SI9200240A - New acylates from imidazole-5-carboxylic acid derivatives and process for their preparation and their use - Google Patents

New acylates from imidazole-5-carboxylic acid derivatives and process for their preparation and their use Download PDF

Info

Publication number
SI9200240A
SI9200240A SI9200240A SI9200240A SI9200240A SI 9200240 A SI9200240 A SI 9200240A SI 9200240 A SI9200240 A SI 9200240A SI 9200240 A SI9200240 A SI 9200240A SI 9200240 A SI9200240 A SI 9200240A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
compound
imidazole
formula
carboxylic acid
preparation
Prior art date
Application number
SI9200240A
Other languages
English (en)
Inventor
Dieter Binder
Josef Weinberger
Original Assignee
Chem Pharm Forsch Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chem Pharm Forsch Gmbh filed Critical Chem Pharm Forsch Gmbh
Publication of SI9200240A publication Critical patent/SI9200240A/sl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Novi acilali derivatov imidazol-5-karboksilne kisline, postopek za njihovo pripravo in njihova uporaba
Izum se nanaša na nove, terapevtsko dragocene acilale derivatov imidazol-5karboksilnih kislin in na njihove soli, na postopek za njihovo pripravo in na njihovo uporabo pri zdravilih z učinkom znižanja krvnega tlaka.
Znane so že številne spojine, ki jih lahko uporabimo za zdravljenje visokega krvnega tlaka, ki ga povzroči angiotenzin II.
Znan antagonist angiotenzin II receptorja, DuP 753 (2n-butil-4-kloro-5-hidroksimetil-l-((2’-l-H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil)imidazol) je opisan npr. v Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, P.C. Wong et al. 1990, Vol 225, s. 211 - 217. DuP 753 pa se pri in vivo uporabi pretvori v nekompetitiven metabolit ΕΧΡ 3174, (2-n-butil-4-kloro-l-((2’-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil)imidazol-5karboksilno kislino), ki je v veliki meri odgovoren za trajanje učinka od DuP 753. Hiba nekompetitivnih antagonistov pa je, da se ireverzibilno vežejo na receptor in tam povzročijo spremembe celične strukture.
V EP-A1 0253310 so med drugim opisane imidazol karboksilne kisline, ki blokirajo receptor angiotenzina II, s formulo
COOH
HN-N kjer lahko Rt pomeni v danem primeru nenasičeno, ravno alkilno skupino z 1 do 6 atomi ogljika in R2 vodik, klor, brom, jod in CF3, ki se odlikujejo s posebno močnim učinkom. Te spojine kažejo pri intravenskem dajanju izvrsten učinek znižanja krvnega tlaka. Njihova hiba pa je, da se pri oralnem dajanju le v majhni meri resorbirajo in dosežejo manjšo jakost učinka ali jih je treba višje dozirati.
Naloga predloženega izuma je bila torej, da bi našli čisto kompetitivne antagoniste, ki imajo pri oralnem dajanju večkrat boljšo resorpcijo in s tem višjo učinkovitost kot karboksilne kisline s splošno formulo (Γ) ter se že pri prehodu skozi črevo v krvi spet nahajajo kot proste karboksilne kisline. To nalogo smo lahko sedaj nepričakovano rešili z acilali in estri v smislu izuma.
Predmet predloženega izuma so torej nove spojine s splošno formulo
n
OR3
O
HN-N (I), kjer pomenijo Rj v danem primeru nenasičeno, ravno alkilno skupino z 1 do 6 atomi ogljika, R2 vodik, klor, brom, jod ali CF3 in R3 C1-C10-alkil, C3-C7-cikloalkil ali benzil, kot tudi njihove farmacevtsko prenesljive soli.
Prednostni razred spojin so tiste, v katerih R7 pomeni butil, R2 klor in R3 etil.
Nadaljnji predmet predloženega izuma je postopek za pripravo novih spojin s formulo (I), kjer imajo Rr R2 in R3 gornji pomen, ki obstoji v tem, da v stopnji a) spojino s formulo
ROR3 (H), kjer imajo Rp R2 in R3 gornji pomen, presnovimo s spojino s formulo
N-N
CH2X kjer pomeni X klor, brom ali jod in -—(S) trifenilmetilno zaščitno skupino, tako dobljeno spojino s formulo
kjer imajo Rp R2, R3 in -—(S) gornji pomen, v stopnji b) segrejemo z nižjim alifatskim alkoholom in tako dobljeno spojino s formulo (I), ki zaradi svojega amorfnega značaja običajno ne kristalizira, v danem primeru prevedemo z anorganskimi ali organskimi bazami v farmacevtsko sprejemljivo kristalno sol.
Presnovo v smislu izuma izvedemo v stopnji a) najbolje tako, da raztopino spojin s splošnima formulama II in III v reakcijsko inertnem, brezvodnem organskem topilu, kot npr. etru, dioksanu, THF, acetonu, dimetilformamidu ali dimetilsulfoksidu, segrejemo v prisotnosti enega ekvivalenta trdnega kalijevega karbonata. Najugodnejša reakcijska temperatura je pri tem med 20 in 100°C, reakcijski čas pa znaša odvisno od tega od 0,5 do 20 sek.
V stopnji b) sledeča odcepitev trifenilmetilne zaščitne skupine —(S) iz dobljenih spojin s splošno formulo IV poteče z vrenjem v nižjem alifatskem alkoholu, kot npr. metanolu ali etanolu, reakcijski čas znaša pri tem med 5 minutami in 10 urami. Pri presnovi v stopnji postopka b) dobljene spojine s splošno formulo (I) lahko na običajen način prevedemo z anorganskimi in organskimi bazami v njihove farmacevtsko uporabne soli. Tvorbo soli lahko npr. izvedemo tako, da navedene spojine s formulo (I) raztopimo v primernem topilu, npr. vodi, nižjem alifatskem alkoholu,
THF, dioksanu, benzenu, CH2C12, CHC13, dietiletru, DMF ali DMSO, dodamo ekvivalentno količino želene baze, skrbimo za dobro premešavanje in po končani tvorbi soli topilo odstranimo v vakuumu. V danem primeru lahko soli po izoliranju prekristaliziramo.
Farmacevtsko uporabne soli so npr. kovinske soli, zlasti alkalijske ali zemeljskoalkalijske soli, kot natrijeve, kalijeve, magnezijeve ali kalcijeve soli. Druge farmacevtske soli so npr. amonijeve soli, ki zlahka kristalizirajo. Slednje so izvedene iz amonika ali organskih aminov, kot so npr. mono-, di- ali tri-nižji-(alkil, cikloalkil ali hidroksialkil)-amini, nižji alkilendiamini ali (hidroksi-nižjialkil ali arilnižjialkilamonijeve baze, npr. metilamin, dietilamin, trietilamin, dicikloheksilamin, trietanolamin, etilendiamin, tris(hidroksimetil)-aminometan, benziltrimetilamonijev hidroksid ipd.
Spojine s splošno formulo (II) lahko pripravimo iz spojin s formulo (V), kjer imata Rt in R2 gornji pomen, po naslednji reakcijski shemi po običajnih in strokovnjaku znanih kemičnih delovnih metodah.
Spojine s splošnima formulama (III) in (V) so znane iz literature (D.J.Carini et al. EP 0 324 377,1989).
Nove spojine s splošno formulo I in njihove soli so oralno učinkovite in preprečujejo vazokonstriktivni učinek in učinek zvišanja krvnega tlaka angiotenzina II ter kažejo pri živalskih modelih izvrsten učinek znižanja krvnega tlaka.
Na osnovi teh farmakoloških lastnosti lahko nove spojine uporabimo same ali v zmesi z drugimi učinkovitimi snovmi v obliki običajnega galenskega pripravka kot zdravila za zdravljenje visokega krvnega tlaka in drugih kardiovaskularnih obolenj.
Izum se zato nadalje nanaša na zdravila, ki vsebujejo spojine s splošno formulo (I) v smislu izuma ali njihove soli kot učinkovito snov za znižanje krvnega tlaka same ali v zmesi z drugimi učinkovitimi snovmi v obliki običajnega oralnega galenskega sestavka. Spojine v smislu izuma lahko oralno apliciramo v obliki tablet ali kapsul, ki dobijo enotsko doziranje spojine skupaj z razredčili, kot koruznim škrobom, kalcijevim karbonatom, dikalcijevim fosfatom, alginsko kislino, laktozo, magnezijevim stearatom, primogelom ali smukcem. Tablete pripravimo na običajen način z granuliranjem sestavin in stiskanjem, kapsule pa s polnjenjem v trde želatinske kapsule primerne velikosti.
Za oralno aplikacijo pri človeku bo dnevna dozirna vrednost spojine v smislu izuma v območju od 0,1 do 30 mg/kg na dan za tipičnega odraslega pacienta s 70 kg. Zato lahko tablete ali kapsule običajno vsebujejo 0,1 do 50 mg aktivne spojine za oralno aplikacijo do trikrat dnevno.
Samoumevno pa bo zdravnik v vsakem primeru določil dejansko doziranje, ki je za posameznega pacienta najugodnejše, pri čemer lahko le-to variira s starostjo, težo in reakcijo pacienta.
1-etoksikarboniloksietilester 2-butil-4-klor-l-((2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)-metil)-lH-imidazol-5-karboksilne kisline
Primer 1
8,0 g (10,06 mmolov) 1-etoksikarboniloksietilestra 2-butil-4-klor-l-((2’-(N-trifenillH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)-metil)-lH-imidazol-karboksilne kisline segrevamo v 175 ml metanola 3 ure do vrenja, topilo odstranimo in dobljeni surovi produkt ločimo s kolonsko kromatografijo (Et2O; 400 g KG 60).
Dobitek: 5,0 g brezbarvne amorfne snovi
Mikroelementna analiza:
C27H29C1N6O5 m.m.: 553,02 izrač. C 58,64 H 5,29 N 15,29 ugot. C 58,3 H 5,4 N 15,3
Ήι-NMR: (CDC13) & (ppm): 7,91 (dd, IH, Biph-H3z); 7,64-7,43 (m, 2H,Biph-H4', H5Z); 7,41 (dd, IH,Biph-H6z); 7,10 (AAZ; 2H, Biph-H3 H5); 6,89 (BBZ,2H, Biph-H2, H6); 6,82 (q,lH, CH-CH3) 5,48 (s, 2H, Biph-CH2); 4,15 (q, 2H, -CH2-CH3); 2,66 (t, 2H, Bul-CH2-); 1,63 (m, 2H, Bu2-CH2~); 1,54 (d, 3H, CH-CH3); 1,32 (TO, 2H, BU3-CH2-); 1,21 (t, 3H, -CH2-CH3); 0,86 (t, 3Hm Bu4-CH3)
TTc-NMR: (cdci3)
(ppm): 156,71; 156,59; 153,20; 152,37; 140,63; 139,21;
136,54; 135,23; 130,51; 130,37; 129,94; 129,18;
127,45; 125,94; 125,72; 115,74; 91,37; 64,16; 47,80;
28,58; 25,83; 21,53; 19,22, 13,85; 13,50
Primer 2
1-etoksikarboniloksietilester 2-butil-4-klor-l-((2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)metil)-lH-imidazol-5-karboksilne kisline, natrijeva sol
K 2,0 g (3,62 mmolom) 1-etoksikarboniloksietilestra 2-butil-4-klor-l-((2’-(lHtetrazol-5-il)-bifenil-4-il)-metil)-lH-imidazol-5-karboksilne kisline v 40 ml diklormetana dokapamo 0,41 g (3,62 mmolov) natrijevega trimetilsilanolata v 3 ml diklormetana, mešamo 1 uro, topilo odstranimo in ostanek kristaliziramo v diizopropiletru, filtriramo in 3x digeriramo s hladnim diizopropiletrom.
Dobitek: 1,3 g brezbarvnih kristalov
Tal.: razp. nad 138°C
Mikroelementna analiza:
C^ClN^Na-Η,Ο izrač. C 54,69 ugot. C 54,47
m.m.: 593,02 H 5,10 N 14,17
H 5,08 N 14,28
-Η-NMR: DMSO)
£ (ppm): 7,56 (dd , IH , Biph-H3'); 7,41 - 7,23 (m, 3H, Biph-
H4',H5', H6Z) ; 7,10 (AA', 2H, Biph-H3,H5) ; 6, 86 (BB',
2H, Biph -H2, H6); 6,78 (q, IH, CH-CH3); 5,52 (AB,2H,
Biph-CH2 ); 4 ,13 (q, 2H, -CH2-CH3); 2,65 (t, 2H, Bul-
CH2-); 1 ,56 (m, 2H, BU2-CH2-); 1,48 (d, 3H, CH-CH3);
1,29 (m, 2H, Bu3-CH2-); 1,19 (t, 3H,-CH2 -ch3 ); 0,82
(t, 3H, Bu4- ch3)
13( 3-NMR: iDMSO)
£ (ppm): 160,66; 156, 72; 153,19; 152,36; 141,20; 139, 74;
136,52; 134 ,10; 132,54; 130,46; 130,00; 129 ,40;
127,21; 126, 67; 125,14; 115,68; 91,38; 6 4,16 ; 47,84;
28,62; 2 5,87 ; 21,56; 19,27; 13,88; 13,58
Izhodni material lahko pripravimo, kot sledi:
1-etoksikarboniloksietilester 2-butil-4-klor-lH-imidazol-5-karboksilne kisline
K 7,66 g (37,80 mmolom) 2-butil-4-klor-lH-imidazol-5-karboksilne kisline v 155 ml triamida heksametilfosforjeve kisline dokapamo 4,88 g (43,47 mmolov) natrijevega silanolata v 20 ml THF in mešamo 30 minut.
K tej raztopini dokapamo 6,34 g (41,58 mmolov) kloretiletilkarbonata v 25 ml triamida heksametilfosforjeve kisline in 1 uro vzdržujemo pri 80°C. Reakcijsko zmes zlijemo na 760 ml vode, ekstrahiramo z 8 x 75 ml dietiletra, združene organske faze izperemo s 3 x 65 ml vodne raztopine natrijevega hidrogenkarbonata in s 3 x 100 ml vode. Organsko fazo posušimo nad natrijevim sulfatom/aktivnim ogljem, filtriramo in topilo odstranimo. Dobljeni surovi produkt ločimo s kolonsko kromatografijo.
(EEiCH^ = 1:25; 300 g KG 60)
Dobitek: 7,4 g brezbarvnih kristalov tal.: 108 - 110°C
Mikroelementna analiza:
C13H19C1N2O5 m.m.: 318,76 izrač. C 48,99 H 6,01 N 8,79 ugot. C 48,84 H 5,86 N 8,65 —H-NMR: (CDC13) £ (ppm): 6,92 (q, IH, CH-CH3); 4,18 (q, 2H, -CH2~CH3); 2,71 (t, 2H, Bul-CH2-); 1,69 (m, 2H, Bu2-CH2~); 1,57 (d,
3H, CH-CH3); 1,43 (m, 2H, Bu3-CH2~); 1,28 (t, 3H, -CH2-CH3); 0,86 (t, 3H, Bu4-CH3) ^C-NMR: (CDC13) £ (ppm): 157,48; 152,95; 141,91; 136,71;., 115,73; 91,47; 64,57 29,90; 28,28; 22,13; 19,56; 14,00; 13,53
1- etoksikarboniloksietilester 2-butil-4-klor-l-((2’-(N-trifenil-lH-tetrazol-5-il-)-bifen4-il)-metil)-lH-imidazolkarboksilne kisline
7,1 g (22,27 mmolov) 1-etoksikarboniloksi-etilestra 2-butil-4-klor-lH-imidazol-5karboksilne kisline, 15,52 g (27,84 mmolov) N-trifenilmetil-5-(4’-bromometil-bifenil2- il)-lH-tetrazola in 3,85 g (27,84 mmolov) kalijevega karbonata mešamo 1,5 ure pri 70°C v 230 ml DMF. Po oddestiliranju topila porazdelimo ostanek med 250 ml polkonc. raztopine amonijevega klorida in 100 ml dietiletra, faze ločimo in vodno ekstrahiramo s 4 x 50 ml dietiletra. Združene organske faze izperemo s 5 x 50 ml vode, posušimo nad natrijevim sulfatom/aktivnim ogljem, filtriramo in topilo odstranimo. Dobljeni surovi produkt ločimo s kolonsko kromatografijo (Bz:Et2O = 6:1; 400 g KG 60)
Dobitek: 9,65 g brezbarvnih kristalov
Tal.: 150- 153°C
Mikroelementna analiza:
CJHLC1NO, 46 43 6 5 izrač.
ugot.
m.m.: 795,34
C 69,47 H 5,45 N 10,57
C 69,39 H 5,65 N 10,74
-H-NMR; (DMSO)
X (ppm): 7,92 (dd, IH, Biph-H3'); 7,54-7,39 (m, 2H, Biph-H5z, H6Z); 7,39-7,23 (m, 9H, Trit-H2> H4, H6); 7,21 (t,
IH, Biph-H4z); 7,10 (AAZ, 2H, Biph-H3, H5); 6,98-6,90 (m, 6H, Trit-H3, H5); 6,88 (q, IH, CH-CH3); 6,81 (BBZ, 2H, Biph-H2, H6) ; 5,45 (AB, 2H, Biph-CH2); 4,19 (q, 2H, -CH2-CH3); 2,50 (t, 2H, Bul-CH2-); 1,64 (m
2H, Bu2-CH2-); 1,53 (d, 3H, CH-CH3); 1,28 (m, 2H, BU3-CH2-); 1,27 (t, 3H, -CH2-CH3); 0,86 (t, 3H, BU4-CH3)
6, 11. 32 ^C-NMR: (DMSO) g (ppm): 163,84; 147,40; 153,03; 152,92; 141,29; 141,13;
140,13; 140,64; 138,05; 134,39; 130,67; 130,19;
130,09; 129,87; 129,66; 128,17; 127,73; 127,54;
126,13; 125,53; 116,12; 91,28; 82,78; 64,34; 48,20;
29,15; 26,72; 22,17; 19,47; 14,02; 13,60
Primer 3
Afiniteto snovi za angiotenzin II-1 podtip receptor določimo na mikrosomih nadledvične skorje podgan (sistem: 3H-DuP 753).
ZIC50 79,4 nmolov/1 je pokazala spojina po primeru 1 manjšo afiniteto kot DuP 753 (7,24 nmolov/1) in ΕΧΡ 3174 (7,87 nmolov/1).
Preiskave na izolirani podganji aorti so pokazale, da spojina po primeru 1 in ΕΧΡ 3174 predstavljata selektivne, nekompetitivne angiotenzin II receptorske antagoniste (sl. 1).
Sl. 1 prikazuje izolirano podganjo aorto - kontrakcijo, in sicer se sl. la) nanaša na spojino po primeru 1, slika lb) pa na ΕΧΡ 3174.
Obe snovi sta reducirali maksimalno kontrakcijo zaradi angiotenzina II odvisno od doze (10'9 -10'7 molov/1), pri čemer je ΕΧΡ 3174 primerjalno deloval močneje:
Izolirana podganja aorta: % zaviranja maksimalne kontrakcije zaradi angiotenzina II (3 χ 107 molov/1):
molov/1 spojina po primeru 1 ΕΧΡ
ΙΟ'9 63 76
ίο-8 72 95
io-7 98 100
Tudi na despinaliziranih podganah spojina po primeru 1 in ΕΧΡ 3174 nista kompetitivno zavirala učinek zvišanja krvnega tlaka angiotenzina II. V nasprotju s tem je vodil DuP 753 do kompetitivnega zaviranja, t.j. do paralelnega desnega premika krivulje doza-učinek angiotenzina II brez zmanjšanja maksimuma učinka (sl. 2, 3).
6. II. 92
Sl. 2 prikazuje učinek spojin na zvišanje diastoličnega krvnega tlaka na despinaliziranih podganah, povzročeno z angiotenzinom II, in sicer sl. 2a) za DuP753, sl. 2b) za ΕΧΡ 3174 in sl. 2c za spojino po primeru 1.
Sl. 3 prikazuje učinek spojin na zvišanje diastoličnega krvnega tlaka na despinalizirnaih podganah pri intraduodenalnem dajanju, povzročeno z angiotenzinom II, in sicer sl. 3a) za DuP 753, slika 3b) za ΕΧΡ 3174 in 3c) za spojino po primeru 1.
Po intravenoznem dajanju je bila spojina po primeru 1 (0,3 - 10 mg/kg i.v.) rahlo učinkovitejša kot DuP 753 (1 - 10 mg/kg i.v.) in približno enako učinkovita kot ΕΧΡ 3174. Po intraduodenalnem dajanju se je izkazala spojina po primeru 1 kot daleč najučinkovitejša snov. Rezultat je intraduodenalna razvrstitev učinkovitosti spojina po primeru 1 > DuP 753 > ΕΧΡ 3174 (sl. 4).
Sl. 4 prikazuje učinek DuP 753, ΕΧΡ 3174 in spojine po primeru 1 na zvišanje diastoličnega krvnega tlaka na despinaliziranih podganah pri intraduodenalnem dajanju, povzročeno z angiotenzinom II.
Trajanje učinka snovi smo določili na narkotiziranih, normotenzivnih podganah. Angiotenzin II (1 μ-g/kg) smo pred dajanjem snovi in v 15-minutnih presledkih po intraduodenalnem dajanju snovi aplicirali intravensko. Zopet smo dobili razvrstitev učinkovitosti spojina po primeru 1> DuP 753. 3 mg/kg spojine po primeru 1 je bilo okoli 2-krat učinkovitejše kot 10 mg/kg DuP 753 (sl. 5). Spojina po primeru 1 je pokazala posebno hiter nastop učinka, odvisen od doze. Največji angiotenzin antagonistični učinek spojine po primeru 1 smo dosegli že 15 minut po intraduodenalnem dajanju (3 mg/kg), v nasprotju s 30 - 60 minutami po dajanju DuP 753 (sl. 6). Učinek snovi je ostal konstanten v celotnem trajanju poskusa 5 ur.
Sl. 5 torej prikazuje učinek ExP 3174 in spojine po primeru 1 na zvišanje arterijskega krvnega tlaka na narkotiziranih, normotenzivnih podganah pri intraduodenalnem dajanju, povzročeno z angiotenzinom II.
Λ 6.11 9?
Sl. 6 prikazuje učinek spojin na zvišanje arterijskega krvnega tlaka na narkotiziranih normotenzivnih podganah pri intraduodenalnem dajanju, povzročeno z angiotenzinom II, in sicer sl. 6a za spojino po primeru 1 in sl. 6b za DuP753.

Claims (10)

1. Nove acilali imidazol-5-karboksilne kisline s splošno formulo kjer pomenijo v danem primeru nenasičeno, ravno alkilno skupino z 1 do 6 atomi ogljika, I^ vodik, klor, brom, jod ali CF3 in R3 Cj-C^-alkil, C3-C7-cikloalkil ali benzil, kot tudi njihove farmacevtsko prenesljive soli.
2. Spojine s splošno formulo (I), definirano v zahtevku 1, kjer Rj pomeni butil.
3. Spojine po zahtevku 2, kjer I^ pomeni klor.
4. 1-etoksikarboniletilester 2-butil-4-klor-l-((2’-(lH-tetrazol-5-il)bifen-4-il)-metil)-lH-imidazol-5-karboksilne kisline, natrijeva sol.
5. 1-etoksikarboniloksietilester 2-butil-4-klor-l-((2’-(lH-tetrazol-5-il)bifen-4-il)-metil)-lH-imidazol-5-karboksilne kisline, natrijeva sol.
6. Postopek za pripravo spojine po zahtevku 1, označen s tem, da v stopnji a) spojino s formulo
CH,
O \
or3 (Π), kjer imajo Rp R2 in R3 gornji pomen, presnovimo s spojino s formulo (ΙΠ).
CH2X kjer pomeni X klor, brom ali jod in -—(S) trifenilmetilzaščitno skupino, tako dobljeno spojino s formulo kjer imajo Rp R2, R3 in -—(S) gornji pomen, v stopnji b) segrejemo z nižjim alifatskim alkoholom in tako dobljeno spojino s formulo (I), ki zaradi svojega amorfnega značaja običajno ne kristalizira, v danem primeru prevedemo z anorganskimi ali organskimi bazami v farmacevtsko sprejemljivo sol.
7. Farmacevtski sestavek za oralno dajanje, označen s tem, da vsebuje spojino s formulo (I), kot je definirano v zahtevku 1, ali njeno farmacevtsko sprejemljivo sol skupaj s farmacevtsko sprejemljivim nosilcem ali razredčilom.
8. Farmacevtski sestavek po zahtevku 7, označen s tem, da je v kombinaciji z drugimi terapevtsko dragocenimi učinkovitimi snovmi.
9. Spojine po zahtevku 1 in njihove soli, označene s tem, da jih uporabimo kot učinkovite snovi za pripravo zdravila za zdravljenje bolezni, ki jih lahko lajšamo ali zdravimo z zaviranjem angiotenzina II.
10. Spojine po zahtevku 1 in njihove soli, označene s tem, da jih uporabimo za pripravo zdravil za znižanje krvnega tlaka.
SI9200240A 1991-10-04 1992-10-02 New acylates from imidazole-5-carboxylic acid derivatives and process for their preparation and their use SI9200240A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AT0198791A AT398202B (de) 1991-10-04 1991-10-04 Neue imidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SI9200240A true SI9200240A (en) 1993-06-30

Family

ID=3525398

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI9200240A SI9200240A (en) 1991-10-04 1992-10-02 New acylates from imidazole-5-carboxylic acid derivatives and process for their preparation and their use

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5298519A (sl)
EP (1) EP0535420A1 (sl)
JP (1) JP2544565B2 (sl)
CN (1) CN1032856C (sl)
AT (1) AT398202B (sl)
AU (1) AU649357B2 (sl)
CA (1) CA2079735A1 (sl)
CZ (1) CZ301992A3 (sl)
FI (1) FI924353A (sl)
HR (1) HRP920817A2 (sl)
HU (1) HUT62291A (sl)
IL (1) IL103329A (sl)
LV (1) LV10256B (sl)
MY (1) MY108350A (sl)
NO (1) NO923798L (sl)
NZ (1) NZ244320A (sl)
RU (1) RU2105764C1 (sl)
SI (1) SI9200240A (sl)
SK (1) SK301992A3 (sl)
TW (1) TW223073B (sl)
YU (1) YU48290B (sl)
ZA (1) ZA927205B (sl)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2105939B1 (es) * 1994-08-02 1998-07-01 Uriach & Cia Sa J Nuevos pirazoles con actividad antagonista de la angiotensina ii.
CN101024643A (zh) * 2006-02-20 2007-08-29 上海艾力斯医药科技有限公司 咪唑－5－羧酸类衍生物、制备方法及其应用
ATE525371T1 (de) * 2006-12-06 2011-10-15 Shanghai Allist Pharmaceutical Inc Salze von imidazol-5-carbonsäure-derivaten, herstellungsverfahren und verwendung davon
CN101195615B (zh) * 2006-12-06 2013-03-27 深圳市信立泰资产管理有限公司 咪唑-5-羧酸衍生物的盐、制备方法及其药物组合物
CN101214242A (zh) * 2007-01-05 2008-07-09 上海艾力斯医药科技有限公司 新的药用组合物
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
EA020466B1 (ru) 2007-06-04 2014-11-28 Синерджи Фармасьютикалз Инк. Агонисты гуанилатциклазы, пригодные для лечения желудочно-кишечных нарушений, воспаления, рака и других заболеваний
CN101317842A (zh) 2007-06-07 2008-12-10 上海艾力斯医药科技有限公司 一种咪唑-5-羧酸衍生物的治疗用途
CN101367795B (zh) * 2007-08-17 2012-05-02 上海艾力斯生物医药有限公司 一种咪唑-5-羧酸衍生物及其制备方法
CN101407511B (zh) * 2007-10-11 2013-01-09 上海艾力斯生物医药有限公司 一种结晶型的咪唑-5-羧酸衍生物
EP2810951B1 (en) 2008-06-04 2017-03-15 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
ES2624828T3 (es) 2008-07-16 2017-07-17 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
CN103012377A (zh) * 2011-09-27 2013-04-03 江苏艾力斯生物医药有限公司 一种咪唑-5-羧酸酯的重结晶方法
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
CA2905438A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
PT3004138T (pt) 2013-06-05 2024-06-18 Bausch Health Ireland Ltd Agonistas ultrapuros de guanilato ciclase c, método de produção e utilização dos mesmos

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1334092C (en) * 1986-07-11 1995-01-24 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles
US5064825A (en) * 1989-06-01 1991-11-12 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists
CA2059000C (en) * 1989-06-30 1998-01-20 Robert John Ardecky Fused-ring aryl substituted imidazoles
EP0411507B1 (en) * 1989-08-02 1994-10-26 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pyrazole derivatives, their production and use
DE4132632A1 (de) * 1991-10-01 1993-04-08 Bayer Ag Substituierte imidazolyl-propensaeurederivate
DE4132631A1 (de) * 1991-10-01 1993-04-08 Bayer Ag Imidazolyl-propensaeurederivate
DK0573218T3 (da) * 1992-06-02 2001-06-18 Sankyo Co 4-carboxyimidazolderivater som angiotensin-II antagonister og deres terapeutiske anvendelse

Also Published As

Publication number Publication date
NO923798L (no) 1993-04-05
CZ301992A3 (en) 1993-08-11
TW223073B (sl) 1994-05-01
AU2617692A (en) 1993-04-08
EP0535420A1 (de) 1993-04-07
FI924353A0 (fi) 1992-09-29
LV10256A (lv) 1994-10-20
RU2105764C1 (ru) 1998-02-27
YU48290B (sh) 1998-05-15
LV10256B (en) 1995-04-20
SK301992A3 (en) 1995-10-11
CA2079735A1 (en) 1993-04-05
HRP920817A2 (en) 1996-08-31
HU9203149D0 (en) 1992-12-28
AU649357B2 (en) 1994-05-19
US5298519A (en) 1994-03-29
ATA198791A (de) 1994-02-15
NO923798D0 (no) 1992-09-30
MY108350A (en) 1996-09-30
NZ244320A (en) 1995-01-27
FI924353A (fi) 1993-04-05
AT398202B (de) 1994-10-25
CN1032856C (zh) 1996-09-25
IL103329A (en) 1996-10-31
IL103329A0 (en) 1993-03-15
JPH05310731A (ja) 1993-11-22
JP2544565B2 (ja) 1996-10-16
YU87592A (sh) 1995-10-03
CN1071426A (zh) 1993-04-28
HUT62291A (en) 1993-04-28
ZA927205B (en) 1993-03-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69123784T2 (de) Benzimidazolderivate, Verfahren zu deren Herstellung und Anwendung
DE69032414T2 (de) Diphenylmethane derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammenstellungen
DE69021502T2 (de) Benzimidazolderivate, Verfahren zu deren Herstellung und Anwendung.
SI9200240A (en) New acylates from imidazole-5-carboxylic acid derivatives and process for their preparation and their use
US5183899A (en) Pyrazole derivative
DE602004011966T2 (de) Heterocyclylverbindungen
DE69219008T2 (de) Pyrimidinderivate, ihre Verfahren zur Herstellung, die erlangten Zwischenprodukte, ihre Anwendung als Heilmittel und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE69724098T2 (de) Chinolin- und benzimidazolderivate als bradykinin agonisten
DE69222280T2 (de) Kondensierte Benzeoxyessigsäurederivate
EP0733052B1 (de) Bicyclen-derivate, ihre herstellung und verwendung
RU2078764C1 (ru) Производные тетразола, способ их получения и фармацевтическая композиция, обладающая свойствами антагониста рецептора ангиотензина п
EP0594019B1 (de) 1-Biphenylmethyl-pyridon Derivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Angiotensin II Antagonisten
DE69319391T2 (de) 1,2,4-Oxadiazolyl oder 1,2,4-Thiadiazolyl-Derivate als Angiotensin II Antagonisten
DE4316117C2 (de) Cycloheptimidazol-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende, therapeutische Mittel
DE4225756A1 (de) Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0685470B1 (en) Benzene derivatives and pharmaceutical composition
JPH0625250A (ja) チエノ〔３，４−ｄ〕イミダゾール誘導体、その製造法およびそれを含有する循環器官用剤
DE4319040A1 (de) Alkoxymethylsubstituierte Pyridonbiphenyle
SE505562C2 (sv) Karboximetylidencykloheptimidazolderivat, förfarande för deras framställning och terapeutiska medel innehållande dessa föreningar
JPH06287182A (ja) アルキルグリシン誘導体
DE69431820T2 (de) Bicyclische Imidazolverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, Zwischenverbindungen, ihre Anwendung als Medikamente und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
US5475000A (en) 3-(substituted tetrazolyl)-4-oxo-4H-pyrido-[1,2-a]pyrimidines, salts thereof, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
RU2144022C1 (ru) Эфиры n-(бифенилметил)аминобензойной кислоты и способ их получения
JPH072776A (ja) アンジオテンシンｉｉ拮抗性ピリジン誘導体
DE4201554A1 (de) Benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung