JP3254238B2 - ホモキラルα−アミノアルデヒドのジアステレオ選択的な還元的ピナコールカップリング法 - Google Patents

ホモキラルα−アミノアルデヒドのジアステレオ選択的な還元的ピナコールカップリング法

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、＊により示される４個のキラル
中心が、同時的に制御(control)された式Ｉ
【化４】 （式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は以下に詳述する通りであ
る）の光学的に純粋な対称化合物を製造する方法に関す
るものである。
【０００２】ＥＰ−Ａ−０,４０２,６４６およびD. J.
Kempf等〔J. Med. Chem. 33, 2687(1990)〕には、McMur
ry試薬〔ＴｉＣｌ3／Ｚｎ(Ｃｕ)〕を使用して上記の型
の化合物の製造方法が記載されている。この還元的カッ
プリング法は、分離することが困難な混合物を与える。
上記文献において報告されているように、３種のジアス
テレオマーが、約同じ量でそして貧弱な収量で生成され
る。
【０００３】S. F. Pedersen等〔J. Am. Chem. Soc. 11
1, 8014(1989)〕は、３−ホルミル−プロパンアミドと
アキラル線状脂肪族アルデヒドとの還元的クロス−カッ
プリングにおけるバナジウム(II)複合体〔Ｖ2Ｃｌ3(Ｔ
ＨＦ)6〕2〔Ｚｎ2Ｃｌ6〕の使用によって、異なるカル
ボニル化合物の使用から得られる構造的に非対称の化合
物であるシン−ジオールがジアステレオ選択的に得られ
るということを報告している。
【０００４】本発明の目的は、既知の不利点を有してい
ない上述した化合物の簡単な且つ立体選択的な製法を見
出さんとするものである。
【０００５】本発明は、式VII
【化５】 （式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は後述する通りである）の
ホモキラルα−アミノアルデヒドを、〔Ｖ2Ｃｌ3(ＴＨ
Ｆ)6〕2〔Ｚｎ2Ｃｌ6〕でまたは反応系内でＶＣｌ3、Ｔ
ＨＦおよび亜鉛末から得ることのできるバナジウム複合
体で処理しそして４個のキラル中心の全部にわたり同時
的に制御することからなる式Ｉ
【化６】 の化合物およびこれらの化合物のエナンチオマーおよび
生理学的に許容し得る塩の製法に関するものである。
【０００６】上記式において、Ｒ1は、天然または合成
のα−アミノ酸の側鎖基であり、Ｒ2およびＲ3は、同一
または異なりてそして(ａ) それぞれ水素であるかまた
は(ｂ) それぞれ式 Ｄ−(Ｅ)n−(Ｆ)o−(Ｇ)p (II) の基であり、Ｅ、ＦおよびＧは、互いに独立して天然ま
たは合成のアミノ酸、アザアミノ酸またはイミノ酸であ
り、ｎ、ｏおよびｐは、互いに独立して０または１であ
り、Ｄは、Ｒ4または式III、IVまたはＶ
【化７】 の基であり、
【０００７】Ｒ4は、 (ｂ1) 水素 カルボキシル (Ｃ1〜Ｃ18)−アルキル〔この基は場合によってはモノ
不飽和またはジ不飽和でありそしてこの基は置換されて
いないかまたはメルカプト、ヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ7)
−アルコキシ、カルバモイル、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルカノイ
ルオキシ、カルボキシル、(Ｃ1〜Ｃ7)−アルコキシカル
ボニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アミノ、アミジノ（この
基は、置換されていないかまたは１、２または３個の
(Ｃ1〜Ｃ 8)−アルキル基により置換されていてもよ
い）、グアニジノ（この基は置換されていないかまたは
１または２個のベンジルオキシカルボニル基によりまた
は１、２、３または４個の(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル基によ
り置換されていてもよい）、(Ｃ1〜Ｃ7)−アルキルアミ
ノ、ジ(Ｃ1〜Ｃ7)−アルキルアミノ、(Ｃ1〜Ｃ6)−アル
コキシカルボニルアミノ、(Ｃ7〜Ｃ15)−アルアルコキ
シカルボニル、(Ｃ7〜Ｃ15)−アルアルコキシカルボニ
ルアミノ、フェニル−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシ、９−フ
ルオレニルメトキシカルボニルアミノ、(Ｃ1〜Ｃ6)−ア
ルキルスルホニル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルスルフィニ
ル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルチオ、ヒドロキサミノ、ヒド
ロクスイミノ、スルファモイル、スルホ、カルボキサミ
ド、ホルミル、ヒドラゾノ、イミノおよびＣＯＮＲ9Ｒ
10基からなる群から選択された３個までの同一または異
なる基によりまたは６個までのヒドロキシル基によりま
たは５個までの(Ｃ1〜Ｃ8)−アルカノイルオキシ基によ
り置換されていてもよい〕 一、二、または三環式の(Ｃ8〜Ｃ18)−シクロアルキル (Ｃ8〜Ｃ18)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル 〔それぞれの場合におけるシクロアルキル部分は、置換
されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、カルボキシ
ル、カルバモイル、カルボキシメトキシ、ヒドロキシ
ル、(Ｃ1〜Ｃ7)−アルコキシ、(Ｃ1〜Ｃ7)−アルキル、
(Ｃ1〜Ｃ7)−アルキルオキシカルボニル、アミノ、(Ｃ1
〜Ｃ6)−アルキルアミノ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、ジ
(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルアミノ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、
アミジノ、ヒドロキサミノ、ヒドロクスイミノ、ヒドラ
ゾノ、イミノ、グアニジノ、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシス
ルホニル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシスルフィニル、(Ｃ1
〜Ｃ6)−アルコキシカルボニルアミノ、(Ｃ6〜Ｃ12)−
アリール−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシカルボニルアミノ、
(Ｃ1〜Ｃ7)−アルキルアミノ、ジ(Ｃ1〜Ｃ7)−アルキル
アミノおよびトリフルオロメチルからなる群から選択さ
れた１または２個の同一または異なる基により置換され
ている〕
【０００８】(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール (Ｃ6〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル (Ｃ6〜Ｃ14)−アリールオキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル
または (Ｃ6〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル 〔それぞれの場合におけるアリール部分は、置換されて
いないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシル、モ
ノ−、ジ−またはトリヒドロキシ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキ
ル、トリフルオロメチル、ホルミル、カルボキサミド、
モノ−またはジ(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルアミノカルボニ
ル、ニトロ、(Ｃ1〜Ｃ7)−アルコキシ、(Ｃ 1〜Ｃ7)−ア
ルキル、(Ｃ1〜Ｃ7)−アルコキシカルボニル、アミノ、
(Ｃ1〜Ｃ7)−アルキルアミノ、ジ(Ｃ1〜Ｃ7)−アルキル
アミノ、カルボキシル、カルボキシメトキシ、アミノ−
(Ｃ1〜Ｃ7)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ7)−アルキルアミノ−
(Ｃ1〜Ｃ7)−アルキル、ジ(Ｃ1〜Ｃ7)−アルキルアミノ
−(Ｃ1〜Ｃ7)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ7)−アルコキシカル
ボニルメトキシ、カルバモイル、スルファモイル、(Ｃ1
〜Ｃ7)−アルコキシスルホニル、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル
スルホニル、スルホ−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、グアニジ
ノ−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルおよび(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキ
シカルボニルアミノからなる群から選択された１、２ま
たは３個の同一または異なる基により置換されている〕
【０００９】Ｈｅｔ Ｈｅｔ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル Ｈｅｔ−(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル Ｈｅｔ−(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ4)−ア
ルキル Ｈｅｔ−(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ4)−
アルキル Ｈｅｔ−チオ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル Ｈｅｔ−チオ−(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル Ｈｅｔ−チオ−(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ
4)−アルキル 〔Ｈｅｔは、それぞれの場合において５〜７員の一環式
環系または８〜１０員の二環式環系の基であり、これら
の基はベンゼン環に縮合していてもよく、芳香族性であ
ってもよくまたは部分的にまたは完全に水素添加されて
いてもよく、これらの基は異種元素としてＮ、Ｏ、Ｓ、
ＮＯ、ＳＯおよびＳＯ2からなる群から選択された１、
２、３または４個の異なる基を含有することができ、こ
れらの基は１〜６個のヒドロキシル基により置換されて
いてもよくそしてこれらの基は場合によっては(ｂ1)に
おける(Ｃ6〜Ｃ14)−アリールに対するように定義され
そして（また）オキソによりモノ−、ジ−またはトリ置
換されていてもよく、またはＮＲ9Ｒ10基である〕、ま
たは
【００１０】(ｂ2) 式VI Ｒ4a−Ｗ(VI)〔式中、Ｒ4aは、(ｂ1)においてＲ4に対し
て定義した通りでありそしてＷは−ＣＯ−、−ＣＳ−、
Ｏ−ＣＯ−、−ＳＯ2−、−ＳＯ−、−Ｓ−、−ＮＨＳ
Ｏ2−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＨ(ＯＨ)−、−Ｎ(ＯＨ)−
または−ＣＯ−Ｖ−（式中、Ｖは全体で１〜１０個のア
ミノ酸、イミノ酸および（または）アザアミノ酸を有す
るペプチドである）である、またはＲ4はＲ8およびこれ
らを結合している原子と一緒になって５〜１２個の環員
を有する一または二環式の飽和または部分的に不飽和の
環系であって、これらの基は、また炭素とは別に１個の
硫黄原子を含有していてもよくそしてこの硫黄原子は場
合によってはスルホキシドまたはスルホンに酸化されて
いてもよい〕の基 (ｂ3) 天然に存在するアルドテトロース、アルドペント
ース、アルドヘキソース、ケトペントース、ケトヘキソ
ース、デオキシアルドース、アミノアルドースおよびオ
リゴサッカライドおよびこれらの立体異性体から誘導さ
れたグリコシル基、好ましくはグルコフラノシルまたは
グルコピラノシル基、または (ｂ4) アミノ−保護基であり、
【００１１】Ｒ5は、水素または(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル
であるか、またはＲ6およびこの基を結合している原子
と一緒になって５〜１２個の環員を有する一または二環
式の飽和または部分的に不飽和の環系を形成し、Ｒ
6は、(ｂ1)においてＲ4に対して定義した通りであるか
またはヒドロキシルまたは(Ｃ1〜Ｃ4)−アルカノイルオ
キシであるかまたはＲ7およびこの基を結合している原
子と一緒になって３〜１２個の環員を有する環式の飽和
または部分的に不飽和の環系を形成するかまたはＲ8お
よびこの基を結合している原子と一緒になって５〜１２
個の環員を有する一または二環式の飽和または部分的に
不飽和の環系（この環系は、また炭素とは別に１個の硫
黄原子を含有していてもよくそしてこの硫黄原子は場合
によってはスルホキシドまたはスルホンに酸化されてい
てもよく、またはこの環系は１個の窒素原子を含有して
いてもよくそしてこの環系は置換されていないかまたは
アミノにより置換されていてもよい）を形成し、Ｒ7は、
水素また(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルであり、Ｒ8は水素、ヒ
ドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルカノイルオキシまたは
(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルであり、
【００１２】Ｒ9およびＲ10は、それぞれ、水素、(Ｃ1
〜Ｃ8)−アルキル（この基は、アミノ、(Ｃ1〜Ｃ4)−ア
ルキルアミノ、ジ(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルアミノ、メルカ
プト、カルボキシル、ヒドロキシルまたは(Ｃ1〜Ｃ4)−
アルコキシにより置換されていてもよい）、(Ｃ3〜Ｃ7)
−シクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシカルボニ
ル、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリル−
(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシカルボニル（これらの基は、ア
リール部分においてＲ4に対して記載したように置換さ
れていてもよい）、ＨｅｔまたはＨｅｔ−(Ｃ1〜Ｃ4)−
アルキル（Ｈｅｔは、Ｒ4に対して記載したように定義
される）でありまたはＲ9およびＲ10は、これらを結合
している窒素原子と一緒になって、一環式または二環式
の飽和、部分的に不飽和または芳香族の環系を形成し、
この環系は環員として炭素のほかにさらに１または２個
の窒素原子、１個の硫黄原子または１個の酸素原子を含
有していてもよくそして(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルにより置
換されていてもよく、式Ｉの化合物において、主鎖の１
個または２個以上のアミド基(−ＣＯＮＨ−）は、−Ｃ
Ｈ2ＮＲ11−、−ＣＨ2Ｓ−、−ＣＨ2Ｏ−、−ＯＣＨ
2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−（シスおよびト
ランス）、−ＣＯＣＨ2−、−ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ2−、−Ｃ
Ｈ2ＳＯ−、−ＣＨ2ＳＯ2−、−ＣＯＯ−、−Ｐ(Ｏ)(Ｏ
Ｒ12)ＣＨ2−および−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ12)ＮＨ−（式中、Ｒ
11およびＲ12は、互いに独立して水素または(Ｃ1〜Ｃ4)
−アルキルである）によりまたは逆の極性を有するアミ
ド基(−ＮＨＣＯ−)により置換されていてもよい。
【００１３】Ｒ1が、α−アミノ酸Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖ
ａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅ
ｔ、Ｐｒｏ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、Ａｓ
ｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、ＴｒｐまたはＣ
ｈａの側鎖基であり、Ｒ2およびＲ3が同一または異なり
てそしてそれぞれ(ａ)水素または(ｂ)式IIの基であり、
ｏおよびｐ＝０であり、ｎ＝０または１であり、Ｅが上
述したα−アミノ酸の１種であり、ＤがＲ4または式III
またはIVの基であり、
【００１４】Ｒ4が、 (ｂ1) 水素 (Ｃ1〜Ｃ9)−アルキル〔この基は、場合によってはモノ
不飽和またはジ不飽和でありそしてこの基は置換されて
いないかまたはヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ7)−アルコキ
シ、カルバモイル、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルカノイルオキシ、
(Ｃ1〜Ｃ7)−アルコキシカルボニル、Ｆ、Ｃｌ、アミ
ノ、(Ｃ1〜Ｃ7)−アルキルアミノ、ジ(Ｃ1〜Ｃ7)−アル
キルアミノ、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシカルボニルアミ
ノ、(Ｃ7〜Ｃ15)−アルアルコキシカルボニル、(Ｃ7〜
Ｃ15)−アルアルコキシカルボニルアミノ、フェニル−
(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシ、９−フルオレニルメトキシカ
ルボニルアミノ、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルスルホニル、
(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルスルフィニルおよび(Ｃ1〜Ｃ6)−
アルキルチオからなる群から選択された３個までの同一
または異なる基により置換されている） (Ｃ6〜Ｃ14)−アリール （Ｃ6〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルまたは (Ｃ6〜Ｃ14)−アリールオキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル 〔アリール部分は、それぞれの場合において置換されて
いないかまたは(Ｃ1〜Ｃ 9)−アルキルの上述した好まし
い置換分からなる群から選択された１、２または３個の
同一または異なる基により置換されている〕 (ｂ2) 式VI〔式中、Ｒ4aは(ｂ1)においてＲ4に対して定
義した通りでありそしてＷは−ＣＯ−、Ｏ−ＣＯ−、−
ＳＯ2−、−ＳＯ−、−Ｓ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＨ(Ｏ
Ｈ)−である〕の基 (ｂ4) アミノ−保護基Ｆｍｏｃ、ＺまたはＢｏｃであ
り、Ｒ5およびＲ7が、それぞれ水素であり、Ｒ6が、Ｒ4
に対して定義した通りでありそしてＲ8が水素、ヒドロ
キシル、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルカノイルオキシまたは(Ｃ1〜
Ｃ8)−アルキルである式Ｉの化合物の製造が好ましい。
【００１５】さらに、基Ｒ2およびＲ3の１個が水素であ
る式Ｉの化合物が、好ましい。
【００１６】さらに、ＳＲＲＳ−配置〔(Ｓ)−配置を有
する式VIIのアルデヒドを使用する場合〕を有する式Ｉ
の化合物またはＲＳＳＲ−配置〔(Ｒ)−配置を有する式
VIIのアルデヒドを使用する場合〕を有する式Ｉの化合
物が、好ましい。
【００１７】Ｒ1が、α−アミノ酸Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌ
ｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、ＣｈａまたはＴｙｒの
側鎖基であり、Ｒ2およびＲ3が同一または異なりてそし
てそれぞれ(ａ)水素または(ｂ)式IIの基であり、ｏおよ
びｐ＝０であり、ｎが０または１であり、ＥがＡｌａ、
Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｃｈａまた
はＴｙｒであり、ＤがＲ4または式IVの基であり、Ｒ
4が、 (ｂ1) 水素 (Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル フェニルまたはナフチル フェニルメチルまたはナフチルメチル (ｂ2) 式VI〔式中、Ｒ4aは、(ｂ1)においてＲ4に対して
定義した通りでありそしてＷは−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ
−、−ＳＯ2−、−ＳＯ−、−Ｓ−、−ＮＨＣＯ−、−
ＣＨ(ＯＨ)である〕の基、または (ｂ4) アミノ−保護基Ｆｍｏｃ、ＺまたはＢｏｃであ
り、Ｒ5、Ｒ7およびＲ8が、それぞれ水素でありそして
Ｒ6が、(ｂ1)においてＲ4に対して定義した通りである
式Ｉの化合物が、非常に特に好ましい。
【００１８】さらに、(Ｓ)絶対配置を有する式VIIのア
ルデヒドの使用により得られるＳＲＲＳ−配置を有する
式Ｉの化合物が、非常に特に好ましい。この説明は、Ｒ
1基が−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ(ＯＨ)−基より低いカーン−
インゴルド−プレローグ優先を有する条件に対してのみ
適用できる。
【００１９】もしα−アミノ酸がキラルである場合、α
−アミノ酸は、Ｓ−またはＲ−形態で存在することがで
きる。これらのアミノ酸は、次の式VIII
【化８】 に相当しそして側鎖のＲ1基においてのみ相違する。若
干の天然および合成のα−アミノ酸は、３文字のコード
で以下に例示する通りである。
【００２０】Ａａｄ、Ａｂｕ、ＡＢｚ、２ＡＢｚ、Ａｃ
ｈ、Ａｃｐ、Ａｄｐｄ、Ａｈｂ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ａｌ
ｇ、Ａｌｌ、Ａｍａ、Ａｍｔ、Ａｐｅ、Ａｐｍ、Ａｐ
ｒ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ａｓｕ、Ａｚｅ、Ａｚ
ｉ、Ｂａｉ、Ｂｐｈ、Ｃａｎ、Ｃｈａ、Ｃｉｔ、Ｃｙ
ｓ、(Ｃｙｓ)2、Ｃｙｔａ、Ｄａａｄ、Ｄａｂ、Ｄａｄ
ｄ、Ｄａｐ、Ｄａｐｍ、Ｄａｓｕ、Ｄｊｅｎ、Ｄｐａ、
Ｄｔｃ、Ｆｅｌ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｇｕｖ、ｈ
Ａｌａ、ｈＡｒｇ、ｈＣｙｓ、ｈＧｌｎ、ｈＧｌｕ、Ｈ
ｉｓ、ｈｌｌｅ、ｈＬｅｕ、ｈＬｙｓ、ｈＭｅｔ、ｈＰ
ｈｅ、ｈＰｒｏ、ｈＳｅｒ、ｈＴｈｒ、ｈＴｒｐ、Ｈｙ
ｌ、Ｈｙｐ、３Ｈｙｐ、Ｉｌｅ、Ｉｓｅ、Ｉｖａ、Ｋｙ
ｎ、Ｌａｎｔ、Ｌｃｎ、Ｌｅｕ、Ｌｓｇ、Ｌｙｓ、Ｍｅ
ｔ、Ｍｉｍ、Ｍｉｎ、ｎＡｒｇ、Ｎｌｅ、Ｎｖａ、Ｏｌ
ｙ、Ｏｒｎ、Ｐａｎ、Ｐｅｃ、Ｐｅｎ、Ｐｈｅ、Ｐｈ
ｇ、Ｐｉｃ、Ｐｒｏ、Ｐｓｅ、Ｐｙａ、Ｐｙｒ、Ｐｚ
ａ、Ｑｉｎ、Ｒｏｓ、Ｓａｒ、Ｓｅｃ、Ｓｅｍ、Ｓｅ
ｒ、Ｔｈｉ、Ｔｈｒ、Ｔｈｙ、Ｔｈｘ、Ｔｉａ、Ｔｌ
ｅ、Ｔｌｙ、Ｔｒｐ、Ｔｒｔａ、Ｔｙｒ、Ｖａｌ、Ｎａ
ｌ、Ｔｂｇ、Ｎｐｇ、Ｃｈｇ、Ｔｈｉａ、Ｃｈａ（例え
ば Houben-Weyl, “Methoden der organischen Chemie"
〔Methods in Organic Chemistry〕vol. XV/１および
２、Stuttgart 1974 参照）。
【００２１】個々の化合物に対して特に別にことわらな
い限り、立体化学的記述のないアミノ酸基の略号は、Ｌ
−形態の基であり、これは通常Ｓ−配置に相当する。
【００２２】イミノ酸は、一般に、アミノ基が、モノ置
換されている天然または非天然のアミノ酸を意味する。
これに関連して、特に(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルにより置換
されている化合物をあげることができる。さらに、次の
群から選択された複素環式化合物が重要である。
【００２３】ピロリジン−２−カルボン酸、ピペリジン
−２−カルボン酸、１,２,３,４−テトラヒドロイソキ
ノリン−３−カルボン酸、デカヒドロイソキノリン−３
−カルボン酸、オクタヒドロインドール−２−カルボン
酸、デカヒドロキノリン−２−カルボン酸、オクタヒド
ロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボン酸、２−
アザビシクロ〔２.２.２〕オクタン−３−カルボン酸、
２−アザビシクロ〔２.２.１〕ヘプタン−３−カルボン
酸、２−アザビシクロ〔３.１.０〕ヘキサン−３−カル
ボン酸、２−アザスピロ〔４.４〕ノナン−３−カルボ
ン酸、２−アザスピロ〔４.５〕デカン−３−カルボン
酸、スピロ〔（ビシクロ〔２.２.１〕ヘプタン）−２,
３−ピロリジン−５−カルボン酸〕、スピロ〔（ビシク
ロ〔２.２.２〕オクタン）−２,３−ピロリジン−５−
カルボン酸〕、２−アザトリシクロ〔４.３.０.１6.9〕
デカン−３−カルボン酸、デカヒドロシクロヘプタ
〔ｂ〕ピロール−２−カルボン酸、デカヒドロシクロオ
クタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボン酸、オクタヒドロシ
クロペンタ〔ｃ〕ピロール−２−カルボン酸、オクタヒ
ドロイソインドール−１−カルボン酸、２,３,３ａ,４,
６ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール−２−
カルボン酸、２,３,３ａ,４,５,７ａ−ヘキサヒドロイ
ンドール−２−カルボン酸、テトラヒドロチアゾール−
４−カルボン酸、イソキサゾリジン−３−カルボン酸、
ピラゾリジン−３−カルボン酸、ヒドロキシプロリン−
２−カルボン酸。これらのすべては、置換されているか
または置換されていない。
【００２４】
【化９】
【００２５】アザアミノ酸は、天然または合成のアミノ
酸から誘導される。中心−ＣＨＲ−または−ＣＨ2−単
位がそれぞれ−ＮＲ−または−ＮＨ−により置換されて
いる。
【００２６】特に合成の光学的に活性なα−アミノ酸お
よびイミノ酸の合成法は、“Synthesis of Optically A
ctive α−Aminoacids”，Pergamon Press, Oxford 198
9 にR.M. Williams によって記載されている。
【００２７】この記載において使用されている命名は、
アミノ酸に対する一般的なプラクチスによる、すなわ
ち、アミノ基はそれぞれのアミノ酸の左側にありそして
カルボキシル基はそれぞれのアミノ酸の右側にある。こ
れは対応して、イミノ酸およびアザアミノ酸に適用され
る。
【００２８】アミノ−保護基は、R. Geiger および W.
Konig “The Peptides" Volume 3“Protection of Func
tional Groups in Peptide Synthesis", E.G. Gross,
J.Meienhofer Edit., Academic Press, New York (198
1)、特に７〜４６頁に記載されている。若干の保護基を
例として以下に示す。
【００２９】
【化１０】
【００３０】 Ｘ＝Ｈ Ｚ ２−Ｃｌ ２Ｃｚ ４−Ｃｌ ４Ｃｚ ４−Ｂｒ ４Ｂｚ ３−Ｃｌ ３Ｃｚ ４−ＮＯ2 ４Ｎｚ ４−(Ｃ6Ｈ5−Ｎ＝Ｎ)− Ｐａｚ ４−(ＣＨ3Ｏ−Ｃ6Ｈ5−Ｎ＝Ｎ)− Ｍｐａｚ ４−ＣＨ3 Ｍｅｚ ４−ＣＨ3Ｏ Ｍｏｚ ４−ＣＨ3ＣＯ−Ｏ ４Ａｃｚ ４−(ＨＯ)2Ｂ Ｄｏｂｚ ２−ＣＯＮ(ＣＨ3)2 2-ジメチルアミノ-カルボニル-Ｚ ２,４−ｄｉ−Ｃｌ ２,４−Ｄｃｚ ３,４−ｄｉ−Ｃｌ ３,４−Ｄｃｚ ３,５−ｄｉ−ＯＣＨ3 ３,５−Ｄｍｏｚ ２−ＮＯ2−４,５−ｄｉ−ＯＣＨ3 ２Ｎ−３,５−Ｄｍｏｚ
【００３１】
【化１１】
【００３２】
【化１２】
【００３３】
【化１３】
【００３４】
【化１４】
【００３５】アミノ酸、イミノ酸またはアザアミノ酸の
側鎖における官能基は、例えば以下のようにして保護す
ることができる。
【００３６】(ａ) グアニジノ基（例えばアルギニンの
グアニジノ基）は、Geiger／Koenig,E. Gross, J. Mein
hofer（“The Peptides-Protection of Functional Gro
ups in Peptide Synthesis", Academic Press, New Yor
k, １９８１）６０〜７０頁により保護することができ
る。 (ｂ) アミノ窒素（例えばリジンのアミノ窒素）は、７
〜４９頁により保護することができる。 (ｃ) イミダゾール窒素（例えばヒスチジンのイミダゾ
ール窒素）は、７０〜８０頁により保護することができ
る。 (ｄ) ピラゾリル窒素（例えばβ−３−ピラゾリルアラ
ニンのピラゾリル窒素）は、８１〜８２頁により保護す
ることができる。 (ｅ) インドール窒素（例えばトリプトファンのインド
ール窒素）は、８２〜８４頁により保護することができ
る。
【００３７】(ｆ) カルボキシル基（例えばアスパラギ
ン酸のカルボキシル基）は、１０２〜１３２頁により保
護することができる。 (ｇ) スルフヒドリル基（例えばシステインのスルフヒ
ドリル基は）、１３７〜１６９頁により保護することが
できる。 (ｈ) ヒドロキシル基（例えばセリン、スレオニン、チ
ロシンのヒドロキシル基）は、１７０〜２０１頁により
保護することができる。 (ｉ) Ｒ2がペプチド基に相当する場合においては、ペ
プチドアミド窒素は、必要に応じ、５２〜５９頁により
保護することができる。
【００３８】上述した基のようなグリコシル基は、特に
Ｄ−またはＬ−モノサッカライド、例えばリボース（Ｒ
ｉｂ）、アラビノース（Ａｒａ）、キシロース（Ｘｙ
ｌ）、リキソース（Ｌｙｘ）、アロース（Ａｌｌ）、ア
ルトロース（Ａｌｔ）、グルコース（Ｇｌｃ）、マンノ
ース（Ｍａｎ）、グロース（Ｇｕｌ）、イドース（Ｉｄ
ｏ）、ガラクトース（Ｇａｌ）、タロース（Ｔａｌ）、
エリスロース（Ｅｒｙ）、スレオース（Ｔｈｒ）、プシ
コース（Ｐｓｉ）、フラクトース（Ｆｒｕ）、ソルボー
ス（Ｓｏｒ）、タガトース（Ｔａｇ）、キシルロース
（Ｘｙｕ）、フコース（Ｆｕｃ）、ラムノース（Ｒｈ
ａ）、オリボース（Ｏｌｉ）、オリオース（Ｏｌｏ）、
ミカロース（Ｍｙｃ）、ロードサミン（ＲＮ）、Ｎ−ア
セチルグリコサミン（ＧｌｃＮＡｃ）、Ｎ−アセチルガ
ラクトサミン（ＧａｌＮＡｃ）、Ｎ−アセチルマンノサ
ミン（ＭａｎＮＡｃ）またはジサッカライド、例えばマ
ルトース（Ｍａｌ）、ラクトース（Ｌａｃ）、セロビオ
ース（Ｃｅｌ）、ゲンチビオース（Ｇｅｎ）、Ｎ−アセ
チルラクトサミン（ＬａｃＮＡｃ）、チトビオース（Ｃ
ｈｉｔ）、β−カラクトピラノシル−（１−３）−Ｎ−
アセチル−ガラクトサミンおよびβ−ガラクトピラノシ
ル−（１−３）−または（１−４）−Ｎ−アセチルグル
コサミンからなる群から選択された微生物、植物、動物
またはヒト中に存在する天然物質およびこれらの合成誘
導体、例えば２−デオキシ−、２−アミノ−、２−アセ
トアミド−または２−ハロ−、好ましくはブロモ−およ
びヨード糖から誘導される。
【００３９】アルキルは、直鎖状または分枝鎖状であ
る。これは対応して、それから誘導された基、例えばア
ルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキル
アミノ、アルカノイルおよびアルアルキルにも適用され
る。
【００４０】シクロアルキルは、また例えば４−メチル
シクロヘキシルまたは２,３−ジメチルシクロペンチル
のようなアルキル−置換された基をも意味するものであ
る。
【００４１】（Ｃ6〜Ｃ14）−アリールは、例えばフェ
ニル、ナフチル、ビフェニリルまたはフルオレニルであ
る。フェニルおよびナフチルが好ましい。これは、対応
して、それから誘導された基、例えばアリールオキシ、
アロイル、アルアルキルおよびアルアルコキシにも適用
される。アルアルキルは、例えばベンジル、１−および
２−ナフチルメチルのような（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルに
結合した置換されていないまたは置換されている（Ｃ6
〜Ｃ14）−アリール基を意味する。しかしながらアルア
ルキルは、上述した基に限定されるものではない。
【００４２】上記定義の文脈におけるＨｅｔ基は、ピロ
リル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、
オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチア
ゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミ
ジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、
フタラジニル、キノリル、イソキノリル、キノキザリニ
ル、キナゾリニル、シンノリニル、β−カルボリニルま
たはベンゼン環に縮合したまたはシクロペンタン、シク
ロヘキサンまたはシクロヘプタン環に縮合したこれらの
基の誘導体である。
【００４３】これらの複素環式基は、窒素原子上におい
て、オキシド、（Ｃ1〜Ｃ7）−アルキル、例えばメチル
またはエチル、フェニル、フェニル−（Ｃ1〜Ｃ4）−ア
ルキル、例えばベンジルにより置換されていてもよいそ
して（または）１個または２個以上の炭素原子上におい
て、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、例えばメチル、フェニ
ル、フェニル−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、例えばベンジ
ル、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキ
シ、例えばメトキシ、フェニル−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコ
キシ、例えばベンジルオキシまたはオキソにより置換さ
れていてもよいそしてこれらの複素環式基は、部分的に
または完全に飽和されていてもよい。
【００４４】この型の基は、例えば２−または３−ピロ
リル、フェニルピロリル、例えば４−または５−フェニ
ル−２−ピロリル、２−フリル、２−チエニル、４−イ
ミダゾリル、メチルイミダゾリル、例えば１−メチル−
２−、−４−または−５−イミダゾリル、１,３−チア
ゾール−２−イル、２−、３−または４−ピリジル、２
−、３−または４−ピリジル−Ｎ−オキシド、２−ピラ
ジニル、２−、４−または５−ピリミジニル、２−、３
−または５−インドリル、置換された２−インドリル、
例えば１−メチル−、５−メチル−、５−メトキシ−、
５−ベンジルオキシ−、５−クロロ−または４,５−ジ
メチル−２−インドリル、１−ベンジル−２−または−
３−インドリル、４,５,６,７−テトラヒドロ−２−イ
ンドリル、シクロヘプタ〔ｂ〕−５−ピロリル、２−、
３−または４−キノリル、１−、３−または４−イソキ
ノリル、１−オキソ−１,２−ジヒドロ−３−イソキノ
リル、２−キノキザリニル、２−ベンゾフラニル、２−
ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズ〔ｅ〕
インドール−２−イルまたはβ−カルボリン−３−イル
である。
【００４５】部分的に水素添加されたまたは完全に水素
添加された複素環式環は、例えばジヒドロピリジニル、
ピロリジニル、例えば２−、３−または４−Ｎ−メチル
ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホ
リノ、テトラヒドロチオフェニル、ベンゾジオキソラニ
ルである。ハロゲンは弗素、塩素、臭素または沃素、特
に弗素または塩素である。
【００４６】式（Ｉ）の化合物の塩は、特に薬学的に使
用することのできる非毒性の塩を意味する。
【００４７】この塩は、例えばＮａ、Ｋ、ＭｇおよびＣ
ａのようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属を使用
してそしてまた例えばトリエチルアミンおよびトリス
（２−ヒドロキシエチル）アミンのような生理学的に許
容し得る有機アミンを使用して、酸性基、例えばカルボ
キシルを含有する式（Ｉ）の化合物から形成される。
【００４８】塩基性基、例えばアミノ基またはグアニジ
ノ基を含有する式（Ｉ）の化合物は、例えば塩酸、硫酸
または燐酸のような無機酸および例えば酢酸、クエン
酸、安息香酸、マレイン酸、フマール酸、酒石酸および
ｐ−トルエンスルホン酸のような有機カルボン酸または
スルホン酸と塩を形成する。
【００４９】すなわち、本発明による方法の実施は、−
７８℃〜沸点の温度範囲で不活性溶剤中においてバナジ
ウム（II）複合体〔Ｖ2Ｃｌ3(ＴＨＦ)6〕2〔Ｚｎ2Ｃ
ｌ6〕の助けにより、式VIIのアルデヒドを立体選択的に
還元的に二量化して式Ｉの化合物を得ることからなる。
【００５０】上述したバナジウム複合体は、反応系内で
使用するか〔J.H.Freudenberger,A.W. Konradi, S.F. P
edersen, J. Am. Chem. Soc. １１１, ８０１４（１９
８９）〕またはＶＣｌ3(ＴＨＦ)3〔L.E. Manzer, Inor
g. Syntheses ２１，１３５（１９８２）〕および亜鉛
末との反応〔F.A. Cotton, S.A. Duraj, W.J. Roth,J.
Inorg. Chem. ２４，９１３（１９８５）；R.J. Bouma,
J.H. Teuben, W.R.Beukema, R.L. Bansemer, J.C. Huf
fman, K.G. Caulton, J. Inorg. Chem. ２３，２７１５
（１９８４）；F.A. Cotton, S.A. Duraj, M.W. Extin
e, G.E. Lewis, W.J. Roth, C.D. Schmulback, W.J. Sc
hwotzer, Chem. Soc. Chem. Commun.１３７７（１９８
３）〕から単離される。
【００５１】上述した好ましい配置を有する式Ｉの化合
物を製造する好ましい実施は、保護ガス（例えばＮ2ま
たはアルゴン）でフラッシュした装置中の−７８℃〜沸
点、好ましくは０℃〜沸点の温度の不活性溶剤、例えば
環状または非環状のジアルキルエーテル、芳香族炭化水
素またはアルキル炭化水素またはハロゲン化炭化水素、
特にジクロロメタン、ジ−、トリ−またはテトラクロロ
エタン、トルエンまたはＴＨＦにＶＣｌ3(ＴＨＦ)3を導
入しそして次に順次に亜鉛末０.５〜１.０当量、好まし
くは０.５〜０.７当量およびＤＭＦ、ＨＭＰＡ、ＤＭＳ
Ｏ、１,３−ジメチルイミダゾリジン−２−オン、ＤＡ
ＢＣＯ、ＴＭＥＤＡ、ＥＤＴＡ、ニトリロトリ酢酸、ト
リエタノールアミン、グリム、ジグリム、トリグリム、
エチレングリコール、ジエチレングリコール、クラウン
エーテルまたはクリプタンドのような錯化剤（Complexi
ng agent）０〜９当量、好ましくはＨＭＰＡ２〜７当量
および式VIIのアルデヒド０.２〜１.０当量、好ましく
は０.４〜０.６当量を加えそして混合物を保護ガス（例
えばＮ2またはアルゴン）下においてそれぞれの初期温
度でＴＬＣ監視による反応の完了まで撹拌することから
なる。処理に際しては、反応温度を室温に調節しそして
錯化剤の水溶液、好ましくは１０〜３０％の強度のクエ
ン酸水溶液または酒石酸塩水溶液を混合物に加える。相
の分離後、水性相を反応混合物に使用した溶剤またはそ
の代りに有機水−不混和性溶剤で抽出し、合した有機相
を乾燥し、濾過し次に蒸発乾固し、理論値の２０〜１０
０％の収率で粗生成物を得る。精製は、好ましくは結晶
化またはシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーによ
り実施される。または、得られる粗生成物の満足な純度
のために、精製は必要でない。
【００５２】ＳＲＲＳ配置の式Ｉの特に好ましい化合物
は、好ましくは室温または上昇した温度でＳ配置を有す
る式VIIのα−アミノアルデヒドから得られる。
【００５３】式VIIの光学的に純粋なα−アミノアルデ
ヒドは、文献に開示されている簡単な方法で、例えば以
下に詳述するようにしてアミノ酸から得られる。
【００５４】不活性溶剤または低級アルコールまたは水
性アルコール混合物中で、市販で入手できるまたは実験
室的に合成される式IX
【化１５】 （式中、Ｒ13はＨ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ6〜
Ｃ14）−アリールまたは（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−
（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、特にメチル、エチルまたはベ
ンジルでありそしてＲ1およびＲ2は前述した通りであ
る）の化合物〔HoubenWeyl １５／１および２、Stuttga
rt, １９７４; V. Teetz, R.Geiger, H. Gaul, Tetrahe
dron Letters ２５(４０)，４４７９(１９８４)，A. Pi
ctet, T. Spengler, Chem. Ber. ４４，２０３０(１９
１１); R.M. Williams, “Synthesis of Optically Act
ive α−Aminoacids", Pergamon Press, Oxford, １９
８９〕を、文献〔M.W. Drewes, “The Syntheses and S
tereoselective Reactions of α−Aminoaldehydes", i
naugural dissertation, Department of Chemistry of
the Philipps University, Marburg／Lahn １９８８;
およびその中に引用されている文献; N.G. Gaylord,
“Reduction with Complex Metal Hydrides", Intersci
ence Publishers, NY London, １９５６; H.Schenker,
Angew. Chemie ７３，８１(１９６１); C.F. Stanfiel
d, J.E. Parker, P. Kanellis, J. Org. Chem. ４６,
４７９７および４７９９(１９８１)；K.E. Rittle, C.
F. Homnick, B.E. Evans, J. Org. Chem. ４７, ３０１
６(１９８２); K. Haaf, C. Ruechardt,Chem. Ber. １
２３，６３５(１９９０)〕に開示されている方法と同様
にして、例えばＮａＢＨ4（N.G. Gaylord、 上記参
照）、ＢＨ3・ＴＨＦ（K.E. Rittle、上記参照）または
ＬｉＡｌＨ4（K. Haaf、 上記参照）を使用して還元して
式Ｘ
【化１６】 （式中、Ｒ1およびＲ2は上述した通りである）のアミノ
アルコールを得る。次に、このようにして得られた式Ｘ
の化合物を、既知の方法〔Houben Weyl、上記参照；E.
Gross, J. Meinhofer, Ed., “The Peptides-Protectio
n of FunctionalGroups in Peptide Synthesis", Acade
mic Press, New York, １９８１; T.W.Greene, “Prote
ctive Groups in Organic Synthesis", John Wiley & S
ons, NYChichester Brisbane Toronto Singapore, １９
８０; Proceedings of European Peptide Symposium, P
latja D'Aro, September １９９０（EP ０ ４６０ ４４
６)〕により反応させて式XI
【化１７】 （式中、Ｒ1〜Ｒ3は前述した意義を有す）の化合物を得
る。次に、この化合物をビリジニウムジクロメート（C.
F. Stanfield、 上記参照）、ＣｒＯ3・ピリジン（K.E.
Rittle、上記参照）を使用して、特にSwernの方法によ
り（ＣＯＣｌ)2およびＤＭＳＯを使用してラセミ化なし
に酸化して式VII
【化１８】 （式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前述した通りである）の
アルデヒド〔K. Omura, A.K. Sharma, D. Swern, J. Or
g. Chem. ４１, ９５７(１９７６)；D. Swern, S.L. Hu
ang, A.J. Mancuso, J. Org. Chem. ４３,２４８０(１
９７８)；A.J. Mancuso, D. Swern, Synthesis, １６５
(１９８１)〕を得る。
【００５５】第２の変形法は、文献から知られている上
述した合成と同様にして式IXの化合物を反応させて式XI
I
【化１９】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ13は上述した通りであ
る）の化合物を得、そして次にこれらの化合物を（でき
ればＲ13≠Ｈである式XIIのエステルの非−ラセミ化加
水分解の後に）、例えばWeinrebの方法〔S. Nahm, S.M.
Weinreb, Tetrahedron Letters ２２, ３８１５(１９８
１)〕によって、Ｎ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンと
反応させて式XIII
【化２０】 （式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上述した通りである）の
化合物を得ることからなる。式XIIIのアミドは、例えば
Castroの方法〔J.A. Fehrentz, B. Castro,Synthesis,
６７６(１９８３)；J.A. Fehrentz, B. Castro, Int.
J. Peptide Protein. Res. ２６, ２３６(１９８５)〕
によって、ＬｉＡｌＨ4により直接還元することにより
そしてラセミ化なしに、式VIIのアルデヒドに変換され
る。
【００５６】第３の変形法においては、式XII(Ｒ13＝
Ｈ）のカルボン酸を、塩化チオニルまたは他の適当なハ
ロゲン化剤を使用して誘導して式XIV
【化２１】 （式中、Ｒ1〜Ｒ3は上述した定義に相当しそしてＲ14は
Ｃ１、Ｂｒ、Ｉまたは混合カルボン酸無水物の基であ
る）の相当するカルボニルハライドを得、次にこの化合
物をラセミ化なしにＨ2／Ｐｄ／ＢａＳＯ4を使用し還元
して式VIIのアルデヒドを得る〔R.L. Johnson、 J. Med.
Chem. ２５, ６０５(１９８２)と同様にして〕。原則
的に、アルデヒドはまた他の方法を使用して、例えば簡
単なおよび複雑な金属水素化物、金属カルボニル複合
体、シラン、アルカリ金属またはホルメートとの反応に
よってまたは光化学的に〔Houben Weyl ７Ｅ３、４１８
ff、 Stuttgart, １９８３〕カルボン酸およびその誘導
体から製造することもできる。
【００５７】Pedersen等〔J.H. Freudenberger、上記参
照；A.W. Konradi, S.F. Pedersen,J. Org. Chem. ５
５, ４５０６(１９９０)；P.M. Takahara, J.H. Freude
nberger, A.W. Konradi, S.F. Pedersen, Tetrahedron
Letters ３０(５１)，７１７７(１９８９)；A.S. Raw,
S.F. Pedersen, J. Org. Chem. ５６, ８３０(１９９
１)〕により記載されているピナコールカップリングに
反して、本発明の方法においては、同時的な制御が４個
の立体中心に対して行われる。光学的に活性な出発物質
を使用すると、光学的に活性なカップリング生成物が高
収率で得られる。さらに、本発明の方法の利点は、活性
化アルデヒド官能基に対する還元剤の高い選択性であっ
て、これは他の官能基との高い相容性を与える。J.E. M
cMurry（Chem. Rev. ８９, １５１３(１９８９)、特に
１５１５頁表２）が記載しているように、McMurry試薬
は、例えばアミド、カルボン酸、エステルおよびケトン
と半相容性であるにすぎずそしてニトロ、オキシム、ス
ルホキシド、エポキシドおよび１,２−ジオールのよう
な官能基と相容性でない。他方、バナジウム複合体は、
例えばアミド官能基と完全に相容性でありそして非−活
性化アルデヒドさえも認め得る速度で反応しない〔J.H.
Freudenberger、 上記特に8016頁参照〕。
【００５８】使用した略号は、次のとおりである。 Ｃｈａ シクロヘキシルアラニン Ｃｈｇ シクロヘキシルグリシン ＤＡＢＣＯ １,４−ジアザビシクロ〔２.２.２〕
オクタン ＤＭＦ ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド ＥＤＴＡ エチレンジアミンテトラ酢酸 ＨＭＰＡ ヘキサメチル燐酸トリアミド ＭＴＢ メチル第３ブチル Ｎａｌ １−および２−ナフチルアラニン Ｎｐｇ ネオペンチルグリシン Ｔｂｇ 第３ブチルグリシン ＴＨＦ テトラヒドロフラン Ｔｈｉａ ２−チエニルアラニン ＴＭＥＤＡ Ｎ,Ｎ,Ｎ′,Ｎ′−テトラメチルエチ
レンジアミン
【００５９】以下の実施例によって、本発明の方法をさ
らに説明しそして具体的な実施態様を記載する。これら
の実施例および実施態様は、この方法でジアステレオ選
択的に還元的に二量化されるα−アミノアルデヒドVII
の構造に関してもあるいはまた方法条件（試薬、還元的
二量化の物理的パラメーター、溶剤、反応時間、処理、
精製および反応生成物の分析）に関しても本発明を限定
するものではない。
【００６０】実施例１ Ｎ−（第３ブトキシカルボニルアミノ）−（Ｓ）−フェ
ニルアラニン−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミド （Ｓ）−フェニルアラニン８８.１ｇ（３３２ミリモ
ル）を、ジクロロメタン１.２リットルに溶解しそして
エチルモルホリン２６８ml（２.１モル）およびＮ,Ｏ−
ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩４３.７ｇ（４４５
ミリモル）を、窒素雰囲気下において、２０℃の一定の
内部温度（氷浴を使用して冷却）で加える。反応混合物
を−１０℃に冷却しそして酢酸エチル２５０ml中のプロ
パン−ホスホン酸無水物２５２mlの溶液を滴加する。連
続的撹拌（０℃で１時間、次に室温で２時間）によっ
て、反応剤の完全な変換を達成する。混合物を、３Ｎ
ＨＣｌ １リットル、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液８００mlお
よび飽和ＮａＣｌ水溶液８００mlで洗浄し次に有機相を
Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥する。溶剤の蒸発後、無色の油１０
０ｇを得る。この油は、さらに精製することなしに、還
元に使用して相当するアミノアルデヒドを得ることがで
きる。
【００６１】実施例２ Ｎ−（第３ブトキシカルボニル）−（Ｓ）−フェニルア
ラニナール 水素化リチウムアルミニウム４.３６ｇを０℃で窒素雰
囲気下において、乾燥ジエチルエーテル８７５mlにとり
そしてジエチルエーテル７３ml中のＮ−（第３ブトキシ
カルボニルアミノ）−（Ｓ）−フェニルアラニン−Ｎ−
メトキシ−Ｎ−メチルアミド２６.９ｇの溶液を、撹拌
しながら加える。混合物を、０℃で３０分撹拌しそして
それから５％強度の冷ＫＨＳＯ4水溶液４５０mlを加え
る。相を分離し、有機相を順次に、０.５Ｎ ＨＣｌ ３
００ml、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液６００mlおよび飽和Ｎ
ａＣｌ水溶液６００mlで洗浄しそして最後にＮａ2ＳＯ4
上で乾燥する。溶剤の蒸発後、白色の結晶２０.９ｇ
（９６.３％）を得る。このものは、さらに精製するこ
となしに、還元的結合に対して使用する。
【００６２】実施例３ Ｎ−（第３ブトキシカルボニルバリニル）アミノ−
（Ｓ）−フェニルアラニナール 塩化オキザリル２.１ml（２５ミリモル）を、不活性ガ
ス雰囲気下で乾燥ジクロロメタン１２５mlに溶解する。
−７０℃で、ＤＭＳＯ ２.４ml（３３.４ミリモル）を
撹拌しながら滴加しそして１５分の時間の後に、ＤＭＳ
Ｏ ４mlおよびジクロロメタン３０mlの混合物中のＮ−
（第３ブトキシカルボニル）−（Ｓ）−バリル−（Ｓ）
−フェニルアラニノール５.８５ｇ（１６.７ミリモル）
の溶液を徐々に加える。反応混合物を、−７０℃で３０
分撹拌しそしてそれからトリエチルアミン９.４ml（６
６.８ミリモル）を滴加する。温度は−６０℃に上昇す
る。−６０℃でさらに１５分後に、混合物を１５％強度
の水性クエン酸２００mlを使用して加水分解しそして相
を分離する。有機相を順次に、それぞれ２００mlの飽和
重炭酸塩水溶液、水および最後に飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄し次に硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶剤の
蒸発後、白色結晶４.４ｇが得られる。この物質は、さ
らに精製工程に付すことなしに、二量化に対して使用す
ることができる。
【００６３】還元的カップリングに対する一般的な実験
操作 トリクロロトリス（テトラヒドロフラン）−バナジウム
（III）２.３当量を、不活性ガス雰囲気下において乾燥
溶剤１５mlにとりそして室温で亜鉛末１.３当量の添加
によって還元する。３０分撹拌した後、錯化剤５.６当
量を反応混合物に加えそして混合物を反応温度にする。
安定な温度において、乾燥溶剤３ml中の相当するアルデ
ヒド１当量を加えそして反応剤の変換をＴＬＣにより監
視する。反応の完了後、混合物を室温で（１）酒石酸ナ
トリウム溶液および（２）冷クエン酸（それぞれの場合
において１０％強度の水溶液２０ml）とともに振盪し、
有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し次に吸引により溶剤を除
去して無色の油状残留物を得る。この残留物は、シリカ
ゲル上のクロマトグラフィーによりおよび（または）結
晶化により精製する。
【００６４】実施例４ Ｎ,Ｎ′−ビス−（第３ブトキシカルボニル）−２Ｓ,５
Ｓ−ジアミノ−１,６−ジフェニルヘキサン−３Ｒ,４Ｒ
−ジオール Ｎ−（第３ブトキシカルボニル）−（Ｓ）−フェニルア
ラニナール５ｇから出発して、一般的操作と同様にして
（溶剤：ＣＨ2Ｃｌ2、錯化剤：ＨＭＰＡ、反応温度：室
温）、標記化合物の白色結晶を得る。
【００６５】収量：２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｓ−異性体／２
Ｓ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ−異性体の混合物０.８ｇ （融点１６３℃） 純粋な２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ−異性体３.３ｇ （融点２００℃） Ｒf値：酢酸エチル／シクロヘキサン＝６０：４０ ０.６（２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｓ−異性体／２Ｓ,３Ｒ,４
Ｓ,５Ｓ−立体異性体の混合物） ０.３（純粋な２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ−異性体） ＭＳ（ＦＡＢ）：５０１（Ｍ＋Ｈ+）、４０１、３４
５、３０１；２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｓ／２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ,５
Ｓ ５０１（Ｍ＋Ｈ+）、４０１、３４５、３０１；２Ｓ,３
Ｒ,４Ｒ,５Ｓ1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）２Ｓ,３
Ｒ,４Ｒ,５Ｓ異性体：７.１〜７.３（ｍ，１０Ｈ，Ｈ芳
香族）；６.２（ｄ，２Ｈ，Ｎ−Ｈ）、４.４（ｍ，２
Ｈ，ＯＨ）、４.１（ｍ，２Ｈ，Ｈ3＋Ｈ4）、３.２
（ｍ，２Ｈ，Ｈ2＋Ｈ5）、２.５〜２.８（ｍ，２Ｈ，Ｃ
Ｈ2）、１.３（ｓ，１８Ｈ，第３ブチル）。
【００６６】実施例５ Ｎ,Ｎ′−ビス−（第３ブトキシカルボニル）−２Ｓ,５
Ｓ−ジアミノ−１,６−ジシクロヘキシルヘキサン−３
Ｒ,４Ｒ−ジオール Ｎ−（第３ブトキシカルボニル）−（Ｓ）−シクロヘキ
シルアラニナール３ｇから出発して、一般的操作と同様
にして（溶剤：ＣＨ2Ｃｌ2、錯化剤：ＨＭＰＡ、反応温
度：室温）、標記化合物の白色結晶２ｇを得る。ＭＳ
（ＦＡＢ）：５０６（Ｍ＋Ｈ+）、４０６、３０６
【００６７】実施例６ （２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ）−２,５−（Ｎ,Ｎ′−（第３
ブトキシカルボニル−(Ｓ）−バリニル）アミノ）−３,
４−ジヒドロキシ−１,６−ジフェニルヘキサン Ｎ−（第３ブトキシカルボニル）−（Ｓ）−バリニル−
フェニルアラニナール４.４ｇから出発して、一般的操
作と同様にして（溶剤：ＣＨ2Ｃｌ2、錯化剤：ＨＭＰ
Ａ、反応温度：室温）、標記化合物の白色結晶３.２ｇ
を得る。 融点：２０１℃ ＭＳ（ＦＡＢ）：７０５（Ｍ＋Ｈ+）、５０５、３５
７、２５７
【００６８】反応系内でカップリング試薬を生成する、
還元的カップリングに対する実験的操作 三塩化バナジウム２.０１ミリモルを、不活性ガス雰囲
気下において、無水のＴＨＦ４.５ml中で５時間還流下
で沸騰させる。室温に冷却した後、亜鉛末１.３ミリモ
ルを加え、混合物を３０分撹拌し、錯化剤５.６ミリモ
ルを加えそして混合物を再び加熱還流する。還流温度に
達した後、乾燥ＴＨＦ １ml中の相当するアルデヒド２
ミリモルを急速に加える。反応剤の完全な変換をＴＬＣ
により監視する。処理および精製を、一般的実験操作に
おいて記載したように実施する。
【００６９】実施例７ １,２−ビス〔Ｎ−（第３ブトキシカルボニル）−
（Ｓ）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−３
−イル〕エタン−１(Ｒ),２(Ｒ)−ジオール Ｎ−（第３ブトキシカルボニル）−１,２,３,４−テト
ラヒドロイソキノリン−３（Ｓ）−カルブアルデヒド
０.８ｇから、反応系内でカップリング試薬を生成する
実験的操作と同様にして（錯化剤：１,３−ジメチルイ
ミダゾリジン−２−オン）、標記化合物の無色の結晶
０.２８ｇを得る。 融点：２０３℃ ＭＳ（ＦＡＢ）：５２５（Ｍ＋Ｈ+）、４２５、３２５
【００７０】実施例８ （２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ）−２,５−（Ｎ,Ｎ′−（ベン
ジルオキシカルボニル−（Ｓ）−バリニル）アミノ）−
３,４−ジヒドロキシ−１,６−ジフェニルヘキサン Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−（Ｓ）−バリニルフェ
ニルアラニナール７６４mgから出発して、反応系内でカ
ップリング試薬を生成する実験的操作と同様にして（錯
化剤：１,３−ジメチルイミダゾリジン−２−オン）、
標記化合物の白色結晶４２０mgを得る。 融点：２０１℃ ＭＳ（ＦＡＢ）：７６７（Ｍ＋Ｈ+）、４９７
【００７１】実施例９ １,２−ビス〔Ｎ〔｛２(Ｓ)−（１,１−ジメチルエチル
スルホニルメチル）−３−（１−ナフチル）−プロピオ
ニル｝−（Ｓ）−バリル〕−（Ｓ）−１,２,３,４−テ
トラヒドロイソキノリン−３−イル〕エタン−１(Ｒ),
２(Ｒ)−ジオール Ｎ〔｛（Ｓ）−２−（１,１−ジメチルエチルスルホニ
ルメチル）−３−（１−ナフチル）プロピオニル｝−
（Ｓ）−バリル〕−（Ｓ）−１,２,３,４−テトラヒド
ロイソキノリン−３−カルブアルデヒド１.５ｇから出
発して、反応系内でカップリング試薬を生成する実験的
操作と同様にして（錯化剤：１,３−ジメチルイミダゾ
リジン−２−オン）、標記化合物の帯黄色結晶０.３ｇ
を得る。 融点：１５２℃（分解） ＭＳ（ＦＡＢ）：１１６２（Ｍ＋Ｌｉ+）、１１５６
（Ｍ＋Ｈ+）、７４１、３８８
【００７２】実施例１０ Ｎ,Ｎ′−ビス−（第３ブトキシカルボニル）−２Ｓ,５
Ｓ−ジアミノ−１,６−ジフェニルヘキサン−３Ｒ,４Ｒ
−ジオール Ｎ−（第３ブトキシカルボニル）−（Ｓ）−フェニルア
ラニナール５ｇから出発して、反応系内でカップリング
試薬を生成する実験的操作と同様にして（錯化剤：１,
３−ジメチルイミダゾリジン−２−オン）、標記化合物
の白色結晶３.４ｇを得る。 融点：２００℃ ＭＳ(ＦＡＢ)：５０１（Ｍ＋Ｈ+）、４０１、３４５、
３０１
【００７３】実施例１１ Ｎ,Ｎ′−ビス〔｛（Ｓ）−２−（１,１−ジメチルエチ
ルスルホニルメチル）−３−（１−ナフチル）−プロピ
オニル｝−（Ｓ）−バリル〕−２(Ｓ),５(Ｓ)−ジアミ
ノ−１,６−ジフェニルヘキサン−３(Ｒ),４(Ｒ)−ジオ
ール 〔{（Ｓ）−２−（１,１−ジメチルエチルスルホニルメ
チル）−３−（１−ナフチル）プロピオニル｝−（Ｓ）
−バリル〕−（Ｓ）−フェニルアラニナール３０.０ｇ
から出発して、反応系内でカップリング試薬を生成する
実験的操作と同様にして（錯化剤：１,３−ジメチルイ
ミダゾリジン−２−オン）、標記化合物の無色の結晶１
６.５ｇを得る。 融点：１８７℃ ＭＳ(ＦＡＢ)：１１５３(Ｍ＋Ｎａ+）、１１３１(Ｍ＋
Ｈ+）、７１６、４１６
【００７４】実施例１２ （２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ）−２,５−ビス−〔Ｎ−（ベン
ジルオキシカルボニル）アミノ〕−１,６−ジフェニル
−３,４−ヘキサンジオール 無水のＴＨＦ５０mlを三塩化バナジウム１.７３ｇに加
えそして混合物を窒素下で４時間還流する。それを室温
に冷却しそして亜鉛粉末０.３９ｇを加える。無水のＴ
ＨＦ １０ml中の（Ｓ）−〔Ｎ−（ベンジルオキシカル
ボニル）〕−フェニルアラニナール２.８３ｇの溶液
を、室温で加えそして混合物を１時間還流する。色が暗
褐色に変化する。ＴＬＣ（シリカゲル、１：１の酢酸エ
チル／ｎ−ヘプタン）は、生成物（Ｒｆ＝０.１１）へ
の遊離体（Ｒｆ＝０.３６）の定量的変換を示す。混合
物を室温に冷却し、２Ｎ塩酸５０mlを加えそして混合物
を３０分撹拌する。
【００７５】ジクロロメタン５０mlを加えて相を分離す
る。有機層を分離しそして飽和重炭酸ナトリウム溶液１
５mlおよび食塩水１５mlで洗浄する。有機相を硫酸マグ
ネシウムで乾燥しそして溶剤を真空蒸発する。残留物
（３.７ｇ）を、ジイソプロピルエーテル３０mlで処理
し次に吸引濾過する。収量：２.５８ｇ（９１％）。 融点２０７〜２０９℃。 ＨＰＬＣにより＞９７％（ＳＲＲＳ）の異性体。
【００７６】ＴＨＦ／ヘキサンからの再結晶によって分
析用の純粋な試料を得る。
【００７７】融点：２１８〜２１９℃ 〔α〕D 20＝−１５.２°（ＴＨＦ、ｃ＝２)、ＦＡＢ−
ＭＳ（ＮＢＡ）：５６９（Ｍ＋Ｈ+）、５２５、３０
７、２８９
【００７８】実施例１３（実施例４、１４および１５参
照） （２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ）−２,５−ビス−〔Ｎ−（第３
ブトキシカルボニル）アミノ〕−１,６−ジフェニル−
３,４−ヘキサンジオール 無水のＴＨＦ１６５ml中の三塩化バナジウム６.２ｇの
懸濁液を、アルゴンで脱ガスしそしてそれからアルゴン
下で５時間還流する。室温に冷却した後、亜鉛粉末１.
５３ｇを加える。混合物を０.５時間撹拌しそして１,３
−ジメチルイミダゾリジン−２−オン１４.６mlを注射
器により加える。混合物をアルゴン下で加熱還流しそし
て無水のＴＨＦ２０ml中のＮ−（第３ブトキシカルボニ
ル）−（Ｓ）−フェニルアラニナール４.６ｇの溶液を
一度に加える。混合物をアルゴン下で２時間還流する。
ＴＬＣ〔アセトン／ジクロロメタン（１：３）〕は、１
時間後に不完全な反応そして２時間後に定量的反応を示
す。混合物を室温で一夜放置する。酢酸エチル５００ml
を加えそして溶液を１５％、クエン酸溶液２×２５０ml
および水２×２５０mlで洗浄する。有機相を硫酸マグネ
シウム上で乾燥しそして溶剤を真空蒸発して淡帯緑色の
固体３.９７ｇ（８６％）を得る。ＨＰＬＣによって４
０％（ＳＲＲＳ）の異性体。
【００７９】実施例１４（実施例４、１３および１５参
照） （２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ）−２,５−ビス−〔Ｎ−（第３
ブトキシカルボニル）アミノ〕−１,６−ジフェニル−
３,４−ヘキサンジオール ２２℃で錯化剤の不存在下でカップリングすることによ
り製造を試みる。
【００８０】無水のＴＨＦ８５ml中の三塩化バナジウム
３.１ｇの懸濁液を、アルゴンで脱ガスしそしてそれか
らアルゴン下で５時間還流する。室温に冷却した後、亜
鉛粉末７６０mgを加える。混合物を０.５時間撹拌す
る。無水のＴＨＦ３０ml中のＮ−（第３ブトキシカルボ
ニル）−（Ｓ）−フェニルアラニナール２.８ｇの溶液
を２２℃で加えそして混合物を周囲温度で３時間撹拌す
る。ＴＬＣは、カップリング反応が行われないことを示
す。
【００８１】１,３−ジメチルイミダゾリン−２−オン
７.３mlを加えそして撹拌を２２℃でつづける。ＴＬＣ
は、３時間後において反応が不完全であることを示し、
１６時間後においてカップリング生成物への遊離体の定
量的変換を示す。
【００８２】実施例１５（実施例４、１３および１４参
照） （２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ）−２,５−ビス〔Ｎ−（第３ブ
トキシカルボニル）アミノ〕−１,６−ジフェニル−３,
４−ヘキサンジオール ２２℃で錯化剤の存在下でカップリングすることにより
製造する。
【００８３】アルデヒド溶液の添加前に１,３−ジメチ
ルイミダゾリン−２−オン７.３mlを添加する以外、正
確に実施例１４に記載したように実施した反応におい
て、変換は４時間後に大部分完了しそして１６時間後に
定量的である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 217/16 Ｃ０７Ｄ 217/16 (72)発明者 ベルンハルト・カマーマイアー ドイツ連邦共和国デー−6000フランクフ ルト・アム・マイン71．ガイゼンハイマ ーシユトラーセ96 (56)参考文献 特表 平７−502970（ＪＰ，Ａ) Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．, 1989，Ｖｏｌ．111，Ｎｏ．20，ｐａｇ ｅｓ 8014−8016 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07C C07D ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims (5)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式VII 【化１】 （式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は後述する通りである）の
    ホモキラルα−アミノアルデヒドを、反応系内でＶＣｌ
    3、ＴＨＦおよび亜鉛末から得ることのできるバナジウ
    ム複合体で処理しそして４個のキラル中心の全部にわた
    り同時的に制御することからなる、式Ｉ 【化２】 の化合物またはこれらの化合物のエナンチオマーまたは
    生理学的に許容し得る塩の製法。上記式において、 Ｒ1は、α−アミノ酸Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅ
    ｕ、Ｉｌｅ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ｐｒ
    ｏ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ｇｌ
    ｕ、Ｇｌｎ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、ＴｒｐまたはＣｈａの側
    鎖基であり、 Ｒ2およびＲ3は、同一または異なりてそして (ａ) それぞれ水素であるかまたは (ｂ) それぞれ式 Ｄ−(Ｅ)n (II)′ の基であり、 ｎは０または１であり、 Ｅは上述したα−アミノ酸の１種であり、 ＤはＲ4または式IIIまたはIVの基であり、 【化３】 Ｒ4は、 (ｂ1) 水素、 (Ｃ1〜Ｃ9)−アルキル〔この基は、場合によってはモノ
    不飽和またはジ不飽和でありそしてこの基は置換されて
    いないかまたはヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ7)−アルコキ
    シ、カルバモイル、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルカノイルオキシ、
    (Ｃ1〜Ｃ7)−アルコキシカルボニル、Ｆ、Ｃｌ、アミ
    ノ、(Ｃ1〜Ｃ7)−アルキルアミノ、ジ(Ｃ1〜Ｃ7)−アル
    キルアミノ、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシカルボニルアミ
    ノ、(Ｃ7〜Ｃ15)−アルアルコキシカルボニル、(Ｃ7〜
    Ｃ15)−アルアルコキシカルボニルアミノ、フェニル−
    (Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシ、９−フルオレニルメトキシカ
    ルボニルアミノ、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルスルホニル、
    (Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルスルフィニルおよび(Ｃ1〜Ｃ6)−
    アルキルチオからなる群から選択された３個までの同一
    または異なる基により置換されている〕、 (Ｃ6〜Ｃ14)−アリール、 （Ｃ6〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、また
    は(Ｃ6〜Ｃ14)−アリールオキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキ
    ル 〔アリール部分は、それぞれの場合において置換されて
    いないかまたは(Ｃ1〜Ｃ9)−アルキルの上述した好まし
    い置換分からなる群から選択された１、２または３個の
    同一または異なる基により置換されている〕、 (ｂ2) 式VI Ｒ4a−Ｗ (VI)〔式中、Ｒ4aは(ｂ1)に
    おいてＲ4に対して定義した通りでありそしてＷは−Ｃ
    Ｏ−、Ｏ−ＣＯ−、−ＳＯ2−、−ＳＯ−、−Ｓ−、−
    ＮＨＣＯ−、−ＣＨ(ＯＨ)−である〕の基、 (ｂ3) アミノ−保護基Ｆｍｏｃ、ＺまたはＢｏｃであ
    り、 Ｒ5およびＲ7は、それぞれ水素であり、 Ｒ6は、Ｒ4に対して定義した通りでありそしてＲ8は水
    素、ヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルカノイルオキシま
    たは(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルである。
  2. 【請求項２】 基Ｒ2およびＲ3の１個が水素である請求
    項１記載の式Ｉの化合物の製法。
  3. 【請求項３】 式Ｉの化合物がＳＲＲＳ−配置またはＲ
    ＳＳＲ−配置を有する請求項１または２記載の式Ｉの化
    合物の製法。
  4. 【請求項４】 Ｒ1が、α−アミノ酸Ａｌａ、Ｖａｌ、
    Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、ＣｈａまたはＴｙｒ
    の側鎖基であり、 Ｒ2およびＲ3が同一または異なりてそしてそれぞれ(ａ)
    水素または(ｂ)式IIの基であり、 ｎが０または１であり、 ＥがＡｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈ
    ｅ、ＣｈａまたはＴｙｒであり、 ＤがＲ4または式IVの基であり、 Ｒ4が、 (ｂ1) 水素、 (Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、 フェニルまたはナフチル、 フェニルメチルまたはナフチルメチル、 (ｂ2) 式VI〔式中、Ｒ4aは、(ｂ1)においてＲ4に対して
    定義した通りでありそしてＷは−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ
    −、−ＳＯ2−、−ＳＯ−、−Ｓ−、−ＮＨＣＯ−、−
    ＣＨ(ＯＨ)である〕の基、または(ｂ3) アミノ−保護基
    Ｆｍｏｃ、ＺまたはＢｏｃであり、 Ｒ5、Ｒ7およびＲ8が、それぞれ水素でありそしてＲ
    6が、(ｂ1)においてＲ4に対して定義した通りである、
    請求項１〜３の何れかの項記載の式Ｉの化合物の製法。
  5. 【請求項５】 ＶＣｌ3(ＴＨＦ)3を、保護ガスでフラッ
    シュした装置中において−７８℃〜沸点の温度の不活性
    溶剤中に導入しそして亜鉛末０.５〜１.０当量および錯
    化剤０〜９当量および式VIIのアルデヒド０.２〜１.０
    当量を順次に加えそして混合物を保護ガスの雰囲気下で
    それぞれの初期温度で反応が完了するまで撹拌する請求
    項１〜４の何れかの項記載の式Ｉの化合物の製法。
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