EA022952B1 - Способ лечения вирусных гепатитов b и c - Google Patents

Способ лечения вирусных гепатитов b и c Download PDF

Info

Publication number
EA022952B1
EA022952B1 EA201100322A EA201100322A EA022952B1 EA 022952 B1 EA022952 B1 EA 022952B1 EA 201100322 A EA201100322 A EA 201100322A EA 201100322 A EA201100322 A EA 201100322A EA 022952 B1 EA022952 B1 EA 022952B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
interferon
hepatitis
interleukin
combination
treatment
Prior art date
Application number
EA201100322A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201100322A1 (ru
EA201100322A8 (ru
Inventor
Игорь Анатольевич Помыткин
Тамара Александровна ВИТКАЛОВА
Игорь Артурович Петропавлов
Original Assignee
Тамара Александровна ВИТКАЛОВА
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Тамара Александровна ВИТКАЛОВА filed Critical Тамара Александровна ВИТКАЛОВА
Publication of EA201100322A1 publication Critical patent/EA201100322A1/ru
Publication of EA201100322A8 publication Critical patent/EA201100322A8/ru
Publication of EA022952B1 publication Critical patent/EA022952B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/194—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more carboxyl groups, e.g. succinic, maleic or phthalic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/20—Interleukins [IL]
    • A61K38/2006—IL-1
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses

Abstract

Настоящее изобретение относится к медицине, а именно к гепатологии, и предназначено для лечения вирусных гепатитов В и С. Заявлен способ лечения вирусных гепатитов В и С, который включает парентеральное введение 3 млн ЕД интерферона альфа и примерно от 0,01 до 1000 мг интерлейкина-1 бета.

Description

Настоящее изобретение относится к медицине, а именно к гепатологии, и предназначено для лечения вирусных гепатитов В и С.
На сегодняшний день известен способ лечения вирусных гепатитов В и С: золотым стандартом лечения гепатитов В и С является комбинация препаратов интерферона альфа и рибавирина. В последнее время применяется пегилированный интерферон альфа, обеспечивающий медленное и постоянное высвобождение интерферона альфа из связи с полиэтиленгликолем и поддержание в крови постоянной концентрации интерферона альфа (НПр://Нсу.гн/аг11с1е5/51а1/рго1око1.Н1т1 (официальный протокол) Протокол разработан: ГОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава кафедра инфекционных болезней и эпидемиологии).
Стандартный способ лечения имеет следующие недостатки: такая комбинация позволяет добиться эффективности 52%; при этом лечение длительное (1-1,5 года) и дорогостоящее, более 10 тысяч долларов (в зависимости от длительности курса лечения). Даже при использовании наиболее современных схем комбинированной противовирусной терапии половина больных не отвечают на данную терапию. Лечение этой группы больных остается нерешенной проблемой, поэтому изучение новых препаратов противовирусной терапии хронического гепатита является весьма актуальным. Выбор таких новых средств терапии основан на изучении механизмов противовирусной защиты, а также путей противодействия развитию защитных реакций, которые эволюционно сформировались у вируса гепатита. Кроме того, категория больных с вирусным гепатитом С генотипом 1Ь вообще не отвечает на стандартную терапию, предлагаемый новый подход к терапии вирусных гепатитов В и С лечит эту категорию больных.
Гепатит В (НВУ) и С (НСУ) - это два основных хронических вирусных заболевания в мире. Лечение гепатита С на данный момент представляет собой прием сочетания интерферонов, например пегилированных интерферонов, с противовирусным средством рибавирином в период от 24 до 48 недель, в зависимости от генотипа вируса гепатита С и со средней терапевтической эффективностью примерно 50%. Терапевтическая эффективность интерферонов уменьшается ввиду нарушенной биологической реакции на интерферон, вызванной противодействием вируса на действие интерферона. Растущее количество доказательств, полученных на основании опытов в лабораторных условиях и на живых организмах, а также клинические данные дают основание предположить, что сверхсинтез протеинфосфатазы 2А (РР2А), вызванный воздействием вируса, представляет собой важный патогенный фактор, обеспечивающий вклад в сопротивление интерферона хроническому гепатиту, вызванному вирусом гепатита С или гепатита В (см. Нет Мб, Могаброиг Ό., В1ит Н.Е. 1. νίτοί. 1999, 73(10): 8469-75. ВбпбепЬасНег А., Энопд Р.Н., Ннп/1кег Ь., 81и1уое1 8.Т., \Уапд X., Теггасаапо Ь., Могаброиг Ό., В1ит Р1Е, Αίοηζί Т., Ττίροάί М., Ьа Мотса Ν., Нет М.Н. Оа81гоеп1его1оду. 2003, 124(5): 1465-75. Энопд Р.Н., РШро\у^ М., Тпроб1 М., Ьа Мотса Ν., Нет М.Н. Оа81гоеп1его1оду. 2004, 126(1): 263-77. СНг181еп V., Энопд Р., Вегп5те1ег О.С., 8ип Ό., №-155а1 М., Нет М.Н. 1. νίΐΌΐ. 2007, 81(1): 159-65). Таким образом, для повышения эффективности терапии интерфероном крайне необходимы безопасные и эффективные ингибиторы РР2А для использования в комплексной терапии интерфероном вируса гепатита С и В.
РР2А - общераспространенная серин/треонинфосфотаза, крайне важная для сигнальной системы клетки. Убедительно подтверждено документальными доказательствами, что РР2А могла бы быть временно ингибирована фосфорилированием тирозина Туг307 каталитической субъединицы многочисленными рецепторными и нерецепторными тирозинкиназами (например, 1ак2, рр60§гс), усиливаемыми инсулином, ЮР-1, ЕОР, гормоном роста, некоторыми интерлейкинами, способными активировать Янус киназу 2 (1ак2). например 1Ь-1, 1Ь-2, 1Ь-3, 1Ь-5, 1Ь-6, 1Ь-11, 1Ь-12, 1Ь-13 и прочие активаторы протеина 1ак2, например ЕРО, О-С8Р, ОМ-С8Р, ТРО, СЭТР, СТ-1, Ь1Р и О8М (см. 1ап58еп8 V., СогК 1. ВюсНет 1. 2001; 353(Р1 3): 417-39. СНеп, 1., Магбп, В.Ь., апб Вгаибдап, ΏΧ., 8шепсе 257, 1992, 1261-1264. СНеп 1., Рагзопз 8., ВгаШщап ΌΧ. 1 Вю1 СНет. 1994; 269(11): 7957-62. υςί 8., 1татига Т., КккеНз О1еГзку ГМ. Мо1 Се11 Вю1. 2002; 22(7): 2375-87. Ведит Ν., Кадока Ь. ВюсНет 1. 1999; 344 Р1 3: 895-901. РиНгег Ό.Κ. Уапд У.С. ВюсНет ВюрНуз Кез Соттип. 1996 16; 224(2): 289-96. Оиу О.К., РЫ1р К., Тап У.Н. Еиг 1 ВюсНет. 1995; 229(2): 503-11. бе 1а Тогге Р., ^^аζ-8аη^иаη Т., Οа^сίа-Ки^ζ I., Е§1еЬап Е., Сапда Р., ΜиηρζУадСе Т., ЗоИз-Непгао ГА. Се11 81дпа1. 2005; 17(4): 427-35. Капе 8.С., Кеббу Е.Р. Опсодепе. 2002; 21 (21): 3334-58). Однако в уровне техники не раскрыто и не опубликовано ни одного документа, относящегося к использованию такого средства, вызывающего ингибирование РР2А, в сочетании с интерферонами для повышения эффективности противовирусной терапии интерфероном.
Использование сочетаний интерферона для повышения эффективности интерферонов при терапии вирусных заболеваний хорошо известно из области техники. В патенте США 6682909 раскрываются комплекты и методы для лечения инфекционного заболевания, вызванного вирусом гепатита С, включающие интерферон и иммуномодулирующее средство в сочетаниях с иммуногенными полипептидами. В патенте США 6905677 раскрываются комплекты, включающие аналог нуклеозида (например, ламивудин, адефовир или энтекавир) в первом контейнере и интерферон альфа во втором контейнере, а также метод лечения человека с вирусом гепатита В. В патенте США 4636383 раскрываются комплекты и противовирусные составы, включающие интерферон в сочетаниях с цикларадином. В патенте США 5250296 раскрываются комплекты и составы для иммуностимуляции млекопитающих, включающие интерферон
- 1 022952 в виде цитокина в сочетаниях с интерлейкином-1 и 5'-деокси-5-фторуридином. В патенте США 5667797 раскрываются комплекты и противовирусные составы, включающие интерферон в сочетаниях с молочными белками. В патенте США 5422097 раскрываются комплекты и составы для лечения простуды, включающие интерферон в виде противовирусного средства в сочетании с противовоспалительными соединениями, особенно для воспаленных путей. В патенте США 6846810 раскрывается метод лечения гепатита С интерфероном в качестве иммунномодулятора в сочетании с противовирусными производными нуклеозида. В патенте США 6849254 раскрывается метод лечения гепатита С интерфероном в сочетании с рибавирином и витамином С или Е. В патенте США 6387365 раскрывается метод лечения гепатита С интерфероном с дозой 3 млн МЕ в сочетании с рибавирином. В патенте США 6177074 раскрывается метод лечения гепатита С пегилированным интерфероном в сочетании с рибавирином. Однако в уровне техники не раскрыто и не опубликовано ни одного документа, относящегося к использованию сочетаний интерферона со стимуляторами ингибирования или ингибиторами РР2А.
Интерлейкин-1 вызывает инактивацию РР2А в клетках (см. Сиу С.К., РЫ1р К. аиб Тап Υ.Η. Еиг. 1. ВюсНст. 1995, 229, 503-511). В уровне техники раскрыто использование интерлейкина-1 для монотерапии гепатита. Патент США 5723117 раскрывает метод ингибирования развития гепатита с использованием интерлейкина-1 и его производных. Патент ЕР 0495131 раскрывает средство для предотвращения и лечения гепатита, содержащее интерлейкин-1 и его производные. Однако в уровне техники не раскрыто и не опубликовано ни одного документа, относящегося к использованию интерлейкина-1 в сочетании с интерферонами для повышения эффективности противовирусной терапии интерфероном.
Целью настоящего изобретения является обеспечение способа лечения гепатита С или В, вызывающего ингибирование протеинфосфатазы 2А (РР2А) в клетках.
Подробное описание изобретения
Заявлен способ лечения вирусных гепатитов В и С, который включает парентеральное введение 3 млн ЕД интерферона альфа и примерно от 0,01 до 1000 мг интерлейкина-1 бета.
Интерферон альфа и интерлейкин-1 бета могут быть введены парентеральным путем (например, подкожные, внутривенные или внутримышечные инъекции).
При использовании заявленного способа на основе настоящего изобретения интерферон альфа и интерлейкин-1 могут быть введены поэтапно или одновременно. Предпочтительно интерферон альфа и интерлейкин-1 вводят так, чтобы синхронизировать максимальные значения концентрации в крови интерферона альфа и интерлейкина-1.
Для иллюстрирования изобретения представлены следующие примеры. Примеры только иллюстрируют настоящее изобретение и никоим образом не ограничивают объем настоящего изобретения.
Пример 1
Настоящий пример иллюстрирует ингибирование РР2А в присутствии интерферона.
Ингибирующие эффекты веществ по настоящему изобретению на действие РР2А были оценены на клетках человеческой гепатоаденомы НерС2 с применением коммерчески доступной пробы (К&И 8у§1ет8, 1пс., ΌΥΟ3309). В нескольких словах, клетки НерС2 (1x10 клеток/мл) подвергались воздействию сочетания коммерчески доступного пегилированного интерферона в объеме 10 нг/мл и ингибитора РР2А (например, интерлейкин-1 бета) в течение 15 мин, был приготовлен клеточный лизат, и была испытана активность РР2А в лизате, как описано изготовителем. Результаты представлены в таблице в виде среднего значения ± стандартная погрешность (п=8) от доли в процентах действия РР2А контрольного вещества.
Лечение Активность РР2А, %
Контрольное вещество 100*12
Инсулин, 100 нмоль 72*14*
Двунатриевый сукцинат, 50мкмоль 68*10*
Интерлейкин-1 бета, 100 нг/мл 65±7*
Интерлейкин-6 бета, 100 нг/мл 76±11*
* Значительно отличается от контрольного вещества (Р<0,05).
Пример 2
Настоящий пример иллюстрирует фармацевтический комплект и метод его использования. Первый состав
Компонент Содержание на единичную стандартную лекарственную форму
Пегилированный интерферон-альфа2а (40кДа) 130-180 мкг
Вода для инъекций 0,5-1,0 мл
Приготовление первого состава: пегилированный интерферон-альфа2а растворяют в воде для инъекций до желаемого объема. Данный раствор фильтруют через высококачественный стерилизующий фильтр (0,2 мкм) и заполняют им ампулы.
- 2 022952
Второй состав
Компонент Содержание на единичную стандартную лекарственную форму
Интерлейкин-1 бета 0,5мкг
Вода для инъекции 1,0 мл
Приготовление второго состава: интерлейкин-1 бета растворяют в воде для инъекций до желаемого объема. Данный раствор фильтруют через высококачественный стерилизующий фильтр (0,2 мкм) и заполняют им ампулы.

Claims (1)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    Способ лечения вирусных гепатитов В и С, который включает парентеральное введение 3 млн ЕД интерферона альфа и примерно от 0,01 до 1000 мг интерлейкина-1 бета.
EA201100322A 2008-07-23 2008-07-23 Способ лечения вирусных гепатитов b и c EA022952B1 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/EP2008/059643 WO2010009762A1 (en) 2008-07-23 2008-07-23 Interferon and an agent inducing inhibition of protein phosphatase 2a such as interleukin- 1 and optionally ribavirin for the treatment of hbv or hcv infection

Publications (3)

Publication Number Publication Date
EA201100322A1 EA201100322A1 (ru) 2011-10-31
EA201100322A8 EA201100322A8 (ru) 2013-06-28
EA022952B1 true EA022952B1 (ru) 2016-03-31

Family

ID=40996585

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201100322A EA022952B1 (ru) 2008-07-23 2008-07-23 Способ лечения вирусных гепатитов b и c

Country Status (3)

Country Link
EA (1) EA022952B1 (ru)
UA (1) UA106591C2 (ru)
WO (1) WO2010009762A1 (ru)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2468815C1 (ru) * 2011-08-08 2012-12-10 Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научный центр здоровья детей" Российской академии медицинских наук Способ повышения эффективности интерферонотерапии хронического гепатита с у детей
CN103071147A (zh) * 2011-10-26 2013-05-01 麦德托尼克公司 干扰素-α向乙型肝炎感染的患者的连续皮下施用
CA2999177A1 (en) 2015-09-24 2017-03-30 The Regents Of The University Of California Synthetic sphingolipid-like molecules, drugs, methods of their synthesis and methods of treatment
WO2022133494A1 (en) * 2020-12-17 2022-06-23 The Regents Of The University Of California Antiviral compounds and applications thereof

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000507917A (ja) * 1995-11-02 2000-06-27 シェーリング コーポレイション 持続的低用量サイトカイン注入治療
GB9609932D0 (en) * 1996-05-13 1996-07-17 Hoffmann La Roche Use of IL-12 and IFN alpha for the treatment of infectious diseases
EP1446142A1 (en) * 2001-09-27 2004-08-18 Igor Anatolievich Pomytkin Potentiating the therapeutic effects of interferons
WO2005071101A1 (en) * 2004-01-23 2005-08-04 University Hospital Of Basel Treatment of hepatitis c infection by increasing stat1 methylation
WO2006032711A1 (es) * 2004-08-18 2006-03-30 Instituto Científico Y Tecnológico De Navarra S.A. Uso del factor de crecimiento semejante a la insulina tipo i y de interferón alfa en el tratamiento de una enfermedad hepática crónica, kit y composiciones que los comprenden
ES2302402B1 (es) * 2005-06-16 2009-05-08 Proyecto De Biomedicina Cima, S.L. Uso de una citoquina de la familia de interleuquina-6 en la preparacion de una composicion para administracion combinada con interferon-alfa.

Also Published As

Publication number Publication date
EA201100322A1 (ru) 2011-10-31
UA106591C2 (ru) 2014-09-25
EA201100322A8 (ru) 2013-06-28
WO2010009762A1 (en) 2010-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Faunce et al. Acute ethanol exposure prior to thermal injury results in decreased T-cell responses mediated in part by increased production of IL-6
WO2004073706A1 (ja) リバビリン／インターフェロン併用療法の副作用軽減剤
RU2010112408A (ru) Фосфадиазиновые ингибиторы iv полимеразы hcv
JP4234439B2 (ja) Ｉｌ−１２発現調節剤
AU2006235490A1 (en) Methods for treating diseases through the function of molecular chaperones such as protein disulfide isomerases, pharmaceutical compositions comprising them, and screening methods for identifying therapeutic agents
EA022952B1 (ru) Способ лечения вирусных гепатитов b и c
Yin et al. Inhibition of brain ischemia-caused notch activation in microglia may contribute to isoflurane postconditioning-induced neuroprotection in male rats
CN101879152A (zh) 治疗hcv病症的方法
US20220370447A1 (en) Method of treating hbv infection using a core protein allosteric modulator
WO2017156391A1 (en) Compounds and compositions for the treatment of infections
RU2306934C1 (ru) Способ лечения больных хроническим вирусным гепатитом c
JPWO2016163082A1 (ja) Ａｌａ類を含むウイルス感染症予防／治療剤
TWI361694B (en) Use of bombesin/gastrin-releasing peptide antagonists for the treatment of sepsis or acute lung injury
RU2293572C1 (ru) Способ лечения хронического вирусного гепатита с генотип-2 с умеренной активностью
ES2238680T3 (es) Utilizacion de valina para la preparacion de un medicamento para la regeneracion del higado.
ES2353379T3 (es) Método para administrar un péptido alfa 1 de timosina.
Ma et al. Inhibitory effect of nicotine on bone regeneration in mandibular distraction osteogenesis
CA2600714A1 (en) Methods of treating or preventing a disease, disorder or condition associated with a viral infection
WO2018081090A1 (en) Compositions and methods for the treatment of hbv infection
WO2022019742A1 (es) Paquete farmaceutico para prevención y/o tratamiento de enfermedad por covid-19 y uso del mismo
US6884411B1 (en) Method of treating viral hepatitis by administration of liquid human α-interferon
KR0126677B1 (ko) 항바이러스성 약제학적 조성물
CN1243020C (zh) 促心激素在肝病中的应用
RU2013148539A (ru) Алиспоривир для лечения инфекции вируса гепатита с
RU2160603C1 (ru) Способ лечения вирусных гепатитов

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU