HUT62291A

HUT62291A - Method for producing new acylates from imidazole-5-carboxylic acid derivatives

Info

Publication number: HUT62291A
Application number: HU9203149A
Authority: HU
Inventors: Dieter Binder; Josef Weinberger
Original assignee: Chem Pharm Forsch Gmbh
Priority date: 1991-10-04
Filing date: 1992-10-02
Publication date: 1993-04-28
Also published as: CA2079735A1; FI924353A; AT398202B; SI9200240A; AU2617692A; EP0535420A1; JP2544565B2; YU87592A; AU649357B2; NO923798L; NZ244320A; HRP920817A2; CZ301992A3; ZA927205B; LV10256B; JPH05310731A; NO923798D0; ATA198791A; CN1032856C; US5298519A

Description

A találmány új aciláloknak imidazol-5-karbonsav-származékokból történő előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik.

····· »» · ·« ···· • · Φ · Φ Φ Φ • · · 4 * »4 ··· ·· ··· Φ·· ·· ···

- 2 A találmány kiterjed, az új gyógyászatilag értékes acilálok sóinak az előállítására is.

Nagy számban ismeretesek már olyan vegyületek, amelyek az angiotenzin II által okozott magas vérnyomás kezelésére alkalmazhat de.

Egy ismert angiotpnzin II receptor antagonista a DuP 753 - kémiai nevén a 2-n-butil-4-klór-5-hidroxi-metil-l-./7^_/2^,-l-H-tetrazol-5-il/-bifenil-4-il7-metilj -imidazol - például a Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, P.C. Wong et al. 1990, Vol 225, 211 - 217. oldal irodalmi helyen van leírva. A DuP 753 azonban az in vivő alkalmazásnál nem kompetitiv EXP 3174 anyagcseretermékké - 2-n-butil-4-kl ór-1-^/^-/2*-/lH-tetrazol-5-il/-bifenil-4-il7-metilJ-imidazol-5-karbonsawá - alakul, amely legnagyobb részben felelős a DuP 753 hatásidejéért. A nem kompetitiv antagonisták hátránya mégis az, hogy azok irreverzibilisen kötődnek a receptorhoz és ott a sejtszerkezet változását okozzák.

Az EP-A1-0253310. számú európai szabadalmi leírásban többek között /1’/ általános képletű,angiotenzin II receptorblokkoló, imidazol-karbonsavakat írnak le, ahol adott esetben helyettesített, 1-6 szénatomos egyenesláncú alkilcsoport és R^ hidrogénatom klór-, brón- vagy j ódaton vagy -CF^ csoport, amelyek különösen erős hatásukkal tűnnek ki. Ezek a vegyületek intravénás beadás esetén kimagasló vérnyomáscsökkentő hatást mutatnak. Hátrányuk azonban az, hogy orális beadásnál ezek a vegyületek csak kis mértékben szívódnak fel és kisebb hatáserősséget tanúsítanak vagy nagyobb adagokban kell beadni azokat.

A találmány kidolgozásával az volt a célunk, hogy ilymódon • · · tisztán kompetitiv antagonistákat állítsunk elő, amelyek orális beadásnál többszörösen jobb felszívódást és ezzel nagyobb hatásosságot érnek el, mint amilyeneket az /1*/ általános képletnek megfelelő karbonsavak mutatnak és a bélen való rövid átmenet után már ismét szabad karbonsavakként jelennek meg. A feladatot váratlanul a találmány szerinti acilálok és észterek kidolgozásával oldottuk meg.

A találmány tárgyát tehát az /1/ általános képletnek megfelelő új vegyületek képezik. E vegyületek egy előnyös osztályát alkotják azok, amelyekben R^ bútilcsöpört, R^ klóratom és R^ etilcsoport.

A találmány tárgya eljárás /1/ általános képletű új vegyületek előállítására, e képletben

R, adott esetben helyettesitetlen, egyenesláncú 1-6 szén atomos alkilcsoport, R^ hidrogénatom, klór-, bróm- vagy jódatom vagy -CF csoport és R- jelentése 1-10 szénatomos alkilcsoport,

3-7 szénatomos cikloalkilcsoport vagy benzilcsoport, valamint sói készítésére, amely abban áll, hogy az a/ lépésben valamely /11/ általános képletű vegyületet, amely ben R^, R^ és jelentése a fentiekkel egyezik, egy /111/ általá nos képletű vegyülettel, ahol X jelentése klór-, bróm-vagy jódatom,

a fenti, a b/ lépésben egy rövidszénláncú alifás alkohollal melegítjük és az így kapott /1/ általános képletnek megfelelő vegyületet, amely amorf jellege miatt szokásosan nem kristályosodik, adott esetben szervetlen vagy szerves bázisokkal valamely gyógyszeré····· · · · ·· ···· • · · · · · · • · * · · · · ···

- 4 szetileg elfogadható, kristályos sóvá alakítjuk.

A találmány szerinti reakciót az a/ lépésben a legjobban úgy hajtjuk végre, hogy a /il/ és /iii/ általános képleteknek megfelelő vegyületek valamely a reakcióval szemben közömbös, vízmentes, szerves oldószerrel, például éterrel, dioxánnal, THF-al, acetonnal, dimetil-f ormamiddal vagy dimetil-szulfoxiddal, készített oldatát egy egyénért éknyi szilárd kálium-karbon át jelenlétében melegítjük. A kedvező reakcichőmérséklet 20 C° és 100 C° között mozog, a reakcióidő pedig a hőmérséklettől függően 0,5 másodperctől 20 mósodpercig terjedő időtartamban változik.

A b/ lépésben a kapott /IV/ általános képletű vegyűletekről az ---- Qi^trifenil-metil-védőcsoportnak a lehasítását rövidszénláncú alifás alkoholban, így például metanolban vagy etanolban, való forralással végezzük, mimellett a reakcióidő 5 perc és 10 óra között változik.

A b/ eljárási lépésben kapott /1/ általános képletű vegyületeket szokásos módon szervetlen vagy szerves bázisokkal gyógyszerészetileg alkalmazható sóikká alakíthatjuk. A sóképzést például ágy végezhetjük, hogy az említett /1/ általános képletű vegyületet. oldószerben, például vízben, rövidszénláncú alifás alkoholban, THF-ben, dioxánban, benzolban, CH^Cl^-ben, CHCl^-ban, dietiléterben, DMF-ben vagy DMSO-ban oldjuk, az oldathoz kívánt mennyiségű bázist adunk, közben gondoskodunk az alapos keverésről és a sóképzés befejezése után az oldószert vákuumban eltávolítjuk.

Adott esetben a sókat elkülönítés után átkristályosíthatjuk. Gyógyszerészetileg alkalmazható sók például a fémsók, különösen az alkálifém- vagy alkálif öldf ém-sók, így a nátrium-, kálium-, magné zium- vagy a kalcium-szulfát. Más gyógyszerészetileg elfogadható sók például a könnyen kristályosodó ammchiumsck. Ez utóbbiakat ammóniából vagy szerves aminokból, például mono-, di- vagy tri-/rövidszénláncú alkil-, cikloalkil- vagy hidroxi-alkil/-aminokb ól, rövidszénláncú alkilén-diaminokból vagy hidroxi-/rövidszénláncú alkil- vagy aril-/rövidszénláncú alkil/-ammónium-bázisokból, például metil-aminból, di etil-aminb ól, trietil-aminból, diciklohexil-aminból, trietanol-aminból, etilén-diaminból, trisz/hidroxi-metil/-aminometánból, benzil-trimetil-ammónium-hidroxidból és hasonlókból származtathatjuk le.

A /YL/ általános képletű vegyületeket /V/ általános képletű vegyületekből kiindulva, amelyekben és R^ jelentése az előzőekben megadott, az A/ reakciávázlaton bemutatott és a szakember számára ismert, megfelelő kémiai módszerek segítségével állíthat juk elő.

A /111/ és az /V/ általános képletű vegyületek a szakirodalomból ismertek /D.J. Carini et al. EP 0 324 577. számú európai szabadalmi leírás, 1989/.

Az /1/ általános képletnek megfelelő új vegyületek és sóik orálisan hatásosak és visszaszorítják az angiotenzin II érszükí

z.

nyomáscsökkentő hatást mutatnak.

Az ilyen farmakológia! tulajdonságok alapján az új vegyületek egymagukban vagy más hatóanyagokkal elegyítve szokásos galénusi gyógyászati készítmények formájában alkalmasak a magas vér nyomás csökkentésére és az egyéb szív- és érrendszeri betegségben szenvedő betegek kezelésére.

···· · ·· · ·· ···« • · · · · · · • · · · · · 4 ··· • · · · · · · «· · · · ··· · · ···

- 6 A találmány továbbá vonatkozik olyan gyógyszerkészítményekre, amelyek az /1/ általános képletnek megfelelő találmány szerinti vegyületeket vagy sóikat, mint vérnyomáscsökkentő hatóanyagokat egymagukban vagy más hatóanyagokkal elegyítve szokásos orális, galénusi összetételben tartalmazzák. A találmány szerinti vegyületeket tabletták vagy kapszulák formájában, amelyek a vegyület egységadagj át hígít ószerekkel, így kukoricakeményítővel, kalcium-karbonáttal, dikalcium-f oszf áttal, alginsawal, laktózzal, magnézium-sztearáttal, primogéllel vagy talkummal együtt tartalmazzák, alkalmazhatjuk. A tablettákat szokásos módon az alkotóanyagok granulálása és sajtolása, a kapszulákat a hatóanyagot tartalmazó granulátum kapszulába töltése útján állítjuk elő.

Orális alkalmazására embernél valamely találmány szerinti vegyület napi adagja 0,1 - 30 mg/kg nagyságú 70 kg súlyú felnőtt beteg számára. Ezért a tabletták vagy a kapszulák szokásosan 0,1 mg és 50 mg közötti hatóanyagot tartalmaznak orális alkalmazásra naponta háromszori bevétel esetén.

Magától értetődik azonban, hogy a napi adagot minden esetben a kezelőorvos határozza meg, amelynek az egyes betegek egészségi állapotához kell igazodnia, és az adag a beteg korával, a súlyával és a reakciójával összefüggésben változtatható.

A találmány szerinti eljárást a továbbiakban kiviteli példákon is bemutatjuk. A leírásban, a példákban és az igénypontokban a részek, százalékok és az arányok tömegrészeket, tömegszázalékokat és tömegarányokat jelentenek, amennyiben másként nem adjuk meg. A példákban megadott kiviteli módokra csupán nem korlátozódik a találmány szerinti eljárás.

- 7 • · · ·· •« • · · ·· • · · ··

1. példa

2-butil-4-klór-l-^/2^,-/lH-tetrazol-5-il/-bifenil-4-il7-metilJ·-1H-imidazol-5-karbonsav-1-etoxi-karboni1oxi-éti1észter

8,0 g /10,06 nmól/ 2-butil-4-klór-1- /2’-/N-trifenil-lH-tetrazol-5-il/-bifenil-4-il7-metil -IH-imidazol-karbonsav-l-etoxi-karboniloxi-etilésztert 175 ml metanolban 3 óra hosszat forralunk. Ezután az oldószert eltávolítjuk és a kapott nyers terméket oszlopkromatográfiás úton szétválasztjuk.

/Et₂0; 400 g KG 60/.

Kitermelés: 5,0 g színtelen amorf anyag.

Mikroelemen! ár analízis:
C^H^CIN^ képletre	számítva	Móltömeg: 553,02
	C	Η N
számított:	58,64	5,29 15,29
Talált :	58,3	5,4 15,3

: /CDClj/ í/ppm/: 7,91 /dd, lH,Biph-H3* /. 7,64-7,43 /m, 2H, Eiph-H4’, H5’;

7,41 /dd, 1H, Biph-Hő’/; 7,10 /AA*; 2H,Biph-H3, H5/;

6,89 /BB*, 2H,Blph-H2, H6/; 6,82 /q, 1H, CH-CH^/;

5,48 /s, 2H,Biph-CH₂/; 4,1-5 /q, 2H, -CH^CH^/; 2,66 /t, 2H, Bul-CH₂-/; 1,63 /m, 2H, Bu2-CH₂-/; 1,54 /d, 3H, CH-CH₃/; 1,32 /m, 2H, Bu3-CH₂~/; 1,21 /t, 3H, -CHp-CH^/; 0,86 /t, 3H, Cu4-CH₃/.

····♦·· · ·· ···· • · · · « · · • ··· · · · ··· • · ··« ··· ·· ···

¹⁵c-NMR /CDC1,/ 3

£/ppm/: 156,71; 156,59; 153,20; 152,37; 140,63; 139,21;

136,54; 135,23; 130,51; 130 , 37; 129,94; 129,18;

127,45; 125,94; 125,72; 115,74; 91,37; 64,16; 47,80;

, 58 ; 25,83; 21,53; 19,22; 13,85; 13,50.

2. példa

2-butil-4-klór-l-£/2^,-/lH-tetrazol-5-il/-bi.f enil-4-il7-metilJ -lH-imidazol-5-karbonsav-1-etoxi-karboniloxi-etilészter- nátriumsó

2,0 g /3,62 mmól/ 2-butil-4-klór-l-£/2*-/lH-tetrazol-5-il/-bif enil- 4- il7-met ilj -1H- imi dazol- 5- karbons av-1- et oxi- karboniloxi-etilészter 40 ml diklór-metánnal készített oldatához hozzácsepegtetünk 0,41 g /3,62 mmól/ 3 ml diklór-metánban oldott nátrium-trimetil-szilanolátot. Az elegyet 1 óra hosszat keverjük, az oldószert leszívat ássál eltávolítjuk és a maradékot diizopropil-éterből kikristályosítjuk, a kristályokat szűréssel elkülönítjük és hideg diizopropil-éterrel háromszor digeráljuk. Kitermelés: 1,3 g színtelen kristály.

Op. 138 C° /bomlik/.

Mikroelementáranalizis

C^H₂₈ClN₆0₅.Na.H₂0

Számított:

Talált :

C	H
54, 69	5,10
54,47	5,08

Móltömeg: 593,02

N

14,17

14,28

* · · · · · « · · • · · · *

- 9 ¹H-NMR: /DMSO/:

í/ppm/: 7,56 /dd, 1H, Biph-H3’/; 7,41 - 7,25 /m, 3H, BiphH4*, Η5», H6’/í 7,10 /AA*, 2H, Biph-H3, H5/; 6,86 /BB’, 2H, Biph-H2, H6/; 6,78 /q, 1H, CH-CH^/; 5,52 /AB, 2H, Biph-CH₂/; 4,13 /q, 2H, -CH^CH^/; 2,65 /t, 2H, BulCH₂-/; 1,56 /m, 2H, Bu2-CH₂-/; 1,48 /d, 3H, CH-CH^/; 1,29 /m, 2H, Bu3-CH₂-/; 1,19 /t, 3H, -CH₂-CH /; 0,82 /t, 3H, Bu4-CH /.

¹³C-NI4R: /DMSO/ $ /ppm/: 160,66; 156,72; 153,19; 152,36; 141,20; 139,74; 136,52; 134,10; 132,54; 130,46; 130,00; 129,40; 127,21; 126,67; 125,14; 115,68; 91,38; 64,16; 47,84; 28,62; 25,87 ; 21,56; 19,27; 13,88; 13,58.

A kiindulási anyagot a követ két ő módon állíthatjuk elő:

2- bút il- 4- ki ór-1 H- imidazol- 5- karbons av-1- et oxi- karboniloxi-etilészter

7,66 g /57,80 mmól/ 2-butil-4-klór-lH-imidazol-5-karbonsav

155 ml hexametil-foszfőrsav-tríamiddal készített oldatához hozzácsepegtetjük 4,88 g /43,47 mmól/ nátrium-szilanolát 20 ml THFel készített oldatát.

Ehhez az oldathoz hozzáadjuk 6,34 g /41,58 mmól/ klór-etil-karbonát 25 ml hexametil-foszforsav-triamiddal készített oldatát cseppenként és az elegyet 1 óra hosszat 80 C°-on tartjuk.

•·♦· 9 ·« r «····· • · «♦ · · · • ♦♦· · ··4·· • · ··» ·· ·····

Ezután a reakcióelegyet 760 ml vízre öntjük, β x 75 ml dietil-éterrel extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat J x 65 ml vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal és 3 x 100 nfl. vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát/aktivszén felett szárítjuk, szűrjük és az oldószert leszívatjuk. A keletkezett nyers terméket oszlopkromatográfiás úton szétválasztjuk.

/EE:CH₂C1₂ = 1:25; 300 KG 60/ Kitermelés: 7,4 g színtelen kristályos anyag. 0p. 108 - 110 C°. Mikroelemeit áránalizis
C₁₃H_igCN₂0₅ képletre	> C H	N
Számított:	48,99 6,01	8,79
Talált	48,84 5,86	8,65
¹H-NMR: /CDC1-/
Ó /ppm/: 6,92 /q, IH,	CH-CH /; 4,18 /q, 2H, — 3	-CH^CH^/; 2,71

/t, 2H, Bul-CH₂-/; 1,69 /m, 2H, Bu2-CH₂-/; 1,57 /d, 3H, -CH-CH^/; 1,4? /m, 2H, Bu3-CH₂~/; 1,28 /t, 3H, -CH2-CH₃/; 0,86 /t, 3H, ΒυΛ-ΟΗ^/.

¹³C-NMR: /CDCiy é /ppm/: 157,48; 152,95; 141,91; 136,71; 115,73; 91,47; 64,57;

29,90 ; 28,28; 22,13; 19,56; 14,00; 13,53- 11

2-butil-4-klór-l-£/2^F-/N-trifenil-lH-tetrazol-5-il/-bifen-4-il7

-metilJ--lH-imidazol-karbonsav-l-etoxi-karboniloxi-etilészter

7,1 g /22,27 mmól/ 2-butil-4-klór-lH-imidazol-5-karbonsav-l-etoxi-karboniloxi-etilésztert, 15,52 g /27,84 mmól/ N-trifenil-metil-5-/4*-bróm-metil-blfenil-2-il/-lH-tetrazolt és 3,85 g /27,84 mmól/ kálium-karbonátot 230 ml DMF-ben 1,5 óra hoszszat 70 C°-on együtt keverünk. Az oldószer leszívatása után a maradékot megosztjuk 250 ml félkoncentrált ammónium-klórid-oldat és 100 ml dietil-éter között, a fázisokat szétválasztjuk és a vizes fázist 4 x 50 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 5 x 50 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát/aktivszén felett szárítjuk, szűrjük és az oldószert leszívatjuk. A kapott nyers terméket oszlopkromatográfiás úton szétválasztjuk /Bz:Et₂0 = 6:1; 400 g KG 60/

Kitermelés: 9,65 g színtelen kristályos anyag.

Op. 150 - 153 C°.

M ikro element áran ali zi s ^c46^h43^C1N6°5

Számított:

Talált :

képletre

C

69,47

69, 39

Mg: 795,34

ΗN

5,4510,57

5,6510,74 ¹H-NI4R: /DMSO/

S/ppm/: 7,92 /dd, 1H, Biph-H3’/; 7,54-7,39 /m, 2H, Biph-H5’, H6’/; 7,39-7,23 /m, 9H, Trit -H2, H4, H6/; 7,21 /t,

- 12 IH, Biph-H4’/; 7,10 /AA’, 2H, Biph-3, H5/; 6,98-6,90 /m, 6H, Trit-H3/, H5/; 6,88 /q, IH, CH-CH^/; 6,81 /BB* , 2H, Piph-H2, H6/; 5,45 /AB, 2H, Biph-CH₂/; 4,19 /q, 2H, -CH₂-CH₃/; 2,50 /t, 2H, Bul-CH₂-/; 1,64 /m, 2H, Bu2-CH₂-/; 1,53 /d, 3H, CH-CH^/; 1,28 /m, 2H, Bu3-CH₂-/; 1,27 Λ, 3H, -CH^CH /; 0,86 /t, ?H, Bu4-CH-,/.

¹⁵C-NMR: /DMSO/ ά /ppm/: 163,84; 147,40; 153,03; 152,92; 141,29; 141,13;

140,13; 140,64; 138,05; 134,39; 130,67; 130,19;

130,09; 129,87; 129,66; 128,17; 127,73; 127,54;

126,13; 125,53; 116,12; 91,28; 82,78; 64,34;

48,20 ; 29,15; 26,72; 22,17; 19,47; 14,02; 13,60.

3. példa

Anyagoknak az affinitását az angiotenzin II-l altípus receptorhoz patkányok mellékvesekéregmikroszómákon /^H-DuP 753 rendszer/ határoztuk meg.

Egy 79,4 nmól/1 nagyságú IC^q értékkel az 1. példa szerinti vegyület csekélyebb affinitást mutatott, mint a DuP 753 /7,24 nmól/1/ és az EXP 3174 /7,87 nmól/1/.

Az izolált patkányaortán végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy az 1. példa szerinti vegyület és az EXP 3174 szelektív, nem kompetitiv angiotenzin II receptor antagonistákat képviselnek, ahogy az 1. ábra mutatja.

1. ábra: Izolált patkányaorta - Kontrakció /összehúzódás/ a/ 1. példa szerinti vegyület

Abszcissza: koncentráció lóg /M/

Ordináta: kontrakció /a maximum százalékában/

A görbék:

1 - IO⁹	mól/1,	n=6
	ed₅₀ =	3,0.10^-9	mól/1
2 - 10^-8	mól/1,	n=8
	ed₅₀ =	2,4.10^-8	mól/1
3 - 10⁷	mól /1,	n=8
	^ED50 ⁼	3,4.10^-7	mól/1
Maximum:	10⁵ m	ól/l

noradrenalin

A - angiotenzin II /n=8, ED_5q = 1,1.10^-9 mól/1/ b/ EXP 3174

Abszcissza: koncentráció lóg /M/

Ordináta: kontrakció /a maximum százalékában/

A görbék:

- angiotenzin II, n=8

Εϋ^θ = 1,1.10^-9 mól/1

2 - 10^-9	mól/1, n=6
^ED50	= 5,9.10^-9	mól/1
3 - 10^-8	mól/1, n=6
^50⁼	= 6,7.10^-8 mól/1
4 - 10^-7	mól/1, n=6
eo₅₀	= 1,3.10^-6	mól/1
Maximum:	IC^-5 mól/1

no r adrenalin

Mindkét anyag redukálta a maximális kontrakciót, amelyet az angiotenzin II okozott a dózistól függően /10 - 10 ' /, mimellett az EXP 3174 összehasonlítva erősebben hatott.

Izolált patkányaorta: angiotenzin II által okozott maximális —7 kontrakció %-os gátlása /3 x 10” /:

mól/1	1. példa szerinti vegyület	EXP 3174
10^-9	63	76
10-⁸	72	95
10^-7	98	100

Szintén nem kompetitiven gátolta az 1. példa szerinti vegyület és az EXP 3174 az angiotenzin II által okozott vémyomásnövelő hatást despinalizált patkányokon. Ezzel szemben a DuP 753 kompé • ·

- 15 titiv gátláshoz vezetett, azaz az angiotenzin II dózis-hat ásgörbéjének a párhuzamos jobbratolódásához a hatásmaximum csökkenése nélkül, ahogy a 2. és 3. ábrák szemléltetik.

2. ábra: A vegyületek hatása a diastolés vérnyomás angiotenzin

II által okozott emelkedésére despinalizált patkányokra a/ DuP 752

Abszcissza: yUg/kg angiotenzin II

Ordináta : delte Hgnm • kontroll ο 1 mg/kg1

A 3 mg/kg ! DuP 753i.v.

Δ 10 mg/kg\

b/ EXP 3174
Abszcissza:	/Ug/kg angiotenzin II
Ordináta :	delta Hgmm

•	kontroll
o	0,03 mg/kg j _{Exp 1-v}
A	0,1 mg/kg
A	0,3 mg/kg \
S	1,0 mg/kg l
o	3,0 mg/kg J

- 16 c/ 1. példa szerinti vegyület

Abszcissza: /Ug/kg angiotenzin II

Ordináta : delta Hgmm • kontroll

Δ 0,3 mg/kg

A 1,0 mg/kg □ 3,0 mg/kg o 10,0 mg/kg/

1. példa szerinti vegyület i.v.

3. ábra: A vegyületek hatása a diastolés vérnyomás angiotenzin

II által okozott emelkedésére despinalizált patkányokra intraduodenális beadásnál

a/ DüP 753
Abszcissza:	/Ug/kg angiotenzin II
Ordináta :	delta Hgmm
•	kontroll
o	10 mg/kg
A	30 mg/kg
Δ.	100 mg/kg
	EXP 3174
Abszcissza:	/Ug/kg angiotenzin II
Ordináta :	delta Hgmm
•	kontroll
o	10 mg/kg
A	30 mg/kg

- 17 c/ 1. példa szerinti vegyület

Abszcissza: /Ug/kg angiotenzin II

Ordináta : delta Hgmm

•	kontroll
0	1 mg/kg
▲	3 mg/kg
Δ	10 mg/kg

Intravénás beadás után az 1. példa szerinti vegyület /0,3 - 10 mg/kg/ kissé hatásosabbnak bizonyult, mint a DuP 753 /1 - 10 mg/kg

i.v./ és körülbelül egyenlő hatású volt, mint az EXP 3174. Intraduodenális beadás után az 1. példa szerinti vegyület a leghatásosabb anyagnak bizonyult. Az intraduodenális hatás szerinti besorolás a következő: 1. példa szerinti vegyület } DuP 753^ EXP 3174, ahogy a 4. ábrából kitűnik.

4. ábra:

A DuP 753, EXP 3174 és az 1. példa szerinti vegyületek hatása a diastolés vérnyomás angiotenzin II által okozott emelkedésére despinalizált patkányokra intraduodenális beadásnál

Abszcissza: Ordináta :	/Ug/kg angiotenzin’ II delta Hgmm
• kontroll
0 DuP 753	10 mg/kg i.d.
Λ 1. példa	szerin-
ti vegyület 3 mg/kg i.d.
ZS EXP 3174	10 mg/kg i.d.

• · ·

Megvizsgáltuk az anyag hatásidejét narkotizált, normotensiv patkányokra. Az angiotenzin ug/kg/ beadását az anyag beadása előtt és 15 perces időközökben az anyag intraduodenális beadása után intravénásán végeztük. A vegyületek hatás szerinti besorolása ismét az előzőhöz hasonlóan történt: így az 1. példa szerinti vegyület > DuP 753· A 3 mg/kg mennyiségű 1. példa szerinti vegyület körülbelül kétszer hatásosabbnak bizonyult, mint 10 mg/kg DuP 753 nagyságú adag, ahogy az 5. ábra mutatja.

Az 1. példa szerinti vegyület különösen gyors adagtól függő hatásmegindulást mutatott. Az 1. példa szerinti vegyület maximális angiotenzin-antago ni st a hatása 15 perccel az intraduodenális beadás után teljessé vált ellentétben a DuP 753-mal, amelynél a hatás 30-60 perc elteltével vált teljessé, ahogy a 6. ábrán látható. Az anyagok hatása az 5 órás teljes kísérleti idő alatt állandó maradt.

5. ábra: Az EXP 3174 és az 1. példa szerinti vegyület hatása narkotizált normotenziv patkányok angiotenzin II által okozott artériás vérnyomásának az emelkedésére intraduodenális beadásnál

Abszcissza: perc

Ordináta : delta Hgmm • kontroll methocel 0,5 % i.d. ο EXP 3174 10 mg/kg i.d.

γ 1. példa szerinti vegyület mg/kg i.d.

• · · • · · · t

6. ábra: A vegyületek hatása narkotizált normotenziv patkányok angiotenzin II által okozott artériás vérnyomásának az emelkedésére intraduodenális beadásnál a/ 1. példa szerinti vegyület

Abszcissza: perc

Ordináta : delta Hgmm o kontroll methocel 0,5 % i.d.

ο 1. példa szerinti vegyület 3 mg/kg i.d.

▼ 1. példa szerinti vegyület 1,1 mg/kg i.d.

b/ DuP 753

Abszcissza: perc

Ordináta : delta Hgmm kontroll methocel 0,5 % i.d.

o DuP 753 10 mg/kg i.d.

• ·· « « · ·

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás /1/ általános képletü új imidazol-5-karbonsav-acilálok, valamint gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, e képletben

R^ valamely adott esetben helyettesítetlen, egyenesláncú

1-6 szénatomos alkilcsoport, hidrogénatom, klór-, bróm- vagy j ódatom vagy -CF csoport és jelentése 1-10 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szén atomos cikloalkilcsoport vagy benzilcsöpört, azzal jellemezve, hogy az a/ lépésben valamely /11/ általános képletü vegyületet, amelyben R^, R₂ és R^ jelentése a fent megadott, egy /111/ általános képletü vegyülettel, amelyben X jelentése klór-, bróm- vagy j ódatom és ----trifenil-metil-védőcsoport, reagáltatunk, és az így kapott /IV/ általános képletü vegyületet, amelyben R^, R₂, R^ és ---@ jelentése a fenti, a b/ lépésben egy rövidszénláncú alifás alkohollal együtt melegítjük és az így kapott /1/ általános képletnek megfelelő vegyületet, amely amorf jellege miatt szokásosan nem kristályosodik, adott esetben szervetlen vagy szerves bázisokkal valamely gyógyszerészetileg elfogadható sóvá alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a védőcsoportot rövidszénláncú alifás alkoholokkal való melegítés közben lehasítjuk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy védőcsoporként trif enil-metil-csoportot alkalmazunk.
4. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy legalább egy 1. igénypont szerint előállított vegyületet más gyógyászatilag értékes hatóanyagokkal, valamint szokásos galénusi segéd- és/vagy vivő anyagokkal összekeverünk.
5. Az /1/ általános képletű 1. igénypont szerint előállított vegyületek alkalmazása vérnyomáscsökkentő gyógyszerkészítmények hatóanyagaként.