WO1981002893A1 - Sulfur-containing acylamino acids - Google Patents

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WO1981002893A1
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J Iwao
T Iso
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Santen Pharmaceutical Co Ltd
M Oya
J Iwao
T Iso
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    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic

Definitions

  • the present invention has the general formula
  • Q 1 and Q 2 represent a methylene group or a carbon atom, and at least one of them represents a methylene group.
  • Z represents a straight-chain or branched alkylene group having 1 to 3 carbon atoms.
  • R 1 is a hydrogen atom ', a lower phenol group, a cycloalkyl group, a higher phenol group, an alkanol group, a phenyl group, a phenyl group or a phenyl group , A pyridyl group or a naphthyl group, each of which is a lower anoxole group, an oxalate group,
  • R 2 S 1, lower alkoxy group, nitrogen atom, nitro group, lower amino group, lower amino group, lower alkoxy group, lower alkoxy group Group, arylamino group, lower alkyl group, "7 lower alkyl group, lower alkyl group, lower box” , A sulfamoyl group, a lower alkylamino group or a cyano group, and is substituted with up to three groups selected from the group consisting of a cyano group and a cyano group. You may.
  • R 1 represents a hydrogen atom
  • Q 1 and Q 2 do not simultaneously represent a methylene group.
  • R 2 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkanol group, a cycloalkanol carbonyl group, a higher alkanol group, or a phenyl lower alkyl group Carbonyl group, substituted phenyl lower alkanol group, benzoyl group, substituted benzoyl group, pyridyl carbole group, benzyl group Oxycanonyl boninole group, substituted benzyloxycarbonyl group, R 6 — S — and R 1 , excluding the hydrogen atom.
  • R 3 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group.
  • R 4 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a phenyl group, an aryl group, and when R 4 is combined with a pyrrolidine ring and R 3 .
  • the thiazolidin ring is shown to be either a hydroxy group, a lower alkoxy group, or an aryl group.
  • R 5 represents a hydroxy group or an amino group, each of which is a lower alkyl group, a lower alkyl group, a lower alkyl group, It may be substituted with imido lower alkyl, alkaryl, or phenyl.
  • R 6 represents a lower alkyl group, a higher alkyl group, a tetrahydrofurfuryl group, or a group obtained by removing hydrogen from Ri. same as below.
  • the present invention relates to a sulfur-containing acylamino acid represented by the formula [1] and salts thereof and a hypotensive agent comprising these compounds.
  • the compound of the present invention is synthesized, for example, by the following methods A, B and C.
  • R 7 represents a group in which the number of hydrogen atoms is smaller than the group represented by R 2 . same as below.
  • Y represents a halogen atom. same as below.
  • the compound [W] of the present invention is obtained by reacting the product [3 ⁇ 4] with a salt such as benzyl mercaptan, potassium thiocyanate or thiobenzoic acid. Obtainable .
  • R 8 is a radical such as an alkylene group such as a lower alkyl group, an acetyl group, a bivaloyl group, and a benzyl group, and a benzyl group.
  • R 9 represents a group obtained by removing a hydrogen atom from the group represented by R 2 .
  • the synthesized compound of the present invention represented by the general formula [I] may be, if necessary, sodium, potassium, cannolidium, rynominium or rymonium.
  • Aluminum, methylamine and triethanolamine can be used as any salt commonly used as a medicine. Since the compound [I] of the present invention has one or more asymmetric carbon atoms, it has a stereoisomer. All of these are included in the scope of the compound of the present invention. Examples are shown below for representative compounds, but the present invention is not limited to these actual travel examples.
  • press chlorocarbonate 1.4 ⁇ ⁇
  • Phenylalanine t Petilester 'hydrochloride 0.77 and triethylamine 0.3 in water-containing THF solution 10 ⁇ are added. After stirring for 30 minutes under ice-cooling and for 30 minutes at room temperature,
  • Angiotensin-converting enzyme that converts angiotensin I, a biologically inactive peptide, into angiotensin, an active peptide Drugs that inhibit the action of hypertension and! It has been clarified that it can be obtained. Based on this, the pharmacological action of antihypertensive drugs was examined using the above enzyme inhibition as an index.
  • angiotensin converting enzyme As a method for measuring the activity of angiotensin converting enzyme, It refers to the smooth muscle contraction effect or the blood pressure increasing effect in normal animals.
  • the ileum specimen of the excised ileum was prepared, and 30. Heated to C
  • test drug is activated 5 minutes before the addition of angiotensin I.
  • A Shrinkage strength of angiotensin I before drug action
  • B Shrinkage strength of angiotensin I after drug action
  • brazkinin which has a contractile action on mormot ileum.
  • bradykinin (0.005 ⁇ / r) is used as a contractile substance instead of angiotensin I, The effect of enhancing bradykinin contraction was assayed as described above.
  • HHL thiidyl- L- leucine
  • the reaction was performed under the following reaction conditions.
  • the inhibitory effect of angiotensin converting enzyme was determined by the following formula.
  • the animals used were male male Wistar rats (weight: 200-300). Under ether anesthesia, a polyethylene force tube was inserted into the carotid artery and the jugular vein.
  • the jugular vein force was connected to a continuous infusion device. After complete recovery from anesthesia, intravenous injection of angiotensin I 300 nZ was performed via a continuous infusion device, and the change in blood pressure elevation at that time was monitored by a bolograph (Nihon Kohden, RM-150).
  • the compound of the present invention is suspended in a 0.5-tragant solution and orally administered at a ratio of 100/100 of body weight, and angiotensin I is pressurized by intravenous infusion. The reaction was measured temporarily.
  • the compound of the present invention suppressed the blood pressure response of angiotensin I by administering it orally to an anesthesia rat similarly to known anti-hypertensive melkabutyramic acid.
  • the compounds of the present invention can sometimes be combined with diuretics, as is currently the case for use as antihypertensives.
  • the dosage form may be oral or parenteral. Tablets, capsules, granules, powders, suppositories, and injections are examples of therapeutic preparations. Is received. These preparations, in addition to the usual fillers, especially for the treatment of hypertension, also contain antihypertensive agents such as reserbin, ⁇ -methyl-1ha ', guanethidine, and clos- ing. It can contain diazine or hydralazine.
  • the dosage varies depending on symptoms, administration method, etc., but is usually 1 to 500/0 / day, preferably 1 to 100/100 times a day. Alternatively, it can be administered in several divided doses.
  • This tablet can be used with normal film coating, and can be sugar-coated o Oral granule

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Description

一 一
細 発明 の名称 含硫 ァ シ ルア ミ ノ 漦
本発明は一般式
C I 〕
Rに S— Z—
Figure imgf000003_0001
一 C O— R
〔式中， Q1および Q2は メ チ レ ン基ま たは ィ 才 ゥ 原子を示 し， 少 ぐ と も 一方は メ チ レ ン基を示す 。
Z は炭素数 1 〜 3 の直鎖ま た は分枝の ア ル キ レ ン基を 示す 。
R1は水素原子' ， 低級 ァノレ キ ノレ基， シ ク 口 ア ル キ ル基， 高級 ァ ノレ キ ノレ ， ァ ラ ル キ ノレ基， フ エ 二 ル基， フ リ ル基 チ ェ 二 ル基， ピ リ ジル基お よ びナ フ チ ル基のいずれかを 示 し， 夫 々 の基は低級ァノレ キ ソレ基， ヒ 口 キ シ基，
R2— S 一， 低級ア ル コ キ シ基 , ノヽ ロ ゲン-原子， ニ ト ロ 基 ァ ミ ノ 基， 低級 ァ ノレ キ ノレ置換ァ ミ ノ 基， 低級ア ル カ ノ ィ ル 了 ミ ノ 基， ァ ロ イ ル ァ ミ ノ基， 低級ァ ノレ カ ノ イ ノレ オ キ シ基， "7 ロ イ ノレ ォ キ シ基， 低級 ア ル キ レ ン ジ 才 キ シ基， 力 ル ボ キ シ基， ス ル フ ァ モ イ ル基， 低級 ア ル キ ル ァ ミ ノ ス ノレ フ ァ モ イ ノレ基お よ び シ ァ ノ 基力ゝ ら選択さ れる 〜 3 個の基で置換さ れてい て も よ い 。
ただ し， R1が水素原子 を示す と き ， Q1お よ び Q2は同時に メ チ レ ン基を示 さ な い 。 R2は水素原子， 低級ア ル キ ル 基， 低級ア ル カ ノ ィ ル基 シク ロ ア ル カ ン カ ル ボ ニ ル基， 高級ア ル カ ノ ィ ル基， フ ェ ニ ル低級ア ル カ ノ ィ ル基， 置換フ エ ニ ル低級ア ル カ ノ ィ ル基， ベ ン ゾ ィ ル基， 置換べ ン ゾ ィ ノレ基， ピ リ ジル カ ル ボ ^ rル基, ベ ン ジ ノレ オ キ シ カ ノレ ボ ニ ノレ基， 置換べン ジ ルォ キ シ カ ル ボ ニ ル基， R6— S — お よ び R1カゝ ら水素原子 を除いた基のいずれか を示す。
R3は水素原子ま たは低級ア ル キ ル基を示す。
R4は水素原子， 低級ア ル キ ル基， フ エ ニ ル基， ァ ラ ル キ ル基， と R4がいつ し ょ にな っ て ピ ロ リ ジ ン環お よ び R3と がい っ し ょ に っ てチ ア ゾ リ ジ ン環の ずれかを 示 し， 夫 々 の基は ヒ. ド ロ キ シ基， 低級ア ル カ ノ ィ ル ォ キ シ基， ァ ロ イ ル 才 キ シ 基， ァ ラ ル キ ル キ シ基， 低級ァ ル コ キ シ基， -ァ ミ ノ基， グァニ ジ ノ基， 力 ノレ ボ キ シ基， 低級ァ ノレ コ キ シ カ ノレ ボ ニ ノレ基， フ エ ノ キ シ カ ノレ ボ ニ ノレ基, ァ ラ ノレ キ ノレ 才 キ シ カ ノレ ボ ニ ノレ基， カ ノレ ノ モ イ ノレ基， メ ノレ カ プ ト 基， 低級ア ル キ ル チ オ基， ァ ラ ル キ ル チ 才基， 低級アル カ ノ ィ ル メ ル カ プ ト 基， ァ ロ イ ル メ ル カ プ ト 基 ィ ミ ダ ゾ リ ル基お よ び ィ ン ド リ ル基のいずれかで置換さ れていて も よ い 。
R5は ヒ ド ロ キ シ基ま たはア ミ ノ 基を示 し， 夫 々 の.基は 低級ア ル キ ル基， 低級ア ル カ ノ ィ ル オ キ ^低級ア ル キ ル 基， ィ ミ ド低級 ア ル キ ル基， ァ ラ ル キ ル基お よ び フ エ 二 ル基のいずれか で置換されていて も よ い 。 R6は低級ァ ル ケ - ル基， 高級ア ル ケ .二 ル基， テ ト ラ ヒ ドロ フ ル フ リ ル基および Riから水素を除いた基のいずれ かを示す。 以下同 じ。 〕 で表わされる含硫ァ シ ルア ミ ノ酸およ びその塩類る らびに これ らの化合物か らる る血 圧降下剤に関する も のである 。
本発明化合物は， 例えば次の A， B , C の よ う ¾方法 で合成される 。
A ) · — 般 式'
C Π 〕
Figure imgf000005_0001
〔式中， R7は前記 R2に示される基 よ 水素原子を 徐いた 基を示す。 以下同 じ。 〕 で表わされる化合物の活性誘 導体と一般式 .
R3 R4 ,
I I 〔 ffl〕
HN-CH - C0 -R5
で表わされる化合物から'， 混合酸無水物法等のぺプチ ド合成に
おける一般的縮合方法によ 一般式 Q2 R3 R4
Figure imgf000005_0002
c w 〕
R7— S— Z— CO— N C0-N- CH- C 0- R5
で表わされる本発明化合物を得る こ と がで き る 。
次いで， この生成物 〔 IV 〕 を塩酸， ト リ ル ォ 口 酢酸
どの酸処理， 水酸ィ匕ナ ト リ ウ ム ， ア ン モ ニ ア ¾ どのア ル カ リ 処理， パ ラ ジ ウ ム 一炭素 ¾ どに よ る接触還元， 電解 還元， 水素化ホ ウ素ナ ト リ ウ ム な どの金属水素錯化合物
0MPI
、¾ 一寶0—、 ノ に よ る還元ま たは金ー属に よ る還元な どの方法に よ 一般 式 ！： I 〕 において R2が水素原子お よびま たは R5が ヒ ドロ キ シである本発明化合物を得る こ とができ る 。 尚， 生 成物中のジァス テ レオ マ ー は， 分別再結晶， ク ロ マ ト グ ラ フ ィ — な どの一般的方法に よ ] 分離， 精製される 。
B ) — 般 式
Y - Z - CO - X 〔 V 〕 〔式中， Xは ヒ ドロ キ シ基ま たはハ ロ ゲ ン原子を示す 。
Yはハ ロ ゲ ン原子を示す。 以下同 じ。 〕 で表わきれる 化合物 と一般式 〕
Figure imgf000006_0001
で表わされるィヒ合物か ら， シ ョ ッ テ ンバ ウ マ ン反応等の —般的方法に よ 一般式 .' 、Q2 3 R4 〔 ¾ 〕
Figure imgf000006_0002
Y- Z - C - N '- C 0 - N - C.H- C 0 - R5
で表わされる生成物を得る 。 次いで， こ の生成物〔¾〕 にべン ジ ル メ ルカ ブタ ン ， チ才酢酸ま はチォ安息香酸 のカ リ ゥ ム ¾ どの塩を反応させる こ と に よ 本発明化合 物 〔 W 〕 を得る こ とがで き る 。
C ) 一 般 式 .
R8- S-Z -C0-X 〔 、 〕
〔式中， R8は低級ア ル キ ル基， ァ セ チル基， ビ バ ロ イ ル 基， ベ ン ゾ ィ ル基等 の ア シ ノレ基， ベ ン ジル基等 の ァ ル し'' Λ
0ΜΡΙ 一 一 キ ル基， X — C O— Z— S— ま たは R6— S— を示す。 〕 で 表わされる化合物と前記化合物 〔 τ 〕 を前記 A ま たは Β の方法に従っ て反応させる こ と に よ ]? 一般式 on
R9— S— Z— C O
Figure imgf000007_0001
- C 0 - R5
〔式中， R9は前記 R2に示される基 よ 水素原子を除いた 基を示す 。 〕 で表わされる本発明化合物を得 る こ と で き る 。
上記の A ， B ， C の方法に よ ！） 合成 した一般式 〔 I 〕で示 される本発明化合物は， 必要に応 じてナ ト リ ウ ム ， カ リ ゥ ム ， カ ノレ シ ゥ ム， 了 ノレ ミ ニ ゥ ム , 了 ン モ ニ ゥ 厶 , ジ ェ チ ル ア ミ ン ゃ ト リ エ タ ノ ー ル ァ ミ ン 'どの医薬と して慣 用される塩 とする こ.と ができ る 。 尚， 本発明ィヒ合物 〔 I 〕 は 1 個ま たはそれ以上の.不整炭素原子を有するの で立体異性体が存在する 。 これ らはいずれ も 本発明化 合物の範囲に包含される 。 以下に代表的 化合物につ いて実施例を示すが， 本発明は これ らの実旅例に限定さ れる も のではない。
実施例 1.
N - 〔 ( 2 R , —〔 3— ( S—ァセチルー 3—メ ルカ ブ ト フ。 ノ ィ ノレ ) - 2 - ( 2—ヒ ド ロ キシ フ エ二ノレ ） - 4 - チアゾ リ ジニル 〕 カルボニル 〕 グ リ シン の製造
( 2 R , 4 R ) 一 3— ( S —ァセチルー 3—メ ルカ プ ト プロ ノ ィ ル ） 一 2— （ 2 ー ヒ ド ロ キ シフ エ 二 ノレ ） 一 4 — チア ゾ リ ジンカルボン酸 1. 7 8 を無水テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン ( 以下 ί Pi 1； TH F と略す ） 3 0 m£に溶解させた後， N — メ チ ル モ ル ホ リ ン 0. 5 1 を加える 。 一 1 5 1 0 °C で ク ロ ル炭 酸イ ソ ブ チ ル 0. 6 8 を加え， 3 0 分間攪拌後グ リ シ ン 0. 7 5 ^ , N — メ チ ルモ ル ホ リ ン 1. 0 ^， T H F 5 と 水 2 0 の溶液を加える 。 徐 々 に室温に も ど し が ら 1 時間攪拌後， T H F を減 留去 し N — H C 1 で酸性と し， 酢酸ェ チ ル で抽出する 。 有機層を飽和食塩水で洗 浄し， 無水硫酸マ グネ シ ウ ム で乾'燥後減圧濃縮する 。
得られる残渣を シ リ 力 ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ ト で精製 して標 記化合物 1. 4 4 ( Φζ率 7 0 % ) を得る 。
' 融点 9 8 〜 9 9 °C ( 酢酸ェ チ ル ー η — へ キ サ ン ） 〔 〕 5 + 1 2 6.4。 （ c = l. 1 ， メ タ ノ ー ル ）
I R ( n u j 01 , -i ·以下特記る き限 同 じ ）
3 3 4 0 , 1 7 40 , 1 6 9 0 , 1 6 7 0 , 1 6 40 ,
1 4 6 5 , 1 2 50 , 1 2 1 5 , 77 5 , 7 3 0
実施例 2. .
( 2 s ) - N - C C 2 R , 4 R ) — 〔 3 — ( S — ァ セ チル ー 3 — メ ノレ カ プ ト プ ロ ハ。 ノ ィ ル ) 一 2 — （ 2 — ヒ ド ロ キ シ フ エ 二 ノレ ) — 4 — チ ア ゾ リ シ - ノレ 〕 カ ノレ ボ ニ ノレ 〕 フ エ 二 ル ァ ラ ニ ン の製造
( R ， 4 ) - 3 - C S — ァセチル一 3 — メ ルカプ トプロ パノ ィ ル ） 一 2 — 〔 2 — ヒ ド ロ キ シフ エニル ） 广 4 — チア ゾ リ ジ ン カ ル ボ ン酸 3. 5 5 を無水 T H F 6 に溶解させ た後， N — メ チ ル モ ル ホ リ ン 1. 0 ^ を加える 。
- 1 5 〜 一 1 0 °C で ク ロ ル炭酸 ィ ソ ブ チ ル 1. 4 ^ を力 13え，
ヒ
OV.PI 1 時間攪拌 して得 られる懸濁液を L — フ エ 二 ル ァ ラ ニ ン 3. 3 8 ^ と ト リ エチ ル ァ ミ ン 2. 0 の水溶液 6 0 に氷 冷下攪拌 しなが ら加える 。 氷冷下 1 0 分間さ らに室温 で 1 0 分間攪拌後， 減圧濃縮する 。 濃縮液を エ - テ ル 1 0 0 ^で 2 回洗浄後， 濃塩酸で酸性 と し， 酢酸ェ チ ル で抽出する 。 有機層を飽和食塩水で洗浄 し， 無水硫酸 マ グネ シ ウ ム で乾燥後減圧濃縮 して標記化合物 4. 8 Ψ ( 収率 9 6； °h ) を得る 。
融点 9 1 〜 9 5 °C ( 非晶性粉末 ）
〔 な ^ 2 D 8 + 1 5 1.2 ° ( c = 0. 9 ， メ タ ノ ー ル ）
I R 3 2 8 0 , 3 1 3 0 , 1 7 2 8 , 1 6 8 0 , 1 6 5 5 ,
' 1 6 2 5 , 1 6 0 0 , 7 6 0
実施例 3.
( 2 s ) - N - C C 2 R ， 4 R ) ー 〔 3— （ S— ァセチル— 3 ー メ ノレカ プ ト プ ロ ノ ノ ィ ノレ ） 一 2 — ( 2 — ヒ ドロ キ シ フ エ二ノレ ） 一 4 一チ アゾ リ ジニル 〕 カ ルボニル 〕 ト リ ブ ト フ ァ ンの製造
'( 2 R ， 4 R ) — 3 — （ S..— ァセチル ー 3 — メ ルカ プ ト プロ パノ ィ ノレ ） 一 2 — ( 2 ー ヒ ドロ キ シ フ エニル ） 一 4 — チア ゾ リ ジン カルボン酸 1.7 8 ^ , N— メ チルモ ルホ リ ン 0.5 1 , ク ロ ル炭酸 イ ン ブ チ ル 0. 6 8 と無水 T H F 3 0 m か ら 実施例 1 と 同様に操作 して得 られる ^合酸無水物の懸濁 液に L — ト リ プ ト フ ァ ン 2. 0 4 ^ と ト リ ヱ チ ル ア ミ ン 1. 0 の水溶液 2 を加え， 氷冷下 3 0 分間さ らに室 温で 3 0 分間攪拌後， 減圧濃縮する 。 濃縮液を エ - テ ル で洗浄後， N— H C 1 で羧性 と し， 析出物をろ取 し， 希 塩酸およ び水で よ く 洗浄 して標記化合物 1. 7 Ψ ( 収率 6 3 ) を得る 。
融点 1 0 5 〜 1 1 5. °C ( 非晶性粉末 ）
〔 な 〕 2 D 8 + 1 4 3.4 ° ( c = 0.5 ， メ タノ ー ル ）
I R 32 95 , 1 73 0 , 1 655 , 1 5 2 5 , 1 2 3 0
1 1 3 0 , 9 6 0 , 7 5 0
実施例 4.
( 2 s ) - N - C C 2 ,- 4 ) - C 3 - C S— ァセチル— 3 — メ ノレカ ブ ト ブロ ハ。ノ ィ ノレ ） 一 2 - ( 2 — ヒ ドロ キシフ エ二 ル ） 一 4— チア ゾ リ ジニル 〕 カルボニル 〕 グルタ ミ ン酸の製造
( 2 R , 4 R ) - 3 - ( S —ァセチノレ 一 3—メノレ力 ブ ト プロ くノ ィ ル ）一 2 — （ 2 —.ヒ ド ロ キ シフ エニル ） ― 4 —チアゾリ ジンカルボン酸 1.7 8 ^， N—メ チルモルモルホ リ ン 0. 1 5 と ク ロ ル炭酸 ィ ソ ブチ ル 0. 6 8 か ら得 られる 混合酸無 水物の T H F 懸濁液を L — グル タ ミ ン酸 1. 5 と 卜 リ エ チル ァ ミ ン 2. 0 の水溶液に加え， 実施例 2 と 同様に操 作して標記化合物 1. 9 （ 収率 8 0 ) を得る 。
融点 9 3 〜 9 8 °C ( 非晶性粉末 ）
〔 α 〕 2 D 8 + 1 2 9. 3 ° ( c = 1. 0 ， メ タ ノ ー ル ）
I R 3 2 8 0 , 1 7 2 0 , 1 6 9 0 , 1 6 5 3 , 1 6 23 ,
1 6 0 0 , 7 6 2 '
実施例 5. ' .
( 2 S ) - N - C ( 2 R , 4 R ) - 3— C Sー 了 セチル— 3—'メ ルカ プ ト プロパノ ィ ノレ ) - - ( 2 — ヒ ド ロ キ シフ エ二 ル ） ― 4— チア ゾ リ ジニル 〕 カルボニル 〕 セ リ ン の製造 C 2 R ， 4 R - 3 - C S—ァセチルー 3—メ ルカプトプロ パノ ィ ル ） 一 2 — ( 2—ヒ ドロ キシフ エニル ） 一 4—チアゾリ ジンカルボン酸 3.5 5 ， N—メ チルモルホ リ ン 1.0 ， ク ロ ル炭酸 イ ン ブ チ ル 1. 4 と無水 T H F 6 0 か ら実施例 1 と同様に操作 して得 られる混合酸無水物の懸濁液に L ー セ リ ン 2. 1 Ψ ヒ ト リ エ チ ル ァ ミ ン 2. 0 ^ の水溶液
2 0 を加え， 氷冷下 3 0 分間さ らに室温で 1 時間攪拌 する。 T H F を減圧留去後， N — H C 1 で酸性 と し， 酢酸ェ チ ルで抽出する 。 有機層を飽和食塩水で洗狰 し, 無水硫酸マ グ ネ シ ウ ム で,乾燥後減圧濃縮する 。 得 られ ' る残渣をベ ン ゼ ン で結晶化させて標記化合物 3. 6 ( 収 率 8 2 % ) を得る 。 - 融点 1 7 5. 5 〜 1 7 7. 0 °C ( 分解 ） （ エ タ ノ ー ル — ェ 一 テ ル ）
〔 α 〕 3 D 2 + 1 7 4.00 ( c = 0. 5 , メ タ ノ 一ル ）
I R 3 2 8 0 , 1 7 0 0 , 1 6 8 5 , 1 6 2 5 , 1 5 9 0 ,
1 2 1 0 , 7 5 5
実施例 6.
( 2 s ) - Ν - C C 2 , 4 R ) — 〔 3— （ S—ァセチルー
3—メ ルカプト プロ ノ ノ ィ ノレ ） 一 2 — （ 2—ヒ ドロ キ シフ エ二 ル ） — 4 —チアゾリ ジニル 〕 カルボニル 〕 ロ イ シン の製造
( 2 R ， 4 R ) - 3 - ( S—ァセチルー 3— .メ ルカプ ト プロ パノ ィ ル ） 一 2 — ( 2 — ヒ ドロ キシ フ エニル ） 一 4 — チアゾリ ジン カルボン酸 1.7 8 ^ ， Ν—メ チルモルホ リ ン 0.5 1 とク ロ ル炭酸 イ ソ ブ チ ル 0. 6 8 か ら'得 られる混合酸無水物 の T H F 懸濁液に L 一 口 イ シ ン 1, 3 1 ^: ト リ エ チ ル ァ ミ ン 1. 0 ^ の水溶液を加え， 実施例 1 と同様に操作 して 標記化合物 1, 8 ^ ( ^率 7 7 % ) を得る 。
融点 7 8 〜 8 ' 4 °C ( 非晶性粉末 ）
〔 α 〕 ¾ + 1 1 5.20 ( c = 0..7 5 , メ タ ノー ル ）
I R 3 2 2 0 , 1 72 0 , 1 6 5 0 , 1 6 2 0 , 1 2 3 0 ,
1 1 3 0 , 76 0
実施例 7. .
( 2 s ) -Ν- C 2 R , 4 ) — 〔 3 一 （ S —ァセチル ー 3 — メ ルカ ブ ト プロ パノ ィ ル ） 一 2 — （ 2 — ヒ ドロ キシフ エニル） ― 4 — チア ゾリ ジニル 〕 カ ルボニル 〕 メチォニ ンの製造
( 2 1? ， 4 1¾ ) ー 3 — ( 5 — ァセチ'ル— 3 — メ ルカ ブ ト プロ パノ ィ ル ） 一 2 — （ 2 — ヒ ドロ キシ フ エ二.ル ） 一 4 一チ アゾ リ ジン カルボ ン酸 5. 3 ， Ν— メ チノレ モルホ リ ン 1.5 とク ロ ル 炭酸ィ ソ ブチ ル 2. 0 か ら得 られる混合酸 ^水物の
T H F懸濁'液に L — メ チォニ ン 4. 5 と Ν — メ チノレ モ ル ホ リ ン 3. 0' の水溶液を加え， 実施例 1 と同様に操作 し て標記化合物 1. 6 （ 収率 6 6 ） を得る 。
融点 5 9 - 6 4 °C ( 非晶性粉末 ）
〔 a 〕 ¾ + 1 5 0.3° C c = 0.8 ， メ タ ノ ー ル ）
I R 3 3 4 0 , 1 73 5 , 1 7 2 5 , 1 6 5 0 , 1 6 1 5 ,
1 6 0 0 , 7 5 5 .
f UREA
Λ,_ VιΓΟ 実施例 8.
( 2 s ) - N - C ( 2 R , 4 R ) — 〔 3 - （ S - ァ セ チ ル ー 3 一 メ ル カ プ ト プ ロ パ ノ ィ ル ） 一 2 — ( 2 — ヒ ド ロ キ シ フ エ 二 ノレ ) - 4 — チ ア ゾ リ ジ ニ ノレ 〕 カ ノレ ボ ニ ノレ 〕 チ ロ シ ン の製造
C 2 R , 4 R ) — 3 — ( S — ァ セ チ ル ー 3 — メ ル カ プ ト プ ノ ィ ル ，一 2 - ( 2 — ヒ ド ロ キ シ フ エ 二 ノレ )' -
4 一チア ゾ リ ジ ン カ ル ボ ン酸 3. 5 5 ， N — メ チ ル モ ル ホ リ ン 1. 0 ^ と ク ロ ル炭酸 イ ソ ブ チ ル 1. 4 か ら得 られ る 混合酸無水物の T H F 懸濁液に L — チ ロ シ ン 3. 6 ^ の N - Na OH 4 0 溶液を力 Πえ， 実施例 1 と 同様に操作 して 標記ィヒ合物 4. 8 （ 収率 9 3 % ) を得 る。
融点 9 5 〜 9 6. 5 C '
〔 a 2 D 8 + 1 1.8 ° ( c = 1. 1 ， メ タ ノ ー ル ）
I R 3 2 4 0 , 1 7 3 0 , 1 6 9 0 , 1 6 6 0 , 1 6 3 0 ,
1 2 2 5 , 7 6 7 , 72 6
実施例 9. .
( 2 s ) 一 'N — 〔 （ 2 R 4 R ) — 〔 3 — （ S - ァ セ チ ノレ ー 3 — メ ル カ プ ト プ ロ パ ノ ィ ノレ ） 一 2 — （ 2 — ヒ ド ロ キ シ フ エ 二 ノレ ) ― 4 一チ ア ゾ リ ジ ニ ノレ 〕 カ ノレ ポ、 二 ノレ 〕 プ ロ リ ン の製造
( 2 R 4 R ). - 3 - ( S — ァ セ チ ノレ 3 — メ ル カ ブ ト ブ ロ ハ0 ノ ィ ノレ ） 一 2 — （ 2 — ヒ ド ロ キ シ フ エ 二 ノレ ) 一
4 — チ ア ゾ リ ジ ン 力 ノレ.ホ' ン 酸 1. 7 8 N — メ チ ル モ ル ホ リ ン 0. 5 1 と ク ロ ル炭漦 ィ ソ ブ チ ノレ 0. 6 8 ^ 力 ら得 られる混合酸無水物の T H F 懸濁液に L 一プロ リ ン 1. 0 ^ と ト リ エ チ ル ァ ミ ン 1. 0 の含水 T H F 溶液を加え， 実'施例 1 と同様に操作 して標記化合物 1. 5 ( 収率 6 8 ） を得る 。
融点 1 8 6 〜 1 8 7 。C ( 酢酸ェ チ ル ）
〔 な 〕 2!)8 + 1 2 2.3 o ( c = 0. 5 ， メ タ ノ ー ル ）
I R 3 2 9 5 , 1 7 50 , 1 68 5 , 1 6 3 5 , 1 6 0 0 ,
1 2 3 5 , 1 1 7 0 , 93 5 , 7 6 0
実施例 1 0.
N — 〔 （ 2 R ， 4 R ) ー 〔 3 — ( S - ベ ン ゾ ィ ル一 3 — メ ル カ ブ ト プ ロ ハ。 ノ ィ ノレ ） 一 2 — ( 2 — ヒ ド ロ キ シ フ ェニノレ ） 一 4 — チアゾ リ ジニノレ 〕 カ ノレ ポ - ノレ 〕 グ リ シ ン ェ チ ル エ ス テ ル の製造'
( 2 R ， 4 R ) ー 3 — ( S —ベ ン ゾ ィ ル一 3 — メ ル カ プ ト ブロ ハ。 ノ ィ ノレ ) 一 2 — ( 2 — ヒ ド ロ キ シ フ エ 二 ノレ ) 一 4 — チ アゾ リ ジ ン カ ル ボ ン酸 2. 0 9 ^ を無水 T H F
3 0 m£に溶解させた後， N — メ チ.ル モ ルホ リ ン 0. 5 1 を加える 。 一 1 5 〜一 1 0 °C で ク ロ ル炭酸イ ソ ブ チ ル 0. 6 8 ^ を加え， 1 5 分間攪拌後グ リ シ ン ェ チ ル エ ス テ ル · 塩酸塩 0. 7 ， N — メ チ ル モ ル ホ リ ン 0. 5 1 Ψ、
T H F 5 m と水 1 5 の溶液を加える 。 徐々 に室温に も ど しなが ら 1 時間攪拌後， 丁 ！！ ？ を減 ^留去 し， 酢酸 ェ チ ル で抽出 する 。 有機層を N — H C 1 , 水， 麁和食 塩水の順に洗浄 し， 無水硫酸マ グ ネ シ ウ ム で乾燥後減圧 濃縮する 。 得 られる残渣を酢酸ェ チ ル — ベ ン ゼ ン で結
UREA 晶ィ匕 させて標記化合物 2. 4 3 （ 収率 8 2 '）'を得 る 融点 1 3 4 〜 1 3 5 °C ( 酢酸 ェ チ ル ）
〔 a '〕 2 D 5 + 9 5.4 o ( c = 1. 1 ， メ タ ノ ー ル ）
I R 3 27 0 , 3 0 6 0 , 1 7 4 9 , 1 6 9 0 , 1 6 5 5 ,
1 6 3 0 , 1 4 56 , 1 2 03 , 1 0 4 2 , 9 0 9 ,
7 88 , 7 6 4 , 7 2 3
実施例 1 1.
N - C ( 2 R , 4 ) - C 3 - C S - ァ セ チ ノレ ー 3 一 メ ル カ プ ト ブ ノ ィ ノレ ） 一 2 — （ 2 - ヒ ド' ロ キ シ フ エ 二 ノレ ) 一 4 — チ ア ソ * リ ジ ニ ノレ カ ノレ ボ ニ ル Ί グ リ シ ン ェ チ ル エ ス テ ル の製造
( 2 R ， 4 R ) ー 3 — （ S — ァ セ チ ル 一 3 二 メ ル カ ブ ト プ ノ ィ ノレ ）. 一 2 — ( 2 — ヒ ド ロ キ シ フ エ 二 ノレ ) 一 4 — チ ア ゾ リ ジ ン カ ル ボ ン酸 1. 7 8 , N — メ チ ノレ モ ノレ ホ リ ン 0. 5 1 と ク ロ ル炭酸 イ ン ブ チ ル 0. 6 8 の懸濁 液にグ リ シ ン ェ チ ル エ ス テ ル · 塩漦塩 0. 7 ^ と N — メ チ ル モ ル ホ リ ン.0. 5 1 ^ の含水 T H F 溶液を加え _， 実施例 1 0. と 同様に操作 して標記化合物 1. 8 Ψ ( 驭率 8 2 ダ。 ） を得 る 。 _
融点' 1 3 0 〜 1 3 1 °C ( ^鼓 ェ チ ル — n へ キ サ ン ） 〔 a 〕 2 D 5 + i 1 9.0 ° ( c = 0. 9 ， メ タ ノ — ル ）
I R 3 27 0 , 3 0 5 0 , 1 7 2 9 , 1 6 7 6 1 6 5 0 CM)
1 6 3 5 , 1 54 5 , 1 46 0 , 1 2 9 0 , 1 2 2 5 ,
76 0 , 7 3 0 実施例 12. '
C 2 s ) - N2- C C 2 R , 4 R ) — C 3 - （ S - ァ セ チノレ ー 3 — メ ノレ カ プ ト.プ ロ ハ。 ノ ィ ノレ ) ― 2 — （ 2 — ヒ ド ロ キ シ フ エ - ノレ ） 一 4 一 チア ゾ リ ジ二ノレ 〕 カ ル ボ ニ ル 〕 ヒ ス チ ジ ン メ チ ノレ エ ス テ ノレ の製造
( 2 R ， 4 ) 一 3 — ( S — ァ セ チ ル 一 3 — メ ル カ ブ ト ブロ パ ノ ィ ノレ ） 一 2 — （ 2 — ヒ ド ロ キ シ ' フ エ 二 ノレ ) ― 4 一 チア ゾ リ .ジ ン カ ル ボ ン酸 1. 7 8 ^ , N ― メ チ ル モ ル ホ リ ン 0. 5 1 と ク ロ ル炭酸イ ソ ブ チ ル 0. 6 8 と無水 T H F 3 か ら実施例 1. と同様に操作して得 られる混 合酸無水物の懸濁液に L 一 ヒ スチ ジ ン メ チ ノレ エ ス テ ノレ · 2槔酸塩 1. 2 Γ と ト リ エ 'チ ル ァ ミ ン 1. 0 ^の含水 T H F 溶液 1 0 を加える 。 氷冷下 3 0 分間さ'らに室温で 3 0 分間攪拌後， T H F を減圧留去する と 油状物が遊離 して く る ので分取 し， 重曹水 と ベ ン ゼ ンで結晶化させて 標記化合物 1. 4 ^ ( 収率 5 5 ^ ) を得る
融点 1 2 2 〜 1 2 5 °C ( アセ ト ン 一 シク 口 へキサン ） 〔 な 〕 2 D 8+ l 6 7.8 ° C c = 0.5 ， メ タ ノ 一 ル ）
I R 3 3 6 5 , 3 2 3 5 , 1 7 3 5 , 1 6 7 5 , 1 6 30 ,
1 6 0 5 , 1 2 0 5 , 1 1 35 , 9 4 5 , 7 6 5
実施例 13.
( 2 s ) - N - C ( 2 R , 4 R ) - C 3 - C S 了 セ チル ー 3 — メ ル カ プ ト プ ロ パ ノ ィ ル ） 一 2 — ( 2 ヒ ト、、 ロ キ シ フ エ 二 ノレ ) - 4 一 チ ア ゾ リ ジ ニ ノレ 〕 カ ノレ ボ ノレ 〕 フ エ 二 ル ァ ラ ニ ン t — ブチ ル エ ス テ ノレ の製造 一 -
( 2 R , 4 R ) 一 3 — （ S — ァ セ チ ル ー 3 — メ ル カ ブ ト ブ ロ パ ノ ィ ル ） 一 2 — （ 2 — ヒ ド ロ キ シ フ エ ニ ル ) 一 4 一 チ ア ゾ リ ジ ン カ ル ボ ン酸 1.7 8 , N—メ チルモルホ リ ン 0. 5 1 ^ , ク ロ ル炭酸 イ ソ ブ チ ル 0. 6 8 と無水 T H F 3 か ら実施例 1 と同様に操作 して得 られる混合酸無 水物の懸濁液に L 一 フ エ 二 ル 了 ラ ニ ン t 一 ブ チ ル エ ス テ ル * 塩酸塩 1. 2 9 ， N — メ チル モ ル ホ リ ン 0. 5 1 ^ ， T H F と水 1 の溶液を加える 。 室温で 1 時間 攪拌後， 減圧濃縮 し， 水 5 を加えて酢酸ェチル で抽 出する 。 有機層を飽和重盲水で洗浄 し， 無水硫酸マ グ ネ シ ゥ ム で乾燥後減圧濃縮する 。 得 られる残渣を n — キ サ ン で結晶化させて標記化合物 2. 0 2 ( 収率 7 2 ^ ) を.得る 。 '
融点 1 4 0〜 1 4 2 °C ( 酢酸ェチルー n キサン ）
〔 α 〕 ¾ + 1 2 6. 1 ° ( c = 1.3 ， メ タ ノ ー ル ）
I R 3 3 6 0 , 3 26 0 , 1 7 0 0 , 1 6 8 0 , 1 6 2 5 ,
1 5 8 0 , 1 2 9 5 , 1 2 7 1 , 1 2 4 5 , 1 2 3 5 , 1 22 2 ， 1 1 5 0·, 1 0 2 6
実施例 14.
( 2 s ) - Ν - C ( 2 R , 4 R ) ー 〔 3 - （ 5 ァ セ チ ル ー 3 — メ ル カ プ ト ブ ロ パ ノ ィ ノレ ） 一 2 — （ 2 — ヒ ド ロ キ シ フ エ 二 ノレ ) 一 4 一 チ ア ゾ リ ジ ニ ル 〕 カ ノレ ポ 二 ノレ 〕 ァ ラ ニ ン t 一 ブ チ ル エ ス テ ル の製造
( 2 R , 4 R ) 一 3 — ( S — 了 セ チル ー 3 — メ ル カ プ ト ブ ロ パ ノ ィ ノレ ） 一 2 — （ 2 — ヒ ド ロ キ シ フ エ 二 ノレ ） 一 4 一 チ ア ゾ リ ジ ン カ ル ボ ン酸 1. 7 8 Ψ、 N — メ チ ル モ ル ホ リ ン 0. 5 1 と ク ロ ル炭酸 イ ソ ブチル 0. 6 8 ^ か ら得 られる 混合酸無水物の T H F 懸濁液に L — ァ ラ ニ ン t - ブチル iス テ ル · 塩酸塩 0, 9 ψ と N — メ チ ル モ ル ホ リ ン 0. 5 1 の無水 T H F 溶液を加え， 実施例 1 3. と 同様に 操作 して得 られる油状物を シ リ 力 ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ ト で 精製 して標記化合物 1. 6 ( 収率 6 6 ^ ) を得る'。
融点 1 70〜 1 7 1.5 °C (分解） （酢酸ェチル一 べシゼン ）
〔 《 〕 3 D 2 9 8.7 ° ( c = 0.5 ， メ タ ノ ー ル ）
I R 33 60 , 1 70 0 , 1 6 85 , 1 5 95 , 1 450 ,
1 1 3 0 , 1 0 5 0 , 75 0
実施例 15. .
( 2 s ) - N - C 〔 1 - ( S — ベ ン ゾ ィ ル ー 3 — メ ル カ プ ト プ ロ ノ、。 ノ ィ ノレ ） 一 5 一 （ 2 — ヒ ド ロ キ シ フ エ 二 ノレ） 一 2 ― ピ ロ リ ジ ニ ノレ 〕 カ ノレ ボ ニ ノレ 〕 フ エ ニ ノレ ア ラ ニ ン t 一 プ チ ノレ エ ス テ ノレ の製造
1 一 （ S — ベ ン ゾ ィ ル ー 3 — メ ル カ ブ ト プ ロ パ ノ ィル ） — 5 ( 2 — ヒ ド ロ キ シ フ エ ニ ル ） 一 2 — ピ ロ リ ジ ン 力 ル ボ ン漦 （ 融点 8 9 〜 9 2 。C ( 分解 ） ； 〔 な 〕 + 47.4。 C c = 1.0 ， メ タ ノ ール ） ） 1.4 3 と N— メ チルモルホ リ ン
0. 3 の無水 T H F 3 溶液に ク ロ ル炭酸 イ ン プ チル
0. 4 1 を ー 1 5 1 0 °C で加え， 3 ひ 分間攪拌後 L
— フ エ 二 ル ァ ラ ニ ン t — プチル エ ス テ ル ' 塩酸塩 0.77 と ト リ エ チ ル ァ ミ ン 0. 3 の含水 T H F 溶液 1 0 ^を加 える 。 氷冷下 3 0 分間 さ ら に室温で 3 0 分間攪拌後，
O PI
V.'IPO T H F を減圧留去 し， 酢酸ェ チ レ で抽出する 。 有機層 を飽和重曹水， 水， 飽和食塩水の順で洗浄 し， 無水硫酸 マ グ ネ シ ウ ム で乾燥後減圧濃縮する 。 得 られる残渣を シ リ 力 ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ ト に よ 精製 して標記化合物 1. 5 ^ ( 収率 8 3 °h ) を得る 。
〔 ：！ 2 D 8 + 2 0.50 ( c = 0. 5 ， メ タ ノ ー ル ）
I R C n e a t ) 32 7 5 , 1 73 0 , 1 6 6 0 , 1 6 2 5 ,
1 6 0 0 , 1 52 5 , 1 2 0 5 , 1 1 5 5 , 1 0 3 5 , 9 1 0 , 845 , 7 6 0
実施例 16.
C 2 s ) - N - C 2 ， 4 R ) — 〔 3 — ( S - ァ セ チル ー 3 —·メ ル カ プ ト プ ロ ハ ' ノ ィ ノレ ） 一 2 — ( 2 — ヒ ド 口 キ シ フ エ 二 ノレ ） 一 4 — チ ア ゾ リ ジ ニ ノレ 〕 カ ノレ ポ' 二 ノレ 〕
— 0 ― t 一 プチル チ ロ シ ン t 一 プチノレ エ ス テ ノレ の製造
( 2 , 4 R ) ー 3 — 〔 S — ァ セ チ ル ー 3 — メ ル カ プ ト プロ ハ。 ノ ィ ノレ ) - 2 - ( 2 — ヒ ド ロ キ シ フ エ 二 ノレ ） 一 4 一 チ ア ゾ リ ジ ン カ ル ボ ン酸 1. 7 8 , N — メ チ ル モ ル ホ リ ン 0. 5 1 と ク ロ ル炭酸 イ ソ ブ チ ル 0. 6 8. か ら得 られる混合酸無水物の T H F懸濁液に 0 一 t ー ブチ ル チ 口 シ ン t 一 プ チ ル エ ス テ ル 1. 4 7 の無水 T H F 溶液を 加え， 実施例 1 3. と 同様に操作 して得 られる残渣を酢酸 ェ チ ルで結晶化させて標記化合物 2. 6 5 ^ ( 収率 7 4 % ) を得る 。
• 融点 1 0 8 1 0 9 °C ( 酢酸ェ チ ル ）
〔 α 〕 s + 9 7. 3 ° C c = 0. 9 ， メ タ ノ ー ノレ ）
j I R 3 3 2_0 , 3 2 6 0 , 1 7 4 0 , 1 7 2 5 , 1 6 9 9 ,
1 6 6 3 , 1 6 3 0 , 1 4 4 0 , 1 3 8 4 , 1 2 6 5 ,
1 2 2 0 , 7 7 0 , 7 3 5
実施例 1 7.
( 2 s ) - N - C C 2 R , 4 R ) ー 〔 3 - （ 5 - べ ン ゾィ ノレ 一 3 — メ ノレ カ ブ ト ブ ロ ハ' ノ イ ソレ ） 一 2 — ( 2 — ヒ ド ロ キ シ フ エ 二 ノレ ) ― 4 一 チア ゾ リ ジニ ノレ 〕 カ ノレ ボ 二.ノレ 〕 フ エ 二 ル ァ ラ ニ ン の製造
C 2 R ， 4 ) — 3 — （ S ^ ン ゾ ィ ル 一 3 — メ ル カ ブ ト プ ロ パ ノ ィ ノレ ） 一 2 — ( 2 — ヒ ド ロ キ シ フ エ ニ ル ） 一 4 —チ ア ゾ リ ジ ン カ ル ボ ン酸 2. 0 9 , Ν — メ チ ル モ ル ホ リ ン 0. 5 1 と ク ロ ル炭繫 ィ ソ ブ チ ル 0. 6 S 9- (D T H F 懸濁液に L 一 フ エ ニ ル ァ ラ ン 1. 6 5 ^ と ト リ エ チ ル ァ ミ ン 1. 0 の水溶液を加え， 実施例 1 0. と 同様に 操作 して得 られる残渣を シ リ 力 ゲル 力 ラ ム 'ク ロ マ ト で精 製 して標記化合物 2. 0 （ 収率 7 1 ) を得る 。
融点 9 5 〜 1 0 0 °C ( 非晶性粉末 ）
〔 α 〕 3 D 0 + 1 3 1. 3 o 〔 c = 1. 0 , メ タ.ノー ル ） .
I R 3 2 6 0 , 3 1 2 0 , 1 7 3 0 , 1 72 0 , 1 6 5 0 ,
1 6 3 0 , 1 6 0 0 , 1 2 0 0 , 9 1 0 , 7 5 5
実施例 1 8.
C 2 s ) - N - C ( 2 R ， 4 R ) ー 〔 2 — 〔 2 - ヒ ド ロ キ シ フ エ 二 ノレ ） 一 3 — 〔 3 — メ ノレ カ フ。 ト プ ロ ノく ノ ィノレ ） 一 4 一 チ ア ゾ リ ジニノレ 〕 カ ノレ ボ 二 ノレ 〕 フ エ ニ ノレ ア ラ ニ ン の製造 - -
( 2 s ) - N - C C 2 R— , 4 ) ー 〔 3 - （ S — ァ セ チ ル ー 3 — メ ル カ ブ ト ブ ロ パ ノ ィ ル ） 一 2 — （ 2 — ヒ ド ロ キ シ フ エ ニ ル ） 一 4 一 チ ア ゾ リ ジニ ル 〕 カ ル ボ ニ ル 〕 フ エ - ル ァ ラ ニ ン 0. 5 ^ を 2 8 ?6 ア ン モ - ァ水 に溶 解 し， 室温で 1 時間攪拌 後， 塩酸で酸性に し析出する結 晶を瀘取 して標記化合物 0. 4 Ψ ( 収率 8 7 ° ) を得る 。
融点 9 ' 5 〜 1 0 1 °C ( 非晶性粉末 ）
〔 a 〕 2 D 8 + l 5 0.4 ° ( c = 0. 9 ， メ タ ノ ー ル ）
I R 3 2 8 0 , 3 1 2 0 , 1 7 2 2 , 1 6 5 8 , 1 6 2 0 ,
1 6 0 0 , 7 6 2
実施例 19.
( 2 s ) - N - C ( 2 R , 4 R )-〔2一（2 — ヒ ド ロ キ シ フ エ ニ ル ） 一 3 — ( 3 — メ ル カ ブ ト ブ ロ パ ノ ィ ル ） 一 4 一チ ア ゾ リ ジニ ル 〕 カ ル ボ ニ ル 〕 セ リ ン の製造
C 2 s ) - N - C ( 2 , 4 R ) — 〔 3 - （ S - ァ セ チル ー 3 — メ ノレ カ ブ ト ブ ロ パ ノ ィ ノレ ) 一 2 — ( 2 — ヒ ド ロ キ シ フ エ 二 ノレ ) 一 4 一 チ ア ゾ リ ジニノレ 〕 カ ノレ ボ ニ ノレ 〕 セ リ ン 0. 5 を 2 8 ア ン モ ニ ア水 1 0 に溶解 し， 室 温で 3 0 分間攪拌後過剰のア ン モ ニ アを留去 したのち， 塩酸で酸性にする 。 析出する油状物を酢酸ェチル で抽 出 し， 有機層を飽和食塩水で洗浄 し， 無水硫酸マ グネ シ ゥ ム で乾燥後酢酸ェチ ル を 留去 して標記化合物 0. 4
( 収率 8 8 % ) を得る 。
融点 1 4 0. 5 〜 1 4 5 。C ( 酢酸ェ チ ル ^ ン ゼ ン ）
〔 な 〕 3 D 2 + 1 5 1. ° ( c = 0.5 ， メ タ ノ ー ル ）
OMPI
" il'O
V I R 3 32> 0 ,' 1 685 , 1 620 , 1 5 1 0 , 1 2 30 ,
1 06 0 , 760
実施例 20.
( 2 s ) - N - 1 - ( S ^ ン ゾ ィ ル ー 3 — メ ル カ プ ト プ ロ パ ノ ィ ノレ ） 一 5 — （ 2 — ヒ ド ロ キ シ フ ヱ -ノレ ） 一 2 — ピ ロ リ ジ - ノレ 〕 カ ノレ ボ ニ ノレ 〕 フ エ ニ ノレ ア ラ ニ ン の 製造
実施例 1 5.で得 られた （ 2 s ) — N — 〔 〔 1 一 （ S — ベ ン ゾ ィ ル 一 3 — メ ルカ プ ト プ ロ パ ノ ィ ル ） 一 5 - ( 2 ー ヒ ド ロ キ シ フ エ 二 ノレ ) ― 2 - ピ ロ リ ジ ニ ノレ 〕 カ ノレ ボ - ル 〕 フ エ 二 ル ァ ラ ニ ン t — ブ チ ル エ ス テ ル 0. 7 ， ト リ フ ル ォ ロ 酢酸 2. 7 , ァ ニ ソ ー ル 0. 6 の混合物を室温 にて 4時間攪拌する 。 反応泽合物よ ]? ト リ フ ル才 ロ 酢 酸お よ び ァ ニ ソ 一 ルを 留去後， シ リ 力 ゲ ル 力 ラ ム ク ロ マ ト によ 精製 して標記化合物 0. 5 （ 収率 7 9 > ) を得 る Ο
融点 7 2 〜 1 0 2 °C ( 非晶性粉末 ）
〔 a 〕 2 D 8 + 4 1.7o ( c = 0.5 , メ タ ノ ー ル ）
I R 3295 , 1 73 5 , 1 6 55 , 1 6 00 , 1 525 ,
1 205 , 1 040 , 9 1 0 , 7 6 0
実施例 21.
C 2 R , 2 , 4 R , 4' R ) - 3 ， 3'マ 〔 3 ， 3'— ジ チ ォ ビ ス （ プ ロ パ ノ ィ ノレ ） 〕 ビ ス 〔 4 一 〔 〔 （ 1 s ) 一
1 — 力 ノレ ボ キ シ一 2 — ヒ ド ロ キ シ 〕 ェ チ ノレ カ ノレ ノくモイ ノレ 〕 - 2 - ( 2 — ヒ ド ロ キ シ フ エ 二 ノレ ） チアゾ リ ジン 〕 の製造
ιΤ'、:
_ Ο '.ΡΙ - -
(i) ( 2 R , 2' R , 4 R , 4' R ) - 3 , 3' - C 3 , 3r - ジチ ォ ビ ス （ プ ロ ' ノ ィ ル ） 〕 ビ ス 〔 2 — ( 2 — ヒ ド ロ キ シ フ エ ニル ） 一 4 一チ アゾ リ ジ ン カ ル ボ ン酸 〕 1.56
N— メ チ ル モ ル ホ リ ン 0. 5 1 と無水 T H F 3 0 /7Z の溶 液にク ロ ル炭酸 イ ソ ブ チル 0. 6 8 ^ を一 1 5 1 0 °C で加え， 1 時間攪拌後 L ー セ リ ン 1. 0 5 ， ト リ ェ チ ル 了 ミ ン 1. 0 と水 1 0 の溶液を加える 。 氷冷下 3 0 分間さ らに室温で 1 時間攪拌 し， T H F を減圧留去後
Ν — H C I で酸性 と し酢酸ェ チ ル で抽出する 。 有機層 を飽和食塩水で洗浄 し， 無水硫酸マ グ ネ シ ウ ム で乾燥後 減圧濃縮 して標記化合物 1. 4 （ 収率 7 0 1ο ) を得る 。
融点 1 2 8. 5 〜 1 3 ·4. 0 °C ( 分解 ） ·
〔 な 〕 3 D 2 + 1 1 6.60 ( c = 0.5 ， メ タ ノ ー ル ）
I R 3280 , 1 73 0 , 1 66 5 , 1 63 0 , 1 460 ,
1 240
(ϋ) ( 2 s ) - N - C ( 2 , 4 R ) — 〔 2 — （ 2 — ヒ ド ロ キ シ フ エ ニ ル ） 一 3 — ( 3 — メ ル カ ； 7。 ト プ ロ ノく ノ ィ ル ） 一 4 一チア ゾ リ ジニル 〕 カ ル ボ二ノレ 〕 セ リ ン
( T L C ： R f 値（a) 0. 6 7 ) 0. 2 の メ タ ノ ー ル 5 溶 液に 0. 1 N — K I 3溶液 5 を滴下 し， 1 0分間攪拌後， メ タ ノ ー ルを減圧留去する 。 析出結晶を ろ取 して標記 ィ匕合物 0. 1 8 〔 収拿 9 0 ） を得る 。 '
T L C ： R f 値（a) 0. 4 2
(a) シ リ カ ゲ ノレ ， ク 口 口 ホ ノレ 厶 一 エ タ ノ ー ル一 鼓
( 5 ： 5 ： 1 )
一 OViPl ル WiPO ^^ 実施例 22. - C 2 , 2f R , 4 R , 4' R ) 一 .3 , 3' - 3 ， 3'— ジ チ ォ ビ ス （ ブ ロ パ ノ ィ ル ） 〕 ビ ス 〔 4 一 〔 〔 （ 1 s ) 一 1 一 力 ノレ ボ キ シ ー 2 — フ エ 二 ノレ 〕 ェ チノレ カ ノレ ノ《 モ イ ノレ 〕 ー 2 — （ 2 — ヒ ド ロ キ シ フ エ ニ ル ） チ ア ゾ リ ジ ン 〕 の製 造
(i) C 2 , 2' R , 4 R , 4' R ) - 3 , 3'- C 3 , 3' - ジチォ ビ （ ブ ロ ノく ノ ィ ル ） 〕 ビ ス .〔 2 — ( 2 — ヒ ド ロ キ シ フ エ ニ ル ） 一 4 一チ ア ゾ リ ジ ン カ ル ボ ン酸 〕 1.5 6 N — メ チ ル モ ル ホ リ ン 0. 5 1 と ク ロ ル炭酸ィ ソ ブ チ ル 0. 6 8 か ら得 られる T H F 懸濁液に L — フ エ 二 ル ァ ラ ニ ン 1. 6 9 と ト リ エチ ル ァ ミ ン 1. 0 の水溶液を加え, 実施例 2 1.0) と 同様に操作 して標記化合物 1. 3 ( 収率 7 2 % ) を得る 。
融点 1 3 6 〜 ： I 3 9 °C
〔 な 〕 2 D 8 + 1 3 9.4 ° C c = 0.5 , メ タ ノ ー ル ）
I R 3 2 90 , 1 72 8 , 1 6 6 0 , 1 6 2 5 , 1 6 0 0 , 7 6 0
(ii) ( 2 s ) — N — 〔 （ 2 R , 4 R ) — 〔 2 — ( 2 — ヒ ド ロ キ シ フ エ - ノレ ） 一 3 - ( 3 一 メ ルカ ブ ト ブ ロ ハ。 ノ ィ ソレ ) ― 4 ー チ 了 ゾ リ ジニノレ 〕 カ ノレ ボ ニ ノレ つ フ エ ニ ノレ ア ラ ニ ン （ T L C ： R f 値 (b) 0.4 4 ) 0. 4 6 ^ を用い実施例 2 1. (ii)-と 同様に操作 して標記化合物 0. 4 3 ( 収率 9 3 ) を得る 。 T L C ： R f 値（b) 0. 2 8
(b) シ リ カ ゲル ， 酔酸ェチルー ク ロ ロ ホ ル ム 一 酢酸
( 1 0 : 5 : 3 ) 同様にして以下の化合物を得る。 ( 2 R ) - N - ( 2 R ， 4 R ) — 〔 3 — ( S - ァ セ チル 一 3 — メ ル カ プ ト プ ロ パ ノ ィ ル ） 一 2 — （ 2 ー ヒ ド ロ キ シ フ エ ニ ル ) ― 4.一 チ ア ゾ リ ジ ニ ノレ 〕 カ ノレ ポ - ノレ 〕 一 S ί ン ジ ル シ ス テ ィ ン
( 2 s ) - Ν - C C 2 R , 4 R ) - C 3 - C C 2 s ) — S ー ァ セ チ ル — 3 — メ ノレ カ フ' ト 一 2 — メ チ ノレ フ。 ノ ィ ル 〕 — 2 — ( 2 - ヒ ド ロ キ シ フ エ - ル ） 一 4 一 チ ア ゾ リ ジ ニ ル 〕 力 ル ボ 二 ノレ 〕 . フ エ ニ ノレ 了 ラ ニ ン
( 2 s ) - Ν - C ( 2 8 ， 4 1¾ ) ー 〔 3 — ( 5 — ピバ ロ イ ノレ 一 3 — メ ノレ 力 ブ ト ブ ノ ィ ノレ ） 一 2 — フ エ 二 ノレ ― 4 一チ ア ゾ リ ジ ニル 〕 カ ル ボ ； ノレ 〕 ァ ス パ ラ ギ ン 酸
( 2 -s ) — Ν6— ァ セ チル ー 2— 〔 （ 4 R ) ー 〔 3 — （ S — プ ロ パ ノ ィ ル ー 3 — ^ ルカ プ ト プ ロ パ ノ ィ ノレ ） 一 2— "( 4 — メ ト キ シ フ エ 二 ノレ ） 一 4 一チ ア ゾ リ ジ ニ.ノレ 〕 力 ノレ ボ ニ ソレ 〕 リ ジ ン
( 2 s ) - Ν - C ( 4 1¾ ) ー 〔 3 — 〔 5 — ( 4 — メ チ ル べ ン ゾ ィ ル ) ― 3 一 メ ル カ プ ト ブ ロ ハ。 ノ ィ ノレ 〕 一 2 —
( 3 , 4 — メ チ レ ン ジ ォ キ シ フ エ ニ ル ） — 4 ·一チ ア ゾ リ ジ ニ ノレ ] カ ノレ ボ ニ ノレ 〕 パ リ ン
( 2 s ) - Ν - C ( 4 R ) - C 3 - C ( 2 S ) - S - ベ ン ゾ ィ ル ー 3 — メ ル カ プ ト 一 2 — メ チ ル プ ロ パ ノ ィ ル〕 - 2 - ( 4 — ピ リ ジノレ ) - 4 一チ ア ゾ リ ジ ニ ノレ カ ノレ ボ 二 ノレ 〕 フ エ ニ ノレ 了 ラ 二 ン
( 2 s ) - Ν - C ( 4 R ) C 3 - C ( 2 s ) - S - ベ ン ゾ イ ノレ ー 3 — メ ル カ プ ト 2 - メ チ ノレ フ ノ ィ ノレ 〕 一 CPrVPl 一、 0 - 2 - ( 2 — ヒ ド ロ キ シ 一 3 — メ ト キ シ フ エ 二 ル ） 一 4 一 チ ア ゾ リ ジ ニ ノレ 〕 カ ノレ ボ ニ ノレ 〕 フ エ ニ ノレ ア ラ ニ ン
C 2 R ) _ S — ァ セ チ ル — N — ！： （ 4 R ) — 〔 3 — 〔 ( 2 s ) 一 S — ァ セ チ ノレ ー 2 — メ ル カ ブ ト プ ロ ノ ィ ル〕 一 2 — （ 2 —チ ェ -ル ） — 4 — チアゾ リ ジニ ル 〕 カ ル ボ 二 ノレ 〕 シ ス テ ィ ン
( 2 s ) - N — 〔 （ 2 R ， 4 R ) - 〔 2 — （ 2 - ヒ ド ロ キ シ フ エ 二 ノレ ) - 3 - C 3 — 〔 （ テ .ト ラ ヒ ド ロ フ ノレ フ リ ノレ ) ジ ス ノレ フ ァ ニ ノレ 〕 プ ロ 。 ノ ィ ノレ 〕 ― 4 — チ ア -ゾ リ ジ ニ ノレ 〕 カ ノレ ボ ニ ノレ 〕 フ エ ニ ノレ 了 ラ ニ ン
( 2 s ) - -N - C C 2 , 4 R ) — 〔 2 - （ 2 — ヒ ド ロ キ シ フ エ ニ ル ） 一 3 — 〔 3 - ( ァ リ ル ） ジ ス ル フ ァ 二 ノレ 〕 プ 4口 ノ ィ ノレ 〕 一 4 一 チア ゾ リ ジ ニ ノレ 〕 カ ノレ ホ' - ノレ 〕 フ エニノレアラニ ン
( 2 s ) - N - C ( 4 ) ー 〔 2 — （ 4ー ヒ ド ロ キ シフ エ - ル ） 一 3 — （： S — ( 3 — ピ リ ジ ル ） メ ル カ ブ ト ァ セチル〕 一 4 一 チ ア ゾ リ ジ ニ ノレ 〕 カ ル ボ 二ノレ 〕 ィ ソ ロ イ シ ン
生物学的に不活性なデカ ぺプチ ドである ア ン ジ才テ ン シ ン I を活性 ¾ ォク タ ぺプチ ドであるア ンジォテ ンシン Π に転換させる ァ ン ジ 才 テ ン シ ン変換酵素を阻害する薬物 は高血圧の治療薬 と ！） 得る こ とが明 らかにされている。 このこ とか ら上記酵素阻害を指標と して， .降圧剤 薬理 作用を調べた。
薬理試験例 1.
ア ン ジ才テ ン シ ン変換酵素活性の測定法と しては， 摘 出平滑筋収縮作用ま たは正常動物での血圧上昇作用 を指
標と して測定する生物学的検定法および動物の肺臓或は
他の組織よ 分離精製 した酵素を用いて化学的に検定す
る方法 とがあるカ ， i n v i v oでのア ンジォテン シン Iからァ ン ジォ テ ン シン Π への変換を知る には 者の方法が有利
である こ とが明 らかにされている 。 従っ て本実験では
ア ン ジォテ ン シ ン I 作用後に生 じるモ ル モ ッ ト 摘出回腸
収縮作用を指標とする方法を用いた。
ア ン ジォテ ン シ ン変換酵素阻害効果測定法常法に準 じ
てモ ル モ ッ ト 摘出回腸標本を作成 し， 3 0 。C に加温 した
タ イ ロ ー ド液 2 を含む臓器浴に懸垂させ， 9 5 %
02 + 5 % C 02 ガ ス を通気させ.つ つ ， 1 0 分間隔でア ン ジ
ォ テ ン シ ン I ( 最終濃度 0. 1 ) を添力 B し， 発生す
る収縮力を F D ピッ ク アッ プ （ 日本光電， S T— -1 T— H ) を介 し 9 0 秒間 レク チ コ ー ダ一 （ 日本光電 ） に記録 した
桉検薬物はア ン ジォテ ン シ ン I 添加の 5 分前に作用さ
せた 0
ア ン ジ ォテ ン シ ン変換酵素阻害効果は下記の式 よ ] 求
めた
A - B
X 1 0 0
A
A ： 薬物作用前のア ン ジォテ ン シ ン I の収縮強度 B ： 薬物作用後のア ン ジォ テ ン シ ン I の収縮強度
ま た， モ ル モ ッ ト 回腸収縮作用を有する ブ ラ ジ キニ ン
を分解する酵素即 ちギニ ン分解酵素 Π がア ン ジォ テ ン シ
_ 0-ΛΡΙ
Λ, "VV1F0 、 ノ ン変換酵素 と 同一である こ とから， ア ン ジ 才テ ン シ ン I の代 にブラ ジ キ ニ ン （ 0. 0 0 5 β / r ) を収縮物質と して用い， 被検薬物のブ ラ ジ キニ ン収縮増強効果を上述 の方法で検定 した。
試験の結果実施例で得 られた本発明化合物はア ン ジ ォ テ ン シ ン I の収縮作用を抑制 し， またブラ ジ キ ニ ン の収縮 作用を増強 した。 - 薬理試験例 2.
ア ン ジォ テ ン シ ン変換酵素活性の測定法と して，
Bi ochem. Pharmacol. , _20^, 1 6 3 7 C 1 9 7 1 ) の分光光度 法を用いて測定 した。 原理は基質に ヒ プ リ ル 一 L — ヒ
.チ ジル — L — ロイ シ ン （ H H L ) ' を用いて， 家兎肺か ら抽出 したア ン ジ才テ ン シ ン変換酵素 と反応させる と馬 尿酸が遊離 し， こ の遊離 した—馬尿酸の吸光度を測定する も ので あ る 。
ア ン ジ才 テ ン シ ン変換酵素阻害効杲.測定法
下記の反応条件で反応させた。
1 0 0 mM リ ン酸緩衝液 （ p H 8. 3 )
3 0 0 mM 塩化ナ ト リ ウ ム
5 mM H H L
1 0 — 3'〜1 0 -9M 酵素阻害剤
5 mU 酵 素 液 .
上記溶液 0. 2 5 を 3 7 °C ， 3 0 分間反応させたのち， 1 N塩酸 0. 2 5 を加えて反応を止め， 酢該ェ チ ル 1.5 m を加えて馬尿酸を抽出 し， 酢漦ェチ ル層 1. 0 m を とつて ο.ν,π ν,ΊΓΟ . - - 蒸発乾固 したの ち， 水 1. を加え， 波長 22 8 nmにて 吸光度を測定する 。
ア ン ジォ テ ン シ ン変換酵素の阻害効果は下記の式 よ 求めた。
A - B
化合物の阻害率 - -X 1 0 0
A
A ： 反応液の吸光度
B ： 反応液に化合物を加えた場合の吸光度 ア ン ジ才テ ン シ ン変換酵素を 5 0 阻害するに要する 化合物の濃度 〔 I C 50、）
1 X 1 0—3 Mから 1 X 1 0"9 M ま での各濃度の化合物を 加えて反応させ， .各濃度における阻害率を上記式 よ 求 め酵素活性を 5 0 阻害する に要する化合物の濃度 ( I Cso ) を計算 した。 試験の結果本発明化合物は公
知の メ ル カ ブ ト ァ シ ル ァ ミ ノ.酸 と 同様にア ン ジォテ ン シ ン変換酵素を阻害 した。
薬理試験例 3. '
ァ.ン ジォテ_ン シ ン I変換酵素を阻害する化合物は腎性 高血圧のみな らず， 本態性高血圧の治療薬 と ¾ 得 る こ とが最近明 らかにされているので， 本発明化合物の血圧 降下剤 と しての評価を下記の如 き 方法で実施 した 。 実験方法 '
動物は， ウ イスタ一系雄性.ラ ッ ト 〈体重 2 00〜 3 00 ）を用 いた。 エーテル麻酔下で頸動脈および頸静脈にポリエチ レ ン 力 ニ ュ - レ を挿入 し， 頸動脈 力 ニ ュ ー レ は電気血圧計に，
Ο Ρ! 1, Wll 0 .^ 頸静脈力 - レ は持続注入装置に接続 した。 麻酔か ら完全に回復後， 持続注入装置を介 してア ン ジ才テ ン シ ン I 3 0 0 n Z を静脈内注入 し， その時の血圧上昇変 化をボ リ グラ フ （ 日本光電， R M— 1 5 0 ) にて記録 した。 本発明化合物は 0. 5 ト ラ ガ―ン ト 液に懸濁 し体重 1 00 当 0. の割合で経口投与 しア ン ジ才テ ン シ ン I を静 脈内注入に よ 生 じる昇圧反応を絰時的に測定 した。
実験結果
本発明化合物は公知の抗高血圧 メ ルカ ブ 卜 ァシ ル ァ ミ ノ酸 と 同様に麻酔 ラ ッ ト に経口 投与する こ と に よ ア ン ジ才テ ン シ ン I 昇圧反応を抑制 した。
本発明化合物を降圧剤 と して使用するに当 現在一^: に行'われている よ う に， 場合に よ 利尿剤 と組合わせる こ とができ る 。 その投与形態 と しては経口投与ま たは 非経口投与のいずれでも よ く ， 錠剤， カ ブセ ル剤， 穎粒 剤， 散剤，· 坐剤， 注射剤 どが治療用製剤 と して挙げ ら れる。 これ らの製剤は， 特に高血圧の処置の祭には通 常の充てん剤のほかに， 更に抗高血圧剤たとえばレセル ビ ン , α一一 メ チ ル ド 一 ハ'， グァネ チ ジ ン， ク ロ 二 ジ ン ま た はヒ ドラ ラ ジ ンな どを含有で き る 。 ま た投与量は症状， 投与方法等に よ 異 ¾ るが， 通常 1 日 1 ~ 5 0 0 0 /^で ' あ 好ま し く は 1 日 1 0 ~ 1 0 0 0 ^を 1·回ま たは， 数 回に分けて投与する こ とができ る 。
次に製剤についてその組成を例示する 。 • -
(1) 内服用剤 (ィ） 錠 剤
実施例 2 の化合物
Figure imgf000031_0001
3
o ·
計 2 5 0 ^ 本錠剤は通常行われている フ ィ ル ム コ ー ティ ングを 行って も差支え く ， 更に糖衣を行 う こ と も でき る o 口 穎粒剤
実施例 2 0 の化合物 3 0 mg
ポ リ ビ ニノレ ピ ロ リ ド ン 2 5 mg 乳 糖 3 8 5 m?
ヒ ド ロ キ シフ'口 ピノレセノレ ロ ース 5 0 mg
タノレク 1 0 ?^ 計 5 0 0 m?
-. ' つ 、\ノ '.R A O^ 散 剤
実施例 9 の化合物 3 0 ^ 乳 糖 5 0 0 デ ン プ ン 4 4 0 w
コ ロ イ タ'ノレ シ リ 力 S Q mg
計
1, 0 0 0 mg 実施例 8 ©化合物 乳 糖
デ ブ ン
コ ロ イ タ *ノレ シ リ カ
Figure imgf000032_0001
1, 0 0 0 mg カ ブセ ル剤 実施例 4 の化合物 3 0 mg 乳 糖 0 2 o o o o mg 結晶セ ル 口 ー ス 5 6 mg
コ ロ イ .ダ ル シ リ 力 2 mg
9 0 mg 実施例 1 8 の化合物 3 0 mg グ リ セ リ ン 34 9.98 mg
パ ラ 才 キ シ安息香 ^ブチ ル 0.02 m
3 8 0 mg
(2) 注射薬 実施例 1 の化合物水溶液 （ PH 6. 5 〜 7. 0 ：) で 1 π
中に l ~ 3 0 wを含む 0
_CWP1 _ "

Claims

請 求 の 範 囲
(1) 一般式
R一 S— Z— C
Figure imgf000033_0001
H - C 0 -R
〔式中 ， Q'お よび Q2はメ チレノ基ま たはィ 才 ゥ原子を 示 し， 少な く と も-—方はメ チ レ ン基を示-す ο
Ζ は炭素数 1 〜 3 の直鎖ま たは分枝のア ル キ レ ン基 ¾C示す. o
" Rは水素原子， 低級ア ル キ ル基 ， シク ロ ア ル キ ル基 ,高級ア ル キ ル基， ァ ラ ル キ ル基， フ ヱ ニ ル基 ， フ リ ル 基， チェニ ル基， ピ リ ジ ル基お よびナ フ チ ル基の ず れかを示 し， 夫 々 の基は低級ア ル キ ル基 ， ヒ ド ロ キ シ 基， R2— S — ，'低級ア ル コ キ シ基 ， ハ ロ ゲ ン原子 ，' 二 ト ロ基， ア ミ ノ基， 低級ア ル キ ル置換ア ミ ノ基， 低級 ア ル カ ノ ィ ル ァ ミ ノ 基， ァ ロ イ ル ァ'ミ ノ基， 低級ア ル カ ノ ィ ル ォ キ シ基， ァ ロ イ ル 才 キ シ基， 低級ア ル キ レ ン ジ ォ キ シ基 ， カ ル ボ キ シ基 ， ス ル フ ァ モ イ ル基 ， 抵 級ア ル キ ル ァ ミ ノ ス ル フ ァ モ イ ル基お よ び シァ ノ 基か ら選択される 1 〜 3 個の基で置換されていて も よ い。 ただ し， R1が水素原子を示すと き ， お よび Q2は同時 に メ チ レ ン基を示さ ない o
R2は水素原子 ， 低級ア ル キ ル基 低級ア ル カ ノ ィ ル 基 , シ ク ロ ア ノレ カ ン カ ノレ ホ '二ノレ基 高級ア ル カ ノ ィ ル 基 ， フ エ ニ ル低級ア ル カ ノ ィ ル基 置換 フ ： n ニ ル低級 ァ ノレ カ ノ イ ノレ基 ， ベ ン ゾ ィ ノレ基 ， 置換ベ ン ゾ ィ ル基 ， ビ リ + 'ジノレ カ ル ボ 二 ノレ基， ベ■ン ジ ノレ 才' キ シ カ ノレ ホ * 二- ノレ基， 置換べン ジ ル ォ キ シ カ ル ボ ニ ル基 , Re— S —および R' か ら水素原子を除いた基のいずれかを示す o
RSは水素原子ま たは低級アル キ ル基を示す o
は水素原子， 低級ア ル キ ル基， フ ヱ ニ ル基， ァ ラ ル キ ル基 ， R3と がい つ し ょにる って ピ ロ リ ジ ン環お よ び と がいっ し よにる ってチアゾ リ ジン環のいず れかを示 し， 夫 々.の基は ヒ ドロ キ シ基 ， 低級ア ルカ ノ ィ ル才 キ シ基， ァ ロ イ ル 才 キ シ基 ， ァ ラ ル キ ル 才 キ シ 基， 低級アル コ キ シ基 ， ア ミ ノ基 ， グァニ ジノ基， 力 ル ボ キ シ基， 低級ア ル コ キ シ カ ル ボ ニ ル基 ， フ エ ノ キ シ カ ノレ ボ ニ ノレ基 , ァ ラ ル キ ノレ 才 キ シ カ ル ボ ニ ル基 , 力 - ル パ ^ ィ ル基， メ ル カ フ ト 基， 低級ア ル キ ル チ 才基 ，
ァ ラ ル キ ル チ 才基， 低級ア ル カ ノ. ィ ル メ ル 力 ブ ト 基， ァ ロ イ ル メ ルカ フ '· ト 基 ， ィ ミ ダ ゾ リ ル基およ びイ ン ド リ ル基のいずれかで置換されていて も'よ い o
R5は ヒ ドロ キ シ基ま たはア ミ ノ基を示 し， 夫 々 の基 は低級ア ル キ ル基， 低級ア ル カ ノ ィ ル ォ キ シ低級ア ル キ ル基， ィ ミ ド低級ア ル キル基 ， ァ ラ ル キ ル基およ び フ ヱ ニ ル基の ずれかで置換されていて も よ い。
ITは低級ァル ケ - ル基 ， 高級アル ケ ニ ル基 ， テ ト ラ ヒ ド π フ ル フ リ ル基およ び R力 ら水素を除いた基のい
ずれかを示す o 〕 で表わされる化合物お よびその塩類 o
.'··ύ+ ..、 (2) 一般式 〔 I 〕 で表わされる化合物ま たはその塩類を 主成分とする血圧隆下剤 o
R - S - Z -
Figure imgf000035_0001
H— CO— R£
〔式中 ， Q1および Q—は メ チ レ ン基ま たはィ 才 ゥ原子を
示 し， 少な く と も一方はメ チ レ ン基を示す o
Z は炭素数 1 〜 3 の直鎖ま たは分枝のア ル キ レ ン基
を示す o
R1は水素原子， 低級ア ル キ ル基 ， シク ロ ア ル キ ル基 ， 高級ァ ノレ キ ル基， ァ ラ ル キ ル基， フ エ 二 ノレ基 ， フ リ ル
基， チェニ ル基， ピ リ ジル基お よびナ フ チ ル基のいず
れかを示 し， 夫 々 の基は低級ア ル キ ル基 ， ヒ ド ロ キ シ
基， R2— S — ， 低級ア ル コ キ シ基， ハ ロ ゲ ン原子 ， 二
ト ロ基， ア ミ ノ基， 低級ア ル キ ル置換ア ミ ノ基， 低級' ア ル カ ノ ィ ル ァ ミ ノ 基， ァ ロ イ ル ァ ミ ノ基， 低級1 .アフ ル
カ ノ ィ ル才 キ シ基， ァ ロ イ ル ォ キ シ基， 低級ア ル キ レ
ン ジ ォ キ シ基， 力 ノレ ボ キ シ基 ， ス ノレ フ ァ モ イ ノレ基， 低
級 'ァ ル キ ル ア ミ ノ ス ル フ ァ モ イ ル基およ び シ ァ ノ 基か
ら選択される 1 〜 3 個の基で置換されていて も よ い。
ただ し， R1が水素原子を示すと き ， Q1および Q2は同時
に メ チ レ ン基を示さ い o
R2は水素原子 ， . 低級ア ル キ ル基 低級ア ル カ ノ ィ ル
基 , シ ク ロ 了 ノレ カ ン カ ノレ ボ ニ ソレ基 高級ア ル カ ノ ィ ル
基 ， フ ヱ ニ ル低級ア ル カ ノ ィ ル基 置換フ ェ ニ ル低級
ア ル カ ノ ィ ル基 ， ベ ン ゾ ィ ル基 ， 置換べン ゾ ィ ノレ基 c- Π
Ί 0— j ピ リ ジノレ カ ノレ ボ ニ ノレ基' , . ベ ン ジ -ノレ 才 キ シ カ ノレ ボ ニ ノレ基' , 置換べン ジ ルォ キ シ カル ボ -ル基 ， R6.- S 一 お よ び R' か ら水素原子を除いた基のいずれかを示す θ
は水素原子ま たは低級ア ル キ ル基を示す o
は水素原子， 低級アル キ ル基 ， フ ヱ -ル基， ァラ ル キ ル基 ， R。と が つ し ょにな って ピ ロ リ ジ ン環お よ び R8と R、がいつ し よ に ¾ つてチアゾ リ ジ ン環のいず れかを示 し， 夫々 の基は ヒ ドロ キ シ基 ， 低級ア ルカ ノ ィ ルォ キ シ基 , ァ ロ イ ノレ 才 キ シ基， ァ ラ ノレ キ ノレ オ キ シ 基， 低級ア ル コ キ シ基， ア ミ ノ基 ， グァニ ジ ノ基 ， 力 ル ボ キ シ基， 低級ア ル コ キ シ カ ル ボ 二 ノレ基， フ エ ノ キ シ カ ノレ ボ 二 ノレ基 ， ァ'ラ ノレ キ ノレ 才 キ シ カ ノレ ボ ニ ノレ基 ， 力 ル バ モ イ ル基 ， メ ル カ ブ ト 基 ， 低級ア ル キ ル 'チ ォ基 ， ァ ラ ル キ ル チ 才基， 低級ア ル カ ノ ィ ル メ ル カ プ ト 基， ァ ロ イ ル メ ルカ プ ト 基 ， ィ ミ ダ ゾ リ ル基およ びイ ン ド リ ル基のいずれかで置換されていて も よ い。
R5は ヒ ドロ キ シ基またはア ミ ノ基を示 し ， 夫 々 の基 は低級ア ル キ ル基， 低級ア ル カ ノ ィ ル ォ キ シ低級ア ル キ ル基， ィ ミ ド低級ア ル キル基 ， ァ ラ ル キ ル基および フ ヱ ニル基のいずれかで置換されていて も よ 。
R6は低級アル ケ ニ ル基， 高級ア ル ケ ニ ル基， テ ト ラ ヒ ド ロ フ ル フ リ ル基およ び R'か ら水素を除いた基のい ずれかを示す o 〕
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