CS76792A3 - Process of diastereo selective reductive pinalcol coupling of homochiralalpha-amino aldehydes - Google Patents

Description

- i - Λ áffiM VtaíÓCAadvokát 77 ¥67 ~?£

Způsob diastereoselektivní reduktichirálních oc-aminoaldehydů

Oblast techniky

ov-é kopulacé hon^·í rc 05

Vynález se týká způsobu výroby opticky čistých symetrickýchsloučenin obecného vzorce I

čtyř center chirality označených +.

Dosavadní stav techniky V evropském patentovém spise č. EP-A 0402646 a v pojednáníOd D.J. Kempfa a spol. [J.Med,Chem., 33, str. 2687 (1990)] je po-psána příprava sloučenin výše uvedeného typu za použití McMurryhočinidla [/TiCl^/ZníCu)]. Tento reduktivnx kopulační postup skýtátěžko dělitelné směsí. Jak se uvádí ve výše citovaných pracech,vznikají zmíněné diastereomery v přibližně stejných množstvích ave špatném výtěžku. S.F. Pedersen a spol. [_J.Am.Chem.Soc. ,111, str. 8014 (1989)]popisují, že použitím komplexní sloučeniny dvoumocného vanadu vzorceCVgClgdHDglgCZogClg] je možno při reduktivnx křížové kopulaciachirálních lineárních alifatických aldehydů s 3-formyl-propan-amidy dia&tereoselektivně připravit syn-dioly, přičemž použitímrůzných karbonylových sloučenin vznikají konstitučně nesymetrickésloučeniny. Cílem vynálezu je, nalézt jednodušší a stereoselektivní způ-sob přípravy výše uvedených sloučenin, který nevykazuje výše uve-dené známé nedostatky. 2 -

Podstata vynálezu způsob přípravy sloučenin obecného

vzorce I (I). Předmětem vynálezu je

D-(E)n-(F)0-(G)p kde bA znamená zbytek postranního řetězce přírodní nebo nepřírodní a-aminokyseliny, 2 3 R a R jsou stejné nebo různé a znamenají a) vodík,

b) zbytek obecného vzorce II (II), přičemž E, F a G nezávisle na sobě znamenají přírodní nebonepřírodní aminokyselinu, azaaminokyselinu nebo iminokyselinun, o, p nezávisle na sobě znamenají 0 nebo 1,

A

D znamená R nebo zbytek obecného vzorce III, IV nebo V R5~r0 R7 (III)

4^

H (V) kde R^ znamená bp vodík, karboxy1, (C^-C^g)-alkyl, který je popřípadě jednou nebo dvakrát nenasycený a popřípadě substituován až 3 stej-nými nebe různými zbytky ze skupiny zahrnující - merkapto, - hydroxy, - (C^-C.p-alkoxy, -karbamoyl, - 3 - - (C^-CgJ-alkanoyloxy, - karboxy, (C^-Cy)-alkoxykarbony 1, - F,C1, Br, J, - ami no, -amidino, kterýžto zbytek může popřípadě být substi-tuován jedním, dvěma nebo třemi (C^-Cg) alkyly, - guanidino, kterýžto zbytek může popřípadě být substi-tuován jedním nebo dvěma benzyloxykarbonyly nebo jed-ním, dvěma, třemi nebo čtyřmi (C^-Cg)-alkyly, - (Cj^-C^)-alky lamino, - di-CC^-C7)-alkylainino, - (Cjj-Cg)—alkoxykarbonylamino, - (C^-Cp-J-aFalkoxykarbonyl, - (C.y-C^gJ-aralkoxykarbonylamino, - fenyl-ÍC^-C^-alkoxy, - 9-fluorenylmethoxykarbonylamino, - (ci“cg)-alkyIsulfony1, - (C^-GgJ-alkylsulfinyl, - (C^-Cg)-alkylthio, - hydroxamino, - hydroaeyimino, - sulfamoyl, ---SOilfo, — karboxamido, formyl, - hydrazono, - imino, - zbytek C0NR9R10, - až šesti hydroxyskupinami nebo až pěti (C^-Cg)-alkanoyloxyskupinami, mono-, bi- neb© tricyklický (C3-Clg)-cykloalkyl, (¢3-^3)-cykloalkyl-ÍC^-Cg)-alkyl, přičemž cykloalkylová část je vždypopřípadě substituována jedním nebo dvěma stejnými nebo růz-nými zbytky ze skupiny zahrnující - F, Cl, Br, J, - karboxy, , - karbamoyl, - karboxymethoxy, - 4 - hydroxy., - (C1-C7)-alkoxy, - (C^.-C?).-alkyl, - (C^-C7) -alky loxykar bony 1, - amino, , - (C^.-Cg.)-alky lamino-(C^-Cg.)-alkyl, - di- (C^-Cg) -alkylamino-(Cj-Cg) -alkyl, - amidino, .- hydroxamino, - hydroximino, .- hy draž o no, - imino, - guanidino, - (C^-CgJ-alkoxysullonyl, - (C^-CgJ-alkoxysulfinyl, - (C^^-Cg)-alkoxy karbony lamí no, - <VC12» -aryl-ÍC^-C^)-alkoxykarbonylamino, - (Cj-C?,)-alkylamino, - di-(C^-C7)-alkylamino a - triíluormethyl, (Cg-Ci4<)-aryI, (Cg-C^J-aryl-ÍCj-Cg)-alkyl, ,(Cg-C14)-aryl-oxy-ÍCj-Cg)-alkyl nebo (Cg-C14)-aryl-(C3-Cg)-cykloalkyl,kde arylová část je vždy popřípadě substituována jedním, dvě-ma nebo třemi stejnými nebo různými zbytky ze skupiny zahrnu-jící - F, Cl, Br, J, - hydroxy, . - mono-, di- nebo trihydroxy-(C^-C^)-alkyl, - triíluormethyl, - íormyl, - karboxamido, - mono- nebo di-(C^-C^)-alkylaminokarbonyl, - nitro, - (C1-C7)-alkoxy, - (C^-C?)-alkyl, - (C^-C^J-alkoxykarbonyl, - amino, - 5- - (C^-C^)-alky lamino, - di-(C^-C^)-alkylamino, - karboxy, - karboxyme.thoxy, - amino-(C^-C^)-alkyl, - (C^-C^l-alkylamino-ÍC^-C^.)-alkyl, - di-(C1-C^.)-alkylamino-(C1-C^)-alkyl, - (C^-Cj)‘-alkaxykarbonylmethoxy, - karbamoyl, - aulfamoyl, - (Ό^.-Ογ) -alkoxysulfony1, - (C^-Cg)-alkylsulfonyl, - sulfa-(C^-Cg)-alkyl, ,- guanidino-CC^-Cgí-alkyl a - (Cj-CgJ-alkoxykarbonylamino, het, het-(CpCg)-alkyl, het-(C3-Cg)-eykloalkyl, het-(Cg.-Cg) cykloalkyl-Cj-C^)-alkyl, het-(Cg-Cg)-cykloalkoxy-CC^-C^)- alkyl, het-thio-ÍC^-CgJ-alkyl, het-thio-(C3-Cg)-cykloalkyl, het-thio-CCg-Cgl-cykloalkyl-CC^-C^)-alkyl, přičemž het vždy znamená zbytek 5 až 7-členného monocyklického nebo 8 až 10- členného bicyklického kruhového systému, který může být hanz anelován, aromatický, zčásti nebo úplně hydrogenovaný, který jako heteroprvky může obsahovat jeden, dva, tři nebo Čtyři různé zbytky ze skupiny zahrnující N, 0, S, NO, SO, S02, který může být substituován 1 až 6 hydroxyskupinami a který je popřípadě mano-, di- nebe trisubstituován, jak uvedeno u (Cft-C,Λ)-arylu pod b,), nebo/a oxoskupinou, nebo znamená° m ·* zbytek NR^R1 ,

b2) zbytek obecného vzorce VI R4a - W (VI) , kde, R má stejný, výzbam jako R v odstavci bjj a W znamená -C0-,-CS-, 0-C0-, -S02-, -S0-, -S-, -NHS02-, -NHCO-, -CH(OH)-, -N(OH)-nebo -CO-V-, přičemž Y znamená peptid s celkem 1 až 10 amino-,imxno- a/neho azaaminokyselinami, nebo kde R spolu s R a atomy, na něž jsou tyto vázány, tvoří mono- nebo bicyklické, nasycené nebo zčásti nenasycené kruhové sy atéray s 5 až 12 členy v kruhu, které kromě uhlíku mohou obsahovat 6 ještě 1 atom síry, který popřípadě může být zoxidován na sul-foxid nebo sulfon, b«j) glykosylový zbytek, výhodně glukofuranosylový nebo glukopyrano-sylový zbytek, který se odvozuje od v přírodě se vyskytují-cích aldotetróz, aldopentóz, aldohexóz, ketopentóz, ketohexóz,desoxyaldóz, áminoaldóz a oligosacharidů jakož i jejich ste-reoisomerů, nebo b4) ochrannou skupinu aminoskupiny,

p* A R znamená vodík nebo (C^-Cg)-alkyl, nebo tvoří společně s R aatomy, na něž je tento zbytek vázán, mono- nebo bicyklické,nasycené nebo zčásti nenasycené kruhové systémy s 5 až 12 čle-ny v kruhu, Θ 4 R má stejný význam jako R* v odstavci b^) nebo znamená hydroxynebo (C^-C^)-alkanoyloxy, nebo společně s R? a atomy, na něž je tento zbytek vázán, tvoří cyklické, nasycené nebo zčásti nenasycené kruhové systémy se 3 až 12 členy v kruhu, neboo společně s R a atomy, na něž je tento zbytek vázán, tvořímono- nebo bicyklický, nasycený nebo zčásti nenasycený kru-hový systém a 5 až 12 atomy v kruhu, který kromé uhlíkumůže obsahovat ještě 1 atom síry,.který může popřípadě býtzoxidován na sulfoxid nebo sulfon, nebo může obsahovat 1atom dusíku, přičemž kruhový systém může popřípadě být sub-stituován aminoskupinou,

•T R znamená vodík nebo (C^-Cg)-alkyl, 8 R znamená vodík, hydroxy, (C^-C^)-alkanoyloxy nebo (C^-Cg)-alkyl, 9 10 R a R znamenají vodík, (C^-Cg)-alkyl, který může být substituovánaminoskupinou, -alkylaminoskupinou,di- (CrC4) -alkyl aminoskupinou,merkaptoskupinou, karb oxys kup i nou,hydroxyskupinou nebo(C^-C^J-alkoxyskupinou, (C3-C7)-cykloalkyl, (Cj-c^alkoxykarbonyl, (C6-C14)-aryl, - 7 - (Cg-C^) -aryl- (C^-C^)-alkoxykarbony1, kteréžto zbytkymohou být substituovány v arylové části jak popsáno u R^,' 4 het nebo het-(C^-C^)-alkyl, kde het má význam uvedený u R , nebo R2 a společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, tvořímonocyklické nebo bieyklické, nasycené, zčásti nenasycené neboaromatické kruhové systémy, které jako členy kruhu kromě uhlíkuobsahují ještě 1 nebo 2 další atomy dusíku, 1 atom síry nebo 1 atomkyslíku a mohou být substituovány -alkylem, přičemž v&amp; slou- čeninách, obecného vzorce I mohou být jedna neb© několik amidovýchskupin (-CONH-) hlavního řetězce nahraženy skupinami -CHgRR11-,. . -CHgS-, -CH20-, -0CH2-, -CHgCHg-, -CH=CH- (cis a trans;), -COCHLg-,-CH(0H)CH2-, -CHgSO-, -CHgSOg-, -C00-, -P(0)(0R12)CH2- a ? -P(O)(OR ^2)NH-, nebo i amidoskupinou s opačnou polaritou (-NHCO-), 11 12 kde R a R nezávisle na. sobě znamenají vodík nebo (C^-C^)-alkyl, jakož i jejich enentiomerů a fyziologicky snášenlivých solí, kterýžto způsob spočívá v tom, že se na homochirální a-aminoalde-hydy obecného vzorce Vil

H (VII), 12 3 kde R , R a R mají výše uvedený význam, působí komplexní slouče-ninou vzorce LVgCljjCTHFJgJ^ZngClg] nebo komplexní sloučeninouvanadu připravítelnou in šitu z VC13, THF a práškového zinku, při-čemž stává současná kontrola všech čtyř center chirality. Výhodně se připraví sloučeniny obecného vzorce I, kde r! znamená zbytek postranního řetězce α-aminokyselin Gly, Ala, Val,Leu, Ile, Ser, Thr, Cys, Met, Pro, Lys, Arg, His, Asp,Asn, Glu, Gin, Phe, Tyr, Trp nebo Cha, 2 3 R a R jsou stejné nebo různé a znamenají a) vodík b) zbytek vzorce II, kde 8

o a p = O, n = 0 nebo 1 a E znamená jednu z výše uvede-ných α-aminokyselin, D znamená R4 nebo zbytek vzorce III 4 nebo IV, kde R znamená vodík, (C^-Cg)-alkyl, který je popřípadě jednou nebo dvakrátnenasycený a popřípadě substituován až 3 stejnými nebo růz-nými zbytky ze skupiny zahrnující - hydroxy, - (C^-C^)-alkoxy, - karbamoyl, - (Cp-CgJ-alkanoyloxy, - (C^-C^)-alkoxykarbonyl, F, Cl, t* amino . .- (C^-C^J-alkylamino, - di-,-alkylamino, (Cj^rCgí-alkoxykarbonylamino, (C^.-C^g.)-aralkoxykarbonyl, - (C^.-C^g)-aralkoxykarbanylamino,r- fenyl-(C1-C4)-alkoxy,

Sh-fluore nylmethoxykarbonylamino, - (C^-Cg) ,-alkylsulf o nyl, - (C^-Cg)ř-alkylaulfinyl, a - (C^-Cg)—alkylthio, (Cg-C14)-aryl, (Cg-C14}-ary1-CC^-Cg)-alkyl nebo (Cg-C14)-aryloxy-(C^-Cg).-alkyl, kde arylová část může vždy být popří-padě substituována jedním, dvěma nebo třemi stejnými neborůznými zbytky ze skupiny výše uvedených výhodných aubstitu-entů (C^-Cg)-alkylu, zbytek vzorce VI, kde R4a má stejný význam jako. R4 uvedenýv odstavci bp a W znamená -CO-, O-CO-, -SOg-, -SO-, -S-,-NHCO-, -CH(OH)-, b^) ochrannou skupinu aminoskupiny Fmoc, Z nebo Boc, 5 7 R a R znamenají vodík, 6 4 R má význam jako R , a 8 R znamená vodík, hydroxy, (C^-C^)-alkanoyloxy nebo (C^-Cg) alkyl. 9 - Výhodné jsou dále sloučeniny vzorce I, kde jeden ze sym-2 3 bolů R nebo R znamená vodík. Dále jsou výhodné sloučeniny vzorce I s konfigurací SRRS(jestliže se použije aldehydů vzorce VII s konfigurací (S)) po-případě sloučeniny vzorce I s; konfigurací RSSR (jestliže se po-užije aldehydů vzorce VII s konfigurací (R)).

Obzvláště výhodné jsou sloučeniny vzorce I, kde 1 , R znamená zbytek postranního řetězce a-aminokyselin Ala, Val,

Leu, Ile, Pro, Phe, Cha nebo Týr, 2 3 R a R jsou stejné nebo různé a znamenají a) b) b2> vodík, zbytek vzorce II, kde o a p = 0, n znamená 0 nebo 1 a £ znamená Ala, Val, Leu, Ile, Pro, Phe, Cha nebo Tyr, D zna- 4 4

mená R nebo zbytek vzorce IV, kde R znamená vodík, (C^-C^)-alkyl, fenyl nebo naftyl, fenylme-thyl nebo haftylmethyl, 4a 4 kde; R má stejný význam, jako, R—CO—, —O—CO—,«SOg—, —SO—, —S—, znamená zbytek vzorce VI,v odstavci bp a ® znamená-NHCO-, -CH(OH)- , nebo b^) ochrannou skupinu aminoskupiny Fmoc, Z nebo Boc, R® znamená vodík a g 4 R má stejný význam jako R v odstavci bp.

Obzvláště výhodné jsou dále sloučeniny vzorce I s konfigu-rací SRRS, připravené za použiti aldehydů vzorce VII a absolutníkonfigurací (Sí. Toto platí jen za předpokladu, že skupina; R^má nižší Cahn-Ingold-Prologovu prioritu než skupina -CH(OHj-CH(OH)-,

α-Aminokyseliny mohou, jsou-li chirální, být ve formé S ne-bo R. Lze je znázornit obecným vzorcem VIII . H . HON - C - COOHr, (VIII) - 10 a liší se pouze zbytkem R1 postranního řetězce· Jako příklad jsou,níže uvedeny některé přírodní a nepřírodní a-aminokyseliny ve tří-písměnovém kódu:

Aad, Abu, ABz, 2ABz, Ach, Acp, Adpd, Ahb, Aib, Ala, Alg, Ali, Ama,Amt, Ape, Apm, Apr, Arg, Asn, Asp, Asu, Aze, Azi, Bai, Bph, Can,

Cha, Cit, Cys, (Cya)2, Cyta, Daad, Dab,Dadd, Dap, Dapm, Daau, Djen,Dpa, Dtc, Fel, Gin, GIu, Gly, Guv, hAla, hArg, hCys, hGln, hGlu,

His, hile, hLeu, hLys, hMet, hPhe, hPro, hSer, hThr, hlrp, Hyl,

Hyp, 3Hyp„ Ile, Ise, Iva» Kyn, Lant, Len, Leu, Lsg, Lys, Met, Mim,Min, nArg, Nle, Nva, Oly, Orn, Pan, Pec, Pen, Phe, Phg, Pie, Pro,

Pse, Pya, Pyr, Pza., Qín, Ros, Sar, Sec, Sem, Ser, Thi, Thr, Thy, Thx,lia, Tle, Tly, Trp, Trta, Tyr, Val, »al,4 Tbg, Npg, Chg, Thia, Cha(viz například Houben-Weyl "methoden der organischen Chemie”, sv. XV/1 a 2, Stuttgart 1974). Jestliže v jednotlivých sloučenináchnení jinak uvedeno, znamená zkratka zbytku aminokyseliny bez stere-odeskriptoru zbytek ve formě L, která obvykle odpovídá konfigura-ci S.

Iminokyselinou se obecně rozumějí přírodní nebo nepřírodníaminokyseliny, jejichž aminoskupina je monosubstituována. Zejménalze. v této souvislosti uvést sloučeniny, které jsou substituovány(Ci«Cg)-alkylem. Dále přicházejí v uvahu heterocykly z této sku-piny: .

Kyselinaryyrrolidin-2-karboxylová, kyselina piperidin-2-karbo-xylová, kyselina l,2,3,4-tetrahydroisochonolin-3-karboxylová,kyselina dekahydroisochinolin-3-karboxylová, kyselina, oktahydro- indol-2-karboxylová, kyselina dekahydrochinolin-2-karboxylová,kyselina oktahydrocyklopenta£b]pyrrol-2-karboxylová, kyselina 2- azabicykloC2.2.2]oktan-3-kar,boxylová, kyselina 2-azabicyklo-£2.2.l]heptan-3-karbexylová, kyselina 2-azabicykloC3.1.0]hexan- 3- karboxylová, kyselina 2-azaspiro£4.4]nonan-3-karboxylová,kyselina 2-azaspiro(~4.5]dekan-3-karboxylová, kyselina spiro- £ (bieyklo£2.2.1]heptan)-2,3-pyrrOlidin-5-karboxylová] .kyselina -spiroC(bicykloC2.2.2]oktan)-2,3-pyrrolidin-5-karboxylová], .kyselina 2-azatricykloC4.3.0.16,93dekan-3-karboxylová, kyse-lina dekahydrocykloheptaCb]pyrrol-2-karboxylová» kyselina deka-hydrocyklookta£b]pyrrol-2-karboxylová, kyselina oktahydrocyklo-penta£c]pyrrol-2-karboxylová, kyselina oktahydroisoindol-A-karboxylová, kyselina 2,3,3a,4,6a-hexahydrocyklopenta[b]pyrrol-

- IX 2-karboxylová, kyselina 2,3,3a,4,5,7a-hexahydroindol-2-kar- boxylová, kyselina tetrahydrothiazol-4-karboxylová, kyselina iaoxazolidin-3-karbosylová, kyselina pyrazoIidin-3-karboxy- lová, kyselina hydroxyproIin-2-karboxylová, které mohou všech- ny popřípadě být substituovány:

CO- ;

C0-

C0-

0- ,C0-

o- ;

«·#

I - 12 -

Azaaminokyseliny jsou odvozeny od přírodních nebo nepři-,rodních aminokyselin, přičemž ústřední stavební článek -CHR- po-případě -CHg- je nahrazen ělánkem -NR- popřípadě -NH-. Přehled syntéz, zejména nepřírodních opticky aktivnícha.aminokyselin"a iminokyselin uvádí R.M. Williams v příručce"Synthesis of Optically Active α-Aminoacids", nakladatelství Per-gamon Prsss, Oxford, 1989·

Nomenklatura, použitá v tomto popise, odpovídá všeobecnépraxi u aminokyselin, to znamená, že aminokyselina je vlevo, kar-boxylová skupina vpravo od každé aminokyseliny. Obdobně to platípro iminokyseliny a azaamino kyseliny. 0di ranné skupiny aminoskupiny jsou popsány v příručce odR. Geigera a W, Koniga ”The Peptides, díl 3 "Protection of Functi-onalGroupa in Peptide Syntheais", edit. E.G. Gross, J. Meienhofernakl. Academie Press, New York (1981), zejména na str. 7 až 46.Níže jsou jako příklad některé Uvedeny: H-CO- cf3-co-

For

Pfa - 13

Pht

ÁGG maleoyl cich2-cg~

Cla

O 2-nitr obenzoy1 *<>

Dts kyselina cysteová

Cys(03H)

X - h: 2- Cl 4-C14-Br 3- C1.

Z 2Cz 4Cz 4Bz 3Cz - 14 X = 4-NO 2 4-(C6H5-N=N)~ 4-(CH30-CqH5-N=N)- 4"CH3 4-CH30 4-CH3C0-0

4-<H0)2B 2-C0N(CH3)2 2.4- di-Cl 3.4- di-Cl 3.5- di-0CH32-N02-4,5-di-0CH3

CH3 —S02CH2CH2-0-C 4Nz

Paz

Mpaz

Mez

Moz 4Acz

Dobz

2-dimethylamino-karbonyl-Z 2.4- Dcz 3.4- Dcz 3.5- Dmcz 25-3,5-Dmoz

Tsc

Msc CHjj-SOg-CHg-CHg-O-CO-

Bic

Pec

Ph3P-CH2-CH2-O-C0-

Fmoc

Mtc

Foc lne 15

Br-CH2-CK2-0-C0- j-ch2ch2-o-co~ ci3c-ch2-o-co- h2c=ch-o-co- (iPr2)2-CH-0-C0- 0 -θ

Bec-

Jec·

Tcc

Yoc.

Dme

Cpe

lbe chole&amp;teryl-O-CO—

Coc

Doc

Dpc

Boe Áoc; <ch3)3o-co-ch3-ch2-c(ch3)2-o-co

Adc

McBoc 16

CH,

Meh

Ph-C(CH3)2-0-C0-Ph-CgH^-CÍCHg)2-0-C0-

Poc

Bpoc

Ddz

Mpc

CH .-o<

II {GH3) 2N-CH2CH2-CPh2-0-C0-(CH3)2N-C0-CH2-CH2-C(CH3)2-0-C0Ph-N=N-C6H4-C(CH3)2~0-C0-nc-ch2-c(ch3)2-o-co-

Azc

Cyc O-

II (ch3)2n-o-co-CH3"C6H4"SO2” í®-00-

Tac - 17 -

Ph2P(0)-

Pfa2P(S)-

Ph3c-

Ph-CE=

Nps

Tosyl

Dbp

Dpp

Ppt trityl r-co-ch=c(ch3)- R = CELj Amv =6¾ Bmr

0CA

Funkční skupiny v postranních řetězcích aminokyselin, imino-kyselin nebo azaaminokyselin mohou být chráněny například takto: a) Guanidinoskupina může.být chráněna podle Geiger/Koniga v pří-ručce od E. Grosse, J. Síeinhofera ("The Peptides- Protectionof Functional Groups.in Peptide Synthesis"}, Academia Press,New York, 1981}, str. 60 až 70; b) dusík aminoskupiny (například v lysinu} může být chráněn podlestr. 7 až 49; c) imidazolový dusík (například v histidinu} může být chráněn podle str. 70 až 80; d) pyrazolylový dusík (například v β-3-pyrazolylaIaninu) může býtchráněn podle str. 81 až 82; e) indolový dusík (například v tryptofanu) může být chráněn podlestr. 82 až 84; - 18 f) karboxylová skupina (například.v kyselině asparagové) může býtchráněna podle str. 102 až 132; g) sulfhydrylová skupina (například v cysteinu) může být chráněnapodle str. 137 až 169; h) hydroxylová skupina (například v šeřinu, threoninu, tyrosinu)může být chráněna: podle str. 170 až 201; o i) v případě, ře R znamená peptidovou skupinu, mohou, kde je tozapotřebí, mohou být amidové dusíky v peptidové skupině chrá-něny podle str. 52 až 59.

Glykosylové zbytky jak výše popsáno se odvozují zejména odpřírodních D- nebo L-monosacharidů, vyskytujících se v mikroorga-nismech, rostlinách, zvířatech nebo lidech, jako je ribóza (Rib),arabinóza Cara), xylóza (Xyl), lyxóza (Lyx), alloza (A1I), altróza(Alt), glukóza (Glc), mahnóza (Man), gulóza (Gul), idoza (Ido),galaktóza (Gal), talóza (Tal), erythróza (Ery), threóza (Thr), psi-kóza (Psi), fruktóza (Fru), sorbóza (Sor)^ tagatóza (Tag), xylu-lóza (Xyu), fukóza (Fuc), rhamnóza (Rha),. Olivóza (Oli), Olióza(Olo), mykaróza (Myc), Rhodosamin (RN), N-acetýl-glukosamin (GlcNAc),N-acetyl-galaktosamin (GalNAc), N-aeetyl-mannosamin (ManNAc), nebood disacharidů, jako je maltóza (Mal), Iaktóza (Lac); cellobióza(Cel), gentibióza (Gen), N-acetyl-laktosamiň (LacNAc), chitobióza.(Chit), £-garaktopyranosyl-(l-3)-N-acetylgalaktosamin a β-galakto-pyranosyl-( 1-3)-nebo (i-4)-N-acetyl-glu?.osamin, jakož i jejich syn-tetických derivátů, jako jsou 2-desoxy, 2-amino-, 2-acetamido nebo2-halogeno, s výhodou 2-hromo-a jodo-cukry.

Alkyl může mít přímý nebo rozvětvený řetězec. Obdobné platípro od něho odvozené zbytky, jako jsou alkoxy, alkylthio, alkyl-amino, dialkylamino, alkanoyl a aralkyl. Výrazem cykloalkyl se rozumějí též alkylem substituované zbyt-ky, jako například 4-methylcyklohexyl nebo 2,3-dimethylcyklopentyl.' .(Cg-C14)-aryl je například fenyl, naftyl, bifenyl nebo fluo- renyl; výhodné jsou fenyl a naftyl. Obdobné platí pro od nich od- vozené zbytky, jako je například aryloxy, aroyl, aralkyl a aralko- xy. Výrazem aralkyl se rozumí nesubstituovaný nebo substituovaný - 19 - ÍCg-C^)-arylovy zbytek spojený s (C^-Cg)-alkylem, jako je na-příklad benzyl, 1- a 2-naftylmethyl, přičemž ovšem aralkyl neníomezen na uvedené zbytky.

Zbytky het ve smyslu výše uvedené definice jsou pyrrolyl,furyl, thienyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl,thia-zolyl, isothiazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrazinyl,.pyrimidinyl, .indolyl, isoindolyl, indazolyl, ftalazinyl, chinolyl, isochinolyl,chinoxalinyl, chinazolinyl, cinnolinyl, β-karbolinyl, nebo benz-anelovaný, cyklopenta-, cyklohexa- nebo cyklohepta-anelovaný de-rivát těchto zbytků.

Tyto heterocykly mohou být na jednom atomu dusíku substituo-vány oxidoskupínou, (Cj-C?),-alkylem, například methylem nebo ethy-lem, fenylem, fenyl-(C^-C^)-alkylem, například, benzylem, a/nebona jednom nebo několika atomech uhlíku (C^-C^)-alkylem, například,methylem;.dále fenylem, fenyl-(C^-C^)-alkylem, například benzylem;halogenem; hydroxyskupinou; (C^-C^)-aikoxyskupinou, například me-thoxyskupinou; fenyl-(C^-C^)-aikoxyskupinou, například benzyloxy- -skupinou; nebe oxoskupinou, a mohou být zčásti nebo úplně nasycené. I ' ‘ * i

Takovýmito zbytky jsou například 2- nebo-3-pyrrolyl;. fenyl-pyrrolyl, například 4- nebo 5-fenyl-2-pyrrolyl;: 2-furyl;, 2-thie-nyl;. 4-imidazolyl; methyl-imiďazolyl, například l-methyl-2-, -4-nebo -5-imidazolyl;, l,3-thiazol-2-yl;.2-,.3- neb© 4-pyridyl; 2-,. 3- nebo 4-pyridyl-N-oxid; 2-pyrazinyl;, 2-, 4- nebo 5-pyrimidinyl; 2-, 3- neb© 5-indolyl; substituovaný 2-indolyl, například 1-methyl-, 5-methyl-,. 5-methoxy-, 5-benzyloxy-, 5-chlor- nebo 4,5-dimethyl- 2-indolyl; l-benzyl-2- nebo -3-indolyl; 4,5,6,7-tetrahydro-2-indo-lyl; GykloheptaCbl-5-pyrrolyl; 2-,. 3- nebo 4-chinolyl; 1-, 3- nebo 4- isochinoly1; 1-oxo-l,2-dihydro-3-isochinoly1, 2-chinoxalinyl;2-benzofuranyl; 2-benzoxazolyl; benzothiazolyl; benzoe]indol-2-ylnebo p-karbolin-3-yl. Zčásti nebo úplně hydrogenovanými heterocyklickými kruhyjsou například dihydropyridinyl; pyrrolidinyl, například 2-, 3-nebo 4-N-methylpyrroIidinyl; piperazinyl; morfolino; thiomorfelino;tetrahydrothiofenyl; benzodioxolany1.

Halogenem se rozumí fluor, chlor, brom nebo jod, zejména flu-or nebo chlor. 20

Solemi sloučenin vzorce I se rozumějí farmaceuticky požitel-né nebo netoxické sole.

Takové sole se tvoří například od sloučenin vzorce I, kteréobsahují kysele skupiny, například karboxyskupiny, s alkalickýmikovy nebo s kovy alkalických zemin, jako je například sodík, dras-lík, hořčík a vápník, jakož i s fyziologicky snášenlivými organi-ckými aminy, jako je například triethylamin a tris-(2-hyďroxyethyl)-amin

Sloučeniny vzorce I, které obsahují zásadité skupiny, napří-klad aminoskupinu nebo guanidineskupinu, tvoří s anorganickými ky-selinami, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová nebo ky-selina- fosforečná, a s organickými karboxylovými nebo sulfonovýmikyselinami, jako je například kyselina octová, kyselina citrónová,kyselina benzoová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselinavinná a· kyselina p-toluensulfonová, sole.

Jeden postup provedení způsobu podle vynálezu se vyznačujetím, že se aldehydy obecného vzorce VII pomocí komplexní slouče-niny dvojmocného vanadu vzorce CVgClgíTHFJgjRCZngCXg] v inertníchrozpouštědlech v teplotním rozmezí od -78 °C do teploty varu stereo-selektivně reduktivně dimerujf na sloučeniny obecného vzorce I. Výše zmíněný komplex vanadia se použije in sítu (J.H. Freu-denberger, Α.ΐΓ. Konrádi, S.F. Pedersen, J. Am.Chem.Soc., 111,str.8014 (1989)) nebo se izoluje z reakce VC13(THF)3 CL.E. Manzer,Inorg. Syntheses 21, str.135 (1982)) s práškovým zinkem (F.A. Cot-ton, S.A. Durajr W.J. Roth, J. Inorg.Chem., 24, str. 913, (1985); R. J· Boumas, J.H. Teuben, W.R. Beukema, R.L. Bansemer, J.C. Huffman, K.G. Caulton, J. Inorg.Chem., 23, str. 2715 (1984); F.A. Cotton, S. A. Duraj, M.W. Extine, G.E. Lewis, W.J. Roth, C.D. Schmulback, W.J. Schwotzer, Chem.Soo,Chem.Commun., str. 1377 (1983)). Výhodné provedení způsobu pro přípravu sloučenin vzorce I svýše uvedenou výhodnou konfigurací se vyznačuje tím, že se do re-akčního zařízení, propláchnutého a udržovaného pod ochranným plynem(například dusíkem nebo argonem), vnese sloučenina vzorce VC13(THF)3v inertních rozpouštědlech, jako jsou cyklické nebo acyklické di-alkylethery, aromatické nebo alkylové uhlovodíky, nebo halogenované - 21 uhlovodíky, zejména dichlormethan, di-, tri- nebo tetrachlorethan,toluen, THF při teplotách v rozmezí od -78 °C do teploty varu, vý-hodně od 0 °6 do teploty varu a postupně se přidá 0,5 až 1,0, vý-hodně 0,5 až 0,7 ekvivalentu práškového zinku a 0 až 9 ekvivalentůkomplexotvorné sloučeniny, jako je DMF, HMPA, DMSO, 1,3-dimethyl-imidaz.oIidin-2-onu, DABCO, TMEDA, EDTA, kyseliny nitrilotrioctové,triethanolaminu, glyme, diglyme, triglyme, ethylenglykolu, diethy-lenglykolu, ©rowm-etheru, kryptandenu, výhodně 2. až 7 ekvivalentůHMPA, a 0,2 až 1,0, výhodně 0,4 až 0,6 ekvivalentu aldehydu obec-ného vzorce VII, a směs: se míchá až do skončení reakce po DC kon-trole v atmosféře ochranného plynu (například dusíku nebo argonu)při počáteční teplotě. Pro zpracování směsi se reakční teplotaupraví na teplotu místnosti a ke směsi se přidá vodný roztok kom-plexotvorné látky, výhodně 10 až 30 %ní vodný roztok kyseliny ci-trónové nebo vinnanu. Po oddělení fází se vodná fáze extrahuje rozpouštědlem použitým v reakční násadě nebo,náhradou,; organickým, svodou se nemísím rozpouštědlem, spojené organické fáze se vysuší,přefiltrují a odpaří do sucha, čímž se získá surový produkt ve vý-těžku 20 až 100 % theorie. Čištění se provádí výhodně krystalizacínebo chromátograficky na sloupci silikagelu, nebo čištění odpadávzhledem k dostatečné čistotě surového produktu.

Obzvláště výhodné sloučeniny vzorce I v konfiguraci SRRS sezískají výhodně z α-amxnoaldehydfi vzorce VII o konfiguraci S přiteplotě místnosti nebo za zvýšené teploty.

Opticky čisté a-aminoaldehydy vzorce1 VII se.získají z amino-kyselin jednoduchým, z literatury známým postupem, například jakje v dalším blíže popsáno.

Komerčně dostupné nebo na pracovišti synthetizované slouče-niny obecného vzorce; IX NHR2

RJ C00R- 13 (IX ), 1 2 kde R a R mají výše uvedený význam a13 R znamená vodík, (^-C^)-alkyl, (Cg-C14)-aryl nebo (C6-Ci4)-aryl-(Ci-Cg.)-alkyl, zejména methyl, ethylnebo benzyl, 22 - (Houben Weyl, ,15/1 a 2, Stuttgart, 1974; V. Teetz, R.Geiger, H. Gaul, Tetrahedron Letters, 25(40), str. 4479.(1984), A. Fictet,

T. Spengler, Chem.Ber., 44, str. 2030 (1911); R.E. Williams, "Syn-thesis of Optically Active α-Aminoacids", Pergamon Press, Oxford,1989) se analogicky s methodani známými z literatury (M.W. Drewes,"The Synthesis and, Stereoselective Reactions of a-Aminoaldehydes",Inaugurační dissertace, Fachbereich Chemie der Philipps-Universitať,Marburg/Lahn 1988, a v ní citovaná literatura; N.G. Gaylord, "Re-duction with Complex. Metal Hydrides", Interscience Publishers,.NYLondon, 1956;; H. Schenker, Angew. Chemie, 73, str. 81, 1961; C.F.Stanfield, J.E. Parker, P.KanelXis, J.Org.Chem.,46, str.4797.a 4799(1981); K.E. Rittle, C.F. Homnick, B.E. Evans, J.Org.Chem.,47, str.3ol6 (1982); K. Haaf, C. Ruchardt,.CheraBer., 123, str. 635 (1990)například s NaBH^ (N.G. Gaylord, v,v.), BH3*THF (K.E. Rittle, -v.v.)nebo LiAlH^ (K. Haaf, v.v.) redukují-v. inertních rozpouštědlech,nebo nižších alkoholech, nebe alkoholicko-vodných směsích na amino-alkoholy obecného vzorce X

(X), význam. Pak se takto získané slauče- 1 2

kde R a R mají výše uvedenýniny vzorce X nechají podle známých postupů (Houben Weyl, v.v.; E.Gross, J. Meinhpfer, Ed., "The Peptides - Protection of Functional.Groups in Peptide Syntheses", Academia Press, New Tork, 1981:, T.W.Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley andSon®, NT Chiehester Brisbane Toronto Singapore, 1980;; Proceedingsof European Peptide Symposium, Platja DÁro, září 1990. (HOE 90/F 156)reagovat za vzniku sloučenin obecného vzorce XI

(XI) , 12 3. kde R , R a. R mají výše uvedený význam, které se pak oxidují za použití pyridiniumdichromanu (C.F. Stanfield, v.v.), Cr03-pyridinu (K.E.Rittle, v.v,}, zejména však (COCl^) a DMSO a methodou Swerna

bez racemizace na aldehydy obecného vzorce VII - 23

(VII), 12 3 kde R , R a R .mají.výše uvedený význam, (K..Omura,-A.K..Sharma, D, Swern, J.Org.Chem., 41, str. 957 (1976); D. Swern, S.L. Huang,A.J. Mancuso, J.Org.Chem., 43, str. 24S0 (1978); A.J. Mancuso, D.Swern, Synthesis, str. 165 (1981)).

Druhá varianta spočívá v tom, že se sloučeniny vzorce IX ne-chají reagovat analogicky s výše uvedeným, z literatury známým syn-thezám za vzniku sloučenin obecného vzorce XII

krV

COOR 13 (XII), 12 3 13

kde R , R , R a R mají výše uvedený význam, a tyto se - po pří·pádném zmýďelnění (bez raceraizace) esteru .vzorce IILs R14 / H -například methodou Weinrebeho (S. Nahm, S.M. Weinreb, TetrahedronLetters, 22, str. 3815 (1981)) - nechají reagovat s N,O-diraethyl-hydroxylaminem za vzniku sloučenin obecného vzorce XIII

(XIII), 12 3 kde R , R a R mají výše uvedený význam. Amidy obecného vzorce XIIIse například podle methody.Castra (J.A. Fehrentz, B. Castro, Syn-thesis, str♦ 676.(1983); J.A. Fehrentz, B. Castro, Int.J.PeptideProtein Res., 26, str. 236 (1985)) redukcí pomocí LiAlH^ přímo.abez raceraizace převedou v uvedené aldehydy obecného vzorce: VII, Při třetí variantě se karboxylové kyseliny obecného vzorce, 13

XII ( kde R = H) derivatizují thiony lehloridem nebo jinými vhod-nými halogenizačními činidly na příslušné halogenidy karboxylovýchkyselin obecného vzorce XIV — 24 —

14 (XIV) , 12 3 14 kde R , R a R mají výše uvedený význam a R znamená Cl, Br, Jnebo zbytky smíšených anhydridů karboxylových kyselin, načež sebez racemizac© redukují za použití Hg/Pd/BaSO^ v aldehydy obecnéhovzorce VII (analogicky podle: R.L. Johnson, J.Med.Chem.,25, str. 605 (1982), Zásadné lze aldehydy připravit z karboxylových kyselina jejich derivátů i jinými postupy, například reakcí s jednoduchý-mi a. komplexními hydridy kovů, komplexními karbonylevými sloučeninamikovů, sil ary, alkalickými kovy, formiáty nebo fotochemicky (HoubenWeyl, 7E3, str. 418 a násl., Stuttgart, 1983).

Ha rozdíl od pinakolových kopulací, popsaných Pedersenemaspol (J.H. Freudenberger, v.v.; A.ff. Konrádi, S.F. Pedersen, J.Org.Chem.,55, str. 4506 )1990); P.M. Takahara, J.H..Freudenberger, A.W. Konrádi, S.F. Pedersen, Tetrahedron Letfers, 30(51),,str. 7177 (1989); A.S. Raw, S.F. Pedersen, J.Org.Chem.,56, str. 830(1991}} dochází u způsobu podle vynálezu k součassné kontrol® čtyřstereocenter. Při použiti opticky aktivních výchozích látek se při-tom získají optieky aktivní produkty kopulace ve vysokém výtěžku.Další výhodou zde popsaného způsobu je větší selektivita redukčníhočinidla na aktivovanou aldehydovou funkci, která vede k větší kom-patibilitě® jinými funkčními skupinami. Jak uvádí J.E. Mclíurry .(Chem. Rev., 89, str.1513 (1989), zejména v tab. 2 na str. 1515),je McMurryho raagenční činidlo jen semikompatibilní s funkčnímiskupinami, jako je například, amid, karboxylová kyselina, ester, ke-ton, a inkompatibilní s funkčními skupinami, jako je nitro, oxim,sulfoxid, epoxid a 1,2-diol. Naprotitomu je vanadový komplex napří-klad zcela kompatibilní s amidovou funkci a a i neaktivované alde- .hydové funkce nereagují patrnou rychlostí (J.H. Freudenberger, v.v.,zejména str. 8016).

Použité zkratky:

Cha eyklohexylalanin

Chg cyklohexylglycin . DABCO 1,4-diazabicykloC 2.2.2]oktan - 25 DMF d ime thyIf ormami d DMSO d ime t hylsuIf oxid EDTA ethylendiamintetraoctová kyselina HMPA hexamethyltriamid kyseliny fosforečné ΜΓ3 me thy1-terc,buty1 Nal 1- a 2-naf tylalanin Npg neopentylglycin Tbg terč. butylglyc in THF tetrahydrofuran Thia 2-thienylalanin TMEDA N, Μ, N *, N*-tetramethylethylendiamin Níže uvedenými příklady provedení je způsob podle vynálezublíže objasněn. Popisují se v nich konkrétní varianty jeho prove-dení. Tyto příklady provedení neomezují předmět vynálezu ani pokudjde o strukturální rozsah takto diastereoselaktivně redukčně di-merizovaných α-aminoaldehydů vzorce YII, ani. pokud jde o provoznípodmínky (příprava činidel, fyzikální parametry redukční dimerace,rozpouštědla, reakční doba, zpracování reakční směsi, čištění aanalýza reakčních produktů). Příklady provedení vynálezu Příklad 1 _ N- (terč. butoxykar bony lamino) -(S) -fenylalanin-K-me th osy-N-methyl amid 88,1 g (332 mmelů) (S)-fenylalaninu se rozpustí v 1,2 litrudichlormethanu a k roztoku se v atmosféře dusíku za konstantnívnitřní teploty 20 °C (chlazení v lázni ledu) přidá 268 ml (2,1molul ethylmorfinu a 43,7 g (445 mmolů) hydrochloridu N,O-dimethyl-hydroxylaminu. Po ochlazení reakční směsi na teplotu -10 °C sek ní přikape roztok 252 ml anhydridu kyseliny propanfosfonové ve250 ml ethylesteru kyseliny octové. Mícháním po; dobu 1 hodiny přiteplotě 0 °C a následně; po 2 hodiny při teplotě místnosti se do-sáhne úplného zreagování redakčních složek. Reakční směs se pak pro-myje 1*litrem 3 N HC1, 800 ml nasyceného vodného roztoku NaHCO^, 800 ml nasyceného vodného roztoku NaCl a organická' fáze se vysušísíranem sodným. Po odpaření rozpouštědla se získá 100 g bezbarvého - 26 - oleje, kterého je možno bez dalšího čištění použít pro redukciv příslušný aminoaldehyd. Příklad 2 N- (ter·©. but oxykar bo nyl). - (S) -f e nyl al anina 1 4,36 g lithiumaluminiumhydridu se v atmosféře dusíku vnesepři teplotě 0 °C do 675 ml bezvodého diethyletheru a za mícháníse přidá roztok 26,9g;N-(ter©.butoxykarbonylamin®)-(S)-fenyl-aíanin-N-metboxy-R-methylamidu v 73 ml diethyletheru. Směs se mí-chá 30 minut při teplotě 0°C a pak se k ní přidá 450 ml stude-ného 5 %ního vodného roztoku KHSO^. Vzniklé fáze se od sebe oddělíorganická fáze se promyje postupně 300 ml 0,5 N HC1, 600 ml nasy-ceného vodného roztoku NaHCO^, 600 ml nasyceného vodného roztokuNaCl, načež se vysuší síranem sodným. Po odpaření rozpouštědlase získá 20,9 g (96,3 %) bílých krystalů, kterých je možno použítbez dalšího čištěni k reduktivní kopulaci. Příklad 3 £ N- (terč. but oxykaarbony lvalinyl) amin®] -(S) -feny latianinal 2,1 ml (25 mmolů.) oxalylchloridu se v atmosféře inertníhoplynu rozpusrCTve 125 ml bezvodého dichlormethanu. Při teplotě-70 °C se za míchání přikape 2,4 ml (33,4 mmolu) DMSO a po 15 mi-nutách se pomalu přidá roztok 5,85 g (16,7 mmolu) N-(terč.butoxy-kar bonyl)-(SÍ-Talyl-(SÍ-fenylalaninolu ve směsi 4 ml DMSO a 30 mldichlormethanu. Reakční směs se pak míchá 30 minut při teplotě-70 °C, načež se přikape 9,4 ml (66,8 mmolu) triethylam-inu, čímžteplota stoune na -60 °C. Po dalších 15 minutách při teplotě -60°C se směs hydrolyzuje přidáním 200 ml 15 %ního vodného, roztokukyseliny citrónové a vzniklé fáze se od sebe oddělí. Organickáfáze se postupně promyje vždy 200 ml nasyceného vodného roztokuhydrogenuhličitanu, vody a nasyceného vodného roztoku chloridusodného, načež s® vysuší síranem sodným. Po odpaření rozpouštědlase získají 4,4 g; bílých krystalů;, kterých se bez dalšího čištěnípoužije k ďimeraci. 27 Všeobecný předpis? redukční kopulace při pokusech: 2,3 ekvivalentu trojmocného trichlortriss-(tetrahydrofuran)~vanadu ae v atmosféře inertního plynu vnese do 15 ml Bezvodéhorozpouštědla a při teplota místnosti zredukuje přidáním 1,3 ekvi-valentu práškového zinku. Směs se míchá 30 minu, načež se k nípřidá 5,6 ekvivalentu komplexotvorného činidla a reakční teplotase upraví. Při stálé teplotě se přidá 1 ekvivalent příslušného;aldehydu ve 3 ml Bezvodého rozpouštědla a průběh reakce se sledu-je prostřednictvím DC kontroly. Po skončení reakce skýtá protře-pání při teplotě místnosti 1) roztokem vinnanu sodného a 2) sku-leným roztokem kyseliny citrónové (vždy 20 ml 10 %ního vodnéhoroztoku), vysušení organické fáze síranem sodným a odssáťí roz-pouštědla. Bezbarvý olejovitý zbytek, který se přečistí chromato-graficky na sloupci silikagelu a nebo krystalizací. Příklad 4 K,N*-Bis-(terc·Butoxykarbony1)-2S,5S-diamino -1,6-difenylhexan-3R,4R-diol

Použitím 5 g; N-(terč.Butoxykarbonyl)-(S)-fenylaIaninalu ja-kožto výchozí látky se získají bílé krystaly v záhlaví uvedenésloučeniny postupem, analogickým výše uvedenému všeobecnému po-stupu (rozpouštědlo: CH^Clg; komplexotvorná sloučenina: HMPA;reakční teplota: teplota místnosti). Výtěžek: 0.8 g směsi sestávající z 2S,3S,4S,5S/2S,3R,4S,5S-iso~meru (teplota tání: 163 °C) “ 3,3 g čistého 2S,3R,4R,5S-isomeru (teplota tání: 200 °C)

Rf hodnoty: ethylacetát/cyklohexan = 60:40 0,6 (směs z 2S,3S,4S,5S-isomeru a 2S,3R,4S,5S-isomeru)0,3 (čistý 2S,3R,4R,5S-isomer)

MS (FAR): 501 (M+H+), 401, 345, 301; 2S,3S,4S,5S/2S,3R,4S,5S501 (M+H+), 401, 345, 301: 2S,3R,4R,5S ^-NMR (270 MHz, DMSO-Dg) 2S,3R,4R,5S-isomer: 7,1-7,3 (m, 10H, Η )ϊ 6,2 (d, 2H, N-ff); 4,4 (m, 2H, OH); 4,1 (m, 2H, HJ+H*); 3,2 (m, 2H, ίΤ+ίΓ); 2,5-2,8 (m, 2H, CHg) ; 1,3 (s, 18H, teřn.butyl) Příklad 5 tf, H^-bís-(fcerc.butoxykarbonyl)-2S,5S-diamino-l,6-diGykloheacyl-hexan-3R,4R-dio1

Použitím 3 g N-(terc.butoxykarbonyl)-(S)-cyklohexylalaninaiujakožto výchozí látky se postupem, analogickým výše uvedenému obecnému postupu, získají 2 g bílých krystalů v záhlaví uvedené slou-čeniny (rozpouštědlo: CHgClgj komplexotvorná sloučenina: HMPA;reakční teplota: teplota místnosti). MS (FAB).: 506 (M + H+)', 406,305 Přiklaď 6 (2S,3R,4R,5S)-2,5-j£N, N*-( terč. butony kar bonyl-(S)-valinyl) amin®] - 3,4-dihydr oxy-1,6-dif eeňylh exan

Použitím 4,4 g N-(terc.butoxykarbonyl)-(Sí-valinyl-fenyl-alauinalu se postupem, analogickým výše popsanému obecnému postupuzískají 3,2 g: bílých krystalů v záhlaví uvedené sloučeniny^.(roz-pouštědlo: CKLgClgj; koraplexotvorná sloučenina: HMPA, reaikční teplo-t a: t epl ot a míst nos ti) .

Teplota táni: 201 °C MS CFAB) í 705 (M + H+), 505, 357, 257 Předpis redukční kopulace při pokusech — příprava kopu- lačního činidla in šitu 2,01 mmolu chloridu vanaditého se v atmosféře inertního plynuzahřívá 5 hodin k varu pod zpětným chladičem ve 4,5 ml fcezvodéhoIMF· Po ochlazení na teplotu místnosti se přidá 1,3 mmolu práško-vého zinku, směs se míchá 30 minut, načež se k ní přidá 5,6 mmolukomplexotvorné sloučeniny a; směs se znovu zahřívá pod zpětným chladičem. Po dosažení teploty zpětného toku se přidají 2 mmoly pří-slušného aldehydu v 1 ml bezvodého) THF, Úplné zreasgování reakčníchsložek se kontroluje DC kontrolou. Zpracování reakční směsi a či-stění reakčního produktu se provádí obdobně jako v předpisu nastr. 27. 29 - Příklad 7 112- bi s-£ N- (t er G:. but oxy karbo ny 1 )-(S)-l,2,3,4-tetr ahy d r oisochi-nolin-3-^rl]ethan-l(R),2(R)-diol

Použitím 0,8 g; N-(terč.bitoxykarbony1)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-3(S)-karbaldehydu jakožto výchozí látky se postupempodle předpisu pro redukční kopulaci -přípravakopulačního čini-dla in šitu - získá 0,28 g bezbarvých krystalů v záhlaví uvede-né sloučeniny (komplexotvorná sloučenina: 1,3-dimethylimidazoíidin 2- onJ·

Teplota tání: 203 °G MS (FAB'): 525 (M + H+), 425, 325 Příklad 8 (2S,3R,4R,5S)-2,5-^N,N*~(benzyloxykarbonyl-(S)-valinyl)amino]- 3,4-dihydroxy-l,6-difeňylhexan

Použitím 764 mg N-benzyloxykarbonyl-(S)-valinyl-fenylala-ninalu jakožto výchozí látky se postupem podle předpisu pro re-dukční kopulaci — příprava kopulačního činidla in šitu -získá .420 mg Mlých , krystalů v záhlaví uvedené sloučeniny (koraple-xótvorná sloučenina: l,3-dimethylimidazoXidin-2-en>♦

TTepl ot a t ání> 201 °C MS (FAB): 76T (M + H+), 497 Příklad 9 1,2-fois£< (2(S)- (1,1-dimethylethylsulf onylmethyl );-3-( 1-naf tyl >-propionyl)-(S)-YalylI-(S)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-yl]-ethan-1(R),2(R)-diol

Použitím 1,5 g N-CE(S)-2-(l,l-dimethylethylsulíanylmethyl);- 3- (1-naftyl)propxonyl]-(S)-vaIýl]-(S>-1,2,3,4-fcetrahydroisochino-Iin-3-karbwldehydu jakožto výchozí látky se postupem podle před-pisu pro redukční kopulaci - příprava kopulačního činidla in s-itu-získá 0,3 g: nažloutlých krystalů v záhlaví uvedené sloučeniny(komplexotvorná sloučenina: l,3-dimethylimidazolidin-2-on). - 30 -

Teplota tání: 152 °C (za rozkladu) MS (FAEj: 1162 (M + Li+), 115© (M + H+í, 741, 388 Příklad 10 N, N*-Ma- (tor c, but oxykarbonyl Ϊ -2S, 5S-di amine-1,6-dif enylhexan-3R,4R-diol

Použitím 5 g N-(terc.butoxykarbonyl)~(S)-fenylalaninalu jakožto výchozí látky se postupem podle předpisu pro redukční kopulaci- příprava kopulačního činidla in šitu - získsjí 3,4 g: bílýchkrystalů: v záhlaví uvedené sloučeniny (komplexotvorná sloučenina: 1.3- dimethylimidazolidin-2-on).

Teplota tání: 200 °C MS (FABb 501 CM + H+)?, 401, 345, 301 Příklad 11 N, H*-bis££ (S)-2- (1,1-dimethylethylsulf ony lmethy 1)-3-( 1-naf tyl )-propiony1] - (S))-valyl}-2(S >,5(S Ϊ-diamino -1,6-dif enylhexan-3 (R1,4(R)-diol

Použitím 30,0 g [X (S)-2-(1,1-dimethylethylaulfonylmethyl)- 3- (1-naftyl)'propionyl]-(S)-vaJLy 1]-(S)-fenylalaninalu jakožto vý-chozí látky se- postupem podle předpisu pro redukční kopulaci -příprava kopulačního činidla in šitu - získá 16,5 g bezbarvýchkrystalů v záhlaví uvedené sloučeniny (komplexotvorná sloučenina: 1.3- ďimet hylimiďazo1idin-2-on>·

Teplta tání: 187 °C MS (FAR);: 1153 (M + Na+), 1131:i(M + H+), 716, 416 31 - Příklad 12 (2S, 3R,4R ,5S)-2,5-bis^N—(benzyloxykarbonyl)amino.]-l,6-difenyl- 3,4-hexan-diol 50 ml bezvodého; THF se přidá k 1,73 g chloridu vanaditéhoa směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem 4 hodiny v atmo-sféře dusíku* Pak se směs ochladí na teplotu 2Θ °C a přidá se0,39 g práškového zinku. Při teplotě místnosti se poté přidá roz-tok 2,83 g (S)-[N-(benzyloxykarbonyl)~fenylalaninalu v 10 ml bez-vodéha THF a směs se zahřívá k varu 1 hodinu pod zpětným chladi-čem, Barva reakční směsi se mění na tmavohnědou, Chromatografickáanalýza na tenké vrstvě silikagelu (eluční činidlo: směs ethylace-tátu s n-heptanem 1:1) ukazuje na kvantitativní přeměnu eduktu(Rf - 0,36| v produkt (Rf « 0,ll>. Směs se ochladí na teplotu místnosti, přidá se 50 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové a směs se míchá30 minut, K oddělení fází se přidá 50 ml dichlormethanu, Orga-nická fáze se oddělí a promyje 15 ml nasyceného roztoku hydrogen-uhličitanu sodného a 15 ml nasyceného roztoku chloridu sodného.Organická fáze se vysuší síranem horečnatým a rozpouštědlo se od-paří za sníženého tlaku. Zbytek ('3,7 g) se rozmíchá se 30 ml di-isopropyletheru a tuhé podíly se odssají. Výtěžek: 2,58 g (91%) ;teplota tání: 207 až 209 °C; > 97 % (S,R.R.S>-xsomeru (HPLC).Analyticky čistý vzorek se získá překrystadLováním ze směsi THF shexanem: teplota tání 218 až 219 °C. £a]2Q » 158 0 (THF); MS (FAB)560 (M + H+), 505, 307, 209 Příklad 13 (srov. Příklady 4, 14 a 15) (2S, 3R ,4R ,5S) -2,5-bis£N-( terč .butoxykarbonyl) amino J-l ,6-dif enyl- 3,4-heaeandiol

Suspenze 6,2 g chloridu vanaditého ve 165 ml bezvodého THFse propláchne argonem a pak se zahřívá 5 hodin k varu pod zpětnýmchladičem v atmosféře argonu. Po ochlazení na teplotu místnostise přidá 1,53 g práškového zinku. Směs se míchá 30 minut, načežse vstřikne 14,6 ml l,3-dimethylimidazolidin-2-onu. Směs se za-hřeje v atmosféře argonu pod zpětným chladičem na teplotu zpětnéhotoku a přidá se roztok 4,5 g tf-(terc.butoxykarbonyl)-(S)-fenyl-alaninalu ve 20 ml bezvodého THF v jediném přídavku. Směs se zahří, - 32 - vá k varu 2 hodiny pod zpětným chladičem v atmosféře argonu.

Podle chromatografické analýzy na tenké vrstvě (směs acetonu sdichlormethanem 1:3) je reakce; po 1 hodině neúplná, úplná pakpo 2 hodinách. Směs se nechá stát přes noc při teplotě místnosti.Pak se přidá 500 ml ethylacetátu a roztok se promyje 2 x 250 ml15 %ního roztoku kyseliny citrónové a 2 x 250 ml vody. Organickáfáze se vysuší síranem horečnatým a rozpouštědla se odpaří za sní-ženého tlaku, Získá se 3,97 g (86 %) bleděžluté tuhé látky obsa-hující 40 % (SRRS)-isomerU (HPLC). Příklad 14 (srov. Příklady 4, 13 a 15) (2S, 3R, 4R, 5S) -2,5-bis ·-£ N- (tor c, but oxykarbony 1) amino] -1,6-difeny1- 3.4- hexandiol

Pokus » přípravu kopulací v nepřítomnosti komplexotvorné slouče-niny při teplotě 22 °C

Shspenze 3,1 g chloridu vanaditého v 85 ml bezvodého THF sepropláchne argonem ai pak ae zahřívá 5 hodin k varu pod zpětnýmchladičem v atmosféře argonu. Po ochlazení na teplotu místnostise přidá 760 mg práškového zinku. Směs se míchá 30 minut, načežse přidá roztok 2,8 g. ÍT-(terc.butoxykarbonyl)-(S)-fenylalaninaluve 30 ml bezvodého THF a směs se míchá 3 hodiny při teplota míst-nosti, Podle chromatografické analýzy na tenké vrstvě nedošlo kekopulační reaJTfci. Po přidání 7,3 ml l,3-dimethylimidazolin-2-onuse pokračuje v míchání směsi při teplotě 22 °C, Podle analýzy jepřeměna eduktu v kopulační produkt po 3 hodinách neúplná, po 16hodinách pak kvantitativní. Příklad 15 (srov. Příklady 4, 13 a 14) (2S,3R,4R,5S)-2,5-bis-C(terc.butoxykarbonyl)amina]-1,6-difeny1-

3.4- hexan-diol, připravený kopulací v přítomnosti komplexotvornésloučeniny při teplotě 22 °C

Reakce se provede přesně jak popsáno v příkladu 14, avšak bez-prostředně před přidáním roztoku aldehydu se přidá 7,3 ml 1,3-di-methylimidazolin-2-onu. Přitom se edukt-aldehyď přemění při teplo-tě 22 °C v produkt uvedený v záhlaví. Reakce je po 4 hodinách doznačné míry úplná a po 16 hodinách kvantitativní.

Claims (6)

1. - 33 - tiilĎZ. láis&amp;S V^Ss Πadvokát VIW PWA t ?? PATENTOVÉ NÁROKY “ligd ΑΛ3Γ90VAZ3iyNAA OHdσν$η Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I j Čí III £ l R3R2N OK II Ϊ ,1 W R í 1 OH NR2H3 (I) U 6; ť T o i kde R^ znamená zbytek postranního řetězce přírodní nebo nepříro- dníí α-aminokyseliny, 2 3 každý ze symbolů R a R , které jsou stejné nebo různé, znamená a) vodík, bj zbytek vzorce II D-(E}n-(F)0-(G)!p (II), kde E, F a G nezávisle na: sobě znamená přírodní nebo nepří-rodní aminokyselinu, azaaminokyselinu nebo iiminokyselinu, n, o,pnezávisle na sobě znamenají 0 nebo 1, "** 4 D znamená R nebo jeden ze zbytků vzorce III, IV a V R5 e 0“ R® |l1>C 8 ft 0 R® IIc^T Jc 4^ R 0 Íf II I ,c (III) K (IV) H (V) kde R znamená -vodík, - karboxy1, ~ (C^-Cj,g)-alkyl, který je popřípadě jednou nebo dvakrátnenasycený a popřípadě substituován až 3 stejnými neb®různými zbytky ze skupiny v 34 - - měrkapto, - hydroxy, -(^-Gp-alkoxy,-karbamoyl, • (C| -Cg) - al kanoy 1 oxy , - karboxy, - (C^-C?) -alkoxykar bony 1, - F, Cl, Br, J, - amino, - amidino, který může popřípadě být substituován jedním, dvěma nebe třemi (Cj-CgJ-alkylovými zbytky, - guanidino, který může popřípadě být substituován jedním nebo dvěma benzyloxykarbonylovými zbytky nebo jedním,dvěma, třemi nebo čtyřmi (C^-Cg)-alkylovými zbytky, - (C^-Cy)-alkylamine, - di-ÍC^-C?)-alkylamin®, - (Cj^-Cg.J-alkoxykarbenylanintt, - (C^-C^g)-aralkoxykarbony 1, - tc7-c1Jř) -ar alkoxykarbonylamino, feny1-(C^-C^)-alkoxy, - 9-f JLuorenylmethoxy kar bony lamino, - (Cj-Cg)-alkylsulfonyl, - (C^-Cg)-alkylsulfinyl, - ÍCJ»Cg) -alkyl thio, - hydroxamino, - hydroximino, - sulfamoyl, - sulio, - karboxamido, - formy1, - hydrazono, - imino, - zbytek C0NR9R10, - až šesti hydroxyskupinami nebe - až pěti (Cj-Cgj-alkanoyloxyskupinami, - mono-, Bi- nebo tricyklický (C3-Clg)-cykloalkyl, - (C3-Cjgí-cykloalkyl-(C^-Cg)-alkyl, přičemž cykloalkylová část je popřípadě vždy substituována - 35 jedním nebo dvěma stejnými nebo různými zbytky ze skupiny - F, Cl, Br, J, - karboxy, - karbamoyl, - karboxymethoxy, - hydroxy, - (C^-C^)-alkoxy, - (Β^Ογ)-alkyl, - (C^-C?)-alkyloxykarbony1, *» amino, - (C^-Cg)-alkylamino-(C^-Cg)-alky1, - di-(C^-Cg)-alkylamino—(C^-Cg)-alkyl, - amidino, - hydroximino, - hydroximino, - hydrazono, - imin®, - guanidino, - (C^-CgJ-alkoxysulfonyl, - (C^-Cg)-a!koxysulíinyl, - (C^-Cg)-alkoxykarbonylamino, - (C6-C12> -aryl- (C^-C^) -alkoxy karbony lamino, - (C^-C?) -alky lamin® , - di-CC^-Cj)-alkylamina a-'Trifluormethyl, * tCs-C14)-aryl, - (Cg-Cl4)-aryl-(Cj-Cg)-alkyl, - (Cg-C14)-airyloxy-C^-Cg)-alkyl nebo - (Cg-C14)-aryl- (C'g-Cg) -cykloalkyl, kd® arylová část je vždy popřípadě substituována jedním,ďvěma^ nebo třemi zbytky ze skupiny — F, Cl, Br, J, - hydroxy, - mono-, di- nebo trihydroxy-í^-C^)-alkyl, - trifluormethyl, - formyl, - karboxamido, - mono- nebo di-CC^-C^J-alkylaminokarbonyl, - nitro, - 36 - (C^-C?)-alkoxy, - (C^-C^)-alkyl, - (C^-C?) aúlpxykarbonyl, - amino, - (C^-C7)-alkylamino, - ďi-(C1-C,7)-alkylamino, - kar boxy, - karboxyme thoxy, - amino-(Cj-C?)-alkyl, - (C^-C^)-alkylamino-(C^-C^)-al kyl, - di- (Cj-Cy> -alkylamino- (C^^-C^) -alkyl, - (C^-Cy)-alkoxykarbottylmethoxy, - karbamoyl, - sulfamoyl, - (C^-Cy) -alkoxysulf o nyl, - (C^-CgJ-alkylsulfonyl, - šulfa-CC^-Cg)-alkyl, - guamidino-(C^-Cg)-alkyl a - (C^-Cgl-alkoxykarbonylamino, - bet, - he t- (Cj-Cg)-alkyl, - het-(C3-Cg)®eykloaúLkyl, - het-ÍCg-CgJ-eykloalkyl-ÍCj-C^y-alkyl, - het-tCg-Cg)-cykloalkexy-ÍC^-C^l-alkyl, - het-thio-(C^-Cg)-alkyl, - het-thio-(Cg«Cg)-Gykloailkyl, - hot-thlo-(C3-Gg)-cykloalky1-CCjwC^)-alkyl, přičemž hét.vždy znamená zbytek 5- až 7-člennóhe mono-cyklickéh® neb® 8- až 10-členného bicyklického kruhovéhosystému, který může být benzanelováný, aromatický, zčásti nebo úplně· hydrogenovaný, který jako heteroprvky může ob- .sahorát jeden, dva, tři nebo čtyři různé zbytky ze skupinyN, O, S, NO, SO, SOg, který může být substituován 1 až 6hydroxyskupinami a který popřípadě je definován jako u(Cg-C^J-arylu v odstavci b^) a/nebo je mono-, di- nebotrisubstituován skupinou oxo, nebo znamená zbytek ΝΗθΕ^θ, to - zbytek vzorce VI R4® - W kde R^a je definován jako R4 v odstavci bp (VI), a W znamená 37 -C0-, -CS-, 0-C0-, ~S02~, -S0-, -S~, -NHS02-, -NETCO-, -CH(OH)-, -N(OH)- nebo -CO-V-, kďe V znamená peptid s celkem 1 až 10 amino-, imino- a/nebo azaaminokyselinami, 4 S nebo kd® R. společně s R a atomy, na něž jsou tyto zbyt-ky vázány, znamenají mono- nebo bieyklické, nasycené nebozčásti nenasycené kruhové systémy s 5 až 12 členy v kruhu,které kromě uhlíku mohou obsahovat ještě 1 atom síry, kte-rý může být popřípadě zoxidován na sulfosid nebo sulíon, feg) - glykosylový zbytek, výhodně glukofuranosylový nebo glu-kopyranoaylový zbytek, který se odvozuje od v příroděse vyskytujících aldotetróz, aldopentóz, aldohexóz,ketopentoz, ketohexóz, desoxyaldóz, áminoalďóz á oli-gpsacharidů jakož i" jejich stereoissomerů, nebo h>4) - ochrannou skupinu aminoskupiny, 5 6 R znamená vodík nebo (C^-Cg)-alkyl, nebo společně s R a atomy,na. něž jsou tyto zbytky vázány, tvoří mono- nebo bicyk-lické, nasycené nebo zčásti nenasycené kruhové systémys; 5 až 12 členy v kruhu, 6 4 R má týž význam jako R uvedený v odstavci b,), nebo znamenáhydroxy neb® CC^-C^ )-alkanoyloxy, nebo společně » Ra atomy, na něž jsou tyto zbytky vázány, tvoří cyklické,nasýcené nebo zčásti nenasycené kruhové systémy se 3až 12 členy v kruhu, nebo společně s R a atomy, na něžjsou tyto zbytky vázány, tvoří mono- nebo bicyklický,nasycený nebo zčásti nenasycený kruhový systém s 5 až12 členy v kruhu, který kromě uhlíku může obsahovatještě 1 atom síry, který popřípadě může být zoxidovánna sulíoxid nebo sulfon, nebo 1 atom dusíku, přičemžkruhový systém popřípadě může být substituován amino-skupinou, 7 R znamená vodík nebo (C^-Cg)-alkyl, 8 R znamená vodík, hydroxy, (C^-C^)-alkanoyloxy nebo (C^—Οθ)-alkyl,9 IQ R a R znamenají - vodík, - (Cj-Cg)-alkyl, který může být substituován - 38 - - aminoskupinou, - (C^-C4)-alkylaminoskupinou, - di-(C^-C4)-alkylaminoskupinou; - merkaptoskupinou, - karboxyskupinou, - hydroxyskupinou nebo - (C^-C^Ji-alkoxyskupínou, - (Cg-C^)-cykloalkyl, " (C^-C^Í-alkoxykarbonyl, - K6~C14 )-aryl, (Cg-C14) -airyl-ÍC^-C^ )-alkoxy kar bony 1, které mohou v arylové části být substituovány jakou r\ - het nebo - het-(C^-C^)-alkyl, přičemž het má význam jak je defino- ván u r\ nebo 9 10 R a R společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, tvoří mono-cyklické nebo bicyklieké, nasycené, zčásti nenasycené ne-be aromatické kruhové systémy, které jakožto členy kruhumohou kromě uhlíku obsahovat ještě 1 nebo další 2 atomydusíku, 1 atom síry nebo 1 atomkyslíku a' mohou být sub-stituovány (C^-C^)-alkylem, přičemž ve sloučeninách vzor-ce I mohou být jedna nebo několik amidových skupin(-C0NE-) hlavního řetězce nahraženy skupinami -CHgS-, -CHgO-, -OCHg-, -CHgCHg-, -CH=CH- (cis a trans),-eoíHg-» -ch(oh);ch2-, -ch2so-, -ch2so2~, -cog-, -pco)-(OrI· JCHg— a -P(0).(OR^^JiNH-, nebo i amiďoskupinou s opač-nou palaritou (-SHCO-). kde R11 a R12 nezávisle na soběznamenají vodík nebe (C^-C^)-alkyl, jakož i jejich enantiomerůt a fyziologicky snášentlivých solí, vyznačující se tímnoaldehydy obecného vzorce VII že se: na homochirální a-ami-

   kde R1, R2 a R3 mají výše uvedený význam, působí sloučeninou vzorceCVgClgíTHFJgjgQZ^Clg.]! nebe komplexní sloučeninou: vanadu,. vznik- - 39 - lou in šitu z YClg, THF a. práškového zinku, přičemž dochází ksoučasné kontrole všech čtyř center chirality. 2O Způsob podle nároku 1, vyznačující se tímže se jako výchozí sloučeniny použije sloučeniny obecného vzor-ce VII, kde R1 znamená postranní řetězec α-aminokyselin Gly, Ala, Val, Leu, Ile, Ser, Thr, Cys, Met, Pro, Lys, Arg, His, Asp.
2. Asn, Glu, Gin, Phe, Tyr, Trp nebo Cha·, 2 3 R a R , které jsou stejné nebo různé, znamenají- vodík, b) - zbytek obecného vzorce II D-(E)Q~(F)0-(G)p (Π), kde o as p =f 0, n = 0 nebo 1 a E znamená jednu z výšeuvedených α-aminokyselin a D znamená R4 nebo zbytekobecného vzorce III nebe IV

   (III) (IV) , 4 kde R. znamenáhp - vodík, - (C^-C^)-alkyl, který je popřípadě jednou nebo dvakrátnenasycený a popřípadě substituován až 3 stehnými neborůznými zbytky ze skupiny zahrnující - hydroxy, - (C^-Cp -alkoxy, - karbamoyl, - (C^-Cg)-alkanoylexy, - (C^-Cp-alkoxykarbonyl, -F, Cl, - amino, - (Cj-Cy)-alkylamino, - 40 - di-(C-C?)-alky1ami no, (C^-Cg)-alkoxykarbony lamino,(CT-C15> -aralkoxykarbonyl,(C^-C^g)-aralkoxykarbonylamino,feny1-(C^-C^) -alkoxy, 9-f luore ny lme thoxykar b o ny 1 ami no,tCj-Cg) -alky lsulf ony 1, (Cj-Cg)-alkylsulf inyl, (Cj-Cg)-alkylthio, -(Cg-Cl4)-aryl, - (Cg-C14)-aryl-CC^-Cg)-alkyl nebo - <c6-cu> -aryloxy-ÍC^-Cg)-alkyl, kde arylová část je vždypopřípadě substituována jedním, dvěma nebo třemi stejný-mi nebo různými zbytky ze skupiny výše uvedených výhod-ných substituentů (C^-Cg) -alkylu,

   -zbytek vzorce VI R4a - W (VI), 4» 4 kďe R má stejný význam jako R v odstavci bp a ff znamená —CO—, 0—CO—,, — SOg—, —SO—, —S—, — NHCO—, a-CK(0H>-, b4) - ochrannou skupinu amimoskupiny Fmoc, Z nebo Boc, R a R znamenají vodík, fi* Á R má stejný význam jako R , a s R znamená vodík, hydroxy, (C^-C^)-alkanoyloxy nebo (Cj-CgJ- alkyl.
3. 3, Způsob podle nároků 1 nebo 2, vyznačující se tím, že jako výchozí látky se použije sloučeniny vzorce VII, 2 3 1 kde jeden ze symbolů R a R znamená vodík a RA má výše uvedenývýznam.
4. 4. Způsob podle nároků 1 až 3. vyznačující a et í m , že jako výchozí látky se použije sloučeniny vzorce VII avzniklé sloučeniny obecného vzorce I mají konfiguraci SRRS neboRSSR. 41
5. 5» Způsob podle nároků 1 až 4, vyznačující setím, že jako výchozí látky se použije sloučeniny vzorce VII,kde -znamená zbytek postranního řetězce α-aminokyselin Ala, Vál, Leu, Ile, Pro, Phe, Cha nebo Tyr, 2 3 R a R , které jsou stejné nebo různé, znamenají a) - vodík, b) - zbytek vzorce II D-(E)n-(F)0-(G)p (II), kde o a p = 0, n znamená 0 nebo 1 a £ znamená Ala, Val,Leu, Ile, Pro, Phe, Chas nebo Tyr, D znanená R4 nebo zby-tek vzorce IV o ? S CIV) , Η Iff 4 kde R znamená bp - vodík, (C^-C^)-alkyl, fenyl nebo naftyl, fenylmethylnebo naftylmethyl, bg) - zbytek vzorce VI R4® - W (VI), kde R má stejný význam jako R v odstavci b^) aW znamená -C0-, -0-C0-, -SOg-, -S0~, -S-, -SHCO-,nebo -CH(OH)- , nebo &amp;4) - ochrannou skupinu aminoskupiny Fmoc, 2 nebo Boc, 5 7 8 R , R a R znamenají vodík a 6 4 R má stejný význam jako R* v odstavci b^).
6. 6. Způsob podle nároků 1 až 5, vyznačující setím, že se v zařízení s atmosférou ochranného plynu vnese sloučenina: vzorce VC13(THF)3 do inertních rozpouštědel při teplotáchod -78 °C do teploty varu a postupně se přidá 0,5 až 1,0 ekviva-lent práškového zinku a 0 až 9 ekvivalentů komplexetvorné látky 42 a 0,2 až 1,0 ekvivalentu aldehydu obecného vzorce VIIse vzniklá směs míchá v atmosféře ochranného plynu ažní reakce při příslušné počáteční teplotě· na-čeždo skonče-