DD236093A5

DD236093A5 - Verfahren zur herstellung von 1,4-dihydropyridinen

Info

Publication number: DD236093A5
Application number: DD85279811A
Authority: DD
Inventors: John L Archibald; Terence I Ward; Albert Opalko
Original assignee: John Wyeth U. Brother Ltd.,Gb
Priority date: 1984-08-17
Filing date: 1985-08-19
Publication date: 1986-05-28
Also published as: GB2163050A; GB8520487D0; GB8520486D0; GB8421039D0; GB2167745A; US4900750A; MX5840A; ZA855910B; GB2167745B; GB2163050B; US4694012A

Abstract

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellun von 1,4-Dihydropyridinen der folgenden allgemeinen Formel (I), worin die aufgefuehrten Substituenten die hier angegebenen Bedeutungen besitzen. Die erfindungsgemaess erhaeltlichen Verbindungen sind pharmakologisch wirksam. Sie besitzen unter anderem antihypertensive Wirkung und inhibieren die Blutplaettchenaggregation und die Thromboxan-Synthetase. Die erfindungsgemaess erhaeltlichen Verbindungen koennen daher insbesondere zur Behandlung von kardiovaskulaeren Erkrankungen, insbesondere zur Behandlung von Thrombosen, eingesetzt werden. Formel I

Description

-1-Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1,4-Dihydropyridinen. Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen stellen pharmazeutische Wirkstoffe dar und besitzen insbesondere antihypertensive und/oder hypotensive Eigenschaften. Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken ferner vasodilatatorisch und inhibieren die Bluttplättchenaggregation und die Throitiboxansynthetase. Sie sind daher insbesondere zur Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen, insbesondere zur Behandlung von Thrombosen, geeignet.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Es sind bereits eine Reihe antihypertensive, vasodilatatorische und die Blutplättchenaggregation inhibierende Verbindungen bekannt

20

Ziel der Erfindung

Die erfindungsgemäß erhältlichen, pharmazeutisch wertvollen 1,4-Dihydropyridine bereichern das Angebot der bekannten Wirkstoffe. Sie können in pharmazeutischen Mitteln eingesetzt werden.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verfahren zur Herstellung von neuen 1,4-Dihydropyridinen aufzuzeigen.

Erfindungsgemäß erhältlich sind Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel I

(D

worin

Ar einen gewünschtenfalls substituierten Arylrest bedeutet;

R ein Wasserstoffatom oder eine gewünschtenfalls substituierte Alkyl- oder Aralkylgruppe bedeutet;

1 2

R und R , die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoff atom oder einen gesättigten oder ungesättigten, cyclischen oder acyclischen aliphatischen Kohlenwasserstoff rest, der gewünschtenfalls durch eine oder mehrere Halogen-, OH-, Carboxy-, CN-, Alkoxy-, Alkylthio-, Aryloxy-, Alkoxycarbonyl-, Amino-, substituierte Amino- und gewünschtenfalls substituierte Arylgruppen substituiert ist;

A für eine Gruppe der Formel -XR steht, worin

X für (i) eine Gruppe der Formel-(CHR⁶) -Y-(CHR⁷) oder

(ii) eine Gruppe der Formel -(CHR⁶) -0-(CHR⁷) -

steht,

wobei in diesen Formeln

Y für -S-, NR oder eine direkte Bindung steht,

ρ und q jeweils für 0, 1 oder 2 stehen, mit der Maß-35

gäbe, daß ρ und q nicht beide 0 bedeuten, wenn Y eine

direkte Bindung darstellt, \ einer der Indizes r und s für O, 1 oder 2 und der andere für 0 steht,

fi 7 8

R , R und R unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeuten, und

R einen gewünschtenfalls substituierten,,ein Ringstickstoff enthaltenden Heteroarylrest bedeutet', der gewünschtenfalls andere Ringheteroatome enthält, IQ die ausgewählt sind unter Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel; und

B ein Wasserstoffatom, eine Carboxyl-, eine Niedrigalkoxycarbonyl-, eine gewünschtenfalls durch eine Niedrigalkoxy-, Niedrigalkoxycarbonyl-, Carboxy- oder !5 Aminogruppe substituierte Niedrigalkyl- oder eine gewünschtenf alls durch ein oder zwei Niedrigalkylgruppen substituierte Aminogruppe bedeutet,

oder die Salze davon.

Mit dem Ausdruck "Aryl", falls als Gruppe oder als Teil einer Gruppe (z.B. Aryloxy, Arylalkyl) verwendet, ist jeder monovalente carbocyclische oder heterocyclische Rest bezeichnet, der aromatischen Charakter besitzt. Dazu zählen Gruppen mit 5-10 Ringatomen, wie Phenyl, Naphthyl, Pyridyl (z.B. 2-, 3- oder 4-Pyridyl), Thienyl (z.B. 2-Thienyl), Furyl (z.B. 2-Furyl), Chinolyl (z.B. 2-, 3- oder 4-Chinolyl), Isochinolyl (z.B. 2,3- oder 4-Isochinolyl) und Benzimidazolyl. Bevorzugte Heteroatome sind Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel. Beispiele für heterocyclische aromatische Ringe mit zwei Heteroatomen sind Imidazolyl, z.B. 1 -Imidazolyl, Thiazolyl, z.B. 2-Thiazolyl, und Pyrimidyl, z.B. 2-Pyrimidyl.

Der Ausdruck "Alkyl", falls zur Bezeichnung einer Gruppe

oder eines Teils einer Gruppe, wie Arylalkyl oder Alkyloxy, bezeichnet einen geraden oder verzweigten, gesättigten, aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, insbesondere einen solchen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z.B. 1 bis Kohlenstoffatomen, oder einen cyclischen gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, insbesondere einen solchen mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen. Als Beispiele dafür kann man Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, n-Hexyl und Cyclohexyl nennen.

Mit dem Ausdruck "gewünschtenfalls substituiert" ist eine gewünschtenfalls vorhandene Substitution an Kohlenstoffatomen durch einen oder mehrere Substituenten bezeichnet. Bei diesen Substituenten handelt es sich beispielsweise

l§ um solche, die üblicherweise in der pharmazeutischen Chemie eingesetzt werden. Dazu zählen beispielsweise: Halogen (z.B. Cl, Br, F), Alkyl, Alkyloxy, Haloalkyl (z.B. CF₃) oder Haloalkoxy (z.B. CHF₂O-ZCF₃CH₂O-), NO_, NH₂, CN, Alkylamino, Dialkylamino, Carboxy, Alkyloxycarbonyl, Acyl, Acylamino, Aryl (z.B. Phenyl) oder Aminoalkyl.

Als Beispiele für die Gruppe R kann man solche Gruppen nennen, die oben im Zusammenhang mit Alkyl, Aryl und Arylalkyl beschrieben sind. Dazu zählen Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl und Benzyl. R bedeutet vorzugsweise ein Wasserstoffatom.

1 2

Die Gruppen R und R können unabhängig voneinander

OQ ^eiⁿ Wasserstoffatom oder eine gesättigte oder ungesättigte acyclische Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten. Dazu zählt beispielsweise eine Niedrigalkyl- oder-alkenylgruppe, die gewünschtenfalls durch eine Arylgruppe mit 5 bis 10 Ringatomen, eine Niedrigalkoxy-, Amino-, Diniedrigalkylamino-,

Carboxyl- oder Niedrigalkoxycarbonylgruppe substituiert ist.

1 2

Als Beispiele für R und/oder R kann man folgende Gruppen nennen: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Butyl, Methoxymethyl, Methoxyethyl, Ethoxymethyl, Ethoxyethyl, Methoxypropyl, Aminomethyl, 2-Aminoethyl, 3-Aminopropyl, Dimethylaminoethyl, 2-Carboxyethyl und Ethoxy-

1 2 carbonylmethyl. Steht R oder R für einen Alkylrest, der durch einen gewünschtenfalls substituierten Arylrest (inclusive Heteroaryl) substituiert ist, dann zählen dazu beispielsweise Benzyl, Pyridylmethyl oder -ethyl (z.B. 3-Pyridylmethyl), Imidazolylmethyl (z.B. 1-Imidazolylmethyl) und Imidazoylethyl.

1 2

R und/oder R bedeuten vorzugsweise einen Methyloder Ethylrest.

R stellt beispielsweise folgende Gruppen dar: Imidazolyl (z.B. 1- oder 3-Imidazolyl), Pyridyl (z.B. 2- oder 3-Pyridyl), Thiazolyl (z.B. 2-Thiazolyl), Pyrrolyl (z.B. 1-Pyrrolyl) oder bicyclische Ringe, wie Benzimidazolyl (z.B. 1-Benzimidazolyl), Chinolyl (z.B. 2- oder A-Chinolyl) , Isochinolyl (z.B. .1- oder 4-Isochinolyl) , Imidazopyridyl (z.B. 5-Imidazo [1,5-a]pyridyl) . R steht vorzugsweise für einen 1-Imidazolyl-, 3-Pyridyl- und 5-Imidazo[1,5-a]pyridylrest.

Als Beispiele für X kann man nennen: -NH-; -S-; -CH- -;-0- ; -CH(CH₃)-; -OCH₂-; -CH₂O-;- (CH₃) ₂~ -CH(CH₃)CH₂-; Gruppen der Formeln -CH₂-Z-(CH₂)₂-, -(CH₂J₂-Z-C eine direkte Bindung steht.

-CH(CH₃)-; -OCH₂-; -CH₂O-;- (CH₃) ₂~0-; -CH₂CH(CH₃)-;

)CH₂-; Gruppen der Formeln -CH₂-Z-CH₂-, -CH₂-Z-(CH₂)₂-, -(CH₂J₂-Z-CH₂-, wobei Z für S, NH oder

Als Beispiele für B kann man nennen: H-, CH-.-, NH_-, NMe₂-, NHMe-, NH₂CH₂-, CH₃CH₂-, CH₃OCH₂-, CH₃OOC-,

HOOC-, CH₃OOCCH - und HOOCCH»-. B steht vorzugsweise für CH₃- und NH-.

steht vorzugsweise für: -CH-, -(CH-)--, -CH(CH₃)-,

-CH₂CH(CH₃)-, -CH(CH₃)CH₂-, -CH₂O-, -CH₂NH-und -CH₂-S-.

Der Rest Ar steht beispielsweise für die im Zusammenhang mi-t den Definitionen von Aryl genannten Gruppen und steht vorzugsweise für eine 2- und/oder 3-substituierte Phenylgruppe, z.B. 2- und/oder 3-Nitrophenyl; 2,3-Dichlorphenyl: 2-Trifluormethylphenyl, Pentafluorphenyl, Naphthyl (z.B. 1-Naphthyl), Pyridyl (z.B. 2-Pyridyl), Halopyridyl (z.B. 2-Chlorpyrid-3-yl), Benzimidazolyl (z.B. 4- oder 7-Benzimidazolyl).

Erfindungsgemäß besonders bevorzugte Verbindungen sind solche der folgenden Formel Ia:

(Ia)

1 2

worin R, R und R die oben angegebenen Bedeutungen be-

sitzen, R ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeutet, X³ für -CH₃-, -CH₂NHCH -,

₂₂J₂-, -CH₂CH₂-, - (CH₃)₂0-oder -CH₂O-, -CH(CH₃)-; R¹¹ und R¹² jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Nitro- oder Trifluormethylgruppe bedeuten, und R eine ΝΗ_- oder Niedrigalkylgruppe,

-Ί-

insbesondere Methylgruppe bedeutet; und die Salze und optisch aktiven Isomere der genannten Verbindungen.

In der allgemeinen Formel Ia bedeutet R vorzugsweise ein Wasserstoffatom.

Als Beispiele für R kann man nennen: Wasserstoff, Methyl oder Ethyl. Als Beispiele für R kann man Methyl und Ethyl nennen. Bedeutet R ein Wasserstoff-

1 2 atom, dann steht R beispielsweise für eine 3-Nitro- oder 2-Trifluormethylgruppe. Als Beispiele für die

11 12 Substituenten R und R kann man nennen: 2,3-Dihalogen (z.B. 2,3-Dichlor), 3-Nitro—2-halogen und 3-Halogen-2-nitro.

Der hier verwendete Ausdruck "niedrig" bezeichnet 1 bis 6 Kohlenstoffatome.

Weiterhin erfindungsgemäß bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel Ia sind solche, bei denen der 1-Imidazolylrest durch einen Pyridinring, vorzugsweise einen Pyrid-3-ylring, ersetzt ist.

Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind pharmazeutisch wirksam. Sie besitzen insbesondere eine antihypertensive und/oder hypotensive Wirksamkeit, wie dies an Tests mit warmblütigen Tieren festgestellt wurde. Sie können somit zur Behandlung von Bluthochdruck eingesetzt werden.

Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen antagonisieren ferner die Calciumwanderung in die Zelle und stellen somit Vasodilatatoren dar. Sie können somit zur Behandlung verschiedener Herzerkrankungen eingesetzt werden. Dazu zählen beispielsweise Herzattacken,

-δι Angina pectoris, Herzarrythmien, Herzhypertrophie und Koronarspasmus. °ie erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen der allgemeinen Formel I inhibieren außerdem die Blutplättchenaggregation und die Thromboxansynthetase . Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen sind aufgrund letzterer Aktivitäten und aufgrund ihrer antihypertensiven Eigenschaften sehr nützlich zur Behandlung von kardiovaskulären Störungen, insbesondere Thrombosen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I wurden auf ihre antihypertensive Aktivität nach folgendem Standardverfahren getestet:

Der Blutdruck von männlichen und weiblichen spontanhypertensiven Ratten wurde in einem Käfig, dessen Temperatur bei 37 C konstant gehalten wurde, mit Hilfe einer Schwanzmanschette bestimmt. Ratten, deren systolischer Druck unter 155 mmHg war, wurden ausgesondert. Die Testverbindung(in einem geeigneten Trägerj oder der Träger allein wurden oral an verschiedene Rattengruppen verabreicht. Der systolische Druck wurde vor der Verabreichung und danach zu bestimmten Zeitpunkten gemessen. Die Ergebnisse wurden statistisch mit Hilfe der Zweiweg-Varianzanalyse innerhalb der Gruppe analysiert.

Die für repräsentative erfindungsgemäße Verbindungen bei diesem Verfahren erhaltenen Ergebnisse*' sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefaßt:

Verbindung

1,4-Dihydro-2-(imidazol-1 -ylmethyl)-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-ethyl-5-methylester

Dosis	,15	Blutdruck	in %,	Verab	24 h
	,03	ausgedrückt	bezogen auf den		85%
(mMol/kg po)	,003	Wert vor der	der .	105%
	reichung	Verabreichung)	83%
	(Zeit t nach	t=2h 6 h
	42% 46%
	48% 62%
	65% 70%

¹ 0
0
0

1 ,4-Dihydro-2-[2-(imidazol-1-yl)-ethyl]-6-methyl-4-(2-nitro- phenyl)-pyridinin-3,5-dicarbonsäurediethyI-ester

0,15 0,03

35% 63%

42% 99%

74% 105%

Die Wirkung als Calciumantagonist konnte getestet werden, indem die Verbindungen daraufhin untersucht wurden, wie

25 sie das Ansprechen der Pfortader auf zunehmende Calciumionenkonzentration in vitro beeinflußt. Bei diesem Test war eine molare Konzentration von 2 χ 10 M an 1,4-Dihydro-2-(imidazol-1-ylmethyl)-6-methyl-4-(3-nitrophenyl )-pyridin-3,S-dicarbonsäure-S-ethyl-S-methylester

30 erforderlich, um das Ansprechen um 50% zu vermindern.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I wurden auf ihre Fähigkeit zur Inhibierung der Blutplättchenaggregation nach einem modifizierten Verfahren von Fantl untersucht, "Australian J.Exp.Biol .Med.Sci . " 4_5_, 355-62, 1967.

Da die Blutplättchenaggregation die erste Stufe bei der Bildung eines Thrombus darstellt, wird davon ausgegangen/daß Verbindungen, welche die Aggregation verhindern oder die Anhaftungsfähigkeit der Plättchen redu- zieren, den Beginn des arteriosklerotischen Prozesses inhibieren können. Die Wirkung von Arzneimitteln auf die Anhaftungsfähigkeit wird in plättchenreichem Plasma untersucht, das eine geringe Menge von Arachidonsäure enthält, welche die Aggregation in vitro beträchtlich steigert und ein physiologisches Agens darstellen kann, um dies in vivo durchzuführen. Das durchgeführte Testverfahren ist nachstehend beschrieben.

Weiße Neuseeland-Kaninchen (2,5 - 3 kg) wurden mit 30-40 mg/kg Natriumpentobarbiton mittels Injektion in die Randohrvene anästhetisiert. In die Halsschlagader wurde eine Kanüle eingeführt. Blut (100 -150 ml) wurde in 50 ml-Spritzen gezogen, die 3,8% Natriumcitrat enthielten (Verhältnis BlutrCiträt = 9:1).

Das Blut wurde bei 5°C 10 min bei 200 g (1500 UpM) zentrifugiert. Das plättchenreiche Plasma (PRP) wurde entfernt. Die Plättchen wurden dann bei Raumtemperatur in einer Plastikzentrifuge mit einem Schraubver-Schluß für die Dauer des Experiments aufbewahrt.

Ein Doppelkanal-Plättchenaggregometer (HU-Aggregometer, A. Browne Ltd.,' Leicester, UK) wurde eingesetzt. 1,0 ml Aliquots PRP wurden 5-10 min lang vorgewärmt und kontinuierlich bei 1100 UpM bewegt. Die Aggregation wird durch Zugabe von 250 um Arachidonsäure (8 μΐ Volumen) zu den PRP-Proben induziert. Der Aggregometer-Output wurde auf Maximum gestellt. Die Empfindlichkeit der Registriervorrichtung wurde derart eingestellt, daß für dieses Ansprechen auf Arachidonsäure ein voller Ausschlag erhalten wurde.

Der nach' Zugabe von 250 um Arachidonsäure erhaltene maximale Ausschlag wurde als Kontrolle für das Ansprechen aufgezeichnet.

PRB-Proben wurden 1 min mit den Testverbindungen preinkubiert. Anschließend wurde Arachidonsäure zugegeben. Dann wurde der nach Zugabe von Arachidonsäure erhaltene maximale Ausschlag aufgezeichnet. Alle Ver-

-4 bindungen wurden am Anfang bei 10 M (Endkonzentration)

-2

untersucht, d.h. 10 μΐ einer 1 χ 10 M Vorratslösung der in destilliertem Wasser gelösten Verbindung wurde zu dem PRP gegeben.

Dazoxiben, ein Inhibitor der Thromboxansynthetase (Randall, M.J. et al, Research Z3, 145-162, 1981) wurde als positive Kontrolle eingesetzt. Alle Testverbindungen wurden mit Dazoxiben verglichen. Die Aktivität der Testverbindung ist ausgedrückt als Verhältnis IC₁₅₀ Dazoxiben/IC- -Testverbindung, wobei mit ICV_n die Dosis bezeichnet ist, die erforderlich ist, um die durch Arachidonsäure induzierte Aggregation um 50% zu inhibieren. Je größer dieses Verhältnis ist, umso wirksamer ist die .Verbindung in bezug auf Dazoxiben.

Verbindung

1,4-Dihydro-2-[2-(imidazol-1-yl) ethyl]-6-methyl-4-(2-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäurediethylester. Inhibierung der Blutplättchenaggregation; Wirksamkeitsverhältnis (Dazoxiben=1)

0,79

1,4-Dihydro-2-(imidazol-1-ylmethyl)-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-ethyl-5-methyldiester 1/2

1 ,4-Dihydro-2- [2-(imidazol-1-yl) ethyl]-6-methyl-4-(2-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäuredimethy!ester 1 ,64

1,4-Dihydro-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-6-[(3-pyridyloxy)-methyl]-pyridin-3,5-dicarbonsäure-5-ethy1-3-methy!diester 1,1

Verbindungen, welche die Thromboxansynthetase inhibieren können, sind nützlich zur Behandlung oder Verhinderung von Leiden, die auf die Inhibierung der Thromboxansynthetase ansprechen. Es handelt sich dabei insbesondere um kardiovaskuläre Leider, wie Thrombose, Arteriosklerose, cerebrale ischämische Attacken, Angina pectoris, periphäre vaskuläre Leiden und Migräne.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I wurden auf ihre Fähigkeit, die Thromboxanproduktion zu inhibieren, nach dem folgenden Standardtest untersucht: 5

a) Erzeugung von Thromboxanen

Man entnimmt Blut (etwa 75 ml) von einem anästhesierten Kaninchen und zentrifugiert es 10 min bei 200 g, um plättchenreiches Plasma (PRP) zu erhalten. Ein Aliquot dieses PRP inkubiert man 10 min bei 37°C in Gegenwart eines Trägers oder Arzneimittels. Die Blutplättchenaggregation wird durch die Zugabe von Adenosindiphosphat und Adrenalin induziert. Man inkubiert die Röhrchen 3 min, zentrifugiert 3 min bei 10 000 g und nimmt ein 50 ml Aliquot der überstehenden Lösung für den Radio-Immunoassay auf Thromboxan B₂ (TxB₂).

b) Radio-Immunoassay von TxB₂

Das Gesamtinkubationsvolumen beträgt 150 μ, enthaltend . 50 μΐ ³H - TxB₂ (0,005 μ Ci), 50 ml der Probe oder von authentischem TxB„ in einem Bereich von 5 - 300 pg pro Röhrchen als Standard und 50 μΐ Kaninchen-Antisera für TxB₂ (in einer Konzentration, bei der 50% H-TxB₂ gebunden wird). Nach 1-stündiger Inkubation bei Raumtemperatur werden die Röhrchen weitere 16 - 20 h bei 4 c inkubiert. Man gibt dann 1 ml mit Dextran beschichtete Kohle zu den Röhrchen, die man dann weiter auf Eis 10 min lang inkubiert. Nach der Inkubation zentrifugiert man die Proben 10 min bei 10 000 g und gibt 500 ml der überstehenden Flüssigkeit zu 5 ml des Szintillationscocktails. Durch Messen der Radioaktivität in der überstehenden Flüssigkeit quantifiziert man die durch den Antikörper gebundene Menge an [ H]-TxB-. Die Konzentration an unmarkiertem TxB₂ in der Probe be-

stimmt man dann aus einer linearen Standardkurve.

Im oben beschriebenen Test führten die Verbindungen der Beispiele 1, 2 und 5 zu IC₁. -Werten von 5,0; 2,3 bzw. 12,3 μΜ. Der antihypertensive Wirkstoff Nifedipin besaß in diesem Test eine IC₅₀ >1000 μΜ. Die IC₅ -Werte stellen die Konzentration des Wirkstoffs dar, bei der eine 50%ige Inhibierung von TxB erzielt wird.

Einige der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen auch Phospholipase A~

IQ (^pLA2^ inhibierende Aktivität und stellen somit antiinflammatorische und antiallergische Wirkstoff dar. Insbesondere Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Ar einen Arylrest bedeutet, der einen 2-Nitrosubstituenten aufweist, besitzen eine derartige Aktivität. So führt beispielsweise die Verbindung des Beispiels 2 bei einer Konzentration von 100 μΜ zu einer 77%igen Inhibierung der PLA»-Aktivität. Die PLA-Aktivität wurde bestimmt nach einem Verfahren gemäß Franson, R.C, Kapitel 12, Intracellular Metabolism of Ingested Phospholipids. Liposome: aus Physical Structure to Therapeutic Applications, North-Holland Biomedical Press, 1981, Seiten 349-380 (umfaßt auch die Bestimmung der Hydrolyse von E.coli Membranphospholipi-

1 4 den und die Freisetzung freier [1- !Oleinsäure aus der C-2-Stellung der Phospholipide durch Plättchen-PLA» von Menschen).

Die oben näher definierten Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin B ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxycarbonyl-, Carboxyl- oder gewünschtenfalls substituierte Niedrigalkylgruppe bedeutet, mit der Maßgabe, daß

a) r nicht für Null stehen kann und

b) ρ für 1 oder 2 steht, falls Y für -S- oder -NR steht,

kann man erfindungsgemäß herstellen, indem man die entsprechenden Verbindungen der folgenden Formeln

Ar

R NH.

II

III

.CO₂R'

IV

1

worin Ar, R, R und R die oben angegebenen Bedeutungen

1 besitzen und einer der Reste T oder T für A und der andere für B steht, wobei A und B die unmittelbar oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt. Die Umsetzung führt man in geeigneter Weise durch, indem man in einem inerten Lösungsmittel, das vorzugsweise polar ist, wie Ethanol, Toluol, Dimethylformamid, Isopropanol oder Acetonitril, erhitzt, z.B. auf Rückflußtemperatur.

Bei einer zweiten Arbeitsweise zur Herstellung der oben definierten Verbindungen der allgemeinen Formel I, wobei die oben bei der ersten Arbeitsweise unter a) und b) aufgeführten Maßgaben weiterhin Gültigkeit besitzen, setzt man eine entsprechende Verbindung der oben ge-

zeigten allgemeinen Formel II mit einer entsprechenden Verbindung der folgenden allgemeinen Formel V um,

RHN

(V)

1 2 worin Ar, R, R und R die oben angegebenen Bedeutungen

1 2 besitzen und einer der Reste T oder T für A und der

2 andere für B steht, mit der Maßgabe, daß, falls T für A steht, T keine gewünschtenfalls substituierte Aminogruppe bedeuten kann.

Diese Umsetzung führt man üblicherweise durch, indem man in einem inerten Lösungsmittel, das vorzugsweise polar ist, wie Ethanol, Acetonitril, Isopropanol, Toluol oder Dimethylformamid, erhitzt, z.B. auf Rückflußtemperatur.

Bei einer weiteren Arbeitsweise zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, wobei die oben

unter a) und b) aufgeführten Maßgaben weiterhin Geltung besitzen, setzt man eine Verbindung der allgemeinen Formel ArCHO mit den entsprechenden Verbindungen der nachstehend gezeigten Formeln VI und V um:

R-O

una

(VI)

CO₂R

RNH

(V)

10

1 2

Dabei besitzen Ar, R, R und R die oben angegebenen Be-

-j 2 deutungen und einer der Reste T oder T steht für A und der andere für B, mit der Maßgabe, daß, falls T für A steht, T dann keine gewünschtenfalls substituierte Aminogruppe bedeuten kann. Diese Umsetzung kann man durchführen, indem man die Reaktanten in einem inerten Lösungsmittel, das vorzugsweise polar ist, wie Ethanol, Acetonitril, Isopropanol, Toluol oder Dimethylformamid, erhitzt, beispielsweise am Rückfluß.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I kann man beispielsweise herstellen, indem man die entsprechenden Verbindungen der Formel

15 20

(CHR⁶) Z¹ ν

(VII)

25

und

Z²(CHR⁷) R³ w

(VIII)

umsetzt, In diesen Formeln besitzen B, R, R , R , R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen. Einer der

1 2

Reste Z oder Z bedeutet ein Halogenatom oder eine SuIfonyloxygruppe, während der andere Rest Z oder Z je nachdem für -YH bzw. Y oder OH oder 0 (wobei Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzt) steht und ν und w jeweils für 0, 1 oder 2 stehen, mit der Maßgäbe, daß,

(i) falls ν für 2 und Z² für YH oder Y~ steht, Z¹ dann auch eine Dialkylaminogruppe, z.B. -NMe_, oder eine quaternäre Ammoniumgruppe, z.B. -NMe, I steht, und

1 2 -

(ii) falls einer der Reste Z- oder Z für OH oder 0 steht, einer der Indizes ν oder w dann für 0 steht.

Die Umsetzung kann man in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base, z.B. K₉CO-, oder eines tertiären Amins, z.B. Triethylamin, durchführen. Die Anionen der erforderlichen Ausgangsverbindungen kann man nach dem Fachmann bekannten üblichen Verfahren herstellen und umsetzen. Als Beispiele für Sulfonyloxy kann man Alkyl- oder Aralkyl- oder Arylsulfonyloxy, z.B. Tosyloxy oder Mesyloxy, nennen.

Die Ausgangsverbindungen der Formel VII, worin Z einen wie oben definierten Halogen- oder Sulfonyloxyrest be- *^w deutet, kann man nach bekannten Verfahren herstellen, z.B. aus den entsprechenden Verbindungen der Formel

(CHR⁶)_VOH

(IX)

R 30

Es handelt sich dabei um Verfahren, die für die Umwandlung einer OH-Gruppe in ein Halogenatom oder eine

Sulfonyloxygruppe bekannt sind. 35

Verbindungen der Formel VIII/ worin ν für O steht, kann man herstellen, indem man .eine Verbindung der Formel X

R¹O₂C

(X) B NHR

worin R, R und B die hier angegebenen Bedeutungen besitzen, mit Verbindungen der Formel

Ar

CO₂ Alkyl ^(XI)

worin Ar und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt.

Verbindungen der Formel IX, worin ν für 1 oder 2 steht, kann man herstellen, indem man eine Verbindung der Formel

(XII) 30

worin ν für 1 oder 2 steht und Ar und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer wie zuvor definierten Verbindung der Formel X umsetzt.

Verbindungen der allgemeinen Formel VII, worin ν für und Z für -N(Alkyl) oder eine quaternäre Ammoniumgruppe stehen, kann man herstellen, indem man mit einer Verbindung der Formel

10 ^B

(XIII)

unter Verwendung von Formaldehyd und eines sekundären Amins eine Mannich-Reaktion durchführt und erforderlichenfalls das Produkt mit einem Alkylhalogenid umsetzt. Verbindungen der Formel VII, worin Z für Y~ oder O steht, kann man nach üblichen Verfahren her-

1 8

stellen. Steht Z beispielsweise für -OH, -NHR oder

2Q -SH, dann kann man die entsprechenden Anionen erhalten, indem man eine starke Base, z.B. Alkalimetallhydrid, wie NaH oder BuLi einsetzt. Stellt Y eine direkte Bindung dar, dann kann man die Carbanionen aus der entsprechenden Halogenverbindung unter Verwendung von beispielsweise Diisopropylaminlithium oder BuLi erhalten.

Bei allen zuvor beschriebenen Umsetzungen kann man die reaktiven Substituentengruppen, falls sie gegenüber den Reaktionsbedingungen empfindlich sind, schützen und QQ anschließend wieder von dem Schutz entkleiden.

Verbindungen der Formel I, worin R kein Wasserstoffatom bedeutet, kann man herstellen, indem man eine Verbindung der.Formel I, worin R für ein Wasserstoffgc atom steht, in Gegenwart einer starken Base, z.B.

einem Alkalimetallhydrid, mit einer Verbindung der Formel R-Halogen, worin R wie oben definiert ist, jedoch kein Wasserstoffatom bedeutet, umsetzt.

Verbindungen der Formel I mit funktioneilen Estergruppen, z.B. Cyanoethyl- oder tert.-Butylester, kann man erforderlichenfalls selektiv zu Verbindungen der Formel I mit Carboxylgruppen hydrolysieren. In alternativer Weise kann man die Carboxylgruppen verestern.

Maßnahmen, die im Rahmen der oben beschriebenen Verfahrensweisen üblich sind, können beispielsweise entnommen werden aus: Drugs of the Future, Vol.VI, No.7, 1981, Seiten 427-440.

Die Verbindungen der Formel I besitzen ein oder mehrere asymmetrische Zentren und können daher als optische Isomere und als Mischungen davon vorliegen. Alle diese Isomere und Mischungen sind erfindungsgemäß umfaßt.

Führt eine Verfahrensweise zur Herstellung von Mischungen derartiger Isomere, dann können übliche Trenntechniken zur Abtrennung eines spezifischen Isomers eingesetzt werden.

Bei allen den zuvor genannten Umsetzungen können di_oe Verbindungen der Formel I in Form der freien Base oder gewünschtenfalls als Säureadditionssalze isoliert werden. Zu diesen Salzen zählen beispielsweise solche mit pharmazeutisch verträglichen Säuren, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Salpeter-, Essig-, Zitronen-, Wein-, Fumar-, Bernstein-, Malon-, Ameisen- und Maleinsäure und Organosulfonsäuren, wie Methansulfon- oder p-Tolylsulfonsäure.

Falls saure Substituenten vorhanden sind, dann kann man auch Salze' mit Basen, z.B. Alkalimetall- (wie Natrium), oder Ammoniumsalze, herstellen. Diese Salze der Verbindungen der Formel I sind erfindungsgemäß umfaßt.

Sind basische Substituenten vorhanden, dann kann man quaternäre Ammoniumsalze erhalten, indem man mit einem Alkylierungsmittel, beispielsweise mit Alky!halogeniden, quaternisiert

10

Die für die oben beschriebenen Verfahren eingesetzten Ausgangsverbindungen sind bekannt oder können nach entsprechenden Arbeitsweisen für die Herstellung der bekannten Verbindungen hergestellt werden.

Gegenstand der Erfindung sind auch pharmazeutische Mittel, die mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches. Salz davon, enthalten.

Für die pharmazeutischen Mittel kann jeder bekannte geeignete Träger eingesetzt werden. In einem derartigen Mittel kann der Träger fest, flüssig oder eine Mischung aus einem Feststoff und einer Flüssigkeit sein. Zu den Mitteln in fester Form zählen Pulver, Tabletten und Kapseln. Ein fester Träger kann aus einer oder mehreren Substanzen bestehen, die auch die Funktion von Geschmacksstoffen,. Gleitmitteln, solubilisierenden Mitteln, Suspendxermitteln, Bindemitteln oder die Tablette desintegrierenden Mitteln übernehmen können. Der Träger kann auch ein Material zum Einkapseln sein.

Bei den Pulvern ist der Träger ein feinverteilter Feststoff, der mit dem feinverteilten Wirkstoff vermischt vorliegt. Bei den Tabletten ist der Wirkstoff mit einem

Träger vermischt, der die erforderlichen bindenden Eigenschaften besitzt und in geeigneten Anteilen vorhanden ist. Die Tabletten sind in der gewünschten Form und Größe kompaktiert. Die Pulver und Tabletten enthalten 5 - 99% und vorzugsweise 10 - 80% des Wirkstoffs. Geeignete feste Träger sind Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talk, Zucker, Lactose, Pectin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Tragant, Methylcellulose, Natriiumcarboxymethylcellulose, niedrigschmelzende Wachse und Kakaobutter. Mit dem Ausdruck "Mittel" sind Formulierungen umfaßt, bei denen der Wirkstoff durch ein Einkapseln des Materials als Träger umhüllt ist, so daß eine Kapsel vorliegt, bei der der Wirkstoff (mit oder ohne weitere Träger) durch Träger umgeben ist und somit damit zusammen vorliegt. In ähnlicher Weise sind Gelatinekapse]η umfaßt.

Mittel in Form einer sterilen Flüssigkeit sind beispielsweise sterile Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirupe und Elixiere.

Der Wirkstoff kann in einem pharmazeutisch verträglichen Träger gelöst oder suspendiert sein. Bei einem derartigen Träger handelt es sich beispielsweise um steriles Wasser, ein steriles organisches Lösungsmittel oder eine Mischung aus beiden. Der Wirkstoff kann beispielsweise in einem geeigneten organischen Lösungsmittel gelöst sein. Dafür eignet sich beispielsweise wäßriges Propylenglykol, das 10-75 Gew.-% Glykol enthält. Andere Mittel kann man "herstellen, indem man den feinverteilten Wirkstoff in wäßriger Stärke oder in einer Natriumcarboxymethylcelluloselösung oder in einem geeigneten Öl, beispielsweise Erdnußöl, dispergiert.

Die pharmazeutischen Mittel liegen vorzugsweise in Ein-

heitsdosisform vor. Das Mittel ist in Dosiseinheiten unterteilt, welche die geeignete Menge des Wirkstoffs enthalten. Die Einheitsdosisform kann ein Mittel in Form einer Packung sein, wobei die Packung spezifische Mengen des Mittels, beispielsweise gepackte Pulver oder Ampullen oder Fläschchen, enthält. Die Einheitsdosisform kann eine Kapsel, eine Gelatinekapsel oder eine Tablette selbst sein. Die Einheitsdosisform kann jedoch auch die geeignete Anzahl aller dieser drei in Form einer Packung sein. Die Menge des Wirkstoffs in einer Dosiseinheit des Mittels kann so variiert und eingestellt werden, daß sie 10 - 500 mg oder mehr, beispielsweise 25 mg bis 250 mg beträgt, je nach dem speziellen Bedürfnis und der Wirksamkeit des Wirkstoffes. Erfindungsgemäß sind auch die Verbindungen ohne einen Träger umfaßt, wobei die Verbindungen in Einheitsdosisform vorliegen. Aufgrund der Ergebnisse der Tierversuche beträgt die Dosis an einer Verbindung der allgemeinen Formel I für die Behandlung von Erwachsenen von etwa 5 mg bis 500 mg pro Tag in Abhängigkeit von der Wirksamkeit der Verbindung.

Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung und zur Erläuterung der Verfahren zur Herstellung derselben. Da die Endprodukte lichtempfindlich sein können, sollte Licht während und nach der Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen wenn immer möglich ausgeschlossen werden.

-25-Beispiel 1_

1 , 4-Dihydro-2- (imidazol-1 -ylmethyl) -6-inethy 1-4- (3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-ethyl-5-methyldiester 5

Eine Mischung aus 2-(3-Nitrobenzyliden)-acetoacetat (2,5 g; 0,01 Mol), Ethyl-4-(imidazol-1-yl)-acetoacetat (3 g, 50%iger Überschuß), 20 ml Ethanol und konzentriertem Ammoniak (1 ml; Dichte 0,880) rührt man 1 h und erhitzt 5 h am Rückfluß. Man zieht das Lösungsmittel bei vermindertem Druck ab und chromatographiert den Rückstand an Aluminiumoxid (Act I, neutral 120 g), wobei man am Anfang CHCl., als Eluierungsmittel zum Entfernen der'Nebenprodukte und dann 10% MeOH in CHC1_ zum Eluieren der Titelverbindung einsetzt.

Nach Behandeln der Titelverbindung in Ethanol mit ethanolischer HCl erhält man das Hydrochlorid-Hemihydratsalz dieser Titelverbindung mit Schmp. 144 - 146 C. 20

Analyse für C_O1H_„H .0,-HCl·1/2H_o0:

	53	C	5	H	1 1	N
ber. :	53	,45	4	,13	11	,87%
gef. :	,46	,86	,67%

Beispiel

1,4-Dihydro-2-[2-(imidazol-1-yl)-ethyl]-6-methyl-4-(2-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäurediethylester

a) Eine Mischung aus 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäurediethylester (7,5 g; 0,02 Mol), Dimethylaminhydrochlorid (2,44 g; 0,03 Mol),

Paraformaldehyd (0,9 g; 0,03 Mol), 35 ml Ethanol und 4 Tropfen konzentrierter HCl erhitzt man 10 h am Rückfluß. Man zieht das Lösungsmittel dann ab und verteilt den Rückstand zwischen verdünnter wäßriger Chlorwasserstoffsäure und Ethylacetat/Diethylether. Die wäßrige Säurephase trennt man ab, macht mit Ammoniak basisch und extrahiert in Ether zurück. Man trocknet den Etherextrakt und zieht ab, wobei man ein Öl erhält Dieses eluiert man von einer Aluminiumoxid (250 g, Merck Act I)-Säule unter Verwendung von CHCl₃ als Eluierungsmittel und erhält 4 g 1,4-Dihydro-6-methyl-2-(2-dimethylaminoethyl)-4-(2-nitrophenyl)-pyridin-S^-dicarbonsäurediethylester, der beim Stehen kristallisiert und den man aus Diisopropylether (10 ml) umkristallisiert, wobei man 1,8 g der kristallinen Verbindung erhält.

b) Eine Mischung aus dem oben in Stufe a) erhaltenen Produkt (2,15 g, 5 mMol), Imidazol (2,72 g; 40 mMol)

2Q und 50 ml Chlorbenzol erhitzt man 3 Tage am Rückfluß. Man kühlt die Lösung dann, wäscht dreimal mit Wasser, trocknet und engt ein. Man kristallisiert den Rückstand aus Ethylacetat und erhält 1,4 g (61,6%) des Produkts mit einem Schmp. von 195 - 198°C. Man suspendiert die Base in 5 ml heißem Ethanol und gibt Maleinsäure (0,375 g, 5%iger Überschuß) zu, wobei man eine klare Lösung erhält. Beim Kühlen in Eis trennt sich das kristalline Maleinsäuresalz der Titelverbindung ab, das man abfiltriert (1,55 g).

30

Nach Umkristallisation aus 6 ml Ethanol erhält man 1,3 g der Titelverbindung mit Schmp. 140 - 141°C.

Analyse für 35

	56	C	5	H	9	N
ber. :	57	,84	5	,30	9	,82
gef.:	,10	,60	,50

Bei spiel 3

1,4-Dihydro-2-[2-(1-imidazolyl)-ethyl]-6-methyl-4-(2-nitrophenyl)-pyridin-3, 5-dicarbonsäuredimethy!ester

In einer dem Beispiel 2(b) analogen Weise setzt man 1,4-Dihydro-6-methyl-2-(2-(dimethylaminoethyl)-4-(2-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäuredimethylester (1,61 g; 4 mMol) unter Lichtausschluß mit Imidazol (2,17 g; 32 mMol) in Gegenwart von 40 ml Chlorobenzol um, wobei man 0,39 g der Titelverbindung erhält.

Diese suspendiert man in 4 ml warmem Isopropylalkohol, gibt Maleinsäure (0,113 g; 1,05 Äquivalent) und rührt die Mischung 2 h bei Raumtemperatur, wobei man 0,46 g des Maleinsäuresalzes mit Schmp. 176 - 177°C erhält.

Analyse für C₂₁H₂₂N₄O₅-C₄H₄O:

20

	55	C	4	H	10	N
ber. :	55	,35	5	,83	10	,33%
gef. :	,71	,02	,03%

Beispiel 4_

25

1,4-Dihydro-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-6-[(3-pyridyloxy) methyl]-pyridin-3,S-dicarbonsäure-S-ethyl-S-methyldiester

Man erhitzt Ethyl-2-(3-nitrobenzyliden)-acetoacetat (6,47 g; 0,026 Mol), Ethyl-3-oxo-4-(3-pyridyloxy)-butanoat (5,8 g; 0,026 Mol) und 2,5 ml Ammoniak (Dichte 0,88) 7 h in Ethanol am Rückfluß. Man zieht das Lösungsmittel bei vermindertem Druck ab, verteilt den Rückstand zwischen 2N Chlorwasserstoffsäure und Diethylether, extrahiert die wäßrige Säure mit Chloroform, wäscht es

mit verdünnter Ammoniaklösung, trocknet über MgSO. und engt ein. Den Rückstand reinigt man chromatographisch an Siliziumdioxid mit Chloroform als Eluierungsmittel, wobei man ein erstes Hauptprodukt der Titelverbindung erhält. Dieses löst man in Ethylacetat und behandelt mit ethanolischer HCl. Nach Einengen auf ein geringes Volumen und anschließender Zugabe von Diethylether erhält man das Hydrochloridsalz der Titelverbindung (4,15 g) mit Schmp. 201 - 2O3°C.

Analyse für C₂₃H₂₃N₃O₇-HCl:

	56	C	4	H	8	N
ber. :	56	,39	5	,94	8	,58%
gef. :	,53	,22	,91%

Beispiel

2-[2-(1-Benzimidazolyl)-ethyl]-4-[2,3-dichlorphenyl]-1,4-dihydro-6-methylpyridin-3,5-dicarbonsäuredimethyl- ^⁰ ester

Eine Mischung aus 4-(2,3-Dichlorphenyl)-1,4-dihydro-6-methyl-2-(2-(dimethylaminoethyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäuredimethylester (2,14 g; 5 mMol), Benzimidazol (2,36 g; 20 mMol), 1 , 8-Diazabicyclö [5 . 4 '.O] "undec-7-en (0,75 g; 5 mMol) und 50 ml Chlorbenzol erhitzt man 24 h am Rückfluß. Man verdünnt die Lösung dann mit 50 ml Chloroform, wäscht mit Wasser, trocknet und engt ein. Man verreibt den Rückstand dreimal mit warmem Toluol und erhält die Titelverbindung (1,5 g). Diese suspendiert man in 25 ml Methylacetat und säuert mit ethanolischer HCl an, worauf das Hydrochlorid (1,5 g) präzipitiert, das man aus wäßrigem Methanol (1:1) umkristallisiert; Schmp. 155 - 158°C.

	-29-	-1/2H₂O:	4	H	7	N
Analyse	für C₂₅H₂₃Cl₂N₃O₄-HCl	C	4	,62	7	,70%
		55,01		,46		,50%
	ber. :	54,96
	gef. :

Beispiel 6_

4-(2 , 3-Dichlorphenyl) -1, 4-dihydro-2-methyl-6- (2-.[2- _ methyl-(1-imidazolyl)]-ethyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-dimethylester

Eine Mischung aus 4-(2,3-Dichlorphenyl)-1,4-dihydro-6-methyl-2-(2-dimethylaminoethyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-dime.thylester (2,14 g; 5 mMol) , 2-Methylimidazol (1,64 g; 20 mMol), 1,8-Diazabicyclo [5.4.0]undec-7-en (0,75 g; 5 mMol) und 50 ml Chlorbenzol erhitzt man

24 h am Rückfluß. Man kühlt die Lösung, verdünnt mit

25 ml Chloroform, wäscht mit 100 ml Wasser, trocknet und engt ein. Man chromatographiert den Rückstand an Silikagel (50 g, Act I), wobei man Chloroform/Methanol als Eluierungsmittel verwendet. Man erhält die Titelverbindung. Diese suspendiert man in 10 ml Methanol und säuert durch Zugabe von Maleinsäure (0,5 g; 5%iger Überschuß) an, wobei man eine klare Lösung erhält, die man dann mit 10 ml Ether verdünnt, worauf das kristalline Maleatsalz präzipitiert (1,65 g) mit Schmp. 197 - 198°C.

Analyse für C₂₂H₂₃Cl₂N₃O₄-C₄H₄O₄: 30

	53	C	4	H	7	N
ber. :	54	,80	4	,69	6	,24%
gef. :	,15	,75	,97%

-30-Beispiel 7

4-(2,3-Dichlorphenyl)-1,4-dihydro-2-[2-(1-imidazolyl)-ethyl]-6-methylpyridin-3,5-dicarbonsäure-dimethylester

Gemäß der in Beispiel 6 beschriebenen Arbeitsweise, wobei man jedoch Imidazol anstatt von 2-Methylimidazol einsetzt, erhält man die Titelverbindung als Maleatsalz mit Schmp. 180 - 182°C.

Analyse für C₀₁H₀₁N^Cl₀O₇₁-C₄H-O.:

	53	C	4	H	7	N
ber. :	52	,01	4	,45	7	,42%
gef. :	,99	,37	,66%

Beispiel 8

1,4-Dihydro-2-[2-(1-imidazolyl]-ethyl)-6-methyl-4-(3-_n nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-diethylester

1,4-Dihydro-6-methyl-2-(2-dimethylaminoethyl)-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-diethylester (1,72 g, 4 mMol; hergestellt in analoger Weise wie in Beispiel 2(a) beschrieben), 1 ml Methyljodid und 20 ml Methanol erhitzt man 1 h am Rückfluß und engt dann ein, wobei man ein glasartiges Produkt erhält.

Dieses löst man in 20 ml Chlorbenzol und gibt Imidazol (2,17 g; 32 mMol) zu. Man erhitzt die Mischung 13 h am Rückfluß, läßt über Nacht auf Raumtemperatur abkühlen, wäscht dann dreimal mit Wasser, trocknet und engt zu einem Feststoff (0,68 g) ein.

Die Probe suspendiert man in siedendem Methanol (5 ml) und gibt ethanolische HCl zu, worauf man eine saure Lösung erhält. Man kühlt diese in Eis und verdünnt mit

15 ml Ether. Das erhaltene Präzipitat verreibt man in Eis, sammelt und trocknet (0,82), wobei man die Titelverbindung als HCl-1/4H₂O-Salz erhält, Schmp. 174-175°C,

Analyse für C₃₃H N 0_g-HCl-1

	55	C	5	H	1	1	N
ber. :	55	,76	5	,60	1	0	,31%
gef. :	,96	,50		,98%

Beispiel

1,4-Dihydro-2-(1-imidazolylmethyl)-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-diethylester

3-Nitrobenzaldehyd (1,51 g; 10 mMol), Ethyl-3-aminocorotonat (1,34 g, 10 mMol) und Ethyl-3-oxo-4-{1-imidazolyl)-butanoat-Qxalat (2,86 g, 10 mMol) erhitzt man zusammen 30 min unter Stickstoff in 50 ml absolutem Ethanol. Man gibt Ammoniak (3 ml; 43,5 mMol; Dichte 0,880) zu der heißen Suspension, worauf sich nach weiterem 1-stündigem am Rückflußkochen eine klare Lösung ergibt, aus der sich dann ein Feststoff absetzt. Nach 5-stündigem Erhitzen am Rückfluß läßt man die Mischung über Nacht unter Stickstoff und Lichtausschluß abkühlen.

Man entfernt, und verwirft das Präzipitat, engt das Filtrat zu einem Öl ein, das man zwischen 25 ml Ether und 10 ml 2N Chlorwasserstoffsäure verteilt, extrahiert die Säurephase mit weiterem Ether (2x15 ml) und wäscht die vereinigten Etherphasen mit 10 ml Wasser, die man anschließend verwirft. Man vereinigt die Säurephase und das Waschwasser und extrahiert mit 3 χ 20 ml Chloroform. Man vereinigt die CHCl--Extrakte, trocknet über Na₃SO₄ und engt zu einem Schaum (1,99 g)

ein. .Diesen kristallisiert man aus 30 ml Ethylacetat, wobei man 1,2 g der Titelverbindung mit Schmelzpunkt 137 - 140 C erhält. Dieses iMaterial behandelt man mit ethanolischer HCl und kristallisiert aus Ethylacetat/-

Ethanol um, wobei man das HCl-HpO-SaIz (0,84 g) erhält, Schmp. 132 - 137°C.

Analyse	für C,	O:	53	C	5	H	1	N	3%
			53	,4	5	,5	1	1,	1%
			,8		,4		1,

>2^H24^N4°6'



-HCl-H₂

ber. :
gef. :

Beispiele 10-14

Nach dem im Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Verfahren erhält man unter Verwendung der im nachstehenden Reaktionsschema aufgeführten Reaktanten

12

die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel Ia:

1	Bei spiel Nr.	R	R¹	R²	_R11/,2	R¹³	-X³-	Schmelzpunkt
	10	H	-(CH₂J₂C	N Et	H,2-NO₂	Me
5	11	H		Et	H,3-NO₂	Me		150-156 (HCl- Hemihydrat)
	12	H	Me	Et	H,2-Cl	Me	K^₂-	190
	13	H	¹Pr	Et	H,3-NO₂	Me	-CH₂-	115-117 (HCl- Ethanolatsalz)
O	14	H	Me	Et	2,3^iCl	Me	KH₂-
	15	H	Et	Et	H,3-NO₂	EtO₂C-	KH,-
	16	H	Me	Et	H,3-NO₂	EtO₂CCH₂-	KH₂-
5

Beispiele 17-20

Die Verbindungen der Beispiele 10 und 11 hydrolysiert man bei basischen Bedingungen (unter Verwendung von wäßrigem 1,2-Dimethoxymethan) bzw. bei sauren Bedingungen, wobei man die folgenden Verbindungen erhält:

Beispiel 17: 1,4-Dihydro-2-(imidazol-1-ylmethyl)-6-methyl-4-(2-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-ethylester.

Beispiel 18: 1,4-Dihydro-2-(imidazol-1-yl-methyl)-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-ethylester.

Die Verbindungen der Beispiele 15 und 16 hydrolysiert

man bei basischen Bedingungen, wobei man die folgenden Verbindungen erhält:

Beispiel 19: 1,4-Dihydro-2-(1-imidazolylmethyl)-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5,6-tricarbon-

säure-3,5-diethylester

Beispiel 20: 1,4-Dihydro-3-carbethoxy-5-carbomethoxy-2-(1-imidazolylmethyl)-A-(3-nitrophenyl) pyridin-6-essigsäure.

Beispiel 2_1_

Die Verbindung des Beispiels 1 behandelt man mit Natriumhydrid und Ethylchloracetat und erhält den 1,4-Dihydro-1-carbethoxymethyl-2-(imidazol-1-ylmethyl) 6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-ethyl-5-methylester.

Beispiele 22-32

Gemäß dem in Beispiel 9 beschriebenen Verfahren und nach dem folgenden Reaktionsschema:

CO₂Et Ar

R O₂C .1.CO₂Et

^r=^N Rückfluß

Γ= ν Rückfluß J j

N /S Efhsnnl I 'I

B NH₉ ⁺ /^V N^ Ethanol Λ _N Λ/Ν

erhält man die folgenden Verbindungen der Formel I

Bei spiel	Ar	R¹	B	Schmelzpunkt
Nr.				( C)
22	3-Nitrophenyl	Et	NH₂	174-175 (Maleat)
23	Pentafluor- phenyl	Me	Me	200-208 (HCl)
24	2-Trifluor- methylphenyl	Me	Me	165-168 (Succinat
25	3-Methyl- thien-2-yl	Me	Me	155-159 (Succinat
26	Chinol-4-yl	Me	Me	153-156 (diHCl,H₂O Salz
27	Benzofurazan- 4-yI	Me	Me	186,5-190 (HCl)

2 8 3-Nitrophenyl

₂- Me

29	Naphth-1-yl	Me	Me
30	2-(Difluor- methoxy)-phenyl	Me	Me
31	3-Cyanophenyl	Me	Me
32	2-Methoxy- phenyl	Me	Me

-36-Beispiel 23

' > 1 ,4-Dihydro-2- (imidazol-1 -ylmethyl) -6-methy 1-4- (3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-(2-methoxy)-ethy1-5-methylester 5

Eine Mischung aus Methyl-2-(3-nitrobenzyliden)-acetoacetat (2,5 g; 0,01 Mol), 20 ml Ethanol und 2-Methoxyethyl-3-amino-4-(imidazol-1-yl)-crotonat (3 g) erhitzt man 5 h am Rückfluß und erhält die Titelverbindung. 10

Beispiel 3_4_

4-(2,3-Dichlorphenyl)-1,4-dihydro-2-(1-imidazolylmethyl)-

6-methylpyridin-3,5-dicarbonsäure-dimethylester 15

Pyridiniumperbromid-hydrobromid (5,6 g; 17,5 mMol) gibt man zu einer gerührten, mit Eis gekühlten Lösung von 4- (2,3-Dichlorphenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dicarbonsäure-dimethylester (5,55 g, 15 mMol) und 2g Pyridin in 80 ml Methylenchlorid. Man rührt die Lösung 40 min bei der Temperatur von Eis und wäscht dann einmal mit 100 ml eiskaltem Wasser. Man trennt die organische Phase ab, gibt Imidazol (6,8 g; 0,1 Mol) und anschließend wasserfreies Na₃SO₄ zu und filtert die Lösung nach 20-minütigem Trocknen, um Na₇SO₄ zu entfernen. Anschließend engt man ein und erhitzt den Rückstand 40 min auf einem Dampfbad. Man löst den Rückstand dann in EtOAc, wäscht zweimal mit 50 ml Wasser, trocknet, engt ein und kristallisiert aus 15 ml Methylacetat, wobei man die kristalline Titelverbindung (3,34 g) erhält. Diese suspendiert man in Isopropylalkohol/Methylacetat (2:3 V/V) und säubert mit ethanolischer HCl an, wobei man beim Kühlen das Hydrochloridsalz erhält, Schmp. 167 - 170°C.

-37-Analyse für C₂₀H₁₉N₃Cl₂O₄-HCl 0,5

	49	C	4	H	8	N
ber. :	49	,86	4	,39	8	,72
gef. :	,98	V 3 4	,54

Beispiel 3_5_

1,4-Dihydro-2-(1-imidazolylmethy1)-6-methyl-4-(3-

nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-dimethylester

Wie in Beispiel 34 beschrieben setzt man 1,4-Dihydro-2,6· dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3,5-dimethylester mit Pyridiniumperbromid-hydrobromid und dann mit Imidazol um, wobei man die Titelverbindung erhält, Schmp. 223 - 224°C (Hydrochloridsalz).

Analyse für C_2QH H₄Og-HCl:

²⁰ ber.:

gef.:

	C	4	H	1	2	N	8%
53	,51	4	,72	1	2	,4	Q Q. ö *o
53	,66	,95		,4

Claims

Erfindungsanspruch

1. Verfahren zur Herstellung von 1,4-Dihydropyridinen der folgenden allgemeinen Formel (I):

* Ti ΪΤ <

(I)

worin

Ar einen gewünschten vollsubstituierten Arylrest bedeutet;
25

R ein Wasserstoffatom oder eine gewünschtenfalls

substituierte Alkyl- oder Aralkylgruppe bedeutet; 2

R und R , die gleich oder verschieden sind, ein

Wasserstoffatom oder einen gesättigten oder unge-3Q sättigten, cyclischen oder acyclischen

aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten, der gewünschtenfalls durch eine oder mehrere Halogen-, Hydroxy-, Carboxy-, CN-, Alkoxy-, Alkylthio-, Aryloxy-, Alkoxycarbonyl-, Amino-, substituierte Amino- oder gewünschtenfalls substituierte Aryl-

gruppe(n) substituiert ist;

1Q S 8 .i - ? 7 R Γ: 9 ?

A eine Gruppe der Formel -XR bedeutet, worin

X für eine Gruppe der Formel -(CHR⁶) -Y-(CHR⁷) oder -(CHR⁶) -0-(CHR⁷) - steht,

wobei in diesen Formeln

Y für -S-, NR oder eine direkte Bindung steht, ρ und q jeweils für 0,1 oder 2 stehen, mit der

Maßgabe, daß ρ und q nicht'beide 0 bedeuten, wenn

Y eine direkte Bindung darstellt,

einer der Indizes r und s für 0,1 oder 2 steht

und der andere für 0 steht, und 15

6 7 8

R , R und R unabhängig voneinander ein Wasserstoff atom oder einen Niedrigalkylrest bedeuten, und

R einen gewünschtenfalls substituierten, ein Stick-20

stoffringatom enthaltenden Heteroarylrest darstellt, der gewünschtenfalls andere Heteroatome enthält, die ausgewählt sind unter Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel; und

β ein Wasserstoffatom, eine Carboxylgruppe, eine Niedrigalkoxycarbonylgruppe, eine gewünschtenfalls durch eine Niedrigalkoxygruppe, eine Carboxylgruppe, eine Niedrigalkoxycarbonylgruppe oder eine Aminogruppe, substituierte Niedrigalkylgruppe oder eine gewünschtenfalls durch eine oder zwei Niedrigalkylgruppen substituierte Aminogruppe bedeutet/

oder eines Salzes davon,

gekennzeichnet dadurch, daß man 35

9 7 fi P 9 ^Λ

40

(i) Verbindungen der Formeln (II), (III) und (IV)

T

R NH.

II

Ill

und

.CO₂R'

IV

worin Ar, R, R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und einer der Reste T oder T für A und der andere Rest für B steht, wobei A die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und B für ein Wasserstoffatom oder eine Carboxyl-, Niedrigalkoxycarbonyl- oder gewünschtenfalls substituierte Niedrigalkylgruppe steht,

mit der Maßgabe, daß

a) R nicht für Null stehen kann,

b) falls Y für -S- oder -NR- steht, ρ dann für 1 oder 2 steht,

zu einer entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel (I) umsetzt; oder

ii) eine Verbindung der folgenden Formel (II)

R O₂C

Ar

ii

mit einer Verbindung der. folgenden Formel (V)

RHN

(V)

worin

1 2

Ar, R, R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und

1 2 einer der Reste T oder T für A steht und der andere Rest für B steht, wobei A und B die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit der

! ν h. o ,1 - / /hi

2 1

Maßgabe, daß, falls T für A steht, T dann nicht eine gewünschtenfalls substituierte Aminogruppe bedeutet,

und mit der weiteren Maßgabe, daß a) R nicht für Null stehen kann und

b) falls Y für -S- oder-NR - steht, ρ dann für 1 oder 2 steht,

zu einer entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel (I) umsetzt; oder

iii) Verbindungen der Formeln

ArCHO,

²⁰ R¹O C

w und _T ¹ 0

(VI) (V)

worin

1 2

Ar, R, R und R die oben angegebenen Bedeutungen

besitzen und

einer der Reste T¹ oder T² für A steht und der andere Rest für B steht, wobei A und B die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit der Maßgabe, daß, falls T² für A steht, T keine gewünschtenfalls substituierte Aminogruppe

bedeutet, und mit der weiteren Maßgabe, daß,

a) R ' nicht für Null stehen kann und

b) falls Y für -S- oder -NR- steht, ρ dann für 1 oder 2 steht,

zu einer entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel (I) umsetzt; oder

iv) eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel (VII)

(CHR⁶)_vZ¹

(VII)

mit einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel (VIII)

2 7 3 Z (CHR ) R

(VIII)

worin

B, R, R , R , R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,

1 2
einer der Reste Z oder Z für ein Halogenatom

oder eine Sulfonyloxygruppe steht und der andere Rest Z¹ und Z² für -YH, -Y , -OH oder -0® steht,

i Q S ß ^ - 9 7 G Γ= 9

wobei Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, und

ν und w jeweils unabhängig voneinander für 0, 1 oder 2 stehen,

mit der Maßgabe, daß

a) falls ν für 2 und Z² für -YH oder -Y stehen, Z dann auch eine Dialkylamino- oder quaternäre Ammoniumgruppe bedeuten

kann und

1 2

b) falls einer der Reste Z oder Z für -OH

oder -0 steht, einer der Indizes ν oder w dann für 0 steht,

umsetzt; oder

v) eine wie oben definierte Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, in Gegenwart einer starken Base mit einem Alkylierungsmittel der Formel

' R - Z³

worin R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, jedoch nicht für ein Wasserstoffatom stehen kann, und

Z ein Halogenatom oder eine Sulfonyloxygruppe bedeutet,

zu einer entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel (I) alkyliert; oder

HG G Q λ . O 7 £ Γ. 0

vi) eine wie oben definierte Verbindung der allgemeinen Formel (I), die eine Estergruppe aufweist, gewünschtenfalls selektiv zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) hydrolysiert, welche eine Carboxylgruppe besitzt; oder

vii) eine wie oben definierte Verbindung der allgemeinen Formel (I), die eine Carboxygruppe aufweist, zu einer wie oben definierten Verbindung der allgemeinen Formel (I), die eine 5 . Estergruppe aufweist, verestert; oder

viii) eine wie oben definierte Verbindung der allgemeinen Formel (I), die eine Carboxylgruppe aufweist, mit einer Base zu einem Salz davonumsetzt oder ein Carboxylatsalz einer Verbindung

der allgemeinen Formel (I) durch Ansäuern in die freie Säure überführt; oder

ix) eine wie oben definierte Verbindung der allgemeinen Formel (I) durch Zugabe einer Säure in

ein Säureadditionssalz davon überführt oder ein Säureadditionssalz durch Zugabe einer Base in eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) überführt; oder

x) eine wie oben definierte Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit einem basischen Substituenten durch Umsetzung mit einem Alkylierungsmittel in ein quaternäres Ammoniumsalz davon überführt.
2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß R einen mono- oder bicyclischen, ein Stickstoffringatom enthaltenden Heteroarylrest mit 5 bis 10 Ringatomen darstellt.
3. Verfahren nach Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß R einen Imidazolyl-, Pyridyl-, Thiazolyl-, Pyrrolyl-, Benzimidazolyl-, Chinolyl-, Isochinolyl- oder Imidazopyridylrest bedeutet.
4. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß X für -NH-, -0-, -S-, -

-CH(CH₃)-, -CH(CH₃)CH₂-, -CH₂CH(CH₃)-, -OCH₂-, -CH₂O-, ₂O- oder für eine Gruppe der Formel -CH₂-Z-CH₂-, J₂-Z-CH₂- oder CH₃-Z-(CH₂)₂ steht, wobei Z für

S, NH oder eine direkte Bindung steht.

Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 4, gekennzeichnet dadurch, daß Ar einen gewünschtenfalls substituierten Phenyl-, Pyridyl-, Chinolyl- oder Benzimidazolylrest bedeutet.

Verfahren nach Punkt 5, gekennzeichnet dadurch, daß Ar einen 2- oder 3-Nitrophenyl-, 2,3-Dichlorphenyl-, 2-Trifluormethylphenyl-, Pentafluorphenyl-, Naphthyl-, Pyridyl- oder Halopyridylrest bedeutet.
7. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 6, gekennzeichnet dadurch, daß B für H, CH₃-, NH₂-, NMe₃-, NHMe-, NH₂CH₂-, CH₃CH₂-, CH₃OCH₂-, CH₃OOC-, HOOC-,

HOOCCH₀- oder CH^OOCCH-r steht.
^{2 3 2}
8. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 7, gekennzeichnet dadurch, daß R in den hergestellten Verbindungen für ein Wasserstoffatom oder einen Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, Benzyl-, Carbethoxylmethyl- oder Carbmethoxymethylrest steht.
9. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 8, gekennzeichnet dadurch, daß man Verbindungen herstellt,

1 2

worin R und/oder R ein Wasserstoffatom oder eine gesättigte oder ungesättigte acyclische Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gewünschtenfalls durch einen Arylrest mit 5 bis 10 Ringatomen, eine Niedrigalkoxy-, Amino-, Diniedrigalkylamino-, Carboxy- oder Niedrigalkoxycarbonylrest substituiert ist, bedeutet(n).
10. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 9, gekennzeichnet dadurch, daß man Verbindungen herstellt,

1 2

worin R und/oder R ein Wasserstoffatom oder einen Methyl-,Ethyl-,n-Propyl- ,Isopropyl-,Butyl-, Methoxymethyl-,Ethoxymethyl-,Methoxy-,Propyl-,Aminomethyl-,2-Aminoethyl-,3-Aminopropyl-,Dimethylaminoethyl-,2-Carboxyethyl-,Methoxycarbonylmethyl-, Ethoxycarbonylmethyl-,Pyridylmethyl-,Pyridylethyl-, Imidazolylmethyl- oder Imidazoylethylgruppe bedeuten(t)
11. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß

man folgende Verbindungen der allgemeinen Formel (I)

1,4-Dihydro-2-[2-(imidazol-1-yl)-ethyl]-6-methyl-4-(2-nitrophenyl)pyridin-3,5-dicarbonsäure-diethylester;

1,4-Diyhdro-2-(imidazol-1-ylmethy1)-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)pyridin-3,S-dicarbonsäure-S-ethyl-S-methyldiester;

1,4-Dihydro-2-[2-(1-imidazolyl)ethyl]-6-methyl-4-(2-nitropheny1)pyridin-3,5-dicarbonsäure-dimethylester;

1,4-Dihydro-2-methy1-4-(3-nitrophenyl)-6-[(3-pyridyloxy) methyl]pyridin-3,S-dicarbonsäure-S-ethyl-S-methyldiester;

2-[2-(1-Benzimidazolyl)ethyl]-4-[2,3-dichlorphenyl]-1/4-dihydro-6-methylpyridin-3,5-dicarbonsäure-dimethyl- ester;

4-(2,3-Dichlorphenyl)-1,4-dihydro-2-methyl-6-(2-[2-methyl(1-imidazolyl)]ethyl)pyridin-3, 5-dicarbonsäuredimethylester;

4-(2,3-Dichlorphenyl)-1,4-dihydro-2-[2-(1-imidazolyl) ethyl]-6-methylpyridin-3,5-dicarbonsäure-dimethylester;

1,4-Dihydro-2-[2-(1-imidazolyl)ethyl]-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)pyridin-3,5-dicarbonsäure-diethylester;

1,4-Dihydro-2-(1-imidazolylmethyl)-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)pyridin-3,5-dicarbonsäure-diethylester;

ο 7 .ς r

1,4-Dihydro-2-(imidazol-1-ylmethyl)-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-ethyl-5- isopropyl-diester oder

1/4-Dihydro-2-(imidazol-1-ylmethyl)-6-methyl-4-(chinol-4-yl)pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-ethyl-5-methyldiester

oder ein.pharmazeutisch verträgliches Salz davon herstellt.

n nor