CN112741953A - 用于向动物输送有益物质的新型植入系统 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种有益物质（例如，药物）输送系统，例如可植入的渗透驱动的输送系统，更具体地，本发明涉及对液敏的有益物质保护并将其输送到外部环境的装置，属于药物设备技术领域。公开了一种输送系统，用于将液敏的有益物质，如生长激素、或其类似物、或其衍生物输送至动物体内，例如牛。输送系统包括围绕内部隔室的壁，该壁包含两部分，即限制液体渗入系统的第一部分和允许液体渗入系统的第二部分。该系统提供了出口通道，用于将有益物质从内部隔室中输送到动物体内。出口通道用蜡封来密封，当装置内部压力达到预定的“破裂”压力时，蜡封从通道排出。

Description

用于向动物输送有益物质的新型植入系统

技术领域

本发明涉及一种有益物质（例如，药物）输送系统，例如可植入的渗透驱动的输送系统，更具体地，本发明涉及对液敏的有益物质保护并将其输送到外部环境的装置，属于药物设备技术领域。

背景技术

从现有技术已知将有益物质输送到生物液体使用环境中的装置。例如，美国专利No. 5,137,727；5174999; 和5,238,687。

这些装置包括壳体，该壳体包括不能渗透液体的第一部分壁和液体可渗透的第二部分壁。有益物质被封闭在第一部分壁内，可膨胀驱动剂被封闭在第二部分壁内。滑动活塞将有益物质与可膨胀驱动剂分开。在液体不可渗透的第一部分壁中形成出口通道。当液体经半渗透的第二部分壁被吸入时，驱动剂在壳体内膨胀，并推动着滑动活塞，从而迫使有益物质经出口通道排出装置。

上述专利中描述的输送装置能按其预期用途成功地应用，而且可以输送多种有益物质并达到预期效果，但目前已发现它们的使用受到了限制。这些输送装置在应用于对生物体液和含有生物气体的液体敏感的有益物质输送时产生了问题。该装置对这类有益物质输送不均匀，且难于缩短输送的启动时间。

植入装置持续暴露在体内自然存在的生物体液中。许多有益物质，如蛋白质、肽和激素，可能在植入装置生效过程中被进入装置的体液降解（例如水解）或稀释。液体可经出口通道、穿过壁缝或经滑动活塞周边缝隙进入而与药物接触。另外，这些装置输送有益物质可能不均匀。气泡可能会阻止物质通过出口通道。另外由于有益物质和组成装置的材料之间不同的膨胀可能产生了压差，从而改变了实际输送速率。此外，所公开的装置可能无法实现预期的输送速率和启动时间。

因此，需要一种输送系统，可以对水性生物体液敏感的药物或其他有益物质进行控速输送，还可以保护有益物质。该输送装置具有在预定的时间内、以有效的用量、持续地输送受保护的有益物质的能力，尤其是在人类医学和兽医学领域（例如，对农场动物的饲养和管理领域）。

发明内容

本发明涉及一种可吸入液体的输送装置或给药装置，该装置用于存储和保护液敏的有益物质，并在长时间内将有益物质输送到液体使用环境中。通过减少有益物质溶液中的液体蒸发，和/或减少因使用环境中液体的渗入而使有益物质稀释或降解来保护有益物质，从而保持了其功效。

根据本发明，输送装置设有密封的出口通道，以保护有益物质避免接触来自使用环境的生物体液。将输送装置植入使用环境中后，一旦内部压力达到预定值时，密封通道就会打开。当出口通道打开时，借助于有益物质从装置中以足够的速率排出来，可阻挡生物体液从使用环境中直接进入装置内，从而隔离了在装置内的有益物质和在出口通道附近扩散的生物液体。这实现了通过压力泵外排足够体积的有益物质到使用环境中。装置中的有益物质外排体积的流量，是由内部渗透膨胀后驱动剂产生的压力和出口通道的尺寸（即其横截面积）的相关函数决定。另外，优选出口通道具有较长的长度，当有益物质流出暂停时（例如，当驱动剂隔室膨胀运动受阻时），该长度足以防止使用环境中的生物液体扩散到含有益物质的隔室中。

附图说明

图1为根据有益物质的稀释百分数随时间变化反映出口通道直径对水扩散的影响曲线。

图2为本发明中优选的蜡封在不同厚度下对内部破裂压力的影响曲线。

图3为本发明中混合蜡封的不同比例对内部破裂压力的影响曲线。

具体实施方式

本发明输送装置中的一个实施例，其中输送系统包括：由两部分壁形成的壳体，包括第一部分壁和第二部分壁。壁包围并限定了内部隔室。输送系统具有至少一个出口通道，用于从输送系统中输出有益物质制剂。根据本发明，出口通道最初被蜡封密封，如下所述，在装置使用期间当隔室内部压力升高到预定的破裂压力以上时，蜡封破裂后经过出口通道排出。

装置中第一部分壁将隔室内的有益物质和外部环境中的体液隔离，第一部分壁包围并限定了隔室中内含有益物质制剂的前端部分。第一部分壁由基本上不渗透的组合物组成，其阻止了液体、有益物质和其它成分的渗透交换。如本文所使用的短语：基本不渗透表示通过第一部分壁渗入外部液体的体积基本上可以忽略不计，即大约每天零到1μl，最多到约1 ml。这样设计使第一部分壁可以保护对外部环境中液体敏感的有益物质。在美国专利No.5057318中讨论了用于形成第一部分壁的其它代表性组合物，如偏二氯乙烯共聚物和三元共聚物、丙烯腈聚合物、卤化聚合物和聚碳酸酯，在此引用并入本文。

第二部分壁围绕着内部隔室的后端部分，其包含用于膨胀和挤压隔室内部空间，从而输出有益物质的膨胀推进剂。第二部分壁对液体是可渗透性的，而对输送系统中的其他成分则基本上是不可渗透的。第二部分壁的厚度和表面积决定液体通过第二部分壁的速率。通过速率是与其厚度、表面积、形成壁的化合物特性和可膨胀驱动剂特性呈函数相关。因此，通过上述参数的调整，可以实现从使用环境渗透到输送装置中液体的期望速率约为10-15μgm/H₂O /天，更优选约12-14μgm/H₂O /天。

用于形成第二部分壁常用的半渗透性材料、促渗剂和增塑剂在本领域中是已知的，且在美国专利No. 5,057,318中有详细描述。

输送装置中隔室包含的有益物质制剂由有益物质和可药用载体组成。可药用载体可包括一种以上的成分，例如缓冲剂、药学上可接受的粘度调节剂、表面活性剂以及本领域已知的其他制剂成分。有益物质制剂中的载体可任选地包括粘度调节剂、缓冲剂、表面活性剂、染色剂和本领域已知的其他添加剂。这些均在美国专利号5,034,229和5,135,123中有公开。

目前优选用本发明装置输送的一类液敏物质是生长因子，包括牛生长激素、其类似物和其衍生物。本发明的装置提供了一种有效输送一定量有益物质的方法，以提高饲养效率，例如输送牛生长激素的实施例中，该装置可以帮助提高饲料转化率、改善体质、比正常更高的动物体重增长率和增加产奶量。优选的是，牛生长激素占有益剂物质制剂中约25至60%的量，更优选约30至45%。

第二部分壁环绕膨胀驱动剂，该膨胀驱动剂可选多个结构进行驱动，且可选包含与粘合剂均匀或不均匀混合的渗透剂，用于吸入从第二部分壁渗进的液体而膨胀。

在当前优选的实施例中，最初由第二部分壁围绕且可用于将有益物质制剂从输送装置推出的可膨胀驱动剂，包含可渗透性聚合物。在另一个优选实施例中，可膨胀驱动剂包含渗透剂。在另一个优选实施例中，可膨胀驱动剂包含任选的分散在可渗透性聚合物内的渗透剂。渗透剂和可渗透性聚合物是本领域已知的，在美国专利3,865,108； 4,002,173;4,207,893；4,327,725； 4,612,008；5,034,229；和5,135,123中已公开，在此引用并入本文。

在目前优选的实施例中，输送装置包括多个结构的可膨胀驱动剂，最初被容纳在第二部分壁中。这仅用于说明，实际上可以存在任何数量的驱动剂。一般来说，有一到六个可膨胀的驱动剂，但这个数量是不受限的。在当前优选实施例中，不同的可膨胀驱动剂可以成堆或成层的形式存在，可包含类似或不同的组合物。例如，驱动剂可以制成包含类似的可渗透性聚合物或渗透剂的片，或者包含不类似的渗透聚合物或渗透剂，或者其中一个或多个可以是包含渗透剂和渗透剂的组合物。

在第二部分壁的外表面上有平滑肩部。当第二部分壁卡向第一部分壁时，平滑肩部处于第二部分壁与第一部分壁的开口端相接处。这使得植入装置外部的不连续性或表面摩擦被最小化，能够在第一部分壁和第二部分壁之间平滑过渡。在特定的实施例中，卡入进第一部分壁内的第二部分壁与第一部分壁两者相接部分有相同的厚度。此外，由于第一部分壁和第二部分壁平滑的内表面，有利于活塞沿着连续光滑的内表面推动。

装置的盖帽是可剥离的，其提供了一种简单且方便地组装本发明装置的方式，特别是用于将内部组分例如渗透驱动剂、活塞和有益物质制剂填充入装置。盖帽基本上是液体不可渗透的，为液敏的有益物质提供保护。可从制备不可渗透的第一部分壁的材料中选择盖帽的制造材料。盖帽对用于输送液敏物质特别有用，能在装置激活之前和之后保护要输送的材料。

盖帽包括盖帽外侧面、盖帽内部侧面和从外部环境延伸到隔室内的出口通道。盖帽通过控制适当的流速来把有益物质与外部环境隔离开来，由包括活塞和分隔件的可膨胀驱动剂驱动，防止由于外部环境的液体流入而在隔室中稀释制剂。出口通道的直径和长度的大小可提供足够的空间供有益剂物质的流出，同时可以防止存在于外部环境中的任何生物液体流经通道并进入装置的内部。

出口通道的直径决定了有益物质制剂从内部隔室的向外流动的体积。另外出口通道的长度提供了一种方式，可以协助调节有益物质流出量的微小变化。通道的直径通常约0.25至0.55mm，优选约0.4mm，足以产生将足够有益物质向外流出。通道长度约1.5至3.5mm，优选约2.5mm，足以调节有益物质流出量的微小变化。

如本文所用，术语“出口装置”和“出口通道”是指从输送装置的隔室中定量释放有益物质的装置和方法。这包括保持有益物质的充分流出或控制向外流出的体积。防止生物液体从外部环境向内流入并防止与隔室中的有益物质制剂接触。出口通道包括至少一个通道、孔口等，通过第一部分壁或盖帽，用于在隔室和使用的外部环境之间建立液体连通。出口通道可以具有任何横截面形状，例如圆形、三角形、正方形、椭圆形等，但是优选地是圆形的，以有助于流体的流动，从输送装置中定量地释放有益物质。输送装置也可以构造成具有多个独立的通道。通道和形成通道的材料、设备和方法在美国专利No. 5,034,229中列出。

密封件阻塞出口通道，直到在装置内达到预定的破裂压力为止。优选在盖帽中设置凹部，使得蜡质的密封件可以在熔融状态下放置在其中。使用该制备方法，蜡密封件通常将基本上充满了出口通道的整个体积。蜡密封件提供了自动开启功能，而无需重新打开装置，能提供长期稳定的密封，保护制剂直到达到预定的破裂压力时开始制剂释放。另外，由于出口通道直到达到了预定压力才打开，所以有益物质在内部隔室内被隔离。此外，当压力达到且将蜡封排出通道时，渗透驱动剂对活塞应提供持续且足够的压力，以确保一旦蜡封被爆裂，能连续泵送有益物质。

该蜡密封件具有多种用途。首先，蜡密封件密封出口通道，以防止从输送装置过早地输送有益物质，并防止在储存期间挥发性载体组分（如水或其它溶剂）的蒸发。通过密封通道，密封件有助于保持输送装置内的清洁或无菌环境，保护输送装置内的物质不被氧化，并且也保护有益物质制剂在植入后不被体液稀释。当装置内产生的压力大于密封件的爆破压力时，密封件破裂排出。本领域技术人员将认识到，这必须超过装置外部使用环境的压力。

在一个实施例中，密封件由蜡组成。可以使用矿物、蔬菜、植物、动物、石油和合成蜡。优选地，蜡是合成的或精制的蜡，而不是天然来源的蜡（例如蜂蜡），因为它们在成分组成和物理性质上更稳定。更优选地，蜡是微晶石油蜡。优选的蜡由Witco of Greenwich出售的Multiwax X145a和180-M，最好是这两种等级的蜡混合使用。使用这些蜡可以使盖帽的密封达到指定的破裂压力。尽管本发明不限于任何特定的爆破压力范围，但使用蜡密封件时，常规的爆破压力约为0.4至0.7kg/cm2。

当蜡用作密封件的材料时，可以很容易地通过改变密封件的厚度或蜡的硬度来改变密封件的爆裂压力。可以通过改变密封件放置的凹槽深度或凹槽中的蜡量来改变厚度。如图3所示，可以通过改变硬微晶蜡和软微晶蜡组合的百分比来改变蜡的硬度。可用于形成蜡密封件的其他蜡还包括蒙大拿蜡、奥氏蜡、卡努巴蜡、豆蔻蜡、蜂蜡、副翅蜡、鲸蜡、白地蜡、伽马蜡、日本蜡、奥利库里蜡、谷蛋白蜡和蓖麻蜡。

在不超过第二部分壁的屈服强度的情况下，由可膨胀驱动剂在启动时可产生的压力由蜡密封件的最大强度确定。 如果排出蜡密封件的力超过该屈服强度，则在第一部分壁和第二部分壁之间的接合处可能发生故障，这可能导致系统功能失效。

可以使用常规的植入设备将输送装置植入到动物（例如人）的腹膜腔中。通常，植入设备包括管状构件，该管状构件具有中部纵轴向孔，尖的、细长的、环形凹入的且带斜面的植入端和植入物填充端。 植入端和填充端通过孔连通。插入孔中的柱塞是可移除的，被设计为在其中可自由滑动，可以用于施加植入时必要的压力。可替代地，植入物可以通过外科手术或皮下植入到腹膜腔中。

可以通过标准制造技术来制造输送装置。 在一种制备方法中，第一部分壁和第二部分壁被独立地注模或挤压成预期的形状。 然后，在第一部分壁内填充有益物质组合物，在第二部分壁内填充有一个或多个可膨胀的驱动剂，然后添加活塞。 可选地，可以在用有益物质填充之后将活塞添加到第一壁部分，然后将两个部分的开口端卡紧在一起。

本发明的输送装置可用于以受控速率将多种有益物质（包括药物）输送至当前优选的生物体内环境，例如包括人类在内的温血动物；反刍动物，例如牛和羊；猪类，例如猪和野猪；马等。所述输送装置提供了有益物质的高装载量以及随着时间以有效量（即提供有益效果的量）持续递送。应当理解的是，所述输送装置可以采取各种各样的形状、尺寸和形式，适于将有益的物质输送到使用环境中。例如，作为输送装置制造的样式可分别适用于在肛门直肠通道、宫颈管、人造腺体、阴道、皮下或腹腔植入物等中释放有益物质。分娩装置可用于医院、疗养院、门诊部、病房、兽医诊所、农场、动物园和其他使用环境。

实施例1

图2是描绘了包含50％Multiwax 180-M和50％Multiwax X-145a的“混合”蜡密封件，在1.3mm至2.5mm不同厚度之间，从直径为0.4mm和长度为2.54mm的出口通道内部破裂压力图。这些厚度为1.3mm的密封件破裂压力值始终约为1.6kg / cm ²。

因此，直径为0.4mm且长度为2.5mm的出口通道，和1.3mm厚的密封件，以达到约1.6kg / cm ²的内部压力能使密封件破裂。

实施例2

图1显示了使用不同直径和2.5mm的长度出口通道对水扩散的影响图。各装置的观察结果显示，在具有1.3mm直径通道的所有装置中，制剂中有益物质因为进了少量的水而变成白色。在所有具有约0.4mm的出口通道直径的装置中，有益物质仍然保持透明。

因此，直径为0.4 mm的出口孔径可以使有益物质从隔室以足够的体积流量向外排出，以基本上防止外部液体扩散回隔室内。

本发明的新型装置在液体使用环境中使用时能获得精确的释放速率，同时保持装置的完整性和装置内液敏有益物质的稳定性。通过应用当前优选实施例已经描述并指出了本发明的特征，应该理解，本领域技术人员可以在不脱离本发明思路的前提下对所示和描述的装置进行各种修改、改变、添加和精简。

Claims (10)

1.用于向动物输送有益物质的新型植入系统，包括以下步骤：制造一种装置，该装置包含一个壳体，该壳体有一个不能渗透液体的壁，有益物质容纳在壳体内部，还有一个用于连接壳体内部和外部环境的出口通道，当该装置植入到使用环境时壳体内还有用于增加压力的能量来源，以及在制备时用一种密封材料封住出口通道。

2.当壳体内部压力增至预定压力时，密封材料被排出通道，从而打开出口通道以便输送出有益物质。

3.根据权利要求1所述的系统，其特征在于：所述的密封材料被放置在所述壳体内部的上方、出口通道的端部。

4.根据权利要求1所述的系统，其特征在于：所述的密封是用含蜡的密封材料来实施的，所述的蜡是微晶石蜡或多种不同蜡的混合物。

5.根据权利要求1所述的系统，其特征在于：所述不同的蜡具有不同的硬度。

6.根据权利要求1所述的系统，其特征在于：所述装置中的出口通道直径为0.25至0.55mm。

7.根据权利要求1所述的系统，其特征在于：所述装置中的出口通道长度为1.5至3.5mm。

8.根据权利要求1所述的系统，其特征在于：所述装置中的壳体内部置有渗透驱动剂，用于增加壳体内部压力。

9.一种使用权利要求1所述系统的方法，其特征在于：所述密封材料保持出口通道密封，直到由能量源产生的压力超过预定压力，使得密封材料经出口通道排出为止，在所述密封材料已从出口通道排出后，所述有益物质经出口通道被持续地输送到液体使用环境中。

10.一种用于将有益物质输送到液体使用环境中的装置的制造方法，该方法包括以下步骤：

制备有益物质不可渗透的第一部分壁，其包括有益物质输送孔；

用可移除的密封材料对有益物质输送孔的内端密封；

制备液体可渗透的第二部分壁；

将有益物质充填到第一部分壁内；

将至少一个可膨胀驱动剂充填在第二部分壁内；

将第一部分壁紧固到第二部分壁；

所述用密封材料对有益物质输送孔的内端密封的步骤，包括在有益物质输送孔的内端上方形成蜡封。

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