RU2468815C1 - Способ повышения эффективности интерферонотерапии хронического гепатита с у детей - Google Patents
Способ повышения эффективности интерферонотерапии хронического гепатита с у детей Download PDFInfo
- Publication number
- RU2468815C1 RU2468815C1 RU2011133072/15A RU2011133072A RU2468815C1 RU 2468815 C1 RU2468815 C1 RU 2468815C1 RU 2011133072/15 A RU2011133072/15 A RU 2011133072/15A RU 2011133072 A RU2011133072 A RU 2011133072A RU 2468815 C1 RU2468815 C1 RU 2468815C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- weeks
- week
- children
- treatment
- hcv
- Prior art date
Links
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области медицины, а именно к детской гастроэнтерологии, и наиболее эффективно может использоваться при лечении хронического гепатита С. Способ лечения включает введение препарата интерферона альфа-2а(роферон) и дополнительно на протяжении всего периода лечения вводят рекомбинантный интерлейкин-2 (Ронколейкин) два раза в неделю с интервалом 48 часов. Первые 2 недели терапии препарат вводят подкожно по 0,02 мг/кг веса ребенка один раз в сутки, но не более 1,0 мг за прием, с последующим переходом на пероральный прием препарата по 0,02 мг/кг веса 2 раза в неделю в течение 8 недель. Затем следует 4-недельный перерыв в приеме препарата, после чего препарат вновь назначают перорально в течение 8 недель с последующим 4-недельным перерывом. Изобретение позволяет получить стабильную ремиссию в 2 раза чаще, чем при применении монотерапии интерфероном альфа-2а (роферон). 3 пр., 1 табл.
Description
Изобретение относится к области медицины, а именно к детской гастроэнтерологии, и наиболее эффективно может использоваться при лечении хронического гепатита С.
Известен способ лечения хронических вирусных гепатитов путем внутримышечного введения больному препаратов альфа-интерферона и альфа-фетопротеина человека, которые смешивают в одном шприце непосредственно перед применением, 1 раз в день в течение 30 дней (патент РФ №2369403).
Известен способ прогнозирования эффективности интерферонотерапии вирусных гепатитов у детей, включающий определение иммунологических показателей крови ребенка, при этом в качестве иммунологического показателя крови определяют показатель лейкоцитмодулирующей активности сыворотки крови до начала интерферонотерапии и при значении показателя ниже 0,31 у.е. прогнозируют эффективность терапии, а при значении 0,31 у.е. и выше - неэффективность терапии (патент РФ №2379689).
Известен способ лечения хронических вирусных гепатитов, заключающийся во введении реаферона в сочетании с гепатопротектором, при этом реаферон вводят ежедневно внутримышечно в дозе 3 млн ед. в сутки в сочетании с пероральным введением липроксола в дозе 2 г 3 раза в день за 15-30 мин до еды, курс лечения 6 месяцев (патент РФ №2286792).
Хронический гепатит С (ХГС) у детей клинически протекает, как правило, достаточно мягко, уровень ферментов, характеризующих цитолитическую активность, часто остается нормальным, аутоиммунные процессы чрезвычайно редки, а морфологические изменения в печени весьма умеренны. Тем не менее у детей возможно прогрессирование заболевания печени, а у 4-6% детей развивается выраженный фиброз и цирроз печени уже в детском возрасте. Поэтому детям с хроническим гепатитом С необходимо проводить противовирусную терапию. Первичная цель лечения состоит в том, чтобы уничтожить инфекцию с целью предотвращения более поздних ее осложнений в виде прогрессирования болезней печени, развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы.
Ответ на проводимую терапию у детей значительно отличается от такового у взрослых. Метаанализ педиатрических исследований, проведенных в 1990-2000 гг. в мире, показал, что стабильный вирусологический ответ при проведении монотерапии интерферонами у детей составил 36%, тогда как у взрослых - лишь 7-15%.
Известен способ комбинированной терапии пегинтерфероном альфа-2а и рибавирином, который позволяет достичь стойкого вирусологического ответа у 57% детей с генотипами 1, 4, 5 и 6 HCV и у 94% детей с генотипами 2 и 3 HCV. Частота стойкого вирусологического ответа у детей выше, чем в сходных исследованиях у взрослых (Sokal E., Bourgois A., Stphenne X., Silveira Т., Porta G., Gardovska D., Fischler В., Kelly D. Пегинтерферон α-2а и рибавирин в лечении хронического гепатита С у детей и подростков // Клиническая гепатология. - 2011. - №7(1). - С.22-27).
Недостатком способа является то, что применение пегилированных интерферонов и рибавирина в педиатрической практической практике в настоящее время ограничено.
Этот способ выбран нами за прототип.
Задачей изобретения является разработка способа повышения эффективности интерферонотерапии детей с хроническим гепатитом С.
Техническим результатом осуществления способа является достижение более длительной стабильной ремиссии, чем при применении монотерапии интерфероном.
Сущность способа заключается в том, что в схему лечения интерфероном альфа-2а (Роферон) на протяжении всего периода лечения вводят рекомбинантный интерлейкин-2 (Ронколейкин) 2 раза в неделю с интервалом 48 часов, первые 2 недели терапии препарат вводят подкожно по 0,02 мг/кг веса ребенка один раз в сутки, но не более 1,0 мг, с последующим переходом на пероральный прием препарата по 0,02 мг/кг веса 2 раза в неделю в течение 8 недель, затем следует 4-недельный перерыв в приеме препарата, после которого вновь препарат принимают перорально в течение 8 недель с последующим 4-недельным перерывом.
В зависимости от генотипа HCV лечение продолжается либо 24 недели (генотип 2 и 3), либо 48 недель (генотип 1).
На базе НЦЗД РАМН наблюдали 70 детей в возрасте от 5 до 17,5 лет с хроническим вирусным гепатитом С. Всем детям проводили комплексное обследование, включающее биохимические, иммунологические, вирусологические исследования, а также проводили ультразвуковое исследование органов брюшной полости, ультразвуковую фиброэластометрию, пункционную биопсию и морфологическое исследование биоптатов печени. Также проводили определение RNA HCV методом ПЦР и его генотипирование. Количественное определение RNA HCV проводили до начала лечения, через 4, 12, 24, 48 недель лечения, а детям, получавшим терапию в течение 48 недель, - через 24 недели после ее отмены.
Группу детей, которым проводили комплексное лечение ХГС с использованием интерферона альфа-2а (Роферон) в комбинации с рекомбинантным интерлейкином-2 (Ронколейкин), составили 15 человек в возрасте от 4 до 16,5 лет. В группе 8 детей с генотипом 1 HCV, лечение которым проводили в течение 48 недель, и 7 детей - с генотипом 2 и 3 HCV, лечение которым проводили в течение 24 недель.
Способ осуществляют следующим образом. Проводили комплексную терапию ХГС с использованием интерферона альфа-2а, препарат вводили подкожно по 3 млн. ME 3 раза в неделю в комбинации с рекомбинантным интерлейкином-2 (Ронколейкин). Препарат использовали 2 раза в неделю на протяжении всего периода лечения с подкожным введением по 0,02 мг/кг в сутки, но не более 1,0 мг, первые 2 недели терапии с последующим переходом на пероральный прием препарата в той же дозе 2 раза в неделю в течение 8 недель. Затем следует 4-недельный перерыв в приеме препарата, после которого вновь назначают препарат перорально в течение 8 недель с последующим 4-недельным перерывом. В зависимости от генотипа HCV лечение продолжалось либо 24 недели (генотип 2 и 3), либо 48 недель (генотип 1).
Группу сравнения составили 40 детей от 3 до 17 лет с хроническим гепатитом С, которые получали монотерапию интерфероном альфа-2а. В этой группе было 27 детей с генотипом 1 HCV, их них 11 детей получали лечение в течение 48 недель, а 16 детей в течение 24 недель, после чего интерферонотерапия была отменена в связи с ее неэффективностью. 13 детей с генотипом 2 и 3 HCV, из них 11 детей получали лечение в течение 48 недель, а 2 ребенка - в течение 24 недель, при этом у одного ребенка интерферонотерапия была закончена, а у одного - отменена в связи с ее неэффективностью. В этой группе детей был проведен ретроспективный анализ результатов интерферонотерапии по указанным критериям (см. Таблицу).
Эффективность интерферонотерапии оценивали по следующим критериям:
- снижение количества RNA HCV до неопределяемого уровня расценивалось как вирусологическая ремиссия;
- снижение уровня RNA HCV на ≥2 log10 от исходного значения через 4 недели лечения расценивалось как быстрый вирусологический ответ;
- снижение уровня RNA HCV на ≥2 log10 от исходного значения через 12 недель лечения расценивалось как ранний вирусологический ответ;
- элиминация RNA HCV по завершении курса противовирусного лечения расценивалось как первичная ремиссия;
- сохраняющаяся первичная ремиссия через 6 месяцев после отмены противовирусной терапии расценивалась как стабильная ремиссия.
Таблица результатов интерферонотерапии | ||
Критерии оценки | Интерферон альфа-2а (Роферон) n=40; генотип 1 HCV n=27, генотип 2/3 HCV n=13 | Интерферон альфа-2а (Роферон)+рекомбинантный интерлейкин-2 (Ронколейкин) n=15; генотип 1 HCV n=8, генотип 2/3 HCV n=7 |
Стандарт лечения | Заявляемый способ | |
Быстрый вирусологический ответ | 22 из 40 | 3 из 15 |
55,0% | 20,0% | |
Генотип 1 HCV | 13 из 27 | 1 из 8 |
48,1% | 12,5% | |
Генотип 2/3 HCV | 9 из 13 | 2 из 7 |
69,2% | 28,6% | |
Ранний вирусологический ответ | 7 из 40 | 2 из 15 |
17,5% | 13,3% | |
Генотип 1 HCV | 6 из 27 | 2 из 8 |
22,2% | 25,0% | |
Генотип 2/3 HCV | 1 из 13 | 0 из 7 |
7,7% | 0% | |
Вирусологическая ремиссия через 4 недели лечения | 2 из 40 | 7 из 15 |
5,0% | 46,7% | |
Генотип 1 HCV | 0 из 27 | 2 из 8 |
0% | 25,0% | |
Генотип 2/3 HCV | 2 из 13 | 5 из 7 |
15,4% | 71,4% | |
Вирусологическая ремиссия через 12 недель лечения | 8 из 40 | 8 из 15 |
20,0% | 53,3% | |
Генотип 1 HCV | 2 из 27 | 2 из 8 |
7,4% | 25,0% | |
Генотип 2/3 HCV | 6 из 13 | 6 из 7 |
46,2% | 85,7% | |
Первичная ремиссия | 14 из 40 | 11 из 15 |
35,0% | 73,3% | |
Генотип 1 HCV | 3 из 27 | 4 из 8 |
11,1% | 50,0% | |
Генотип 2/3 HCV | 11 из 13 | 6 из 7 |
84,6% | 85,7% | |
Стабильная ремиссия | 12 из 40 | 9 из 15 |
30,0% | 60,0% | |
Генотип 1 HCV | 3 из 27 | 3 из 8 |
11,1% | 37,5% | |
Генотип 2/3 HCV | 9 из 13 | 6 из 7 |
69,2% | 85,7% |
Клинические примеры
Пример 1. Девочка Ш., 5 лет. Ребенок от VI беременности (I-III мертворождения) от женщины, страдающей хроническим гепатитом С (фаза репликации). При обследовании в биохимических анализах крови выявлена цитолитическая активность: ACT 106,2 ед./л, АЛТ 84,2 ед./л (норма до 40), щелочная фосфатаза 413 ед., выявлено умеренное увеличение печени. При дополнительном обследовании обнаружен AntiHCV. После проведенных клинико-лабораторных исследований диагностирован гепатит неуточненной этиологии, а после обнаружения РНК HCV диагностирован острый вирусный гепатит С. Проводили лечение вифероном. В 1 год при повторном обследовании в биохимических анализах крови сохранялось повышение цитолитической активности (ACT 93,3 ед./л, АЛТ 84,2 ед./л (норма до 40)). Был проведен повторный курс лечения вифероном в течение 3 месяцев. Эффекта получено не было, в возрасте 1,5 лет диагностирован хронический гепатит С. В возрасте 3,5 проведено генотипирование HCV - генотип 1b. В возрасте 4 лет девочка поступает в НЦЗД РАМН для обследования и лечения. Методом ПЦР РНК HCV 1х105 копий/мл, генотип Ib. Была проведена пункционная биопсия печени. При морфологическом исследовании выявлены признаки хронического перипортального гепатита минимальной степени гистологической активности без учета склероза. Индекс гистологической степени активности по Knodell - 2 балла (I-А, II-В, III-В). Индекс склероза по Desmet 1 балл - слабый. Девочке проводили лечение интерфероном альфа-2а (роферон) в комбинации с рекомбинантным интерлейкином-2 (ронколейкин) по вышеописанными схемам. Через 4 недели от начала лечения количество РНК HCV снизилось до неопределяемого уровня (вирусологическая ремиссия), однако через 12 недель лечения количество РНК HCV увеличилось до 8,8х104 копий/мл, через 24 недели лечения количество РНК HCV 1,0х104 копий/мл, через 48 недель лечения - РНК HCV не обнаружено (первичная ремиссия). Через 6 месяцев после отмены терапии РНК HCV не обнаружено (стабильная ремиссия).
Пример 2. Девочка М., 16 лет. В биохимических анализах крови: билирубин 19,3 мкмоль/л, прямой билирубин - 3,3 мкмоль/л, ACT - 38 ед., АЛТ - 38 ед. РНК HCV - 7х106 копий/мл, генотип 1b. Была проведена пункционная биопсия печени. При морфологическом исследовании биоптата печени выявлен хронический перипортальный гепатит. Степень активности хронического гепатита по K. Ishak 6 б. Индекс гистологической активности в баллах по Knodell 9 б. Ребенок был включен в протокол противовирусной терапии препаратом Роферон-А в дозе 3 млн ME x 3 раза в нед. в течение 6 месяцев. Достигнута ремиссия (РНК HCV - отрицательная) и терапия была завершена. В течение последующих 6 месяцев наблюдения отмечался рецидив вирусологической активности. При обследовании в возрасте 13 лет цитолитической активности в биохимических анализах крови отмечено не было (АЛТ - 28 ед., АСТ - 36 ед.). РНК HCV - 5,29×106 коп./мл. В возрасте 16 лет в биохимических анализах крови отмечено не было (АЛТ - 38 ед., АСТ - 29 ед.). РНК HCV 1,17 х 107 коп./мл. Было начато лечение интерфероном альфа-2а (роферон) в комбинации с рекомбинантным интерлейкином-2 (ронколейкин) по вышеуказанным схемам.
Через 4 недели от начала лечения количество РНК HCV снизилось до 1,0×104 копий/мл (быстрый вирусологический ответ), через 12 недель лечения количество РНК HCV снизилось до неопределяемого уровня (вирусологическая ремиссия), через 24 недели лечения и через 48 недель лечения РНК HCV не обнаружено (первичная ремиссия). Через 6 месяцев после отмены терапии РНК HCV не обнаружено (стабильная ремиссия).
Пример 3. Девочка А., 6 лет. Мать страдает хроническим вирусным гепатитом С (впервые antiHCV у матери обнаружены во время беременности), у бабушки по материнской линии - цирроз печени. При обследовании в возрасте 4 лет antiHCV - положительно, РНК HCV - 3,9×105 копий/мл, генотип 1а (генотип совпадает с генотипом вируса гепатита С у матери). В биохимических анализах крови повышения цитолитической активности и показателей холестаза не отмечалось, билирубиновый обмен не нарушен, синтетическая функция печени сохранна. В возрасте 6 лет antiHCV - положительно, РНК гепатита С 1,8×106 копий/мл, генотип 1а. Проведена пункционная биопсия печени. При морфологическом исследовании биоптата - признаки хронического перипортального гепатита минимальной степени гистологической активности без учета склероза. Индекс гистологической степени активности по Knodell - 2 балла (I-А, II-В, III-В). Индекс склероза по Desmet - 1 балл (слабый). Было начато лечение интерфероном альфа-2а (роферон) в комбинации с рекомбинантным интерлейкином-2 (ронколейкин) по вышеуказанным схемам. Через 4 недели от начала лечения количество РНК HCV снизилось до неопределяемого уровня (вирусологическая ремиссия), однако через 12 недель лечения РНК HCV - отрицательно, через 24 недели лечения РНК HCV отрицательно, через 48 недель лечения - РНК HCV не обнаружено (первичная ремиссия). Через 6 месяцев после отмены терапии РНК HCV не обнаружено (стабильная ремиссия).
Использование предложенного способа позволяет получить стабильную ремиссию в 2 раза чаще, чем при применении монотерапии интерфероном альфа-2а (роферон).
Claims (1)
- Способ повышения эффективности интерферонотерапии хронического гепатита С у детей, включающий применение препарата интерферона альфа-2а(роферон), отличающийся тем, что дополнительно на протяжении всего периода лечения вводят рекомбинантный интерлейкин-2 (Ронколейкин) два раза в неделю с интервалом 48 ч, причем первые 2 недели терапии препарат вводят подкожно по 0,02 мг/кг веса ребенка один раз в сутки, но не более 1,0 мг за прием с последующим переходом на пероральный прием препарата в по 0,02 мг/кг веса 2 раза в неделю в течение 8 недель, затем следует 4-недельный перерыв в приеме препарата, после чего препарат вновь назначают перорально в течение 8 недель с последующим 4-недельным перерывом.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2011133072/15A RU2468815C1 (ru) | 2011-08-08 | 2011-08-08 | Способ повышения эффективности интерферонотерапии хронического гепатита с у детей |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2011133072/15A RU2468815C1 (ru) | 2011-08-08 | 2011-08-08 | Способ повышения эффективности интерферонотерапии хронического гепатита с у детей |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2468815C1 true RU2468815C1 (ru) | 2012-12-10 |
Family
ID=49255649
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2011133072/15A RU2468815C1 (ru) | 2011-08-08 | 2011-08-08 | Способ повышения эффективности интерферонотерапии хронического гепатита с у детей |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2468815C1 (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2553179C1 (ru) * | 2014-03-05 | 2015-06-10 | Федеральное государственное бюджетное учреждение научно-исследовательский институт детских инфекций. Федерального медико-биологического агентства | Способ лечения хронического гепатита у детей |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001050987A2 (en) * | 2000-01-14 | 2001-07-19 | First Circle Medical, Inc. | Treatment of hepatitis c using hyperthermia |
RU2180599C2 (ru) * | 1999-07-28 | 2002-03-20 | Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. Мечникова | Способ лечения больных хроническим вирусным гепатитом с с гемосидерозом печени |
RU2306934C1 (ru) * | 2005-12-28 | 2007-09-27 | ГОУ ВПО Омская Государственная Медицинская Академия | Способ лечения больных хроническим вирусным гепатитом c |
WO2010009762A1 (en) * | 2008-07-23 | 2010-01-28 | United Technologies Ut Ag | Interferon and an agent inducing inhibition of protein phosphatase 2a such as interleukin- 1 and optionally ribavirin for the treatment of hbv or hcv infection |
-
2011
- 2011-08-08 RU RU2011133072/15A patent/RU2468815C1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2180599C2 (ru) * | 1999-07-28 | 2002-03-20 | Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. Мечникова | Способ лечения больных хроническим вирусным гепатитом с с гемосидерозом печени |
WO2001050987A2 (en) * | 2000-01-14 | 2001-07-19 | First Circle Medical, Inc. | Treatment of hepatitis c using hyperthermia |
RU2306934C1 (ru) * | 2005-12-28 | 2007-09-27 | ГОУ ВПО Омская Государственная Медицинская Академия | Способ лечения больных хроническим вирусным гепатитом c |
WO2010009762A1 (en) * | 2008-07-23 | 2010-01-28 | United Technologies Ut Ag | Interferon and an agent inducing inhibition of protein phosphatase 2a such as interleukin- 1 and optionally ribavirin for the treatment of hbv or hcv infection |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
Пэгиинтерферон а-2а и рибавирин в лечении хронического гепатита С у детей и подростков. - Клиническая гепатология, 2011, No.7(1), с.22-27. * |
Пэгиинтерферон а-2а и рибавирин в лечении хронического гепатита С у детей и подростков. - Клиническая гепатология, 2011, №7(1), с.22-27. * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2553179C1 (ru) * | 2014-03-05 | 2015-06-10 | Федеральное государственное бюджетное учреждение научно-исследовательский институт детских инфекций. Федерального медико-биологического агентства | Способ лечения хронического гепатита у детей |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Sagnelli et al. | Clinical presentation, outcome, and response to therapy among patients with acute exacerbation of chronic hepatitis C | |
Kubo et al. | Risk factors for recurrence after resection of hepatitis C virus-related hepatocellular carcinoma | |
Korean Association for the Study of the Liver (KASL | KASL clinical practice guidelines: management of hepatitis C | |
Tai et al. | Clinical implications of alpha-fetoprotein in chronic hepatitis C | |
Nagao et al. | Exacerbation of oral erosive lichen planus by combination of interferon and ribavirin therapy for chronic hepatitis C | |
Adinolfi et al. | Body composition and hepatic steatosis as precursors of fibrosis in chronic hepatitis C patients | |
Moriya et al. | Induction of interstitial pneumonitis during interferon treatment for chronic hepatitis C | |
Hiramatsu et al. | Should aged patients with chronic hepatitis C be treated with interferon and ribavirin combination therapy? | |
RU2468815C1 (ru) | Способ повышения эффективности интерферонотерапии хронического гепатита с у детей | |
Trapero-Marugan et al. | Clinical and pathological characteristics and response to combination therapy of genotype 4 chronic hepatitis C patients: experience from a spanish center | |
RU2486526C1 (ru) | Способ прогнозирования эффективности интерферонотерапии хронических гепатитов с у детей | |
Miyasaka et al. | The real-world efficacy and safety of ombitasvir/paritaprevir/ritonavir for hepatitis C genotype 1 | |
Fabris et al. | Three Times WeeklyVersusDaily Dose α-Interferon Treatment in Patients With Acute Hepatitis C | |
Von Kalckreuth et al. | Unmasking autoimmune hepatitis under immunomodulatory treatment of multiple sclerosis—not only beta interferon | |
RU2287825C1 (ru) | СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ВИРУСНЫМ ГЕПАТИТОМ С ПРЕПАРАТАМИ ИНТЕРФЕРОНА-α | |
US20160206645A1 (en) | Combination therapies for treatment of hcv | |
Halota et al. | Standards of hepatitis C treatment. Recommendations of Polish Group of Experts--2014 | |
Wahsh | REAL LIFE EGYPTIAN EXPERIENCE OF COMBINATION THERAPY (SIMEPREVIR/SOFOSBUVIR) IN EXPERIENCED NON CIRRHOTIC HCV PATIENTS | |
Kamoliddin | CLINICAL FEATURES OF CHRONIC VIRAL HEPATITIS C, DUE TO CONSOLIDATED DISEASES | |
Muhsun et al. | Evaluation Study of Patients Infected with Chronic Hepatitis C in Iraq | |
Assem et al. | Impact of Pentoxifylline and Vitamin E on Ribavirin-induced Hemolytic Anemia in Chronic Hepatitis C Patients: An Egyptian Survey | |
EA029380B1 (ru) | Применение глутарилгистамина для достижения устойчивого вирусологического ответа при лечении вирусного гепатита с | |
Leeds et al. | PEG Feeding and Dementia—Results Need to Be Interpreted With Caution. Is This the Time for a Randomized Controlled Study? | |
UA122308U (uk) | Спосіб лікування хронічного вірусного гепатиту с | |
Yilmaz et al. | Genotype distribution in Hepatitis C patients admitted to Erzincan Mengücek Gazi Training and Research Hospital |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20140809 |