APARATO DE SUMINISTRO DE AGENTE ACTIVO DE CONDUCCIÓN OSMÓTICA QUE PROPORCIONA PERFIL DE LIBERACIÓN ASCENDENTE
RECLAMACIÓN DE PRIORIDAD De conformidad con lo estipulado en el título 35 sección 119(e), del Código de los Estados Unidos de América, la presente solicitud reclama el beneficio de la fecha de presentación de la Solicitud de Patente Provisional No. 60/507,920, presentada el 30 de septiembre del 2003, con el título "Aparato de Suministro de Agente Activo de Conducción Osmótica que Proporciona Perfil de Liberación Ascendente". Campo del Invento La presente invención se dirige una bomba osmótica con la capacidad de proporcionar el suministro controlado de un agente activo deseado. En forma específica, la presente invención incluye una bomba osmótica que está configurada para proporcionar en forma automática la liberación ascendente de un agente activo sin la necesidad de manipulación adicional de la bomba osmótica después de la administración a un ambiente de operación. Antecedentes del Invento Los beneficios proporcionados por el suministro controlado de los agentes activos para el tratamiento de
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enfermedades, son bien conocidos en la técnica y se han tomado diversos métodos para llevar a cabo la meta de suministrar agentes activos en rangos deseados durante períodos de tiempo predeterminados. Un método comprende el uso de aparatos de suministro de fármacos implantables. La administración controlada de un agente benéfico desde un aparato implantable durante períodos de tiempo prologados, tiene diversas ventajas potenciales. Por ejemplo, el uso de aparatos de suministro implantables generalmente asegura el cumplimiento del paciente, ya que los aparatos implantables no pueden ser fácilmente saboteados por el paciente y pueden ser diseñados para proporcionar dosis terapéuticas del agente benéfico durante períodos de semanas, meses, o incluso años sin la manipulación por parte del paciente. Además, debido a que un aparato implantable puede ser colocado únicamente una vez durante su vida funcional, los aparatos implantables pueden reducir la irritación del sitio, pocos peligros en la ocupación para los pacientes y especialistas médicos, peligros de desecho reducidos, costos disminuidos y una eficacia incrementada con otras técnicas de administración parenteral, tal como inyecciones, que requieren múltiples administraciones durante intervalos de tiempo relativamente cortos. En la técnica se conocen varios diferentes aparatos
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implantables de suministro controlado, y se han empleado varios diferentes mecanismos para el suministro de agentes activos desde aparatos implantables en un rango controlado con el tiempo. En un método, los aparatos de suministro del fármaco implantables se diseñan como sistemas difuncionales. Por ejemplo, los implantes subdérmicos para anticoncepción que operan mediante difusión se describen en la Publicación de Philip D. Darney in Cúrrente ¡n Obstetrics and Gynecology 1991, 3:470-476. En particular, el sistema Norplant® requiere la colocación de 6 implantes silásticos rellenos con levonorgestrel bajo la piel y proporciona protección contra la concepción durante hasta 5 años. Los implantes Norplant® operan mediante difusión simple, esto es, el agente activo se difunde a través del material polimérico en un rango que es controlado por las características de la formulación del agente activo y el material polimérico. Además, Darney describe implantes biodegradables, a saber Capranor™ y comprimidos de noretindrona. Estos sistemas difusionales están diseñados para suministrar anticonceptivos durante aproximadamente un año y posteriormente se disuelven. Los sistemas Capranor™ consisten en cápsulas de poli(s-capralactona) que están rellenas con levonorgestrel y los comprimidos son colesterol puro al 10% con noretindrona al 90%. Las bombas de infusión implantables representan otro
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método para el diseño de aparatos impiantables con la capacidad de proporcionar liberación controlada de los agentes activos durante períodos de tiempo prolongado. Dichas bombas han sido descritas para el suministro de fármacos mediante trayectorias intravenosas, intra-arteriales, intratecales, intraperitoneales, intraespinales y epidurales. Las bombas de infusión impiantables normalmente se insertan en forma quirúrgica en la cavidad subcutánea del tejido en el abdomen inferior. Las bombas impiantables de tipo regulador de ejemplo con la capacidad de flujo constantes, flujo ajustable o flujo programable de las formulaciones de agente activo, incluyen bombas disponibles, por ejemplo, en Codman of Raynham, assachussets, Medtronic of Minneapolix, Minnesota, y Tricamed Medinzitechnik GMBH of Alemania. Los ejemplos adicionales de bombas de infusión impiantables se describen en las Patentes Norteamericanas Nos. 6,283,949, 5,976,109 y 5,836,935. Aún además, los sistemas de bombas de infusión impiantables para manejo de dolor quimioterapia y suministro de insulina se describen en la publicación de BBI Newsletter, Vol. 17, No. 12, páginas 209-211, presentada en diciembre de 1994. Las bombas de infusión impiantables normalmente proporcionan un suministro controlado más preciso que los sistemas difusionales simples.
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Un método particularmente prometedor para el suministro controlado de agente activo desde aparatos implantados, comprende aparatos de conducción osmótica. Dichos aparatos normalmente tienen un diseño simple, aunque tienen la capacidad de proporcionar un suministro consistente y reproducible de un rango de agentes activos en un rango controlado durante períodos de días, semanas, meses o incluso años. Las bombas osmóticas de ejemplo, que pueden ser diseñadas para implante en un sujeto humano o animal, se describen, por ejemplo, en las Patentes Norteamericanas Nos. 5,234,693, 5,279,608, 5,336,057, 5,728,396, 5,985,305, 5,997,527, 5,997,902, 6,113,938, 6,132,420, 6,217,906, 6,261,584, 6,270,787, 6,287,295 y 6,375,978, las cuales están asignadas a ALZA Corporation of Mountain View, California. Los aparatos de suministro osmótico ¡mplantables son comúnmente referidas como "bombas osmóticas" y normalmente incluyen un depósito, un material osmótico expandible, una formulación de fármaco y al menos un orificio de suministro. Cuando el material osmótico expandible y la formulación de fármacos se forman de materiales separados, el material osmótico expandible y la formulación de fármacos puede ser separados como un miembro, tal como un pistón, el cual se puede mover dentro del depósito. Al menos una parte del depósito incluida en
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una bomba osmótica es generalmente semipermeable, permitiendo que se capte agua dentro del sistema y al mismo tiempo opere para evitar o minimizar el escape indeseado de materiales que formen el material osmótico expandible o la formulación de fármaco que procede del depósito. El material osmótico incluido en una bomba osmótica normalmente extrae agua del ambiente de operación en la bomba osmótica a través de la parte semipermeable del depósito. Conforme se extraer agua dentro del aparato, y en particular dentro del material osmótico, el material osmótico se expande y la formulación de fármacos es cargada a través del suministro de la bomba osmótica en un rango de liberación o en un perfil de rango de liberación elegido. Aunque han probado ser útiles para proporcionar un suministro de fármacos en rangos controlados, las bombas osmóticas implantables han estado diseñadas normalmente para proporcionar rangos de liberación de orden sustancialmente cero de un agente activo deseado. Sin embargo, existen casos en donde podría ser recomendable proporcionar un aparato de suministro implantable, de liberación controlada que suministra agente activo en un rango de liberación ascendente después de que se introduce el aparato dentro de un ambiente de operación deseado. Tal como se utiliza en la presente invención, el
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término "ambiente de operación" se refiere a cualquier ambiente en el cual se puede introducir una bomba osmótica y tenga la capacidad de soportar la operación de la bomba-osmótica durante un período de tiempo deseado. En particular, un aparato implantable proporciona un rango de liberación ascendente del fármaco que podría ser útil para el suministro de fármacos que requieran un incremento en dosis con el tiempo, con el objeto de mantener la eficacia, o cuando el sujeto pueda beneficiarse del régimen de dosificación que inicia con un dosis inicial relativamente bajo pero que progresa o termina con una dosis de fármaco relativamente alta. En las Patentes Norteamericanas Nos. 6,436,091, 6,464,688 y 6,471,688 y en la Publicación de Solicitud de Patente Norteamericana No. 2003/0032947 A1, Harper y asociados describe bombas osmóticas implantables que pueden ser diseñadas para permitir el incremento del rango de liberación de agente activo después del implante. Sin embargo, los diseños de la forma de dosificación descritos en estas referencias de patente, no están libres de desventajas. En particular, cada uno de los diseños descritos en estas referencias requiere manipulación física de la bomba osmótica con el objeto de incrementar el rango en el cual se suministre el agente activo después del implante. Por ejemplo, los aparatos considerados en las
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Patentes Norteamericanas Nos. 6,436,091, 6,464,688 y 6,471,688 incluyen múltiples membranas de control de rango, con una o más membranas de control de rango que se sellan inicialmente contra permeabilidad por fluidos acuosos del ambiente de operación. Para incrementar el rango de liberación proporcionado por dichos aparatos, el sello formado sobre una o más de las membranas de control de rango selladas inicialmente se traspasan, por ejemplo, a través de una lanceta insertada dentro del sujeto. Como alternativa, la Publicación de Solicitud de Patente Norteamericana No. 2003/0032947 A1, enseña bombas osmóticas ¡mplantables que incorporan los mecanismos de perforación necesarios para comprometer los sellos formados inicialmente sobre una o más membranas de control de rango incluidas en los aparatos. Aunque dicho diseño no requiere la inserción de una lanceta, la manipulación física requerida para accionar los mecanismos de perforación integrados pueden dar como resultado incomodidad para el paciente e introducir una cantidad de incertidumbre en cuanto a que si el implante ha sido manipulado en forma adecuada para originar un incremento en rango en el cual se suministra el agente activo. Podría ser una mejoría en la técnica, por consiguiente, proporcionar una bomba osmótica implantable que proporcione un rango de liberación ascendente de un
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agente activo sin la necesidad de manipulación adicional después del implante. En particular, podría ser recomendable proporcionar una bomba osmótica ímplantable que proporcione en forma automática un perfil de rango de liberación ascendente deseado después del implante. Idealmente, el diseño de dicho aparato puede no únicamente facilitar el suministro de un amplio rango de agentes activos y formulaciones de agentes activos, sino también permitir la formulación de bombas osmóticas implantables que proporcionen un amplio rango de liberación ascendente. Sumario del Invento En un aspecto de la presente invención, se dirige a una bomba osmótica que proporciona en forma automática un rango de liberación ascendente de un agente activo conforme la bomba osmótica funciona en un ambiente de operación, y puede ser diseñada para el implante dentro de un animal o sujeto humano deseado. Una bomba osmótica de acuerdo con la presente invención incluye un depósito, una membrana de control de rango, una composición osmótica expandible, una formulación de agente activo y un orificio de salida. Una vez que se administra a un ambiente de operación, el agua pasa a través de la membrana de control de rango y hacia dentro de la composición osmótica, lo cual origina que la composición osmótica se expanda y
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expulse la formulación del agente activo a través del orificio de salida en un rango que es directamente proporcional al rango en el cual el agua pasa a través de la membrana de control de rango. Para proporcionar un rango de liberación de agente activo ascendente después del implante, se diseña una bomba osmótica de acuerdo con la presente invención, de modo que el flujo de agua a través de la membrana de control de rango incremente en forma automática sin la necesidad de manipulación de la bomba osmótica después de la administración. Conforme incrementa el flujo de agua a través de la membrana de control de rango, también incrementará en forma proporcional el rango en el cual se suministra el agente activo desde la bomba osmótica. El diseño de la bomba osmótica es flexible, lo que conduce al uso de varios diferentes materiales y configuraciones que proporcionan un diferente desempeño del rango de liberación ascendente. Por ejemplo, en una modalidad, la bomba osmótica de la presente invención, está diseñada y configurada para proporcionar un rango de liberación que incremente con el tiempo durante la vida funcional de la bomba osmótica, mientras que en otra modalidad, la bomba osmótica está diseñada y configurada para proporcionar un rango de liberación inicial durante un período de tiempo deseado seguido de un rango de
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liberación ascendente que incrementa durante el resto de la vida funcional de la bomba osmótica. Aún en otra modalidad adicional, la bomba osmótica de la presente invención está diseñada y configurada para proporcionar un rango de liberación inicial durante un período de tiempo deseado seguido de un rango de liberación ascendente que incrementa durante un segundo período de tiempo hasta un segundo rango de liberación final que permanece sustancialmente constante para el resto de la vida funcional de la bomba osmótica. Aún en una modalidad adicional, la bomba osmótica de la presente invención esta configurada y diseñada para proporcionar un rango de liberación ascendente durante un período de tiempo inicial, y posteriormente permanecer sustancialmente constante durante el resto de la vida funcional de la bomba osmótica. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "vida funcional" se refiere al período de tiempo en el cual la bomba osmótica de la presente invención funciona para suministra el agente activo en un rango deseado. Los diferentes componentes incluidos en la bomba osmótica de la presente invención pueden ser diseñados, configurados o formulados en cualquier forma que permita que incremente el rango de flujo de agua a través de la membrana de control de rango, para proporcionar un perfil del rango de liberación de agente activo ascendente
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deseado durante la vida funcional de la bomba osmótica. Por ejemplo, en una modalidad de la bomba osmótica de la presente invención, la propia membrana de control de rango está diseñada o esta formulada para proporcionar una membrana que exhiba una permeabilidad que incremente conforme funciona la bomba osmótica en un ambiente de operación. En otra modalidad, la bomba osmótica de la presente invención incluye una membrana de control de rango que exhibe una permeabilidad sustancialmente constante pero que está diseñada de modo que el área de superficie de la membrana de control de rango expuesta al ambiente de operación incremente en forma automática conforme funciona la bomba osmótica. Aún en otra modalidad, la bomba osmótica de la presente invención incluye una membrana de control de rango diseñada formulada para exhibir una membrana de control de rango diseñada formulada para exhibir una permeabilidad que incrementa y esta diseñada de modo que el área de superficie de la membrana de control de rango expuesta al ambiente de operación, incremente en forma automática conforme funciona la bomba osmótica. En una modalidad adicional, la bomba osmótica de la presente invención incluye una membrana de control de rango que exhibe una permeabilidad sustancialmente constante pero está diseñada de modo que se pueda disminuir el grosor efectivo
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de la membrana de control de rango, y a su vez, incremente el rango de liberación de la bomba osmótica. Aún en otra modalidad, la bomba osmótica de la presente invención incluye una membrana de control de rango diseñada formulada para exhibir una permeabilidad que incrementa, y esta diseñada de modo que el grosor efectivo de la membrana de control de rango pueda ser disminuido, lo cual su vez, incrementa el rango de liberación de la bomba osmótica. Cuando la bomba osmótica de la presente invención incluye una membrana de control de rango que exhibe una permeabilidad que incrementa conforme funciona la bomba osmótica (es decir, una membrana con incremento de rango) la membrana que controla el rango puede estar configurada utilizando cualquier diseño o composición adecuada. En una modalidad, se fabrica una membrana que incrementa el rango utilizando un material semipermeable que exhibe por sí mismo un incremento en permeabilidad conforme funciona la bomba osmótica. En otra modalidad, se fabrica una membrana que incrementa el rango incluida en una bomba osmótica en la presente invención, utilizando un material semipermeable que exhibe una permeabilidad sustancialmente constante en combinación con uno o más componentes que aumentan la permeabilidad, que tiene una permeabilidad que incrementa conforme funciona la bomba
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osmótica. Sin importar la modalidad específica, cuando la bomba osmótica incluye una membrana de incremento de rango, la configuración o formulación de la membrana que incrementa el rango puede ajustarse para permitir la fabricación de bombas osmóticas que proporcionen un amplio rango de diferentes perfiles del rango de liberación ascendente del agente activo. Además, se pueden utilizar varias diferentes configuraciones de bombas para proporcionar una bomba osmótica que opere para incrementar en forma automática el área de superficie de la membrana que controla el rango expuesta a un ambiente de operación. Por ejemplo, la bomba osmótica de la presente invención puede incluir una membrana que controla el rango insertada dentro de un depósito, en donde al menos una sección de la pared que forma el depósito se forma de un material degradable que aisle inicialmente una parte de la membrana que controla el rango de la superficie, de la exposición de fluidos acuosos en el ambiente de operación. Sin embargo, conforme funciona la bomba osmótica, las condiciones ambientales originan que la sección degradable de la pared del depósito, se degrade en una forma que incrementa el área de la superficie de la membrana que controla el rango expuesta al agua del ambiente de operación. En una modalidad, la bomba osmótica de la presente invención,
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incluye una membrana de control de rango insertada en un depósito, en donde las paredes del depósito incluyen al menos una abertura que se selle inicialmente a través de un tapón formado por un material que se degrada o erosiona en el ambiente de operación proyectado. Conforme el material del tapón se degrada o erosiona, el área de superficie de la membrana que controla el rango se expone al agua del ambiente de operación, originando que incremente el rango en el cual el rango pasa a través de la membrana de control de rango. Además, se pueden utilizar varias diferentes configuraciones de bombas para proporcionar una bomba osmótica que opere para disminuir en forma automática el grosor efectivo de la membrana que controla el rango, a su vez, incremente el rango de liberación de la bomba osmótica. Por ejemplo, la bomba osmótica de la presente invención puede incluir una membrana que controla el rango insertada dentro del depósito, en donde al menos una sección de la membrana se forma de un material degradable que contribuye inicialmente a una parte del grosor de la membrana de control para la permeabilidad del agua en el ambiente de operación. Sin embargo, conforme funciona la bomba osmótica, las condiciones ambientales pueden originar que se degrade la sección degradable de la membrana en una forma que disminuya el grosor efectivo de
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la membrana que controla el rango para que el agua sea permeada del ambiente de operación. En una modalidad, la bomba osmótica de la presente invención incluye una membrana de control de rango insertada en un depósito, en donde la membrana incluye al menos una parte que está llena inicialmente por un tapón formada por una material que se degrada o erosiona cuando se expone al ambiente de operación proyectado. Conforme se degrada o erosiona el material del tapón, el grosor efectivo de la membrana que controla el rango es disminuido para que el agua se penetre originando que incremente el rango en el cual pasa el agua a través de la membrana que controla el rango. Breve Descripción de los Dibujos La figura 1 y la figura 2, proporcionan representaciones esquemáticas de sección transversal, de una primera modalidad de la bomba osmótica de acuerdo con la presente invención. La figura 3 y la figura 4, proporcionan representaciones esquemáticas de sección transversal, de una segunda modalidad de una bomba osmótica de acuerdo con la presente invención. Las figuras de la 5 a la 10, proporcionan representaciones esquemáticas de sección transversal, de varias diferentes modalidades de una bomba osmótica que incluye una membrana de incremento de rango de acuerdo
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con la presente invención. Descripción Detallada del Invento En un aspecto, la presente invención se dirige a una bomba osmótica que proporciona en forma automática un rango de liberación ascendente de agente activo, conforme funciona la bomba osmótica en un ambiente de operación y puede ser diseñada para implantarse dentro de un sujeto animal o humano deseado. Tal como se ilustra de la figura 1 a la figura 10, una bomba osmótica 10 de acuerdo con la presente invención, incluye un depósito 12, una formulación de agente activo 14, una composición osmótica 16, una membrana de control de rango 22, un orificio de suministro 24, y opcionalmente, un pistón 26. Una vez que se administra a un ambiente de operación, se extrae el agua a través de la membrana de control de rango 22 y hacia dentro de la composición osmótica 16, lo cual origina que la composición osmótica 16 se expanda y expulse la formulación de agente activo 14 a través del orificio de salida 24 en un rango que corresponde al rango en el cual pasa el agua a través de la membrana de control de rango 22. Para proporcionar un rango de liberación ascendente del agente activo posterior al implante, se diseña una bomba osmótica de acuerdo con la presente invención de modo que incremente el flujo de agua a través de la membrana de control de rango 22 en forma automática, sin
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la necesidad de manipulación de la bomba osmótica 10 después de la administración. Conforme incrementa el flujo de agua a través de la membrana de control del rango 22, incrementa en forma proporcional el rango en el cual la formulación del agente activo se expulsa de la bomba osmótica 10. El depósito 12 de la bomba osmótica 10 de la presente invención, puede ser diseñado y formado según se desee para adaptarse a una aplicación deseada o para facilitar la colocación de la bomba osmótica 10 en un ambiente de operación deseado. Los materiales adecuados para formar el depósito 12, deben de ser lo suficientemente fuertes para asegurar que el depósito 12 no se filtre, agriete, rompa o distorsione en forma significativa bajo tensiones a las cuales está sometido durante la administración y operación de la bomba osmó-tica 10. En particular, el depósito 12 está formado de un material que es lo suficientemente rígido para soportar la expansión de la composición osmótica 16 sin pasar por cambios sustanciales en el tamaño o forma del depósito 12. El material usado para formar el depósito 12, también se elige para que sea en gran parte impermeable a fluidos del ambiente de operación y a los constituyentes del material incluidos en la formulación de fármaco 14 y la composición osmótica 16. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "en gran parte impermeable" indica que la
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migración de materiales dentro o fuera de la bomba osmótica a través del material que forma el depósito, es baja de modo que cualquier migración de materiales no impacte en forma sustancialmente inversa al aparato. El material utilizado para formar el depósito 12 de una bomba osmótica 10 de acuerdo con la presente invención, es preferentemente un material no bioerosionable y permanecerá intacto incluso después de que se haya suministrado la formulación del fármaco 14. Dicho diseño facilita la recuperación o pasaje de la bomba osmótica 10 después de que la formulación del fármaco 14 contenida en el mismo ha sido suministrada, o implantada dentro de un sujeto. Los materiales típicos adecuados para la construcción del depósito 12 de una bomba osmótica 10 de acuerdo con la presente invención, incluyen pero no se limitan a, polímeros no reactivos y metales y aleaciones no biocompatibles. Los ejemplos específicos de polímeros adecuados, incluyen pero no se limitan a, poliimida, polisulfona, policarbonato, polietileno, polipropileno, copolímero de polivinilcloruro-acrílico, policarbonato-acrilonitrilo-butadieno-estireno, poliestireno, polímeros de acrilonitrilo, tales como terpolímero de acrilonitrilo-butadieno-estireno y similares, polímeros halogenados tales como politetrafluoroetileno, policlorotrifluoetileno, copolímero de tetrafluoroetileno y hexafluoropropileno. Los
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materiales metálicos útiles para formar el depósito 12 incluye, pero no se limitan a, acero inoxidable, titanio, platino, tantalio, oro y sus aleaciones, así como aleaciones ferrosas revestidas con oro, aleaciones ferrosas revestidas con platino, aleaciones de cromo-cobalto y acero inoxidable recubierto con nitruro de titanio. La composición osmótica 16 incluida en la bomba osmótica 10 de la presente invención, se puede formar de cualquier material que cree una suficiente presión osmótica para extraer el agua en la composición osmótica 16 a través de la membrana de control de rango 22 de modo que la composición osmótica 16 conduzca el suministro de la formulación del fármaco 14 en un rango deseado durante un período de tiempo seleccionado previamente. Preferentemente, la composición osmótica 16 está formada como una o más tabletas osmóticas formadas de una composición inicialmente sólida o no fluible. Sin embargo, la composición osmótica 16 incluida en una bomba osmótica 10 de acuerdo con la presente invención, no se limita a una composición en tabletas e inicialmente sólida o no fluible. La composición osmótica 16 cargada en el depósito 12 de una bomba osmótica 10 de acuerdo con la presente invención, puede ser formada en cualquier forma, textura, densidad y consistencia adecuada. Por ejemplo, en lugar de una composición en tabletas sólida, es posible que la
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composición osmótica 16 pueda ser cargada en el depósito 12 en la forma de un material pulverizado o un gel fluible. La composición osmótica 16 incluye un agente osmótico. El agente osmótico incluido en la composición osmótica, es un agente de atracción de agua que sirve para extraer agua dentro de la bomba osmótica 10 a través de la membrana que controla el rango 22, la cual conduce el flujo de la formulación de agente activo 14 fuera de la bomba osmótica. El agente osmótico normalmente es un material que se expande con el agua o soluble en agua con la capacidad de crear un gradiente de presión osmótica, y puede incluir por ejemplo, azúcares, sales o un polímero osmótico. Son bien conocidos los métodos y formulaciones para proporcionar composiciones osmóticas que son adecuadas para utilizarse en una bomba osmótica de acuerdo con la presente invención. Por ejemplo, las Patentes Norteamericanas Nos. 5,234,693, 5,279,608, 5,336,057, 5,728,396, 5,985,305, 5,997,527, 5,997,902, 6,113,938, 6,132,420, 6,217,906, 6,261,584, 6,270,787, 6,287,295 y 6,375,978, describen métodos y materiales adecuados para formar composiciones osmóticas que pueden ser utilizadas en una bomba osmótica 10 de acuerdo con la presente invención. Los agentes específicos de agentes osmóticos que pueden ser útiles en la composición osmótica 16 de una bomba osmótica 10 de la presente
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invención, incluyen pero no se limitan a sulfato de magnesio, cloruro de magnesio, sulfato de sodio, sulfato de litio, fosfato de sodio, fosfato de potasio, d-mannitol, sorbitol, inositol, urea, succinato de magnesio, ácido tartárico, rafinosa, y varios monosacáridos, oligosacáridos, y polisacáridos, tales como sacarosa, glucosa, lactosa, fructosa y dextrano, así como mezclas de cualesquiera de estas especies. Los polímeros osmóticos adecuados para utilizarse en la composición osmótica 16 de la bomba osmótica 10 de la presente invención, incluyen polímeros hidrofílicos que se expanden al hacer contacto con el agua. Los polímeros osmóticos pueden ser naturales (es decir, de origen de plantas o animales) o sintéticos, y los ejemplos de polímeros osmóticos son bien conocidos en la técnica. Los polímeros osmóticos particulares que pueden ser utilizados en la composición osmótica 16 de una bomba osmótica 10 de la presente invención, incluyen pero no se limitan a, poli(metacrilatos de hidroxi-alquilo) con pesos moleculares de 30,000 hasta 5,000,000, poli(vinilpirrolidona) con pesos moleculares de 10,000 hasta 360,000, hidrogeles aniónicos y catiónicos, complejos de polielectrolito, poli(alcohol vinílico) que tienen un bajo residual de acetato, opcionalmente reticulado con glioxal, formaldehído o glutaraldehído y que tiene un grado de polimerización de
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200 a 30,000, una mezcla de metilcelulosa, agar reticulado y carboximetilcelulosa, una mezcla de hidroxipropil metilcelulosa y carboximetilcelulosa de sodio, polímeros de N-vinillactamos, geles de plioxietileno-polioxipropileno, geles de copolímero de bloque de polioxibutileno-polietileno, goma carob, geles poliacrílicos, geles de poliéster, geles de poliurea, geles de poliéter, geles de poliamida, geles de polipéptido, geles de ácidos de poliamino, geles de policelulosa, polímeros carboxiácidos de carbopol que tienen pesos moleculares de 80,000 hasta 200,000, polímeros de óxido de Polietileno Poliox que tienen pesos moleculares de 10,000 hasta 5,000,000, copolímeros de injerto de almidón y polisacáridos de polímero de acrilato Aqua-Keeps. Además una composición osmótica 16, una bomba osmótica 10 de acuerdo con la presente invención también puede incluir un aditivo o rellenador (no mostrado) distribuido alrededor de la composición osmótica 16. El rellenador 28 utilizado en una bomba osmótica de acuerdo con la presente invención, puede ser cualquier composición fluible, tal como una composición líquida o de gel, la cual es sustancialmente no comprimible, es adecuada para utilizarse en el ambiente de operación proyectado, es compatible con los otros componentes de la bomba osmótica. Los materiales y métodos adecuados para
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proporcionar un rellenador adecuado para utilizarse en una bomba osmótica de la presente invención, también se describe en la Patente Norteamericana No. 6,132,420. Cuando se incluye en una bomba osmótica 10 de acuerdo con la presente invención, el rellenador 28 opera para desplazar aire o gas de los alrededores o de adentro de la composición osmótica 16, operando de esta forma para reducir o eliminar los retrasos en el inicio que pueden ser originados por el aire atrapado dentro o alrededor de la composición osmótica durante el proceso de fabricación. La inclusión de un rellenador 28 es particularmente útil, cuando la composición osmótica 16 está formada de una composición en tabletas o pulverizada. El uso de composiciones osmóticas en tabletas o pulverizadas puede dar como resultado la introducción no deseada de aire u otro gas comprimible dentro de la bomba osmótica. Por ejemplo, cuando se utiliza una composición osmótica pulverizada, puede quedar aire atrapado dentro de la composición osmótica o entre la composición osmótica y la pared del recipiente, o cuando se Incluye, el pistón conforme se llena la composición osmótica dentro del depósito. Además, cuando se utilizan composiciones osmóticas en tabletas, se pueden crear aberturas llenas de aire entre la composición osmótica y el depósito, o cuando se incluye, el pistón. Estas aberturas llenas de aire pueden
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resultar de las tolerancias en generación de tabletas y de maquinación que se requieren para asegurar la colocación de la composición osmótica dentro del depósito. Incluso una pequeña cantidad de aire atrapado u otro gas comprimible dentro de una bomba osmótica de la presente invención, puede dar como resultado retrasos en el arranque. Las aberturas llenas de aire pueden también afectar en forma problemática el rango de suministro de la formulación de fármaco, cuando la bomba osmótica se somete a diferentes presiones externas, tal como cuando un paciente con un escafandra de bomba osmótica implantada conduce o viaja en altitudes mayores. La inclusión de un rellenador 28 sirve para reducir o eliminar el rango en el cual cualesquiera de las aberturas alrededor de la composición osmótica 16 están llenas con aire u otro material gaseoso, y por lo tanto, operan para reducir o eliminar los retrasos y las inconsistencias en el suministro del fármaco que pueden producir dichas aberturas. La bomba osmótica 10 de la presente invención, incluye opcionalmente un pistón movible 18. Aunque es opcional, es particularmente útil un pistón 18 cuando la composición osmótica 16 y la formulación del agente activo 14 incluida en la bomba osmótica 10, se proporcionan a través de diferentes materiales o formulaciones. Un pistón movible 18 incluido en una bomba osmótica 10 de acuerdo
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con la presente invención, está configurado para ajustarse dentro del depósito 12 en una forma sellada que permite que el pistón 18 sea desplazado dentro del depósito 12 conforme se capta agua en la composición osmótica 16, y se expande la composición osmótica 16. En una modalidad preferida, se forma un pistón 18 de un material sustancialmente no comprimible. Además, un pistón 18 adecuado para utilizarse en una bomba osmótica 10 de la presente invención, se forma preferentemente de un material que es impermeable a la composición osmótica 16 y a la formulación de fármaco 14, y puede incluir una o más protuberancias, las cuales trabajan para formar un sello entre el pistón 18 y la pared 20 del depósito 12. Los materiales adecuados para utilizarse en un pistón 18 incluido en una bomba osmótica 10 de la presente invención, son conocidos en la técnica y se describen, por ejemplo, en las Patentes Norteamericanas Nos. 5,234,693, 5,279,608, 5,336,057, 5,728,396, 5,985,305, 5,997,527, 5,997,902, 6,113,938, 6,132,420, 6,217,906, 6,262,584, 6,270,787, 6,287,295 y 6,375,978. Los ejemplos de materiales que pueden ser utilizados para formar un pistón 18 útil en una bomba osmótica de la presente invención, incluyen pero no se limitan a, materiales metálicos tales como aleaciones de metal, materiales elastoméricos, tales como polímeros no reactivos ya mencionados anteriormente
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en la presente invención, así como elastómeros en general, tales como poliuretanos, poliamidas, cauchos clorinados, cauchos de estireno-butadieno y cauchos de cloropreno. Tal como se puede apreciar a través de la figuras, el orificio de suministro 24 incluido en la bomba osmótica de la bomba 10 de la presente invención, puede incluir simplemente un orificio formado a través de un extremo de la pared 20 del depósito 12. Dicho orificio de suministro 24 puede ser proporcionado utilizando, por ejemplo, métodos de moldeo conocidos o métodos de perforación mecánica o por láser, conocidos. Si se desea, el depósito 12 de la bomba osmótica 10 de la presente invención, puede incluir más de un orificio de suministro 24. En una modalidad alternativa, el orificio de suministro 24 de la bomba osmótica 10 de la presente invención puede ser formado a través de un tapón de salida (no ¡lustrado), que se coloca al menos parcialmente dentro del depósito 12. Dicho tapón de salida puede estar configurado, por ejemplo, para proporcionar un orificio de suministro que optimice el flujo de la formulación de fármaco 14 o que regule la difusión de retroceso de los fluidos ambientales dentro de la bomba osmótica 10. Cuando el orificio de suministro 24 de la bomba osmótica 10 de la presente invención, se forma a través de un tapón de salida, el tapón de salida se prepara de un material sustancialmente no comprimible. Los
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tapones de salida adecuados para aplicación en una bomba osmótica de acuerdo con la presente invención son conocidos en la técnica y se describen, por ejemplo, en las Patentes Norteamericanas Nos. 5,985,305, 6,217,906 y 5,997,527. Las dimensiones del orificio de suministro 24, en términos tanto de diámetro como de longitud, variarán dependiendo de, entre otras cosas, del tipo del fármaco suministrado, el rango en el cual la formulación del fármaco 14 se expulsa de la bomba osmótica 10, y el ambiente en cual será suministrado. El agente activo incluido en la formulación del agente activo 14 contenida dentro de la bomba osmótica 10 de la presente invención, puede encontrarse en una amplia variedad de formas físicas y químicas. La bomba osmótica 10 de la presente invención, puede aplicar ampliamente al suministro una amplia variedad de agentes benéficos. Por consiguiente, tal como se utiliza en la presente invención, el término "agente activo" se refiere a cualquier agente benéfico que puede ser suministrado a un ambiente de operación, e incluye pero no se limita a, medicamentos, vitaminas, nutrientes, biocidas, agentes de esterilización, suplementos alimenticios, esterilizantes sexuales, inhibidores de fertilidad y promotores de fertilidad. En el nivel molecular, el agente activo puede encontrarse como una molécula no cargada, complejo molecular o sales de
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adición base o de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, tales como clorhidratos, bromohidratos, sulfato, laurilato, oleato, y salicilato. Las sales de metales, aminas o cationes orgánicos pueden ser utilizados para compuestos de agente activo ácidos. Los derivados de agentes activos tales como ésteres, éteres y amidas también pueden ser utilizados. Además la formulación del agente activo 14 incluida en una bomba osmótica 10 de acuerdo con la presente invención, puede incluir más de un agente activo, dando como resultado una bomba osmótica 10 con la capacidad de suministrar múltiples fármacos durante su tiempo de vida funcional. La formulación de agente activo 14 incluida en una bomba osmótica 10 de acuerdo con la presente invención, puede incluir cualquier formulación adecuada para suministrar un fármaco desde una bomba osmótica 10 de acuerdo con la presente invención. La formulación de agente activo 14 puede ser formulada como cualquier composición fluible, tal como una pasta, una suspensión, o una solución con la capacidad de suministrar el agente activo deseado a un ambiente de operación elegido. Tal como se desea, la formulación de agente activo 14 incluida en una bomba osmótica 10 de acuerdo con la presente invención, puede incluir uno o más de diversos ingredientes que operan para permitir el suministro del agente activo al
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ambiente de operación deseado. En particular, la formulación de agente activo 14 incluida en una bomba osmótica de acuerdo con la presente invención, puede incluir opcionalmente conservadores, tales como uno o más antioxidantes u otros agentes de estabilización, aumentadores de permeabilidad o materiales transportadores que son adecuados para la aplicación. Por ejemplo, si la bomba osmótica está diseñada para implante en un sujeto humano o animal, cualquier vehículo, conservador o aumentar de permeabilidad utilizado podría ser un material farmacéuticamente aceptable. Las formulaciones de agente activo que pueden ser utilizadas en una bomba osmótica de acuerdo con la presente invención, incluyen pero no se limitan a, las formulaciones que se describen en las Patentes Norteamericanas Nos. 5,234,693; 5,279,608; 5,336,057; 5,728,396; 5,985,305; 5,997,527; 5,997,902; 6,113,938; 6,132,420; 6,217,906; 6,261,584; 6,270,787; 6,287,295, y 6,375,978. La membrana de control de rango 22 incluida en una bomba osmótica 10 de acuerdo con la presente invención, define el rango en el cual ingresa el agua a la bomba osmótica, y como resultado, controla el rango en el cual se suministra la formulación de agente activo 14 desde la bomba osmótica. Con el objeto de proporcionar un rango de liberación ascendente, la bomba osmótica de la presente
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invención está diseñada de modo que después de que la bomba osmótica ha comenzado a funcionar en un ambiente de operación, incrementa el rango en el cual el agua pasa a través de la membrana que controla el rango 22 para proporcionar un rango de liberación ascendente de la formulación de agente activo 14 desde la bomba osmótica 10. Una membrana de control de rango 22 y una bomba osmótica 10 de acuerdo con la presente invención, está diseñada y formada para colocarse dentro del depósito 12. Preferentemente, la membrana de control de rango está diseñada y formada para formar una interferencia ajustada con la pared 20 del depósito, actuando tipo corcho o tapón y obstruyendo y tapando la abertura en el depósito dentro del cual se coloca la membrana que controla el rango 22. Por ejemplo, cuando el depósito tiene una forma substancialmente cilindrica, la membrana de control de rango 22 normalmente tendrá una forma cilindrica y estará diseñada de modo que, una vez colocada dentro del depósito 12, la membrana de control de rango 22 selle el interior 40 del depósito 12 del ambiente de operación, y excepto el líquido que se requiere para operar la bomba osmótica, evita que algunos líquidos y otras substancias del ambiente de operación ingresen a la bomba osmótica 10. Aunque el depósito 12 y la membrana de control de
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rango pueden estar unidas a través de cualquier método o mecanismo adecuado, tal como mediante un adhesivo, mecanismo de rosca u otro aparato de acoplamiento, el depósito 12 y la membrana de control de rango 22 están configurados preferentemente de modo que la membrana de control de rango 22 se mantenga en su lugar durante toda la vida de operación de la bomba osmótica 10 a través de un ajuste de interferencia creado entre el depósito 12 y la membrana de control de rango 22. Con el objeto de asegurar un ajuste de interferencia que sea lo suficientemente fuerte para soportar las tensiones de operación experimentadas por la membrana de control de rango 22 conforme opera la bomba osmótica 10, la membrana de control de rango puede estar abastecida con uno o más medios de retención, tales como una o más nervaduras (no mostradas) que se extienden lejos de la superficie de la membrana de control de rango. Las Patentes Norteamericanas Nos. 5,234,693; 5,279,608; 5,336,057; 5,728,396; 5,985,305; 5,997,527; 5,997,902; 6,113,938; 6,132,420; 6,217,906; 6,261,584; 6,270,787; 6,287,295, y 6,375,978 enseñan varias diferentes configuraciones de membrana de control de rango, incluyendo membranas de control de rango nervadas que pueden ser utilizadas en una bomba osmótica 10 de acuerdo con la presente invención.
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Una membrana de control de rango 22 incluida en una bomba osmótica 10 de la presente invención, incluye un material semipermeable. El material semipermeable utilizado en la membrana de control de rango 22 permite que los líquidos, particularmente agua, pasen desde un ambiente de operación hacia adentro de la composición osmótica 16 contenida adentro del depósito, originando que se expanda la composición osmótica 16. Sin embargo, el material semipermeable incluido en la membrana de control de rango 22 es en gran parte impermeable a los materiales que se encuentran dentro del depósito 12 y a otros materiales incluidos en el ambiente de operación. Los materiales adecuados para utilizarse en la formulación del material semipermeable de una membrana de control de rango 22 incluida en una bomba osmótica 10 de acuerdo con la presente invención, se consideran por ejemplo en las Patentes Norteamericanas Nos. 4,874,388; 5,234,693; 5,279,608; 5,336,057; 5,728,396; 5,985,305; 5,997,527; 5,997,902; 6,113,938; 6,132,420; 6,217,906; 6,261,584; 6,270,787; 6,287,295, y 6,375,978. Teóricamente, el rango de permeabilidad de líquidos dV/dt a través de una membrana de control de rango 22 incluida en una bomba osmótica 10 de la presente invención, es igual al coeficiente de permeabilidad de líquidos P de la membrana que forma el material
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multiplicado por el área de superficie expuesta de la membrana A, y la diferencia en presión osmótica ?p generada entre el interior del depósito 12 y el ambiente de operación por la composición osmótica 16, dividido entre el espesor de la hoja de membrana L. dV/dt = P'A ?p/L Este rango de suministro de agente activo d t/dt, es teóricamente igual al rango de permeabilidad de líquidos dV/dt multiplicado por la concentración C del agente benéfico. dMt/dt = dV/dt · C = {P A ?p/L} · C Por consiguiente, incluso cuando ?tt y C permanecen igual, el rango de suministro del agente activo proporcionado por la bomba osmótica 10 de la presente invención, puede incrementarse, incrementando A (la cantidad del área de superficie de la membrana de control de rango expuesta), L (grosor efectivo de la membrana que controla el rango) ó P (el coeficiente de permeabilidad de líquidos de la membrana que forma el material) o cualesquiera de dichas combinaciones. En una modalidad, la bomba osmótica 10 de la presente invención está diseñada de modo que, conforme opera la bomba osmótica 10, Incrementa en forma automática el área de superficie de la membrana que controla el rango 22 expuesta al ambiente de operación. Por
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ejemplo, tal como se muestra en la figura 1 y en la figura 3, el depósito 12 incluido en la bomba osmótica 10 de la presente invención, puede incluir una sección abierta 40 de la pared que está inicialmente sellada por un sello temporal 50 formado de un material que se degrada, tal como mediante hidrólisis, disolución o erosión en el ambiente de operación proyectado. Cuando la membrana de control de rango 22 se coloca dentro del depósito 12, se deja expuesta una primera área 60 de la membrana que controla el rango 22 al ambiente de operación, y la sección abierta 40 del depósito se coloca sobre una segunda área 65 de la membrana que controla el rango 22. El sello temporal 50 incluido en la sección abierta 40 del depósito 12, aisla inicialmente la segunda . área 65 de la membrana que controla el rango 22 del contacto directo con el material del ambiente de operación a través de la sección abierta 40. Conforma funciona la bomba osmótica 10 en el ambiente de operación, las condiciones que se encuentran en el ambiente originan, sin embargo, que el material que forma el sello temporal 50 se degrade de modo que el líquido del ambiente de operación pueda contactar directamente la segunda área 65 de la membrana que controla el rango 22 a través de la sección abierta 40 del depósito 12 (mostrado en la figura 2 y en la figura 4). Por consiguiente, ya que se degrada el sello temporal 50 incluido en la sección abierta
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40 del depósito, el área de la superficie expuesta de la membrana que controla el rango 22 se incrementa en forma automática, originando un incremento en el rango en el cual el agua pasa a través de la membrana que controla el rango 22 y un incremento correspondiente en el rango de suministro de agente activo sin la necesidad de manipulación física de la bomba osmótica 10. El sello temporal 50 puede ser formado utilizando técnicas convencionales, tal como técnicas adecuadas de relleno, moldeo o compresión de relleno por fusión. Además, el sello temporal 50 puede crearse utilizando cualquier material degradable que sea compatible con los componentes restantes de la bomba osmótica 10, que tenga la capacidad de sellar inicialmente la sección abierta 40 del depósito 12, y que se rompa en un período de tiempo deseado en un ambiente de operación proyectado para exponer una segunda área 65 de la membrana que controla el rango 22 para hacer contacto directamente con el material líquido del ambiente de operación, a través de la sección abierta 40. El material degradable que forma el sello temporal 50, puede romperse a través de una variedad de mecanismos. Por ejemplo, el material degradable puede ser formulado para fundirse, disolverse, erosionarse, o hidrolizarse en el ambiente de operación proyectado durante un período de tiempo deseado para producir un
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rango de liberación ascendente del agente activo deseado. Los materiales específicos que pueden ser utilizados para formar el sello temporal 50, incluyen ácido poli-láctico-co-glucólico (PLGA), materiales tipo PLGA, y lactato de laurilo-polivinil-pirrolidona. El material degradable utilizado para crear el sello temporal 50 incluido en una bomba osmótica de acuerdo con la presente invención, se formula preferentemente para degradarse hasta un punto en el que la permeabilidad de líquidos de cualquier material restante dentro de la sección abierta 40, sea significativamente mayor a la permeabilidad de líquidos de la membrana de control de rango 22. Cuando la bomba osmótica 10 de la presente invención incluye un depósito que tiene una sección abierta 40 con un sello temporal 50, la sincronización y rango en el cual asciende el rango de liberación de agente activo proporcionado por la bomba osmótica 10, puede ser controlado alterando la formulación el material degradable que forma el sello temporal 50. Por ejemplo, cuando el material degradable está diseñado para disolverse en el ambiente de operación, se pueden seleccionar los materiales que tienen diversas solubilidades o rangos de disolución o combinarse para proporcionar un sello temporal que se disuelva durante un período de tiempo deseado. Además, el material degradable que forma el sello temporal
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50 puede formarse de diferentes capas de materiales que proporcionan diferentes características de degradación. Un retraso en el perfil del rango de liberación ascendente del agente activo puede lograrse simplemente formando el sello temporal del material que substancialmente no se degradará durante un período de tiempo para permitir el retraso deseado. Utilizando las enseñanzas aquí proporcionadas, un experto en la técnica puede seleccionar y formular los materiales utilizados para formar el sello temporal 50, para lograr un sello que se degrade durante un período de tiempo deseado para proporcionar un perfil de rango de liberación ascendente objetivo del agente activo. Además, cuando una bomba osmótica de acuerdo con la presente invención incluye una sección abierta 40 sellada mediante el sello temporal 50, también se puede ajusfar el grado en el cual incrementa el rango de liberación de la bomba osmótica, alterando el tamaño, número y ubicación de las secciones abiertas 40 incluidas en el depósito 12. Conforme incrementa la cantidad de área de superficie de la membrana que controla el rango expuesta por las secciones abiertas 40 proporcionadas en el depósito, se vuelve mayor el incremento en el rango de liberación proporcionado conforme se degrada el sello temporal 50. Por consiguiente, si se desea un mayor incremento en el rango de liberación del agente activo, las secciones abiertas 40 incluidas en el
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depósito 12 deben ser diseñadas para exponer una mayor área de superficie de la membrana que controla el rango. Por ejemplo, debido a que la sección abierta 40 proporcionada en el depósito 12 de la bomba osmótica ilustrada en la figura 3, es relativamente mayor a la sección abierta 40 proporcionada por el depósito 12 de la bomba osmótica 10 ilustrada en la figura 1, la bomba osmótica 10 ¡lustrada en la figura 3 proporcionará un incremento relativamente mayor en el rango de liberación de agente activo conforme se degrada el sello temporal 50. Una bomba osmótica 10 de acuerdo con la presente invención, puede incluir una o más secciones abiertas 40 diseñadas y formadas para proporcionar un amplio rango de liberación del agente activo. Además, el rango de permeabilidad de líquidos de la membrana que controla el rango 22 incluida en una bomba osmótica de la presente invención, también se ve afectada por la posición longitudinal de las secciones abiertas 40 proporcionadas en el depósito 12. Entre más corta es la distancia que el líquido debe viajar a través de la membrana, más rápido penetrará el líquido la membrana que controla el rango. Por consiguiente, entre más cerca están las secciones abiertas 40 al extremo del tapón de la membrana adyacente a la composición osmótica 16, más rápido entrará el líquido procedente del ambiente de
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operación a la composición osmótica 16 y más rápido se liberará la composición de agente activo de la bomba osmótica 10. Por consiguiente, un incremento relativamente mayor en el rango de liberación de agente activo puede lograrse en una bomba osmótica de acuerdo con la presente invención, colocando una o más secciones abiertas 40 de modo que queden relativamente más cerca al extremo de la membrana de control de rango adyacente a la composición osmótica 16. Tal como se puede apreciar a partir de lo anterior, el incremento en penetración de líquido y por lo tanto, el rango de suministro de agente benéfico proporcionado por una bomba osmótica de acuerdo con la presente invención, pueden ser controlados cambiando el área de superficie de la membrana de control de rango 22 expuesta por las secciones abiertas 40 proporcionadas en el depósito 12, sin la necesidad de cambiar la geometría general del aparato de suministro osmótico 10 o el tapón de la membrana 26. El incremento en el rango de suministro también puede ser controlado variando la posición longitudinal de las secciones abiertas 40. En otra modalidad, la bomba osmótica 10 de la presente invención, logra un rango de liberación de agente activo ascendente a través del uso de una membrana de control de rango que exhibe una permeabilidad que
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incrementa automáticamente conforme funciona la bomba osmótica en un ambiente de operación. Tal como se puede apreciar a través de la referencia a las figuras de la 5 a la 10, dichas membranas de incremento de rango 70 pueden ser formadas en una variedad de configuraciones. Sin embargo, en cada configuración una membrana que incrementa el rango 70 de acuerdo con la presente invención, exhibe una permeabilidad que incrementa en forma automática durante la vida de operación de la bomba osmótica 10, de modo que se logre un rango de liberación ascendente deseado del agente activo. En una primera configuración (mostrada en la figura 5), la membrana de incremento de rango 70 incluye un solo material formulado para incrementar la permeabilidad conforme funciona la bomba osmótica 10 en un ambiente de operación. Con el objeto de lograr dicha formulación de membrana, se puede formular una membrana de incremento de rango 70 de uno o más materiales semipermeables que exhiben un incremento en permeabilidad conforme funciona la bomba osmótica 10 en un ambiente de operación. Por ejemplo, el material semipermeable utilizado para formar la membrana de incremento de rango 70, puede ser relativamente hidrofóbico cuando se administra primero al ambiente de operación, exhibiendo una permeabilidad de líquido relativamente inferior. Sin embargo, conforme
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funciona la bomba osmótica 10 en el ambiente de operación, se puede formular el material que forma la membrana de incremento de rango para pasar por un cambio químico, tal como mediante hidrólisis, que convierta el material más hidrofílico durante un período de tiempo y dé como resultado una membrana de control de rango que sea cada vez más permeable al líquido del ambiente de operación. Tal como se muestra en las figuras de la 6 a la 10, también se puede fabricar una membrana de incremento de rango 70 adecuada para proporcionar una bomba osmótica 10 de acuerdo con la presente invención, en la forma de una membrana compuesta 80 formada de un material semipermeable 82 y un material que aumenta la permeabilidad 84, en donde los dos diferentes materiales exhiben diferentes características de permeabilidad. El material semipermeable 82 es impermeable en gran parte a los materiales contenidos dentro del depósito 12 y la membrana compuesta 80 está configurada de modo que el material semipermeable 82 aisla los contenidos del depósito 12 del ambiente de operación, y evita en gran parte la migración de material desde dentro del depósito 12 hacia el ambiente de operación a través de la membrana compuesta 80. El material que aumenta la permeabilidad 84 incluido en una membrana compuesta 80 de acuerdo con la presente invención, se fabrica para proporcionar una permeabilidad
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inicial que es menor a la permeabilidad inicial del material semipermeable 82. Sin embargo, conforme opera la bomba osmótica 10, el material que aumenta la permeabilidad 84 se fabrica de modo que incremente la permeabilidad del material que aumenta la permeabilidad 84. En una modalidad preferida, el material que aumenta la permeabilidad 84 se fabrica de modo que, cada vez sea mayor la permeabilidad del material que aumenta la permeabilidad 84 a la permeabilidad del material semipermeable 82 incluido en la membrana compuesta 80. Aunque el material que aumenta la permeabilidad 84 incluido en la membrana compuesta 80 de la presente invención puede ser semipermeable, el material que aumenta la permeabilidad 84 no necesita exhibir características semipermeables. Tal como se puede apreciar fácilmente a través de la referencia a las figuras de la 6 a la 10, una membrana compuesta 80 de acuerdo con la presente invención, puede ser fabricada en cualquier configuración adecuada. Por ejemplo, una membrana compuesta 80 puede incluir un material semipermeable 82 formado para aceptar uno o más insertos 86 de varias formas o tamaños formados del material que aumenta la permeabilidad 84 (mostrado en las figuras de la 6 a la 8). Como alternativa, tal como se puede apreciar en las figuras 9 y 10, una membrana compuesta 80
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de acuerdo con la presente invención, puede formarse a través de una estructura laminada, en donde una o más capas se forman a través del material semipermeable 82 y una o más capas se forman a través del material que aumenta la permeabilidad 84. Aunque una membrana compuesta 80 de acuerdo con la presente invención puede fabricarse de modo que el material que aumenta la permeabilidad 84 está en contacto directo con el ambiente de operación, tal como se muestra en la figura 10, se prefiere que el material que aumenta la permeabilidad sea aislado del ambiente de operación a través del material semipermeable 82. Cuando el material que aumenta la permeabilidad 84 se aisla del ambiente de operación, tal como se ilustra en las figuras de la 6 a la 8 y en la figura 10, se puede mantener substancialmente cualesquiera productos de degradación formados conforme incrementa la permeabilidad del material que aumenta la permeabilidad 84, dentro del depósito de la bomba osmótica 10 y no ingresar al ambiente de operación. En otra modalidad, la membrana compuesta 80 mostrada en la figura 10, puede ser modificada substituyendo el material que aumenta la permeabilidad 84 con un material que se degrada, tal como mediante hidrólisis, disolución o erosión en el ambiente de operación proyectado (por ejemplo, a través del uso de materiales
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tales como los que se utilizan para formar el sello temporal 50, tal como se describe previamente). Por lo tanto, la bomba osmótica incluye una membrana que controla el rango 80 insertada en un depósito 12, en donde la membrana incluye al menos una parte (identificada como la parte 84 de la figura 10) que está llena inicialmente por un tapón formado por un material que se degrada o erosiona cuando se expone al ambiente de operación proyectado. Conforme el material del tapón se degrada o erosiona, se disminuye el grosor efectivo de la membrana de control de rango para que el agua penetre, originando que incremente el rango en el cual el agua pasa a través de la membrana de control de rango. El material semipermeable 82 incluido en la membrana compuesta 80 de acuerdo con la presente invención, puede incluir cualesquiera de los materiales semipermeables descritos en la presente invención. Por ejemplo, el material semipermeable 82 incluido en la membrana compuesta 80 puede formarse utilizando los materiales semipermeables que se describen en las Nos. 4,874,388; 5,234,693; 5,279,608; 5,336,057; 5,728,396; 5,985,305; 5,997,527; 5,997,902; 6,113,938; 6,132,420; 6,217,906; 6,261,584; 6,270,787; 6,287,295, y 6,375,978. Los ejemplos específicos de materiales semipermeables adecuados para formar el material semipermeable 82 incluido en la
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membrana compuesta, incluyen pero no se limitan a, elastómeros de poliéster Hytrel (DuPont), esteres de celulosa, éteres de celulosa y éster-éteres de celulosa, copolímeros de etileno-acetato de vinilo que aumentan el flujo de agua, membranas semipermeables elaboradas combinando un polímero rígido con compuestos de bajo peso molecular solubles en agua, y otros materiales semipermeables bien conocidos en la técnica. Los polímeros celulósicos anteriores tienen un grado de substitución en la unidad de anhidroglucosa, desde más de 0 y hasta 3. Por el término "grado de substitución" o "D.S.", se entiende el número promedio de grupos hidroxilo que se encuentran originalmente en la unidad de anhidroglucosa que comprende el polímero de celulosa que es reemplazado por un grupo de substitución. Los materiales representativos incluyen, pero no se limitan a, uno seleccionado del grupo que consiste en acilato de celulosa, y acetato de celulosa, triacetato de celulosa, alcanilatos de mono-, di-, y tri-celulosa, aroilatos de mono-, di-, y tri-celulosa y similares. Los polímeros celulósicos de ejemplo incluyen acetato de celulosa que tiene un D.S. de hasta 1 y un contenido de acetilo de hasta 21%; teniendo el acetato de celulosa un D.S. de 1 a 2 y un contenido de acetilo de 21% a 35%; teniendo el acetato de celulosa un D.S. de 2 a 3 y un contenido de acetilo de 35% a 44.8% y similares. Los
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polímeros celulósicos más específicos incluyen propionato de celulosa que tiene un D.S. de 1.8 y un contenido de propionilo de 39.2% a 45%, y un contenido de hidroxilo de 2.8% a 5.4%; teniendo el butirato de acetato de celulosa un D.S. de 1.8 y un contenido de acetilo de 13% a 15% y un contenido de butirilo de 34% a 39%; teniendo el butirato de acetato de celulosa un contenido de acetilo de 2% a 29%, un contenido de butirilo de 17% a 53% y un contenido de hidroxilo de 0.5% a 4.7%; teniendo el butirato de acetato de celulosa un D.S. de 1.8, y un contenido de acetilo de 4% en peso promedio y un contenido de butirilo de 51%; teniendo los triacilatos de celulosa un D.S. de 2.9 a 3 tal como trivalerato de celulosa, trilaurato de celulosa, tripalmitato de celulosa, trisuccinato de celulosa y trioctanato de celulosa; teniendo los diacilatos de celulosa un D.S. de 2.2 a 2.6, tal como disuccinato de celulosa, dipalmitato de celulosa, dioctanoato de celulosa, dipentato de celulosa; coésteres de celulosa tales como butirato de acetato de celulosa y celulosa, propionato de acetato de celulosa y similares. Otros materiales semipermeables adecuados para utilizarse en una membrana compuesta 82 de acuerdo con la presente invención, incluyen, poliuretano, polieterblocamida (PEBAX, comercialmente disponible en ELF ATOCHE , Inc.), polímeros termoplásticos moldeables por inyección con cierta hidrofilicidad, tal como alcohol de viniletileno
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(EVA). Se pueden utilizar una variedad de materiales para formar el aumento de permeabilidad 84 incluido en la membrana compuesta 82 de acuerdo con la presente invención. Por ejemplo, el material que aumenta la permeabilidad 84 puede ser semipermeable por naturaleza, aunque el material que aumenta la permeabilidad 84 no necesita ser semipermeable, o puede ser mucho menos permeable inicialmente que la membrana 82. Los materiales preferidos para crear las membranas que incrementan el rango incluyen materiales solubles en agua, materiales degradables en agua y otros materiales biodegradables. Por ejemplo, la membrana que incrementa el rango puede formarse utilizando un osmoagente, así como polímeros biodegradables y solubles en agua. Cuando el material de aumento de permeabilidad 84 se forma utilizando materiales solubles en agua, conforme funciona la bomba osmótica 10 y el agua pasa a través de la membrana compuesta, los materiales solubles en agua se disolverán o extraerán de la membrana compuesta, permitiendo un incremento en permeabilidad de la membrana. Sin embargo, el material que forma el material que aumenta la permeabilidad 84 no necesita ser soluble en agua, aunque también puede ser elegido para degradarse a través de cualquier mecanismo que permita que incremente la permeabilidad de la
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membrana compuesta 80 conforme funciona la bomba osmótica 10. Por ejemplo, el material que aumenta la permeabilidad 84 puede incluir un material que se degrade volviéndose más hidrofílico, tal como mediante hidrólisis, conforme se expone al líquido acuoso del ambiente de operación y conforme funciona la bomba osmótica. Como alternativa, el material que aumenta la permeabilidad 84 puede incluir un material que simplemente se erosione o disuelva conforme funciona la bomba osmótica, de modo que incremente la permeabilidad de la membrana compuesta 80. Los agentes osmóticos que pueden ser útiles para formar un material de aumento de permeabilidad 84 incluyen, pero no se limitan a, polímeros osmóticos tales como los que se describen en la presente invención, sulfato de magnesio, cloruro de magnesio, sulfato de sodio, cloruro de sodio, sulfato de litio, fosfato de sodio, fosfato de potasio, d-manitol, sorbitol, inositol, urea, succinato de magnesio, ácido tartárico, rafinosa, y diversos monosacáridos, oligosacáridos y polisacáridos, tales como sacarosa, glucosa1, lactosa, fructosa y dextrano, así como mezclas de cualesquiera de estas diversas especies. El material que aumenta la permeabilidad 84 puede formarse solamente a través de un agente osmótico o un agente osmótico puede ser combinado con uno o más materiales
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adicionales para lograr un material que aumente la permeabilidad 84 que logre características de permeabilidad que sean diferentes a las que se pueden lograr utilizando un osmoagente solo. Cuando se forma el material que aumenta la permeabilidad 84 utilizando uno o más agentes osmóticos, el material que aumenta la permeabilidad 84 puede ser formado, por ejemplo, a través de técnicas de generación de tabletas, moldeo o fundición, conocidas. El material que aumenta la permeabilidad 84 incluido en una membrana compuesta 84 útil en una bomba osmótica 10 de acuerdo con la presente invención, también puede ser formado utilizando materiales de polímero que no sean necesariamente agentes osmóticos. Los materiales de polímero que pueden utilizarse para formar el material que aumenta la permeabilidad 84 incluyen, pero no se limitan a, poliláctidos biodegradables, poliglucólidos, policaprolactonas, polianhídridos, poliortoéster, polidioanonas, poliacetales, policetales, pollcarbonatos, polifosfoésteres, poliortocarbonatos, polifosfacenos y poliuretanos. Los materiales de polímero preferidos útiles para formar el material que aumenta la permeabilidad 84 incluyen poliláctidos, poliglucólidos, copolímeros de láctido y glucólido y poliuretanos incluyendo un segmento suave que sea hidrolizable. Cuando el material que aumenta la permeabilidad 84 incluye un poliuretano que tiene un
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segmento suave hidrolizable, el segmento suave puede incluir, por ejemplo, una policaprolactona, un copolímero de policaprolactona con un ácido poliláctico o un ácido poliglucólico, o una mezcla de policaprolactona o un copolímero de policaprolactona con un polietilenglicol (o pegando el polietilenglicol para controlar en forma adicional la hidrofobicidad inicial del material que aumenta la permeabilidad 84). El material que aumenta la permeabilidad 84 puede formarse solamente de material de polímero. Como alternativa, el material que aumenta la permeabilidad 84 puede formarse combinando un material de polímero, tal como los descritos en la presente invención, con uno o más materiales diferentes, tales como un agente osmótico, para proporcionar un material que aumenta la permeabilidad 84 que exhiba características de permeabilidad que no se pueden lograr a través de materiales de polímero solos. El material que aumenta la permeabilidad 84 también puede ser formado de un material de matriz que incluye un material substancialmente no degradable junto con un material que se degrada conforme funciona la bomba osmótica. Por ejemplo, se mezcla, se recubre, se llena o ¡nfusiona con un material degradable una matriz formada de un material poroso, y puede ser utilizada para formar el material que aumenta la permeabilidad 84 de una membrana
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80 de acuerdo con la presente invención. Cuando se utiliza un material poroso para formar el material que aumenta la permeabilidad 84 de una membrana compuesta 80, el material poroso se selecciona preferentemente de modo que no se degrade substancialmente conforme funciona la bomba osmótica 10. Los ejemplos de materiales porosos que se pueden utilizar para crear una matriz que incrementa el rango incluyen, pero no se limitan a, metales, vidrios y plásticos que se forman con poros, agujeros o canales permeables a líquidos. Los materiales porosos preferidos que forman una matriz que incrementa el rango, incluyen vidrio o metal preparado mediante calor y materiales de polímero macroporoso. Para completar una matriz que incrementa el rango útil como el material que aumenta la permeabilidad 84 de una membrana compuesta 80 de la presente invención, un material degradable, tal como un osmoagente, polímero soluble en agua, polímero biodegradable o una combinación de dichos materiales, que está recubierto, mezclado con o disperso o infusionado dentro del material poroso. El material degradable incluido en la matriz que incrementa el rango puede incluir cualquier material soluble en agua, degradable en agua o biodegradable que sea compatible con material poroso, el material semipermeable 82 y los componentes restantes de la bomba osmótica. Por ejemplo, el material degradable
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puede ser formado utilizando uno o más materiales solubles en agua, degradables en agua o biodegradables ya descritos en la presente invención. Cuando el material que aumenta la permeabilidad 84 se forma como un inserto 86, el inserto 86 puede ser formado en cualquier número de formas y tamaños diferentes, aunque preferentemente coincide con el tamaño y forma de una parte interna hueca 88 formada dentro del material semipermeable 82 de la membrana compuesta 80. Por consiguiente, el inserto 86 del material de aumento de permeabilidad normalmente se diseña y forma para ser recibido de manera correspondiente dentro de una parte interna hueca 88 formada dentro del material semipermeable 82. Además, el material utilizado para formar un inserto 86 puede operar en conjunto con el material semipermeable 82 para formar una membrana compuesta 80 que permanezca estructuralmente lo suficientemente estable para efectuar y mantener un ajuste de interferencia ajustado con la pared 20 del depósito 12 a lo largo de la vida funcional de la bomba osmótica 10. Un inserto 86 del material que aumenta la permeabilidad 84 que se incluye en una membrana compuesta 80 de la presente invención, puede fabricarse y colocarse dentro de una parte interna hueca 88 adecuada del material semipermeable 82 utilizando cualquier método
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adecuado. Por ejemplo, un inserto 86 puede ser fabricado primero, y posteriormente insertarse dentro de una parte interna hueca 88 del material semipermeable 82 en forma manual, o utilizando un aparato de inserción conocido que proporciona un control de profundidad de inserción o de fuerza de inserción. Cuando el inserto se fabrica antes de colocarse dentro de una parte interna hueca del material semipermeable 82, se puede utilizar para producir el inserto cualquier técnica de fabricación adecuada, tal como técnicas de extrusión, fundición, compresión, o moldeo por inyección conocidas. Incluso cuando el inserto se forma como un material de matriz, la matriz puede ser fabricada a través de procesos de fundición, extrusión, moldeo por inyección o llenado líquido o de fusión conocidos. Por ejemplo, el material degradable puede incrustarse en el material poroso incluido en la matriz disolviendo el material degradable en un solvente, llenando con la solución el material poroso y eliminando el solvente. Cuando la bomba osmótica de acuerdo con la presente invención incluye una membrana compuesta que incluye uno o más insertos, las características del rango de liberación proporcionadas por la membrana compuesta pueden alterarse para proporcionar ajustes deseados en el rango de liberación del agente activo perfilado alterando las características del uno o más insertos. Por ejemplo, cuando
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la bomba osmótica de la presente invención se configura para proporcionar un primer rango de liberación substancialmente constante, seguido de un rango de liberación ascendente, seguido de un segundo rango de liberación substancialmente constante, se puede ajustar la diferencia entre el primero y segundo rangos de liberación substancialmente constantes, alterando la longitud del uno o más insertos incluidos. Conforme incrementa la longitud de los insertos, también incrementará la diferencia entre el primero y segundo rangos de liberación substancialmente constantes. Además, cuando una membrana compuesta de acuerdo con la presente invención, incluye uno o más insertos de material que aumenta la permeabilidad, se puede ajustar el tiempo requerido para elevarse desde un primer rango de liberación hasta un segundo rango de liberación, alterando la longitud del uno o más insertos incluidos, en donde los insertos más largos normalmente proporcionan rangos de liberación ascendente más rápidos. Incluso cuando la longitud de un inserto incluido en una membrana compuesta de acuerdo con la presente invención es constante, el rango de liberación ascendente proporcionado por la membrana compuesta puede ser ajustado alterando la composición química del material que aumenta la permeabilidad que forma el inserto. Por ejemplo, entre más lento se degrade el material que aumenta la
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permeabilidad, más lentamente ascenderá el rango de liberación. Lo inverso también es real; conforme se formula el material que aumenta la permeabilidad para degradarse en forma más rápida, también ascenderá en forma más rápida el rango de liberación proporcionado por la membrana compuesta. La composición química del material que aumenta la permeabilidad incluido en la membrana compuesta, normalmente controla el rango de degradación del material que aumenta la permeabilidad. Por ejemplo, si se utiliza poliláctido (PLA) ó PLGA como el material que aumenta la permeabilidad, el rango de liberación de PLGA normalmente será mayor al rango de liberación de PLA. Además, al ajustar las cantidades de los constituyentes incluidos en un compuesto de co-polímero, se puede alterar el rango de degradación. El rango de degradación de PLGA (L/g 85/15) normalmente será inferior al rango de degradación de PLGA (L/G 75/25), el cual normalmente será menor al rango de degradación de PLGA (L/G 50/50). Incluso además, cuando se utiliza el mismo PLGA, los materiales PLGA con pesos moleculares mayores proporcionarán menores rangos de degradación que los materiales PLGA con pesos moleculares menores. Por supuesto, una bomba osmótica de acuerdo con la presente invención también puede incluir una membrana que aumenta la permeabilidad en combinación con un depósito
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que incluye una sección abierta de la pared que está sellada inicialmente por un sello temporal formado de un material que se degrada, tal como se describe en la presente invención. El rango de suministro del agente activo desde dicha bomba osmótica, puede incrementar conforme funciona la bomba debido tanto a un incremento en la permeabilidad de la membrana que incrementa el rango, como a un incremento en el área de superficie de la membrana que incrementa el rango expuesta al agua procedente del ambiente de operación. Un diseño que incluye tanto una membrana de incremento de rango como un depósito que incluye una sección abierta que está inicialmente sellada, puede lograr un rango de liberación ascendente que puede no lograrse fácilmente de otra forma. Una bomba osmótica de acuerdo con la presente invención, puede ser diseñada para proporcionar una variedad de diferentes perfiles de liberación ascendente. En una modalidad, la bomba osmótica de la presente invención está caracterizada por un rango de liberación del agente activo que incrementa durante toda la vida funcional de la bomba osmótica. En otra modalidad, la bomba osmótica de la presente invención está caracterizada por un rango de liberación de agente activo inicial substancialmente constante, que se mantiene durante un primer período de tiempo, seguido de un rango de liberación de agente activo
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subsecuente que asciende durante un segundo período de tiempo. Aún en otra modalidad, la bomba osmótica de la presente invención está caracterizada por un rango de liberación de agente activo inicial substancialmente constante, seguido de un rango de liberación de agente activo ascendente subsecuente, estando seguido el rango de liberación de agente activo ascendente por un rango de liberación de agente activo final, substancialmente constante que es mayor al rango de liberación de agente activo inicial, substancialmente constante. Aunque las bombas osmóticas de acuerdo con la presente invención, están diseñadas preferentemente para, y que se administran a ambientes fisiológicos humanos o animales, las bombas osmóticas de acuerdo con la presente invención son generalmente aplicables para el suministro de agentes benéficos a un ambiente de operación, y no se limitan en utilidad a ambientes fisiológicos. Por ejemplo, las bombas osmóticas de acuerdo con la presente invención pueden ser utilizadas en sistemas intravenosos (por ejemplo, adherirse a una bomba IV, una bolsa IV, ó una botella IV para suministrar agentes benéficos a animales o humanos, sistemas de oxigenación de sangre, diálisis o electroforesis de riñon, sistemas de suministro, por ejemplo, compuestos que regulan los nutrientes o el crecimiento para cultivos celulares, así como en conjuntos,
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tanques, depósitos y similares.