum (CDC13): 0,95 (3H, t, CH3-CH2-CH2-);
1,35-1,9 (8H, t, CH3-CH2-CH2-CH2-O- és
OCH2-CH2-CH2-CH2-COO-); 2,35 (2H, m, -CH2COO-); 3,93 (2H, t, -OCH2-CH2-CH2-CH3); 4,25 (2H, m, -OCH2-CH2-CH2-CH2-COO-); 5,13 (2H, s, -CH2-N=); 6,75-7,7 (7H, m, fenilcsoport és imidazolgyűrű).
(Z)-5-[{[2-(l-Imidazolil)- l-(3-piridil)-etilidén]amino}-oxi]-valeriánsav, amelynek az olvadáspontja 65-70 ’C.
NMR-spektrum (CDC13): 1,6-1,9 (4H, m, -OCH2CH2-CH2-CH2-); 2,35 (2H, m, -Ctf2-COO-);
4,30 (2H, m, -OCH2-CH2-CH2-CH2-); 5,20 (2H, s, -CH2-N=); 6,95-7,90 (5H, m, CH 4- és 5-helyzetben a piridingyűrűben és az imidazolgyűrű); 8,58 (IH, dd, CH 6-helyzetben a piridingyűrűben); 8,81 (IH, d, CH 2-helyzetben a piridingyűrűben). (Z)-4-[{[2-(l-Imidazolil)-l-(3-piridil)-etilidén]amino}-oxi]-vajsav.
NMR-spektrum (CDC13): 2,11 (2H, m, -OCH2-CH2CH2-COO-); 2,43 (2H, m, -CH2-COO-); 4,37 (2H, m, -OCH2-CH2-CH2); 5,13 (2H, s, -CH2-N=); 6,8-7,8 (5H, m, CH 4- és 5-helyzetben a piridingyűrűben és az imidazolgyűrű); 8,55 (IH, dd, CH 6-helyzetben a piridingyűrűben); 8,76 (IH, d, CH 2-helyzetben a piridingyűrűben). (E)-4-[{[l-Ciklohexil-2-(l-imidazolil)-etilidén]amino}-oxi]-vajsav, amelynek az olvadáspontja 126— 129 ’C.
NMR-spektrum (CDC13): 0,9-1,75 (10H, m, CH2 2-,
3-, 4-, 5- és 6-helyzetben a ciklohexilgyűrűben); 2,0 (2H, m, -OCH-OCH2-CH2-CH2-); 2,40 (2H, m, -CHr-COOH); 2,95 (IH, m, CH 1-helyzetben a ciklohexilgyűrűben); 4,10 (2H, m, -OCH2-CH2CH2); 4,55 (2H, s, -CH2-N=); 6,93 (IH, széles s, CH 5-helyzetben az imidazolgyűrűben); 7,06 (IH, széles s, CH 4-helyzetben az imidazolgyűrűben);
7.68 (IH, széles s, -N=CH-N-). (Z)-6-[{[l-Ciklohexil-2-(l -imidazolil)-etilién]amino}-oxi]-kapronsav, amelynek az olvadáspontja 107-108 ’C.
NMR-spektrum (CDC13): 1,1-1,85 (16H, m, -CH2 2-,
3-, 4-, 5- és 6-helyzetben a ciklohexilgyűrűben és -OCH2-CH2-CH2-CH2-); 2,05 (IH, m, CH 1helyzetben a ciklohexilgyűrűben); 2,33 (2H, m, -CH2-COOH); 4,07 (2H, m, -OCH2-CH2-CH2-);
4.69 (2H, s, -CH2-N=); 6,88 (IH, széles s, CH 5-helyzetben az imidazolgyűrűben); 7,02 (IH, széles s, CH 4-helyzetben a ciklohexilgyűrűben); 7,63 (IH, széles s, -N=CH-N-).
(E)-5-[{[l-Hexil-2-(l-imidazolil)-etilidén]-amino}oxi]-valeriánsav, amelynek az olvadáspontja 82-85 ’C. NMR-spektrum (CDC13): 0,87 (3H, m, -CH3-CH2CH2-); 1,05-0,58 (8H, m, CH3-Ctf2)4-); 1,58-1,94 (4H, m, -OCH2-CH2-CH2-CH2-); 1,94-2,60 (4H, m, -CH2-COO- és -CH2-CH2-C=N-); 4,11 (2H, m, -OCH2-CH2-CH2-CH2-); 4,57 (2H, s, -CH2N=); 6,94 (IH, széles s, CH 5-helyzetben az imidazolgyűrűben); 7,09 (IH, széles s, CH 4-helyzetben az imidazolgyűrűben); 7,66 (IH, széles s, -N=CH-N-).
(Z)-5-[{[l-Hexil-2-(l-imidazolil)-etilidén]-amino}oxi]-valeriánsav.
NMR-spektrum (CDC13): 0,87 (3H, m, -CH3-CH2CH2-); 1,02-1,60 (8H, m, CH3-CH2)4-); 1,60-1,88 (4H, m, -OCH2-CH2-CH2-CH2-); 1,88-2,24 (2H, m, -CH2-CH2-C=N); 2,39 (2H, m, -CH2-COO-); 4,14 (2H, m, -OCH2-CH2-CH2-CH2-); 4,81 (2H, s, -CH2-N=); 6,92 (IH, széles s, CH 5-helyzetben az imidazolgyűrűben); 7,10 (IH, széles s, CH 4helyzetben az imidazolgyűrűben); 7,65 (IH, széles s,-N=CH-N-).
4-[{[l-Fenil-3-(l-imidazolil)-propilidén]-amino}-oxi]vajsav.
HU 209 471 B
5-[{[l-Ciklohexil-2-(l-imidazolil)-etilidén]-amino}oxi]-3-oxa-pentánsav.
5- [ {[ 1 -Ciklopentil-2-( 1 -imidazolil)-etilidén]-amino} oxi]-valeriánsav.
6- [ {[ 1 -Ciklohexil-2-( l-imidazolil)-etilidén] -amino} oxi]-3-oxa-hexánsav.
5- [ {[ 1 -Cikloheptil-2-( 1 -imidazolil)-etilidén]-amino} oxi]-valeriánsav.
6- [ {[ 1 -Cikloheptil-3-( 1 -imidazolil)-e tűidén] -amino} oxi]-kapronsav.
5-[ {[l-Heptil-2-( 1 -imidazolil)-etilidén]-amino} -oxi]valeriánsav.
4. példa
0,23 g (0,643 mmól) terc-butil-{(E)-5-[{[l-fenil2-1 -(imidazolil)-etilidén] -amino} -oxi] - Valériát} -hoz -10 °C-on cseppenként, 1,3 ml trifluor-ecetsavat adunk, majd az elegyet -10 °C-on keverjük 1 óra és 30 percen át. Ezt követően az elegyet 0 °C-on hideg, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük 7-es pH-ig, majd etil-acetáttal mossuk. A vizes fázist hűtés közben ecetsavval megsavanyítjuk, majd kétszer egymás után etil-acetáttal extraháljuk, végül a szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kétszer egymást követően felvesszük toluolban, és mind a kétszer melegítés nélkül, vákuumban elpárologtatjuk az oldószert, aminek eredményeképpen 0,11 g (57%) (E)-5-[{[l-fenil-2-(l-imidazolil)-etilidén] -amino} -oxi] - valeriánsavat kapunk.
A termék NMR-spektruma (CDC13): 1,75 (4H, m,
-OCH2-C772-Cí/2-CH2-); 2,39 (2H, m, -CH2COOH); 4,12 (2H, m, -OCH2-CH2-CH2-CH2-);
4,92 (2H, s, -CH2-N=); 6,87 (1H, széles s, CH
5-helyzetben az imidazolgyűrűben); 7,02 (1H, széles s, CH 4-helyzetben az imidazolgyűrűben); 7,27,5 (5H, m, fenilcsoport); 7,72 (1H, széles s, -N=CH-N-).
Ugyanilyen módon eljárva állítjuk elő a következő vegyületeket:
(±)-(E)-5-[{[l-Fenil-2-(l-imidazolil)-2-metil-etilidén]-amino} -oxi]-valeriánsav.
NMR-spektrum (CDC13): 1,5-1,8 (7H, m, -CH(CH3)N- és -OCH2-CH2-CH2-CH2-); 2,35 (2H, m,
-CH2-COO-); 4,10 (2H, m, -OCtf2-CH2-CH2CH2-); 5,24 (1H, q, -CH CH3-N-); 6,9-7,5 (7H, m, CH 4- és 5-helyzetben az imidazolgyűrűben és a fenilcsoport); 8,01 (1H, széles s, -N=CH-N-). (±)-(Z)-5-[{[l-fenil-2-(l-imidazolil)-2-metil-etilidén]-amino}-oxi]-valeriánsav.
NMR-spektrum (CDC13): 1,6-1,9 (7H, m, -CH(CH3)N- és -OCH2-Ctf2-Ctf2-CH2-); 2,40 (2H, m,
-Cff2-COO-); 4,25 (2H, m, -OCH2-CH2-CH2CH2-); 5,98 (1H, q, -CH CH3 -N-); 6,8-7,4 (7H, ra, CH 4- és 5-helyzetben az imidazolgyűrűben és a fenilcsoport); 7,82 (1H, széles sk, -N=C/7-N-). További, az e példában bemutatott eljárással előállított vegyületek:
(E)-4- [ {[ 1 -fenil-2-( 1 -imidazolil)-etilidén]-amino} oxi]-vajsav;
(E)-5- [ {[2-( 1 -imidazolil)-1 - [3-(trifluor-metil)-fenil]etilidén} -amino] -oxi} -valeriánsav. (E)-5-[{[l-(3-bróm-fenil)-2-(l-imidazoIil)-etilidén]amino} -oxi]-valeriánsav;
(E)-4- {[ {2-( 1 -imidazolil)-1 - [3-(trifluor-metil)-fenil]etilidén} -amino]-oxi} -vajsav;
(E)-5- [ {[2-( 1 -imidazolil)-1 -(2-metoxi-fenil)-etilidén]amino}-oxi]-valeriánsav;
(E)-5-[{ [ l-fenil-2-( l-imidazolil)-etilidén]-amino} oxi]-3-oxa-pentánsav;
(E)-5- {[ {2-( 1 -imidazolil)-1 - [3-(trifluor-metil)-fenil]etilidén}-amino]-oxi}-3-oxa-pentánsav;
(E)-3-{ [{[l-fenil-2-(l-imidazolil)-etilidén]-amino}oxi]-metil} -benzoesav;
(E)-5-[ {[2-( 1 -imidazolil)-1 - (3-piridil)-etilidén] -amino}-oxi]-valeriánsav;
(E)-4-[{ [2-(l-imidazolil)-l-(3-piridil)-etilidén]-amino]-oxi]-vaj sav.
5. példa
0,50 g (0,0025 mól) (Z)-fenil-[(l-imidazolil)-metil]-keton-oxim 2 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához szobahőmérsékleten, keverés közben, kis részletekben 0,15 g (0,0034 mól) 55%-os nátrium-hidrid-diszperziót adunk. Az adagolást követően az elegyet addig kevertetjük, míg a gázfejlődés megszűnik, majd hozzáadunk 0,42 g (0,0049 mól) γ-butirolaktont, felmelegítjük 80 °C-ra, és ezen a hőmérsékleten tartjuk 4 órán át. Ezután a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, vízzel meghígítjuk a maradékot, és az oldatot ecetsavval 6-os pH-júra savanyítjuk hűtés közben. A kivált terméket szűrjük, dietil-éterrel mossuk és ismét szűrjük. Az így kapott 0,40 g (56%).
(Z)-4-[ {[ l-fenil-2-(l-imidazolil)-etilidén]-amino }oxi]-vajsav olvadáspontja 108-109 °C.
NMR-spektrum (CDC13): 2,11 (2H, m, -OCH2-CH2CH2-); 2,41 (2H, t, -CH2-COOH); 4,34 (2H, t,
-OCH2-CH2-CH2); 5,11 (2H, s, -CH2-N=); 6,83 (1H, széles sk, CH 5-helyzetben az imidazolgyűrűben); 6,96 (1H, széles s, CH 4-helyzetben az imidazolgyűrűben); 7,30-7,55 (5H, m, fenil-csoport); 7,65 (1H, széles s, -N=CH-N-); 10,50 (1H, széles s, -COOH).
A fent leírtak szerint állítjuk elő a következő vegyületeket:
4-{[{2-(l-imidazolil)-l-[3-(trifluor-metil)-fenil]-etilidén} -amino]-oxi} - vaj sav;
4-[{[l-fenil-3-(l-imidazolil)-propilidén]-amino}-oxi]vajsav;
4- [ {[ 1 -ciklohexil-2- (1 -imidazolil)-etilidén] -amino} oxi]-vajsav; és
4-[{[2-(l-imidazolil)-l-(3-piridil)-etilidén]-amino}oxi]-vajsav.
6. példa
400 mg (1,19 mmól) etil-{(E)-5-[{[l-ciklohexil-2(l-imidazolil)-etilidén]-amino}-oxi]-valerát} 5 ml 1,4dioxánnal készült oldatához 9 ml vizes, 30%-os ammónium-hidroxid-oldatot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 48 óra hosszáig, majd vízzel meghí13
HU 209 471 B gítjuk, kétszer egymás után etil-acetáttal extraháljuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, metilén-diklorid és metanol 95:5 arányú elegyével eluálva az oszlopot. A tiszta frakciókat összegyűjtve és bepárolva 140 mg (60%) (E)-5-[ {[ 1 -ciklohexil-2-( 1 -imidazolil)-etilidén] amino} -oxi]-valeriánsavamidot kapunk. NMR-spektrum (CDC13): 1,0-1,4 (6H, m, C772 3-, 4- és
5-helyzetben a ciklohexilgyűrűben); 1,5-1,8 (8H, m, CH2 2- és 6-helyzetben a ciklohexilgyűrűben és -OC772-CH2-CH2-CH2-); 2,25 (2H, m, -CH2CO-); 2,93 (1H, m, CH 1-es helyzetben a ciklohexilgyűrűben); 4,07 (2H, m, -OCH2-CH2-CH2-); 4,57 (2H, s, -CH2-N=); 4,70 (1H, széles s, CON77); 5,70 (1H, széles s, CH 5-helyzetben az imidazolgyűrűben); 7,06 (1H, széles s, CH 4-helyzetben az imidazolgyűrűben); 7,63 (1H, széles s, -N=Ctf-N-).
Azonos módon eljárva állítjuk elő a következő vegyületeket:
(Z)-5-[ {[2-( 1-Imidazolil)-1 -(3-piridil)-etilidén]amino}-oxi]-valeriánsavamid, amelynek az olvadáspontja: 102-107 °C.
NMR-spektrum (CDC13): 1,6-1,9 (4H, m, -OCH2CH2-CH2-CH2-'): 2,20 (2H, m, -C7Í2-CONH2);
4,3 (2H, m, -OC772-CH2-CH2-CH2-); 5,17 (2H, s,
-CH2-N=); 5,55 (1H, széles s, -CO-NHA); 5,90 (1H, széles s, -CO-N//B); 5,90 (1H, széles s, -CONZ/B); 6,8-7,9 (5H, m, CH 4- és 5-helyzetben a piridingyűrűben és az imidazolgyűrű); 8,59 (1H, dd, CH 6-helyzetben a piridingyűrűben); 8,82 (1H, d, CH 2-helyzetben a piridingyűrűben).
5- [ {[ 1 -Fen il-2-( 1 -imidazolil)-etilidén] -amino} -oxi] valeriánsavamid.
7. példa ml Ν,Ν-dimetil-formamidban feloldunk 1,5 g (0,005 mól) (±)-(E+Z)-l,3-difenil-2-(l-imidazolil)-lpropanon-oximot, és szobahőmérsékleten, keverés közben, kis részletekben 0,26 g (0,006 mól) 55%-os nátrium-hidrid-diszperziót adunk az oldathoz. A beadagolás után a reakcióelegyet hagyjuk keveredni, amíg a gázfejlődés megszűnik, majd szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,79 g (0,005 mól) etil-(5-bróm-valerát)-ot, és folytatjuk a kevertetést szobahőmérsékleten további 6 óra hosszat. Ezután a reakcióelegyet vízzel meghígítjuk, kétszer egymás után etil-acetáttal extraháljuk, majd a szerves fázist vízzel és telített nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, végül szárazra pároljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk metiléndiklorid és metanol 19:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen 1,25 g (60%) (±)-etil-{(E+Z)-5-[{[2-benzil-l-fenil-2-(l-imidazolil)-etilidén]-amino} -oxi]-valerát} -ot kapunk.
A termék NMR-spektruma (CDC13): 5,07 (1H, dd, CHC=N-0 E-izomer); 6,03 (t, CH-C=N-O, Z-izomer).
Mindenben a fent leírtakat követve állítjuk elő a (±)-etil-{(E+Z)-5-[{[2-benzil-l-ciklohexil-2-(l-imidazolil)-etilidén]-amino} -oxi] - valerát} -ot.
NMR (CDC13): 4,84 (1H, dd, =N-CH-C=N-O, E-izomer), 5,64 (1H, dd, =N-CH-C=N-O, Z-izomer).
8. példa g (0,0024 mól) (±)-etil-[(E+Z)-5-[[[2-benzil-lfenil-2-( 1 -imidazolil)-etilidén]-amino }-oxi]-valerát 20 ml etanollal készült oldatához szobahőmérsékleten, keverés közben 10 ml 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk.
°C-on folytatjuk a kevertetést 30 percig, majd az etanolt vákuumban elpárologtatjuk, és a vizes részt hűtés közben ecetsavval 6-os pH-júra savanyítjuk. Az elegyet ezután háromszor egymás után etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel és telített nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, végül szárazra pároljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, kloroform és metanol 18:2 arányú elegyével eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen 0,235 g (±)-(E)-5[ {[2-benzil-1 -fenil-2-( 1 -imidazolil)-etilidén]-amino} oxi]-valeriánsavat, valamint 0,427 g azonos szerkezetű Z-izomert kapunk.
A (±)-(E)-5- [ {[2-benzil-1 -fenil-2-( 1-imidazolil)etilidén]-amino} -oxi]-valeriánsav NMR-spektruma (CDC13): 1,7 (4H, m, -OCH2-CH2CH2-CH2-COO-); 2,35 (2H, m, -C//2-COO-);
3,25 (1H, dd, Ph-CTÍA-); 3,49 (1H, dd, Ph-CtfB-);
4,15 (2H, m, -CH2-CH2-CH2-CH2-COO-); 5,09 (1H, dd, -C77-N=); 6,8-7,5 (13H, m, a két fenilcsoport és az imidazolgyűrű).
A (+)-(Z)-5-[{ [2-benzil-l-fenil-2-(l-imidazolil)etilidén]-amino} -oxi]-valeriánsav
NMR-spektruma (CDC13): 1,7 (4H, m, -OCH2-C/72CH2-CH2-COO-); 2,35 (2H, m, -Ctf2-COO-);
3,35 (1H, dd, Ph-CtfA); 3,49 (1H, dd, Ph-C#B-);
4,2 (2H, m, -OCH2-CH2-CH2-CH2-COO-); 6,00 (1H, dd, -CH-C=N-O); 6,8-7,7 (13H, m, a két fenilcsoport és az imidazolgyűrű).
A fenti eljárást követve az 1. példában megadottak szerint előállított, megfelelő E- vagy Z-izomer észterből, illetve azok elegyeiből kapjuk a következő vegyületeket:
(±)-(Z)-5-[{ [2-Benzil-1 -ciklohexil-2-( 1 -imidazolil)etilidén]-amino} -oxi]-valeriánsav.
NMR-spektrum (CDC13): 0,53-2,15 (14H, m, -OCH2C772-C772-CH2-COO- és CH2 2-, 3-, 4- és 5-helyzetben a ciklohexilgyűrűben); 2,15-2,60 (3H, m, -CH2-COO- és CH 1-helyzetben a ciklohexilgyűrűben); 2,76-3,60 (2H, m, Ph-CH2-); 4,10 (2H, m, -OC7/2-CH2); 5,62 (1H, dd, -CH-C=N-O); 6,677,42 (7H, m, fenilcsoport és CH 4- és 5-helyzetben az imidazolgyűrűben); 7,73 (1H, széles s, -N=CH-N-).
(±)-(E)-5-[{ [2-Benzil-l -ciklohexil-2-(l-imidazolil)etilidén]-amino} -oxi]-valeriánsav.
NMR-spektrum (CDC13): 0,37-2,16 (14H, m, -OCH2CH2-CH2-CH2-COO- és CH2 2-, 3-, 4-, 5- és
6-helyzetben a ciklohexilgyűrűben); 2,41 (2H, m,
-C772-COO-); 2,61-3,63 (3H, m, Ph-Ctf2 és CH
1-helyzetben a ciklohexilgyűrűben); 4,19 (2H, m,
HU 209471 Β
-OCH2-CH2-); 4,87 (1H, dd, -CH-C=N-O);
6,52-7,40 (7H, m, fenilcsoport és CH 4- és 5-helyzetben az imidazolgyűrűben); 7,58 (1H, széles s, -N=CH-N-).
(±)-(Z)-6-[{[2-Benzil-l-fenil-2-(l-imidazolil)-etilidén]-amino}-oxi]-kapronsav.
NMR-spektrum (CDC13): 1,3-1,7 (6H, m, -OCH2-CH2CH2-CH2-CH2-); 2,35 (2H, m, -Ctf2-COO-); 3,33 (1H, dd, Ph-CtfA-); 3,49 (1H, dd, Ph-CtfB-); 4,2 (2H, m, -OCH2-CH2-CH2-CH2-CH2-); 5,97 (1H, t,
-CH-C=N-O); 6,8-7,8 (13H, m, két fenilcsoport és az imidazolgyűrű).
(+)-(E)-6-[{[2-Benzil-l-fenil-2-(l-imidazolil)-etilidén]-amino}-oxi]-kapronsav.
NMR-spektrum (CDC13): 1,2-1,8 (6H, m, -OCH2CH2-CH2-CH2-CH2-); 2,3 (2H, m, -CH2-COO);
3,27 (1H, dd, Ph-CtfA-); 3,51 (1H, dd, Ph-CHB-);
4,1 (2H, m, -OCH2-CH2-CH2-CH2-CH2-); 5,10 (1H, dd, -CH-C=N-O); 6,8-7,6 (13H, m, két fenilcsoport és az imidazolgyűrű).
(±)-(Z)-6-[{[2-Benzil-l-ciklohexil-2-(l-imidazolil)etilidén]-amino} -oxi]-kapronsav. (±)-(E)-6-[{[2-Benzil-l-ciklohexil-2-(l-imidazolil)etilidén]-amino} -oxi]-kapronsav. (+)-(Z)-5-[{[2-(4-Fluor-benzil)-l-(4-fluor-fenil)-2-(limidazolil)-etilidén]-amino}-oxi]-valeriánsav; op.: 118-120 °C.
(±)-(E)-5- [ {[2-(4-Fluor-benzil)-1 -(4-fluor-fenil)-2-( 1 imidazolil)-etilidén]-amino}-oxi]-valeriánsav; op.: 126-128 ’C.
(±)-(Z)-5-[ {[ 1 -Ciklohexil-2-(4-fluor-benzil)-2-( 1 -imidazolil)-etilidén]-amino}-oxi]-valeriánsav; op.: 126—
128 ’C.
(±)-(E)-5- [ {[ 1 -Ciklohexil-2-(4-fluor-benzil)-2-( 1 -imidazolil)-etilidén]-amino} -oxi]-valeriánsav. (±)-(Z)-5-[{[2-Benzil-l-fenil-2-(l-imidazolil)-etilidén]-amino}-oxi]-3-oxa-pentánsav; op.: 92-96 °C. (±)-(E)-5-[{[2-Benzil-l-fenil-2-(l-imidazolil)-etilidén]-amino }-oxi]-3-oxa-pentánsav.
9. példa ml metanolban feloldunk 1 g (0,005 mól) (Z)-5[{[l-fenil-2-(l-imidazolil)-etilidén]-amino}-oxi]-valeriánsavat, hozzáadjuk 820 mg nátrium-metilát metanolos oldatát, majd a reakcióelegyet betöményítjük. A kivált terméket szüljük és szárítjuk, aminek eredményeképpen 970 mg (60%) nátrium-{(Z)-5-[{[l-fenil-2-(l-imidazolil)-etilidén]-amino} -oxi]-valerát} -ot kapunk.
10. példa
Egyenként 150 mg tömegű, 50 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat a következőképpen állítunk elő:
000 tablettához szükséges összetevők:
(Z)-5-[{ [l-ciklohexil-2-(l-imidazolil)-etilidén]-amino} -oxi]-valeriánsav 500,0 g
Laktóz 710,0 g
Kukoricakeményítő 237,5 g
Talkumpor 37,5 g
Magnézium-sztearát 15,0 g
A (Z)-5-[{ [l-ciklohexil-2-(l-imidazolil)-etilidén]amino}-oxi]-valeriánsavat, a laktózt és a kukoricakeményítő felét összekeverjük, és a keveréket áttörjük egy 0,5 mm lyukméretű szitán. 180 ml meleg vízben felszuszpendálunk 18 g kukoricakeményítőt, és az így kapott péppel a porból granulátumot készítünk. A granulátumot megszárítjuk, áttörjük egy 1,4 mm lyukméretű szitán, hozzáadjuk a maradék kukoricakeményítőt, a talkumot és a magnézium-sztearátot, gondosan összekeveqük a masszát, majd a keverékből 8 mm átmérőjű tablettákat préselünk.
11. példa
Egyenként 150 mg tömegű, 50 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat a következőképpen gyártunk:
10000 tablettához szükséges összetevők:
(+)-(E)-5-[{[2-Benzil-l-fenil-2-(limidazolil)-etilidén]-amino}-oxi]-valeriánsav 500,0 g
Laktóz 710,0 g
Kukoricakeményítő 237,5 g
Talkumpor 37,5 g
Magnézium-sztearát 15,0 g
A (+)-(E)-5-[{ [2-benzil-l-fenil-2-(l-imidazolil)etilidén]-amino}-oxi]-valeriánsavat, a laktózt és a kukoricakeményítő felét összekeverjük, és a keveréket átengedjük egy 0,5 mm lyukméretű szitán. Közben 18 g kukoricakeményítőt 180 ml melegvízben szuszpendálunk, és a kapott pépet arra használjuk, hogy a fenti porból granulátumot készítsünk. A granulátumot megszárítjuk, áttörjük egy 1,4 mm lyukméretű szitán, hozzáadjuk a maradék kukoricakeményítőt, a talkumot és a magnézium-sztearátot, az alkotórészeket gondosan összekeverjük, majd a keverékből 8 mm átmérőjű tablettákat préselünk.

Claims (18)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek - a képletben
    A jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkiléncsoport, amely helyettesítetlen vagy egy fenilcsoporttal helyettesített, és a fenilcsoport helyettesítetlen vagy egy vagy két halogénatommal helyettesített,
    Rj 1-8 szénatomos alkil-, 5-8 szénatomos cikloalkilvagy piridilcsoport vagy adott esetben egy halogénatommal, trihalogén-metilcsoporttal vagy 1^4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport,
    T egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkiléncsoport vagy feniléncsoport
    X jelentése egy kémiai kötés vagy -O-CH2- képletű kétértékű csoport, és
    R2 jelentése hidroxi-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy aminocsoport -, gyógyszerészetileg elfogadható sóik, valamint E- és Z-izomeqeik előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (Π) általános képletű oximot - a képletben A és Rj a fenti jelentésűek - vagy sóját egy (Hl) általános
    HU 209 471 B képletű vegyülettel - a képletben T, X és R2 a fenti jelentésűek, és Y lehasadó csoport - reagáltatunk, vagy b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R2 hidroxicsoportot jelent, egy (II) általános képletű oximot - a képletben A és Rj a fenti jelentésűek - vagy sóját egy (IV) általános képletű vegyülettel - a képletben T és X a fenti jelentésűek - reagáltatunk, és kívánt esetben egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R2 1-6 szénatomos alkoxicsoport, olyan (I) általános képletű vegyületté hidrolizálunk, amelynek képletében R2 hidroxicsoport, és/vagy kívánt esetben egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R21-6 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxicsoport, olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk, amelynek képletében R2 aminocsoport, és/vagy kívánt esetben az E- és Z-izomerek elegyét az egyes izomerekre szétválasztjuk, és/vagy kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyszerészetileg elfogadható sójává átalakítjuk, illetve az (I) általános képletű vegyületet sójából felszabadítjuk. (Elsőbbsége: 1990. 12. 19.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, amelyek képletében
    A jelentése adott esetben egy fenilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkiléncsoport, ahol adott esetben a fenilcsoport is egy halogénatommal szubsztituált;
    azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1990.
    12. 19.)
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, amelyek képletében
    A jelentése metilén- vagy etiléncsoport, illetve a
    -CH(CH3)- vagy -CH(CH2-Ph)- képletű csoportok valamelyike, ahol Ph adott esetben egy vagy két halogénatommal szubsztituált fenilcsoportot jelent;
    R, jelentése 5-7 szénatomos alkilcsoport; vagy adott esetben egy halogénatommal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport vagy piridil- vagy ciklohexilvagy cikloheptilcsoport;
    T jelentése 2-4 szénatomos alkiléncsoport vagy feniléncsoport;
    X jelentése kémiai kötést kifejező vegyértékvonal egy -O—CH2- képletű csoport; és
    R2 jelentése R3-O- általános képletű csoport, ahol R3 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent-, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1990.
    12. 19.)
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás
  5. 5-[ {[ 1 -fenil-2-( 1 -imidazolil)-et ilidén ] -amino }-oxi] -valeriánsav;
    5-[{[l-fenil-2-(l-imidazolil)-etilidén]-amino}-oxi]valeriánsavamid;
    etil-{4-[{[l-fenil-2-(l-imidazolil)-etilidén]-amino}oxi]-butanoát;
    4- [{[l-fenil-2-(l-imidazolil)-etilidén]-amino}-oxi]vajsav;
    metil-{3-[{[l-fenil-2-(l-imidazolil)-etilidén]-amino}oxi]-propionát};
    etil-[5-{[{2-(l-imidazolil)-l-[3-(trifluor-metil)-fenil]etilidén}-amino]-oxi)-valerát];
    5- {[{2-(l-imidazolil)-l-[3-(trifluor-metil)-feniI]-etiIidén}-amino]-oxi}-valeriánsav;
    5-[{[l-fenil-2-(l-imidazolil)-2-metil-etilidén]-amino}oxi]-valeriánsav;
    3- {[{[l-fenil-2-(l-imidazoliI)-etilidén]-amino}-oxi]metil)-benzoesav;
    5-[{[l-hexil-2-(l-imidazolil)-etilidén]-amino}-oxi]-va leriánsav;
    etil-{5-[{[ 1 -ciklohexil-2-(l-imidazolil)-etilidén]-amino}-oxi]-valerát;
    5-[{[l-ciklohexil-2-(l-imidazolil)-etilidén]-amino}oxi]-valeriánsav;
    etil-{4-[{[l-ciklohexil-2-(l-imidazolil)-etilidén]-amino}-oxi]-butirát);
    4- [{[l-ciklohexil-2-(l-imidazolil)-etilidén]-amino}oxi]-vajsav;
    5- [{[l-ciklohexil-2-(l-imidazolil)-etilidén]-amino}oxi]-valeriánsavamid;
    5-[{[l-ciklopentil-2-(l-imidazolil)-etilidén]-amino}oxi]-valeriánsav;
    etil-{5-[{[2-(l-imidazolil)-l-(3-piridil)-etilidén]-amino}-oxi]-valerát};
    5-[{[2-(l-imidazolil)-l-(3-piridil)-etilidén]-amino}oxi]-valeriánsav;
    4- [{[2-(l-imidazolil)-l-(3-piridil)-etilidén]-amino}oxi]-vajsav;
    5- [{[l-(3-butoxi-fenil)-2-(l-imidazolil)-etilidén]-amino}-oxi]-valeriánsav;
    etil-{5-[{[l-(3-butoxi-fenil)-2-(l-imidazolil)-etilidén]amino}-oxi]-valerát;
  6. 6- [{[l-ciklohexil-2-(l-imidazolil)-etilidén]-amino}oxi]-kapronsav;
    5-[{[2-benzil-l-feniI-2-(l-imidazolil)-etilidén]-amino)-oxi]-valeriánsav;
    5- [{[2-benzil-l-ciklohexil-2-(l-imidazolil)-etilidén]amino }-oxi]-valeriánsav;
    etil-{5-[{[2-benzil-l-fenil-2-( 1 -imidazolil)-etilidén]amino }-oxi]-valerát;
    etil-{5-[{[2-benzil-l-ciklohexil-2-(l-imidazolil)-etilidén]-amino}-oxi]-valerát;
    6- [{[2-benzil-l-fenil-2-(l-imidazolil)-etilidén]-amino)-oxi]-kapronsav;
    6-[{[2-benzil-1 -ciklohexil-2-(l -imidazolil)-etilidén] amino }-oxi]-kapronsav;
    5-[{[2-(4-fluor-benzil)-l-(4-fluor-fenil)-2-(l-imidazolil)-etilidén]-amino}-oxi]-valeriánsav; 5-[{[l-ciklohexil-2-(4-fluor-benzil)-2-(l-imidazolil)etilidénj-amino }-oxi]-valeriánsav; és 5-[{[2-benzil-1 -fenil-2-( 1 -imidazolil)-etilidén]-amino}-oxi]-3-oxa-pentánsav
    HU 209 471 Β és a vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói Zvagy E-izomerek formájában, illetve a Z- és E-izomerek keverékeiként való előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1990. 12. 19.)
    5. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított egy vagy több (I) általános képletű hatóanyagot vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sóját a gyógyszerkészítésnél szokásosan használt hígító-, hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverünk, és a keveréket a gyógyszertechnológiában ismert módon gyógyszerré feldolgozzuk. (Elsőbbsége: 1990. 12.
    19.)
    6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot tromboxán A2 fokozott bioszintézisével kapcsolatos betegségek kezelésére alkalmas gyógyszerré dolgozzuk fel. (Elsőbbsége: 1990. 12.
    19.)
  7. 7. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot vesebetegségek kezelésére alkalmas gyógyszerré dolgozzuk fel. (Elsőbbsége: 1990. 12.19.)
  8. 8. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot ciklosporin A által okozott nefrózis kezelésére alkalmas gyógyszerré dolgozzuk fel. (Elsőbbsége: 1990. 12. 19.)
  9. 9. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot hiperlipidémia mint másodlagos nefrotikus szindróma kezelésére alkalmas gyógyszerré dolgozzuk fel. (Elsőbbsége: 1990. 12. 19.)
  10. 10. Eljárás (I) általános képletű vegyületek - a képletben
    A jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkiléncsoport,
    R, 1-8 szénatomos alkil-, 5-8 szénatomos cikloalkilvagy piridilcsoport vagy adott esetben egy halogénatommal, trihalogén-metilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport,
    T egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkiléncsoport vagy feniléncsoport,
    X jelentése egy kémiai kötés vagy -O-CH2- képletű kétértékű csoport, és
    R2 jelentése hidroxi-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy aminocsoport -, gyógyszerészetileg elfogadható sóik, valamint E- és Z-izomerjeik előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (II) általános képletű oximot - a képletben
    A és Rí a fenti jelentésűek - vagy sóját egy (III) általános képletű vegyülettel - a képletben T, X és R2 a fenti jelentésűek, és Y lehasadó csoport - reagáltatunk, vagy
    b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R2 hidroxicsoportot jelent, egy (II) általános képletű oximot - a képletben A és R! a fenti jelentésűek - vagy sóját egy (IV) általános képletű vegyülettel - a képletben T és X a fenti jelentésűek - reagáltatunk, és kívánt esetben egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R2 1-6 szénatomos alkoxicsoport, olyan (I) általános képletű vegyületté hidrolizálunk, amelynek képletében R2 hidroxicsoport, és/vagy kívánt esetben egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R21-6 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxicsoport, olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk, amelynek képletében R2 aminocsoport, és/vagy kívánt esetben az E- és Z-izomerek elegyét az egyes izomerekre szétválasztjuk, és/vagy kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyszerészetileg elfogadható sójává átalakítjuk, illetve az (I) általános képletű vegyületet sójából felszabadítjuk. (Elsőbbsége: 1990.02.27.)
  11. 11. A 10. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, amelyek képletében
    A jelentése egyenes 1-4 szénatomos alkiléncsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1990. 02. 27.)
  12. 12. A 10. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, amelyek képletében
    A jelentése inetilén- vagy etiléncsoport, illetve
    -CH(CH3)- képletű csoport,
    R, jelentése 5-7 szénatomos alkilcsoport, vagy adott esetben egy halogénatommal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport vagy piridilcsoport, vagy ciklohexil- vagy cikloheptilesöpört;
    X jelentése kémiai kötést kifejező vegyértékvonal vagy -O-CH2- csoport; és
    R2 jelentése R3-O- általános képletű csoport, ahol R3 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent -, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1990. 02.27.)
  13. 13. A 10. igénypont szerinti eljárás
    5-[{[l-fenil-2-(l-imidazolil)-etilidén]-amino}-oxi]-valeriánsav;
    5-[{[l-fenil-2-(l-imidazoIil)-etilidén]-amino}-oxi]-valeriánsav-amid;
    éti I-{ 4-[ {[ 1 -fenil-2-( 1 -imidazolil)-etilidén]-amino }oxi]-butanoát};
    4- [{[l-fenil-2-(l-imidazoIil)-etilidén]-amino}-oxi]vajsav;
    metil-{3-[{[l-fenil-2-(l-imidazolil)-etilidén]-amino}oxi]-propionát};
    etil-[5-{[{2-(l-imidazolil)-l-[3-(trifluor-metiI)-fenil]etilidén }-amino] -oxi }-valerát];
    5- {[{2-(l-imidazolil)-l-[3-(trifluor-metil)-fenil]-etilídén}-amino]-oxi}-valeriánsav; 5-[{[l-fenil-2-(l-imidazoIil)-2-metil-etilidén]-amino}oxi]-valeriánsav;
    3-{[{[l-fenil-2-(l-imidazoliI)-etilidén]-amino}-oxi]metil}-benzoesav;
    5-[{[l-hexil-2-(l-imidazolil)-etilidén]-amino}-oxi]-valeriánsav;
    HU 209 471 B etil-{5-[{[l-ciklohexil-2-(l-imidazolil)-etilidén]-amino}-oxi]-valerát};
    5-[{[l-ciklohexil-2-(l-imidazolil)-etilidén]-amino}oxi]-valeriánsav;
    etil-{4-[([l-ciklohexil-2-(l-imidazolil)-etilidén]-amino}-oxi]-butirát};
    4- [{[l-ciklohexil-2-(l-imidazolil)-etilidén]-amino}oxi]-vajsav;
    5- [{[l-ciklohexil-2-(l-imidazolil)-etilidén]-amino}oxi]-valeriánsavamid;
    5-[{[l-ciklopentil-2-(l-imidazolil)-etilidén]-amino}oxi]-valeriánsav;
    etil-{5-[{[2-(l-imidazolil)-l-(3-piridil)-etilidén]-am'ino}-oxi]-valerát};
    5-[{[2-(l-imidazolil)-l-(3-piridil)-etilidén]-amino]oxi]-valeriánsav;
    5-[{[2-(l-imidazolil)-l-(3-piridÍl)-etilidén]-amino}oxi]-vajsav;
    5- [{[l-(3-butoxi-fenil)-2-(l-imidazolil)-etilidén]-amino }-ox i]-valeriánsav;
    etíI-(5-[{[l-(3-butoxi-fenil)-2-(l-imidazolil)-etilidén]amino}-oxi]-valerát};
    6- [{[l-ciklohexil-2-(l-imidazolil)-etilidén]-amino}oxi]-kapronsav és a vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói Zvagy E-izomerek formájában, illetve a Z- és E-izomerek keverékeiként való előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1990. 02. 27.)
  14. 14. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 10. igénypont szerint előállított egy vagy több (I) általános képletű hatóanyagot vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sóját a gyógyszerkészítésnél szokásosan használt hígító-, hordozóés/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverünk, és a keveréket a gyógyszertechnológiában ismert módon gyógyszerré feldolgozzuk. (Elsőbbsége: 1990.02.27.)
  15. 15. A 14. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot tromboxán A2 fokozott bioszintézisével kapcsolatos betegségek kezelésére alkalmas gyógyszerré dolgozzuk fel. (Elsőbbsége: 1990.02. 27.)
  16. 16. A 14. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot vesebetegségek kezelésére alkalmas gyógyszerré dolgozzuk fel. (Elsőbbsége: 1990. 02.27.)
  17. 17. A 14. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot ciklosporin A által okozott nefrózis kezelésére alkalmas gyógyszerré dolgozzuk fel. (Elsőbbsége: 1990. 02. 27.)
  18. 18. A 14. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot hiperlipidémia mint másodlagos nefrotikus szindróma kezelésére alkalmas gyógyszerré dolgozzuk fel. (Elsőbbsége: 1990. 02.27.)
HU913625A 1990-02-27 1991-02-26 Process for producing substituted 1-(alkoxy-iminoalkyl)-imidazole derivatives and pharmaceutical preparations containing them HU209471B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB909004347A GB9004347D0 (en) 1990-02-27 1990-02-27 Substituted 1-(alkoxy-iminoalkyl)-imidazole derivatives
GB909027551A GB9027551D0 (en) 1990-12-19 1990-12-19 Carboxy derivatives of substituted 1-(alkoxy-iminoalkyl)imidazole

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU913625D0 HU913625D0 (en) 1992-03-30
HUT59910A HUT59910A (en) 1992-07-28
HU209471B true HU209471B (en) 1994-06-28

Family

ID=26296723

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU913625A HU209471B (en) 1990-02-27 1991-02-26 Process for producing substituted 1-(alkoxy-iminoalkyl)-imidazole derivatives and pharmaceutical preparations containing them

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5280033A (hu)
EP (1) EP0469125B1 (hu)
JP (1) JPH04505464A (hu)
KR (1) KR920701168A (hu)
AT (1) ATE117995T1 (hu)
AU (1) AU644632B2 (hu)
CA (1) CA2053256A1 (hu)
DE (1) DE69107137T2 (hu)
DK (1) DK0469125T3 (hu)
ES (1) ES2074263T3 (hu)
FI (1) FI915056A0 (hu)
GR (1) GR3015820T3 (hu)
HU (1) HU209471B (hu)
IE (1) IE67286B1 (hu)
IL (1) IL97144A (hu)
MY (1) MY105343A (hu)
NZ (1) NZ237168A (hu)
PT (1) PT96895A (hu)
WO (1) WO1991013062A2 (hu)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9116470D0 (en) * 1991-07-30 1991-09-11 Erba Carlo Spa 2-(imidazol-1-yl)-benzylethylidene-aminoxyalkanoic acid derivatives
GB9302599D0 (en) * 1993-02-10 1993-03-24 Erba Carlo Spa 2-(imadazol-l-yl)-heteroaryl-propylidene-aminoxyalkanoic acid derivatives
GB9315058D0 (en) * 1993-07-20 1993-09-01 Erba Carlo Spa 2-(imidazol-1-yl)benzylethylidene-aminooxylkyl-hydroxamic acid derivatives
US5665756A (en) * 1994-08-03 1997-09-09 Hoechst Marion Roussel, Inc. Aminoalkyloximes useful in the treatment of depression and obsessive compulsive disorders
AU2890899A (en) * 1998-03-13 1999-09-27 Pozen, Inc. Prophylaxis and treatment of migraine headaches with thromboxane synthetase inhibitors and/or receptor antagonists
WO2004080947A1 (ja) * 2003-03-13 2004-09-23 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. イミノエーテル誘導体化合物およびその化合物を有効成分として含有する薬剤
CN112574176B (zh) * 2019-09-27 2024-03-15 隆泰申医药科技(南京)有限公司 一种杂芳基类化合物及其应用

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4085209A (en) * 1975-02-05 1978-04-18 Rohm And Haas Company Preparation and safening effect of 1-substituted imidazole metal salt complexes
US4352804A (en) * 1978-07-25 1982-10-05 Acf Chemiefarma Nv Oxime ethers, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE2944446A1 (de) * 1979-11-03 1981-06-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Trisubstituierte benzyl-oximether, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als fungizide
EP0034249B1 (en) * 1980-02-08 1984-10-24 Gruppo Lepetit S.P.A. New naphthimidazole and naphthoxazole derivatives, their preparation, and their use in pharmaceuticals
DE3116888A1 (de) * 1981-04-28 1982-11-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen "azolylpropyl-oximino-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als fungizide und pflanzenwachstumsregulatoren"
EP0132771A2 (de) * 1983-07-22 1985-02-13 Hoechst Aktiengesellschaft Neue 1,2 Diaryl-3-azolyl-propan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung als Pflanzenbehandlungsmittel
DE3334220A1 (de) * 1983-09-22 1985-04-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1-azolyl-substituierte oximether
DE3413365A1 (de) * 1984-04-09 1985-12-19 Merz + Co GmbH & Co, 6000 Frankfurt Substituierte phenylethylderivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische mittel
DE3545085A1 (de) * 1985-12-19 1987-07-02 Bayer Ag Substituierte cyclopropyl-oximether

Also Published As

Publication number Publication date
EP0469125A1 (en) 1992-02-05
IE67286B1 (en) 1996-03-20
FI915056A0 (fi) 1991-10-25
IL97144A (en) 1994-11-28
PT96895A (pt) 1991-10-31
ATE117995T1 (de) 1995-02-15
WO1991013062A3 (en) 1991-10-17
JPH04505464A (ja) 1992-09-24
CA2053256A1 (en) 1991-08-28
WO1991013062A2 (en) 1991-09-05
GR3015820T3 (en) 1995-07-31
IE910647A1 (en) 1991-08-28
MY105343A (en) 1994-09-30
HUT59910A (en) 1992-07-28
AU7304391A (en) 1991-09-18
US5280033A (en) 1994-01-18
KR920701168A (ko) 1992-08-11
HU913625D0 (en) 1992-03-30
DE69107137T2 (de) 1995-06-01
ES2074263T3 (es) 1995-09-01
DK0469125T3 (da) 1995-03-27
AU644632B2 (en) 1993-12-16
IL97144A0 (en) 1992-05-25
NZ237168A (en) 1992-07-28
DE69107137D1 (de) 1995-03-16
EP0469125B1 (en) 1995-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0054417B1 (en) Indole thromboxane synthetase inhibitors, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
CS216517B2 (en) Method of making the substituted n-+l phenoxyalcyl + p- imidazol derivatives
US5246957A (en) N-imidazolyl derivatives of substituted indole
US4451472A (en) Inhibition of thromboxane synthetase with 3-(heteroalkyl)-indolyl-acrylic acid derivatives
HU208123B (en) Process for producing n-imidazolyl and n-imidazolylmethyl derivatives of substituted bicyclic compounds and pharmaceutical compositions comprising same
HU209471B (en) Process for producing substituted 1-(alkoxy-iminoalkyl)-imidazole derivatives and pharmaceutical preparations containing them
US5411982A (en) Cycloalkylene azoles, and their use as aromatase inhibitors
US5283254A (en) 2-(imidazol-1-yl)-2-benzylethyldiene-aminoxyalkanoic acid derivatives
US5238953A (en) N-imidazolyl derivatives of substituted tetrahydrocarbazole and cyclohept (b) indole
RU2083566C1 (ru) N-имидазолильные производные замещенных алкоксииминотетрагидронафталинов или хроманов или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция, проявляющая активность антагониста тромбоксана и ингибитора тромбоксансинтазы
HU205349B (en) Process for producing imidazolyl and pyridyl derivatives of phenyl-substituted 1,4-dihydropyridines and pharmaceutical compositions comprising same
US5514693A (en) Imidazolyl and pyridyl derivatives of phenyl substituted 1,4-dihydropyridines and process for their preparation
EP0643059A1 (en) 3-(3-Pyridinyl)-1H-indoles as thromboxane A2 synthetase inhibitors
EP0611765A1 (en) 2-(Imidazol-1-yl)-3-heteroarylpropylidene-aminoxyalkanoic acid derivatives
EP0635494A1 (en) 2-(Imidazol-1-yl)2-benzylethylidene-aminooxyalkyl-hydroxamic acid derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee