JP7266530B2 - エラフィブラノールのようなPPARアゴニスト及びアセチルCoAカルボキシラーゼ(ACC)を含む組合せ - Google Patents
エラフィブラノールのようなPPARアゴニスト及びアセチルCoAカルボキシラーゼ(ACC)を含む組合せ Download PDFInfo
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- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
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- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
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- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
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- A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
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Description
本発明は:
(i)PPARアゴニスト、特に化学式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩:
Y1はハロゲン、Ra、又はGa-Ra基を表し;
AはCH=CH又はCH2-CH2基を表し;
Y2はGb-Rb基を表し;
Ga及びGbは、同一であるか、又は異なって、酸素又は硫黄原子を表し;
Raは水素原子、非置換(C1~C6)アルキル基、(C6~C14)アリール基又は1つ以上のハロゲン原子で置換されている(C1~C6)アルキル基、(C1~C6)アルコキシ若しくは(C1~C6)アルキルチオ基;(C3~C14)シクロアルキル基、(C3~C14)シクロアルキルチオ基又は複素環基を表し;
Rbは少なくとも-COORc基で置換された(C1~C6)アルキル基を表し、Rcは水素原子、又は1つ以上のハロゲン原子で置換されている、若しくはされていない(C1~C6)アルキル基、(C3~C14)シクロアルキル基、又は複素環基を表し;
Y4及びY5は、同一であるか、又は異なって、1つ以上のハロゲン原子で置換されている、若しくはされていない(C1~C6)アルキル基、(C3~C14)シクロアルキル基又は複素環基を表す。]、並びに
(ii)抗NASH、抗線維化又は胆汁うっ滞抑制剤
を含む組合せ物に関する。
Y1はハロゲン、Ra又はGa-Ra基を表し;
AはCH=CH基を表し;
Y2はGb-Rb基を表し;
Ga及びGbは、同一であるか、又は異なっているが、酸素又は硫黄の原子を表し;
Raは、(C1~C6)アルキル又は(C3~C14)シクロアルキル基、特に1つ以上のハロゲン原子により置換されている、若しくは置換されていない(C1~C6)アルキル又は(C3~C14)シクロアルキル基を表し;
Rbは、-COOR3基により置換されている(C1~C6)アルキル基を表し、Rcは水素原子又は1~4炭素原子を有するアルキル基を表し;並びに
Y4及びY5は、独立して(C1~C4)アルキル基を表す。
Y1はRa又はGa-Ra基を表し;
AはCH2-CH2基を表し;
Y2はGb-Rb基を表し;
Gaは酸素又は硫黄の原子を表し、Gbは酸素原子を表し;
Raは、(C1~C6)アルキル又は(C3~C14)シクロアルキル基を表し;
Rbは、少なくとも-COORc基により置換されている(C1~C6)アルキル基を表し、Rcは水素原子又は(C1~C4)アルキル基を表し;並びに
Y4及びY5は、独立して(C1~C4)アルキル基を表す。
Y1はハロゲン原子又はRa若しくはGa-Ra基を表し;
AはCH2-CH2基を表し;
Y2はGb-Rb基を表し;
Gaは酸素又は硫黄の原子を表し、Gbは酸素原子を表し;
Raは、1つ以上のハロゲン原子で置換されている(C1~C6)アルキル又は(C3~C14)シクロアルキル基を表し;
Rbは、1つ以上のハロゲン原子により置換されているか、又は置換されておらず、少なくとも-COORc基により置換されている(C1~C6)アルキル基を表し、Rcは水素原子又は(C1~C4)アルキル基を表し;並びに
Y4及びY5は(C1~C4)アルキル基を表す。
・アセチルCoAカルボキシラーゼ阻害剤;
・アデノシンA3受容体アゴニスト;
・アルドステロンアンタゴニスト及びミネラルコルチコイドアンタゴニスト
・AMP活性化タンパク質キナーゼ刺激物質
・アミリン受容体アゴニスト及びカルシトニン受容体アゴニスト;
・アンジオポエチン関連タンパク質-3阻害剤
・抗LPS抗体;
・頂端側ナトリウム共依存性胆汁酸輸送体阻害剤;
・無水ベタイン又はRM-003;
・生理活性脂質;
・カンナビノイドCB1受容体アンタゴニスト;
・デュアルカンナビノイドCB1受容体/iNOS阻害剤;
・カスパーゼ阻害剤;
・カテプシン阻害剤;
・CCRアンタゴニスト;
・CCR3ケモカインモジュレータ及びエオタキシン2リガンド阻害剤
・ジアシルグリセロール-O-アシルトランスフェラーゼ(DGAT)阻害剤;
・ジペプチジルペプチダーゼIV(DPP4)阻害剤;
・インスリンリガンド及びインスリン受容体アゴニスト;
・インスリン感受性改善薬及びMCH受容体-1アンタゴニスト
・デュアルNOX1及び4阻害剤のような、NOX(NADPHオキシダーゼ)阻害剤;
・細胞外マトリックスタンパク質モジュレータ;
・ステアロイルCoA不飽和化酵素-1阻害剤/脂肪酸胆汁酸コンジュゲート(FABAC);
・脂肪酸シンターゼ(FAS)阻害剤;
・組換え線維芽細胞成長因子19(FGF-19)タンパク質、又はFGF-19タンパク質の機能的な操作変異体のような線維芽細胞成長因子19(FGF-19)受容体リガンド;
・線維芽細胞成長因子21(FGF-21)タンパク質、又はFGF-21タンパク質の機能的な操作変異体のような線維芽細胞成長因子21(FGF-21)受容体リガンド;
・ファルネソイドX受容体(FXR)アゴニスト;
・ガレクチン3阻害剤;
・グルカゴン様ペプチド-1(GLP-1)類似物及びGLP-1受容体アゴニスト;
・G-タンパク質共役型受容体(GPCR)モジュレータ;
・G-タンパク質共役型受容体84アンタゴニスト、結合組織成長因子リガンド阻害剤及び遊離脂肪酸受容体1アゴニスト、
・ヘッジホッグ細胞シグナル伝達経路阻害剤
・インテグリン阻害剤;
・ケトヘキソキナーゼ阻害剤;
・ロイコトリエン(LT)/ホスホジエステラーゼ(PDE)/リポキシゲナーゼ(LO)阻害剤;
・リジルオキシダーゼ相同体2阻害剤(LOXL2阻害剤);
・マクロライド;
・メチルCpG結合タンパク質2モジュレータ及びトランスグルタミナーゼ阻害剤;
・miRNAアンタゴニスト;
・ミトコンドリア輸送担体ファミリー阻害剤及びミトコンドリアリン酸輸送担体タンパク質阻害剤
・モノクローナル抗体
・ミエロペルオキシダーゼ阻害剤;
・mTORモジュレータ;
・NAD依存性デアセチラーゼサーチュイン刺激物質;PDE5阻害剤
・ニコチン酸受容体(GPR109)アゴニスト
・核内受容体リガンド;
・P2Y13タンパク質アゴニスト;
・フェニルアラニンヒドロキシラーゼ刺激物質;
・プロテアーゼ活性化受容体(PAR)-2アンタゴニスト;
・タンパク質キナーゼモジュレータ;
・PPARアルファアゴニスト;
・PPARガンマアゴニスト;
・PPARデルタアゴニスト;
・PPARアルファ/ガンマアゴニスト;
・PPARアルファ/デルタアゴニスト;
・PPARガンマ/デルタ;
・PPARアルファ/ガンマ/デルタアゴニスト又はPPAR汎アゴニスト;
・Rho関連タンパク質キナーゼ2(ROCK2)阻害剤;
・ナトリウム-グルコース輸送(SGLT)1阻害剤;
・ナトリウム-グルコース輸送(SGLT)2阻害剤;
・ステアロイルCoA不飽和化酵素-1阻害剤
・シグナル調節キナーゼ1(ASK1)阻害剤;
・甲状腺ホルモン受容体β(THR β)アゴニスト;
・Toll様受容体2(TLR-2)アンタゴニスト;
・Toll様受容体4(TLR-4)アンタゴニスト;
・I型ナチュラルキラーT細胞阻害剤;
・チロシンキナーゼ受容体(RTK)モジュレータ;
・尿酸陰イオン交換体1阻害剤及びキサンチンオキシダーゼ阻害剤
・血管接着タンパク質-1(VAP-1)阻害剤;並びに
・ビタミンD受容体(VDR)アゴニスト
を含む。
・アセチルCoAカルボキシラーゼ阻害剤;
・抗LPS抗体;
・頂端側ナトリウム共依存性胆汁酸輸送体阻害剤;
・生理活性脂質;
・カンナビノイドCB1受容体アンタゴニスト;
・デュアルカンナビノイドCB1受容体/iNOS阻害剤;
・カスパーゼ阻害剤;
・カテプシン阻害剤;
・CCRアンタゴニスト;
・ジアシルグリセロール-O-アシルトランスフェラーゼ(DGAT)阻害剤;
・ジペプチジルペプチダーゼIV(DPP4)阻害剤;
・デュアルNOX1及び4阻害剤のような、NOX(NADPHオキシダーゼ)阻害剤;
・細胞外マトリックスタンパク質モジュレータ;
・ステアロイルCoA不飽和化酵素-1阻害剤/脂肪酸胆汁酸コンジュゲート(FABAC);
・組換え線維芽細胞成長因子19(FGF-19)タンパク質、又はFGF-19タンパク質の機能的な操作変異体のような線維芽細胞成長因子19(FGF-19)受容体リガンド;
・線維芽細胞成長因子21(FGF-21)タンパク質、又はFGF-21タンパク質の機能的な操作変異体のような線維芽細胞成長因子21(FGF-21)受容体リガンド;
・ファルネソイドX受容体(FXR)アゴニスト;
・ガレクチン3阻害剤;
・グルカゴン様ペプチド-1(GLP-1)類似物;
・G-タンパク質共役型受容体(GPCR)モジュレータ;
・インテグリン阻害剤;
・ロイコトリエン(LT)/ホスホジエステラーゼ(PDE)/リポキシゲナーゼ(LO)阻害剤;
・マクロライド;
・miRNAアンタゴニスト;
・モノクローナル抗体
・mTORモジュレータ;
・核内受容体リガンド;
・P2Y13タンパク質アゴニスト;
・プロテアーゼ活性化受容体(PAR)-2アンタゴニスト;
・タンパク質キナーゼモジュレータ;
・PPARアルファアゴニスト;
・PPARガンマアゴニスト;
・PPARデルタアゴニスト;
・PPARアルファ/ガンマアゴニスト;
・PPARアルファ/デルタアゴニスト;
・PPARガンマ/デルタ;
・PPARアルファ/ガンマ/デルタアゴニスト又はPPAR汎アゴニスト;
・Rho関連タンパク質キナーゼ2(ROCK2)阻害剤;
・ナトリウム-グルコース輸送(SGLT)2阻害剤;
・シグナル調節キナーゼ1(ASK1)阻害剤;
・甲状腺ホルモン受容体β(THR β)アゴニスト;
・Toll様受容体4(TLR-4)アンタゴニスト;
・チロシンキナーゼ受容体(RTK)モジュレータ;
・血管接着タンパク質-1(VAP-1)阻害剤;並びに
・ビタミンD受容体(VDR)アゴニスト
から選択される。
・アデノシンA3受容体アゴニスト;
・アンジオテンシンII受容体遮断剤;
・形質転換成長因子ベータ2(TGF-β2)を標的にするアンチセンスオリゴヌクレオチド;
・生理活性脂質;
・カスパーゼ阻害剤;
・カンナビノイドCB2受容体模倣薬;
・デュアルファルネソイドX受容体(FXR)/TGR5アゴニスト;
・デュアルNOX1及び4阻害剤のような、NOX(NADPHオキシダーゼ)阻害剤;
・ガレクチン3阻害剤;
・ヘッジホッグ細胞シグナル伝達経路阻害剤
・免疫調節剤;
・インテグリン阻害剤;
・マクロファージマンノース受容体モジュレータ;
・メタロプロテアーゼ-9(MMP-9)刺激物質;
・モノクローナル抗体;
・NF-カッパB阻害剤;
・非ステロイド性抗炎症薬(NSAID);
・PDGFRモジュレータ;
・PPARアルファアゴニスト;
・PPARガンマアゴニスト;
・PPARデルタアゴニスト;
・PPARアルファ/ガンマアゴニスト;
・PPARアルファ/デルタアゴニスト;
・PPARガンマ/デルタ;並びに
・PPARアルファ/ガンマ/デルタアゴニスト又はPPAR汎アゴニスト
を含む。
・形質転換成長因子ベータ2(TGF-β2)を標的にするアンチセンスオリゴヌクレオチド;
・生理活性脂質;
・カスパーゼ阻害剤;
・カンナビノイドCB2受容体模倣薬;
・デュアルファルネソイドX受容体(FXR)/TGR5アゴニスト;
・デュアルNOX1及び4阻害剤のような、NOX(NADPHオキシダーゼ)阻害剤;
・ガレクチン3阻害剤;
・免疫調節剤;
・インテグリン阻害剤;
・マクロファージマンノース受容体モジュレータ;
・メタロプロテアーゼ-9(MMP-9)刺激物質;
・モノクローナル抗体;
・NF-カッパB阻害剤;
・非ステロイド性抗炎症薬(NSAID);
・PDGFRモジュレータ;
・PPARアルファアゴニスト;
・PPARガンマアゴニスト;
・PPARデルタアゴニスト;
・PPARアルファ/ガンマアゴニスト;
・PPARアルファ/デルタアゴニスト;
・PPARガンマ/デルタ;並びに
・PPARアルファ/ガンマ/デルタアゴニスト又はPPAR汎アゴニスト
からなる群から選択される。
・頂端側ナトリウム共依存性胆汁酸輸送体阻害剤(ASBTi);
・胆汁酸;
・カテプシン阻害剤;
・CCRアンタゴニスト;
・CD40阻害剤;
・CD80阻害剤;
・デュアルNOX1及び4阻害剤のような、NOX(NADPHオキシダーゼ)阻害剤;
・ファルネソイドX受容体(FXR)アゴニスト;
・線維芽細胞成長因子(FGF)19リコンビナント;
・フラクタルカインリガンド阻害剤;
・回腸ナトリウム胆汁酸共輸送体阻害剤;
・モノクローナル抗体;
・PPARアルファアゴニスト;
・PPARガンマアゴニスト;
・PPARデルタアゴニスト;
・PPARアルファ/ガンマアゴニスト;
・PPARアルファ/デルタアゴニスト;
・PPARガンマ/デルタ;並びに
・PPARアルファ/ガンマ/デルタアゴニスト又はPPAR汎アゴニスト
を含む。
・頂端側ナトリウム共依存性胆汁酸輸送体阻害剤(ASBTi);
・胆汁酸;
・カテプシン阻害剤;
・CCRアンタゴニスト;
・CD40阻害剤;
・CD80阻害剤;
・NOX(NADPHオキシダーゼ)阻害剤;
・ファルネソイドX受容体(FXR)アゴニスト;
・線維芽細胞成長因子(FGF)19リコンビナント;
・フラクタルカインリガンド阻害剤;
・回腸ナトリウム胆汁酸共輸送体阻害剤;
・モノクローナル抗体;
・PPARアルファアゴニスト;
・PPARガンマアゴニスト;
・PPARデルタアゴニスト;
・PPARアルファ/ガンマアゴニスト;
・PPARアルファ/デルタアゴニスト;
・PPARガンマ/デルタ;
・PPARアルファ/ガンマ/デルタアゴニスト又はPPAR汎アゴニスト
からなる群において選択される。
・成分(i)はエラフィブラノール又はその薬学的に許容される塩であり、
・成分(ii)は、GKT-831、アラムコール、SHP-625、エムリカサン、サログリタザール、IMM-124-E、GS-9674、NGM-282、A-4250、GR-MD-02、GS-4997、F-351、ソリスロマイシン、レモグリフロジン、BTT-1023、IVA-337(ラニフィブラノール)、JKB-121(ナルメフェン)、KD-025、MSDC-0602又はMSDC-0602k、PBI-4050、PEG-FGF21、チペルカスト、VK-2809、MGL-3196、GS-0976、RG-125、ボリキシバット、ピオグリタゾン、セマグルチド、GSK2330672、MBX-8025、CP-640186、セロンセルチブ、GKT-831、PXS-4728A、ビスモデギブ、CF-102(ナモデノソン)、MT-3995(アパラレノン)、イコサペントエチルエステル、KD-025、DUR-928及びゲムカベン、特に、セロンセルチブ、GKT-831、PXS-4728A、アラムコール、PBI-4050、MSDC-0602k、VK-2809、MGL-3196、ビスモデギブ、CF-102(ナモデノソン)、MT-3995(アパラレノン)、JKB-121(ナルメフェン)、エムリカサン、KD-025及びDUR-928から選択される。
・成分(i)はエラフィブラノール又はその薬学的に許容される塩であり、
・成分(ii)は、GKT-831、アラムコール、SHP-625、エムリカサン、サログリタザール、IMM-124-E、GS-9674、NGM-282、A-4250、GR-MD-02、GS-4997、LJN-452、F-351、ソリスロマイシン、レモグリフロジン、BTT-1023、IVA-337(ラニフィブラノール)、JKB-121、KD-025、MSDC-0602、PBI-4050、PEG-FGF21、チペルカスト、VK-2809、MGL-3196、GS-0976、ペンタサ、RG-125、ボリキシバット、ピオグリタゾン、ウルソデオキシコール酸、セマグルチド、GSK2330672及びMBX-8025から、特に、アラムコール、SHP-625、エムリカサン、サログリタザール、IMM-124-E、GS-9674、NGM-282、A-4250、GR-MD-02、GS-4997、LJN-452、F-351、ソリスロマイシン、レモグリフロジン、BTT-1023、IVA-337(ラニフィブラノール)、JKB-121、KD-025、MSDC-0602、PBI-4050、PEG-FGF21、チペルカスト、VK-2809、MGL-3196、GS-0976、RG-125、ボリキシバット、ピオグリタゾン、ウルソデオキシコール酸、セマグルチド、GSK2330672及びMBX-8025から選択される。
・成分(i)はエラフィブラノール又はその薬学的に許容される塩であり、
・成分(ii)は、GKT-831、アラムコール、SHP-625、エムリカサン、サログリタザール、IMM-124-E、GS-9674、NGM-282、A-4250、GR-MD-02、GS-4997、F-351、ソリスロマイシン、レモグリフロジン、BTT-1023、IVA-337(ラニフィブラノール)、JKB-121、KD-025、MSDC-0602、PBI-4050、PEG-FGF21、チペルカスト、VK-2809、MGL-3196、GS-0976、ペンタサ、RG-125、ボリキシバット、ピオグリタゾン、セマグルチド、GSK2330672及びMBX-8025から選択される。
・少なくとも1つのPPAR-アルファアゴニスト;
・少なくとも1つのPPAR-ガンマアゴニスト;
・少なくとも1つのPPAR-デルタアゴニスト;
・少なくとも1つのPPAR-アルファ/デルタデュアルアゴニスト;
・少なくとも1つのPPAR-アルファアゴニスト及び少なくとも1つのPPAR-デルタアゴニスト;
・少なくとも1つのPPAR-アルファ/ガンマデュアルアゴニスト;
・少なくとも1つのPPAR-アルファアゴニスト及び少なくとも1つのPPAR-ガンマアゴニスト;
・少なくとも1つのPPAR-ガンマ/デルタデュアルアゴニスト;
・少なくとも1つのPPAR-ガンマアゴニスト及び少なくとも1つのPPAR-デルタアゴニスト;
・少なくとも1つのPPAR-アルファ/ガンマ/デルタ汎アゴニスト;並びに
・少なくとも1つのPPAR-アルファアゴニスト、少なくとも1つのPPAR-ガンマアゴニスト及び少なくとも1つのPPAR-デルタアゴニスト
である。
α-SMA α平滑筋アクチン
AP-1 活性化タンパク質
ASBTi 頂端側ナトリウム共依存性胆汁酸輸送体阻害剤
ASK1 アポトーシスシグナル調節キナーゼ1
AT1 アンジオテンシンII受容体1型
CLA 共役リノール酸
COPD 慢性閉塞性肺疾患
CTGF 結合組織成長因子
CVC セニクリビロク
DGAT ジアシルグリセロール-O-アシルトランスフェラーゼ
DMSO ジメチルスルホキシド
DPP4 ジペプチジルペプチダーゼ4
ELISA 酵素結合免疫アッセイ
EOB エクセスオーバーブリス
EOBHSA エクセスオーバーブリス最高単剤
FABAC 脂肪酸胆汁酸コンジュゲート
FBS ウシ胎仔血清
FGF 線維芽細胞成長因子
FXR ファルネソイドX受容体
GDF 増殖分化因子
GLP-1 グルカゴン様ペプチド-1
GPCR Gタンパク質共役型受容体
HBV B型肝炎ウイルス
HCV C型肝炎ウイルス
15-HEPE 5-ヒドロキシエイコサペンタエン酸
HIV ヒト免疫不全ウイルス
HSC 肝星細胞
IC50 50%阻害濃度
iNOS 誘導型一酸化窒素合成酵素
IPF 特発性肺性線維症
LO リポキシゲナーゼ
LPS リポ多糖
LT ロイコトリエン
MAPK マイトジェン活性化プロテインキナーゼ
MMP-9 マトリックスメタロプロテアーゼ9
MMPase マトリックスメタロプロテアーゼ
NADPH ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸
NAFLD 非アルコール性脂肪性肝疾患
NASH 非アルコール性脂肪性肝炎
NF-κB 核内因子カッパB
NOX NADPHオキシダーゼ
NSAIDs 非ステロイド性抗炎症剤
PAR プロテアーゼ活性化受容体
PBC 原発性胆汁性胆管炎
PBS リン酸緩衝食塩水
PDE ホスホジエステラーゼ
PDGF 血小板由来成長因子
PFIC3 進行性家族性肝内胆汁うっ滞型3
PFOR ピルベート:フェレドキシン酸化還元酵素
PPAR ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体
PPRE PPAR応答エレメント
PSC 原発性硬化性胆管炎
ROCK Rho関連タンパク質キナーゼ
RTK 受容体チロシンキナーゼ
SGLT ナトリウム-グルコース輸送
STAT 転写のシグナルトランスデューサー及び活性化因子
TGFβ 形質転換成長因子β
TGFBRI TGFβ受容体I型
TGFBRII TGFβ受容体II型
THBS1 トロンボスポンジン1
THRβ 甲状腺ホルモン受容体β
TIMP メタロプロテアーゼ1の組織阻害剤
TLR-4 Toll様受容体4
VAP-1 血管接着タンパク質-1
VDR ビタミンD受容体
材料及び方法
化合物はジメチルスリホキシド(DMSO、Fluka カタログ番号41640)に溶解した。
hHSC培養
ヒト始原肝星細胞(hHSC)(innoprot)を、2%ウシ胎仔血清(FBS、ScienCell カタログ番号0010)、1%ペニシリン/ストレプトマイシン(ScienCell カタログ番号0503)及び星細胞成長補助剤(SteCGS;ScienCell カタログ番号5352)を補充したSTeCM培地(ScienCell カタログ番号5301)で培養した。細胞培養フラスコは、接着をよくするためにポリ-L-リジン(Sigma カタログ番号P4707)で被覆した。
2つの成分組合せマトリックス
これらの実験では、チェッカーボードマトリックスを作成した。ELA及び成分(ii)ストックは、96ウェルプレートの横列(ELA)での5ポイント系列及び縦列(成分(ii))での11ポイント系列でDMSOに連続希釈した。続いて、5×11組合せマトリックスは、すべての単剤濃度を1対1で混合することにより作成した。化合物ごとの試験濃度は、TGF-β1で刺激を受けたHSCモデルにおいてαSMA含有量を測定することにより得られる単剤としてのそれぞれの化合物のそれぞれのIC50に基づいて選択した。
ヒト原発性肝星細胞(hHSC)(Innoprot)は、上記の通り、標準条件下で培養した。続いて、細胞は、ELISAによるαSMAの測定のために96ウェルプレートに2×104細胞/ウェルの密度で蒔いた。次の日、細胞培養培地を取り除き、細胞はPBS(Invitrogen カタログ番号14190)で洗浄した。hHSCは、無血清及び無SteCGS培地において24時間枯渇させた。ELA、成分(ii)及びそれぞれのELA/成分(ii)組合せを用いた処置では、血清枯渇hHSCは、化合物と一緒に1時間プレインキュベートし、続いて無血清及び無SteCGS培地にさらに48時間線維形成促進性刺激TGF-β1(PeproTech カタログ番号100-21、1ng/mL)を添加した。
αSMAのレベルはサンドイッチELISAを使用して測定した。手短に述べれば、ELISAプレートのウェルを先ず、4℃で一晩、捕捉抗体(マウスモノクローナル抗ACTA2、Abnova)で被覆した。PBS+0.2%のTween20での3回洗浄後、PBS+0.2%のBSAからなるブロッキング液を添加して1時間置き、続いて追加の洗浄サイクルにかけた。細胞可溶化物はウェルに移して、室温で2時間捕捉抗体に結合させた。洗浄手順の後、検出抗体(ビオチン化マウスモノクロール抗ACTA2、Abnova)を室温で添加して2時間置き、続いて3回洗浄した。検出では、HRPコンジュゲートストレプトアビジン(R&D System カタログ番号DY998)を先ず室温で30分間適用させた。洗浄後、HRP基質TMB(BD、番号555214)を添加し、室温暗所で7分間インキュベートした。酸化させると、TMBは水溶性の青色反応生成物を形成し、これは硫酸の添加で黄色になり(溶解停止)、分光光度計を使用する450nmでの強度の正確な測定が可能になる。発色は溶解物中に存在するα-SMAの量に正比例する。
3Dヒト肝臓微細組織培養
凍結保存原発性ヒト肝細胞(IPHH_11)及び凍結保存原発性ヒト非実質細胞(NPC、IPHN_11)はBioreclamationIVTから入手した。凍結保存原発性肝星細胞(hHSC)はInnoprotから入手した。3D InSight(商標)ヒト肝臓微細組織(MT-02-302-95;InSphero AG)は、96ウェル懸滴培養プラットホーム(Gravity PLUSTM)においてIPHH_11、IPHN_11及びhHSCを用いて作製した。微細組織形成後、微細組織は微細組織特異的96ウェル培養及びアッセイプラットホーム(Gravity TRAPTM)に移した。さらなる維持及び化合物処理はGravity TRAPTMプレートで実施した。組織形成後、3D微細組織は、加湿5%CO2細胞培養インキュベーターにおいて37℃で4日間、3D InSight(商標)ヒト肝臓維持培地-INF(hLiMM CS-07-001b-01;InSphero AG)で維持した。培養培地の半分は2日ごとに補充した。
これらの実験では、チェッカーボードマトリックスを作成した。ELA及び成分(ii)ストックは、96ウェルプレートの横列(ELA)での2ポイント系列及び縦列(成分(ii))での3ポイント系列でDMSOに連続希釈した。続いて、2×3組合せマトリックスは、すべての単剤濃度を1対1で混合することにより作成した。
3D InSight(商標)ヒト肝臓微細組織(InSphero AG)は、上記の通り、標準条件下で培養した。次に、微細組織は、無血清培地において24時間枯渇させた。ELA、成分(ii)及びそれぞれのELA/成分(ii)組合せを用いた処置では、血清枯渇微細組織は、NASH刺激の代謝誘発と化合物の両方で処置し(0日目)続いて3日目にNASH刺激の代謝誘発をさらに3日間更新した。Col1α1の測定用の上澄みは6日目に収穫した。
Col1α1のレベルはサンドイッチELISAを使用して測定した。手短に述べれば、ELISAプレートのウェルを先ず、室温で一晩、捕捉抗体(マウス抗ヒトプロコラーゲンlα1捕捉抗体、「Elisaプロコラーゲンlα1/COLIA1」、DuoSet ELISA、R&D、カタログ番号N°:DY6220-05)で被覆した。PBS+0.05%のTween20での3回洗浄後、PBS+1%のBSAからなるブロッキング液を添加して1時間置き、続いて追加の洗浄サイクルにかけた。培養上澄みはウェルに移して、室温で2時間捕捉抗体に結合させた。洗浄手順の後、検出抗体(ビオチン化ヒツジ抗ヒトプロコラーゲンlα1検出抗体)を室温で添加して2時間置き、続いて3回洗浄した。検出では、HRPコンジュゲートストレプトアビジンを先ず室温で20分間適用させた。洗浄後、HRP基質TMB(BD、番号555214)を添加し、暗所で室温、20分間インキュベートした。酸化されると、TMBは水溶性の青色反応産物を形成し、これは硫酸を添加すると黄色になり(溶解停止)、分光光度計を使用する450nmでの強度の正確な測定が可能になる。発色は上澄みに存在するcol1α1の量に正比例する。
THP-1単球のマクロファージへの分化
THP-1単球(ECACC 番号88081201)を、10%のSVFを補充したRPMI1640(Gibco、21875)中の384ウェルプレートにおいてウェルあたり25550細胞の密度で播種し、PMA(ホルボール 12ミリステート 13アセテート、Sigma、P8139)を使用して、最終濃度100ng/mlで24時間マクロファージに分化させた。
これらの実験では、チェッカーボードマトリックスを作成した。ELA及び成分ストックは、他の化合物については96ウェルプレートの横列(ELA)での6ポイント系列及び縦列(成分)での10ポイント系列でDMSOに連続希釈した。続いて、6×10組合せマトリックスは、すべての単剤濃度を1対1で混合することにより作成した。
PMAを用いた24時間後、培地は取り除き、無血清RPMIで置き換えた。ELA、成分及びそれぞれのELA/成分組合せを用いた処理では、血清枯渇THP-1マクロファージは化合物と一緒に24時間プレインキュベートし、続いてリポ多糖LPS(100ng/ml、大腸菌055B5、Sigma、L6529)をさらに添加して6時間置いた。
ヒトTNFαは、FRET技術に基づいて、ホモジニアス時間分解蛍光(HTRF)技術(Cisbio 62HTNFAPEG)を使用して上澄みにおいて定量化する。FRET(蛍光共鳴エネルギー移動)は、近接している場合のドナーとアクセプターの2つのフルオロフォアの間でのエネルギー移動に基づいている。生体分子間の分子相互作用は、それぞれのパートナーを蛍光標識に結合させることにより及びエネルギー移動のレベルを検出する(665nm)ことにより評価することが可能である。細胞上澄み、試料又は標準は、HTRF(登録商標)試薬による検出のためにアッセイプレートに直接分注した。HTRFドナー及びアクセプターで標識した抗体は予備混合し、単回分注ステップで添加した。シグナル強度は形成された抗原-抗体複合体の数に、したがって、TNFα濃度に比例している。7ポイント検量線(供給されたヒトTNFαを用いて39pg/ml~2500pg/ml)は、データを4パラメータロジスティックモデルを用いて適合させることにより得られた。
HepG2培養
ヒト肝細胞癌を、10%のウシ胎仔血清(FBS、Gibco カタログ番号10270)、1%のペニシリン/ストレプトマイシン(Gibco カタログ番号15140)、1%のMEN NEAA(Gibco カタログ番号11140)、1%のL-グルタミン(Gibco カタログ番号25030)及び1%のピルビン酸ナトリウム(Gibco カタログ番号11360)を補充したDMEM 4.5g/Lグルコース(Gibco カタログ番号31053)で培養した。
これらの実験では、チェッカーボードマトリックスを作成した。ELA及び成分ストックは、384ウェルプレートの横列(ELA)での5ポイント系列及び縦列(成分)での11ポイント系列でDMSOに連続希釈した。続いて、5×11組合せマトリックスは、すべての単剤濃度を1対1で混合することにより作成した。
オレイン酸(番号O1383)及びパルミチン酸(P0500)はSigmaから購入した。FFAストック液(100mM)は80℃、0.1MのNaOHで調製した。4.5mMのパルミチン酸/10%のウシ胎仔血清(BSA)及び9mMのオレイン酸/10%のBSAの作業液は、55℃水浴において適切な容積のストック液と10%のBSA(無FFA低内毒素;Sigma-Aldrich、Bornem、Belgium)を組み合わせる(15分)ことにより調製した。
HepG2は、脂肪滴含有量を評価するために、384ウェルプレートに40000細胞/ウェルの密度で蒔いた。次の日、細胞培養培地は取り除き、細胞はPBS(Invitrogen カタログ番号14190)で洗浄した。HepG2は無血清培地において24時間枯渇させた。ELA、成分及びそれぞれのELA/成分組合せを用いた処理では、血清枯渇HepG2は化合物と一緒に24時間プレインキュベートし、続いてオレイン酸:パルミチン酸混合物(2対1)を最終濃度0.5mMでさらに添加して24時間置いた。
細胞内脂肪滴含有量を測定するため、細胞を室温に至らせ40μlのPBSで洗浄した。細胞は、40μlの希釈Adipored試薬(200μLのPBSあたり2.5μLのAdipored試薬)(Lonza、Walkersville、MD)と一緒に室温で30分間インキュベートした。蛍光分光器(Spark Tecan カタログ番号30086376 SN番号1801002745)を使用して相対蛍光を測定した(k励起483nmで、k放出580nmで)。分析は4通り実施した。
3D Huh7 スフェロイド培養
凍結保存Huh7はECACCから購入した。細胞は、加湿5%CO2細胞培養インキュベーターにおいて37℃、ULAプレート(Costar)、10%のFBS(Gibco)を含有するウィリアムズ培地(Sigma)で生育した。細胞は5日以内に凝集しスフェロイドを形成した。
これらの実験では、チェッカーボードマトリックスを作成した。ELA及び成分(ii)ストックは、96ウェルプレートの横列(ELA)での2ポイント系列及び縦列(成分(ii))での3ポイント系列でDMSOに連続希釈した。続いて、2×3組合せマトリックスは、すべての単剤濃度を1対1で混合することにより作成した。
3D Huh7 スフェロイドは、上記の通り、標準条件下で培養した。次に、3D Huh7 スフェロイドは、無血清培地において24時間枯渇させた。ELA、成分(ii)及びそれぞれのELA/成分(ii)組合せを用いた処置では、血清枯渇スフェロイドは、代謝NASH刺激と化合物の両方で処理し(0日目)続いて4日目に代謝NASH刺激及び化合物をさらに3日間更新した。スフェロイドは7日目に脂肪蓄積のために染色した。
細胞内脂質蓄積はAdipoRed(商標)アッセイ試薬(Lonza)を使用して定量化した。スフェロイドは、蛍光プレートリーダー(TECAN)を使用して、λexc:485nm及びλem:572nmで蛍光アッセイ定量化に供した。
分化した筋線維芽細胞の異常な持続性は多くの線維性疾患の特徴である。肝損傷に続いて、静止状態HSCは(αSMA)陽性筋線維芽細胞への分化を特徴とする活性化の過程を経る。PPARアゴニストエラフィブラノールは、線維形成促進性サイトカインTGFβ1で活性化されたhHSCにおいて抗線維形成活性を有する(図9)。驚くべきことに、MSDC-0602、PXS-4728、アパラレノン、CF-102(ナモデノソン)、ビスモデギブ、PBI-4050、エムリカサン、DUR-928、VK-2809又はKD-025とエラフィブラノールの組合せは、HSCによるαSMA産生を相乗的に阻害したことを本明細書では明らかにしている(図9)。
材料及び方法
慢性CDAA+1%のコレステロールモデルにおけるエラフィブラノール、OCA及び組合せエラフィブラノール+OCAの評価(12週間)
エラフィブラノール単独、OCA単独及び両方の組合せの予防効果を、CDAA+1%コレステロール食を与えられたラットの線維化NASHモデルにおいて評価した。150~175gのオスウィスターラットに、対照(CSAA)食、CDAA+1%コレステロール食又はエラフィブラノール1、3及び10mg/kg/日、OCA10及び30mg/kg/日若しくは組合せ薬(エラフィブラノール1、3及び10mg/kg/日をOCA10mg/kg/日に組み合わせた)を補充したCDAA+1%コレステロール食を12週間与えた。
組織包埋及び切片化:
肝臓切片は先ずホルマリン4%液中12時間固定した。次に、肝臓片はPBSで30分間洗浄し、エタノール液(70、80、95及び100%エタノールの連続浴槽)中で脱水した。肝臓片はキシレンの3つの異なる浴槽(Sigma-Aldrich、カタログ番号534056)、続いて液体パラフィン(56℃)の2つの浴槽でインキュベートした。次に、肝臓片はHistowax(登録商標)で穏やかに満たされたラック中に入れ組織を完全に覆った。
肝臓切片は、マイヤーヘマトキシリン液(Microm、カタログ番号F/C0303)中で脱パラフィンし、再水和し、3分間インキュベートした。次に、肝臓切片は水ですすぎ、エオシンG(VWR、カタログ番号1.09844.1000)中1分間インキュベートした。切片は水ですすぎ、次に、脱水して、CV Mount培地(Leica、カタログ番号14046430011)を使用してマウントした。
肝臓切片は、0.5%酢酸(Panreac、カタログ番号131008.1611)の浴ですすぐ前に、Fast Green FCF0.1%(Sigma-Aldrich、カタログ番号F7258)の溶液中で脱パラフィンし、再水和し、15分間インキュベートした。次に、肝臓切片は水ですすぎ、飽和水性ピクリン酸(Sigma-Aldrich、カタログ番号P6744)中0.1%シリウスレッド(Direct Red80、Fluka カタログ番号43665)の溶液中30分間インキュベートした。次に切片は脱水し、CV Mount培地(Leica、カタログ番号14046430011)を使用してマウントした。
それぞれの肝臓検体の供給源に盲検の専門家が組織学的検査を実施した。バーチャルスライドは、3D HistechからPannoramic 250スキャナーを使用して作成した。動物ごとに、NASHの主な組織病変を要約するスコアは、NASH臨床研究ネットワーク(Kleiner 2005年、Brunt 1999年)に従って帰属させた。手短に述べれば、脂肪肝、小葉性炎症及び肝細胞バルーニングをスコア化した。NAFLD活性スコア(NASスコア)は、脂肪肝(0~3)、小葉性炎症(0~3)及びバルーニング(0~2)損傷等級付けの非加重合計として個体ごとに確立した。
肝臓コラーゲン含有量は、適切なQuickZymeキット(Total collagen assay、カタログ番号QZB-totcol2)を使用して測定した。アッセイはヒドロキシプロリンの検出に基づいており、これは主にコラーゲンの3重らせんに見出される非タンパク質原性アミノ酸である。したがって、組織加水分解物中のヒドロキシプロリンは組織中に存在するコラーゲンの量の直接的尺度として使用可能である(プロコラーゲン、成熟コラーゲン及びコラーゲン分解産物の区別なし)。
α2Mの血漿濃度は、Abcamキット(カタログ番号ab157730)を製造業者の説明書に従って使用して測定した。手短に述べれば、マイクロプレートにラットα2Mに特異的である抗体をプレコートする。次に、標準、対照及び試料をピペットでウェルに移し、血漿中に存在するα2Mはいずれも固定された抗体が結合する。洗浄後、西洋ワサビペルオキシダーゼ標識二次抗体をウェルに添加する。洗浄に続いて、基質溶液をウェルに添加する。酵素反応は停止液を添加することにより停止させる。450nmで測定した色の強度は最初のステップで結合したα2Mの量に比例している。次に、試料値は検量線から推定する。結果はng/mLで表される。
PIIINPの血漿濃度は、Cloud-Clone Corp社製のELISAアッセイ(カタログ番号SEA573Ra)を製造業者の説明書に従って使用して測定した。マイクロタイタープレートにPIIINPに特異的な抗体をプレコートする。標準又は試料を、PIIINPに特異的なビオチンコンジュゲート抗体と一緒に適切なマイクロタイタープレートウェルに添加する。次に、西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)にコンジュゲートしたアビジンをそれぞれのマイクロプレートウェルに添加しインキュベートする。TMB基質溶液を添加した後、PIIINP、ビオチンコンジュゲート抗体及び酵素コンジュゲートアビジンを含有するウェルのみが色の変化を示す。酵素基質反応は硫酸溶液の添加により終了させ、色の変化は450nm±10nmの波長で分光光度的に測定する。次に試料中のPIIINPの濃度は、試料のODを標準曲線と比較することにより測定する。結果はpg/mLで表される。
全RNAは、RNeasy Miniキット(Qiagen)を製造業者の説明書に従って使用して、ラット肝臓から単離した。全RNAは、1×RTバッファー(Invitrogen)、0.5mMのDTT(Invitrogen)、0.18mMのdNTP(Promega)、200ngのpdN6(Amersham)及び30UのRNアーゼ阻害剤(Promega)中でM-MLV RT(モロニーマウス白血病ウイルス逆転写酵素)(Invitrogen、カタログ番号28025)を使用してcDNAに逆転写した。
結果は以下の表に及び図1~5に報告している。
材料及び方法
化合物はジメチルスルホキシド(DMSO、Fluka、カタログ番号41640)に溶解した。CVCはCLINISCIENCES(Ref:A13643-10、バッチ番号:497223-25-3)から購入した。ベザフィブラートはGenfitで合成した。
ヒト原発性肝星細胞(hHSC)(Innoprot)を、2%のウシ胎仔血清(FBS、ScienCell カタログ番号0010)、1%のペニシリン/ストレプトマイシン(ScienCell カタログ番号0503)及び星状細胞成長栄養補助剤(SteCGS;ScienCell カタログ番号5352)を補充したSTeCM培地(ScienCell カタログ番号5301)で培養した。細胞培養フラスコは付着をよくするためにポリ-Lリジン(Sigma カタログ番号P4707)で被覆した。
2つの成分組合せマトリックス(エラフィブラノール/CVC)
これらの実験では、チェッカーボードマトリックスを作成した。CVC及びエラフィブラノールストックは、96ウェルプレートの横列(エラフィブラノール)での5ポイント系列及び縦列(セニクリビロク)での6ポイント系列でDMSOに連続希釈した。続いて、6×7組合せマトリックスは、すべての単剤濃度を1対1で混合することにより作成した。化合物ごとの試験濃度は、TGF-β1で刺激したHSCモデルにおいてαSMA含有量を測定することにより得られる単剤としてのそれぞれの化合物のそれぞれのIC50に基づいて選択した。
ヒト原発性肝星細胞(hHSC)(Innoprot)は、上記の通り、標準条件下で培養した。続いて、細胞は、ELISAによるαSMAの測定のために96ウェルプレートに2×104細胞/ウェルの密度で蒔いた。
αSMAのレベルはサンドイッチELISAを使用して測定した。手短に述べれば、ELISAプレートのウェルを先ず、4℃で一晩、捕捉抗体(マウスモノクローナル抗ACTA2、Abnova)で被覆した。PBS+0.2%のTween20での3回洗浄後、PBS+0.2%のBSAからなるブロッキング液を添加して1時間置き、続いて追加の洗浄サイクルにかけた。細胞可溶化物はウェルに移して、室温で2時間捕捉抗体に結合させた。洗浄手順の後、検出抗体(ビオチン化マウスモノクロール抗ACTA2、Abnova)を室温で添加して2時間置き、続いて3回洗浄した。検出では、HRPコンジュゲートストレプトアビジン(R&D System カタログ番号DY998)を先ず室温で30分間適用させた。洗浄後、HRP基質TMB(BD、番号555214)を添加し、暗所で室温、7分間インキュベートした。酸化されると、TMBは水溶性の青色反応産物を形成し、これは硫酸を添加すると黄色になり(溶解停止)、分光光度計を使用する450nmでの強度の正確な測定が可能になる。発色は可溶化液に存在するαSMAの量に正比例する。
αSMA ELISAアッセイで得られた値は、先ずTGF-β1対照に対するパーセント阻害に変換した。次に、これらのパーセント阻害を使用して、EOB(エクセスオーバーブリス)を測定して薬剤組合せの相乗効果を明確にした。予測されるブリスアディティビズムスコア(E)は第一に式:
E=(A+B)-(A×B)により測定し、A及びBは所与の用量でのエラフィブラノール(A)(又はベザフィブラート)及びセニクリビロク(B)のパーセント阻害である。同じ用量での組合せCVC/エラフィブラノール(又はベザフィブラート)のブリス予測と観測された阻害の差は「エクセスオーバーブリス」スコアである。
・エクセスオーバーブリススコア>0は、相加的よりも大きな活性を示している(相乗的);及び
・エクセスオーバーブリススコア<0は、組合せが相加的よりも低いことを示している(拮抗的)。
分化した筋線維芽細胞の異常な持続性は多くの線維性疾患の特徴である。
肝損傷に続いて、静止状態のHSCは、(α-SMA)陽性筋線維芽細胞への分化を特徴とする活性化の過程を経る。
結論として、出願者は、ELAとCVCの組合せに思いがけない抗線維化活性を発見した。これらの結果により、式(I)の化合物とCVCの組合せが相乗的であり、線維性疾患のような複数のタイプの疾患において治療効果を提供できることが示唆される。
エラフィブラノールとセロンセルチブ、GKT-831又はGS-0976の組合せの予防効果を、2%のコレステロール、30%の乳脂肪食を補充したコリン欠乏アミノ酸置換食(CDAA)、及び飲料水中高フルクトースコーンシロップ55(最終濃度42g/Lについて55%のフルクトース/45%のグルコース)(Mellsら、J Nutr Biochem 2015年)(CDFF食)を与えたマウスで評価した。生後5~6週間のオスC57BI/6Jマウスに、対照(CSAA)食(n=4)、CDFF(n=12)又はエラフィブラノール(1又は3mg/kg/日)、セロンセルチブ(30mg/kg/日)、GKT-831(60mg/kg/日)若しくはGS-0976(10mg/kg/日)単独で又は組み合わせて補充したCDFF(群あたりn=8)を8週間与えた。
組織包埋及び薄片作製
肝臓薄片はホルマリン4%液で固定した。次に、肝臓片はPBS中で30分間洗浄し、エタノール液で脱水した(70、80、95及び100%エタノールでの連続浴)。肝臓片はキシレン(Honeywell カタログ番号534056)の3つの異なる浴で、続いて液体パラフィン中2つの浴(59℃)でインキュベートした。次に、肝臓片は、組織を完全に覆うためにHistowax(登録商標)で穏やかに満たしたラックに入れた。
肝臓切片は、マイヤーヘマトキシリン液(Microm、カタログ番号F/C0303)中で脱パラフィンし、再水和し、3分間インキュベートした。次に、肝臓切片は水ですすぎ、エオシンY 0.5%アルコール入り(VWR、カタログ番号1.02439.0500)及びエリスロシン0.5%液(VWR、カタログ番号1.15936.0010)中1分間インキュベートし、エタノールですすいだ。次に、切片はサフラニン中2分間インキュベートし、最終的に、脱水して、CV Mount培地(Leica、カタログ番号046430011)を使用してマウントした。
肝臓切片は、0.5%酢酸(Panreac、カタログ番号131008.1611)の浴ですすぐ前に、Fast Green FCF0.1%(Sigma-Aldrich、カタログ番号F7258)の溶液中で脱パラフィンし、再水和し15分間インキュベートした。次に、肝臓切片は水ですすぎ、飽和水性ピクリン酸(Sigma-Aldrich、カタログ番号P6744)中0.1%のシリウスレッド(Direct Red 80、Fluka カタログ番号43665)の溶液中で30分間インキュベートした。次に、切片は脱水して、CV Mount培地(Leica、カタログ番号14046430011)を使用してマウントした。
それぞれの肝臓標本の供給源に盲検の技術者が組織学的検査を実施した。バーチャルスライドは、3D Histech社製のPannoramic250スキャナーを使用して作製した。動物ごとに、NASHの主な組織病変を要約するスコアは、NASH臨床研究ネットワーク(Kleiner 2005年、Brunt 1999年)に従って帰属させた。手短に述べれば、脂肪肝、小葉性炎症及び肝細胞バルーニングをスコア化した。NAFLD活性スコア(NAS)は、脂肪肝(0~3)、小葉性炎症(0~3)及びバルーニング(0~2)損傷等級付けの非加重合計として個体ごとに確立した。
肝臓コラーゲン含有量の測定
肝臓コラーゲン含有量は、適切なQuickZymeキット(Total collagen assay、カタログ番号QZB-totcol2)を使用して測定した。アッセイはヒドロキシプロリンの検出に基づいており、これは主にコラーゲンの3重らせんに見出される非タンパク質原性アミノ酸である。したがって、組織加水分解物中のヒドロキシプロリンは組織中に存在するコラーゲンの量の直接的尺度として使用可能である(プロコラーゲン、成熟コラーゲン及びコラーゲン分解産物の区別なし)。
おおよそ100mgの凍結肝臓組織を、15.4mMのNaN3を含有する150mMのNaClバッファー中で組織ホモジナイザー(Precellys(登録商標)24、Bertin Technologies、France)を用いてホモジナイズした。ホモジネート中の脂質画分はクロロホルム-メタノール(2対1、v/v)で抽出し、続いてトリグリセリドを測定した(Biolabo カタログ番号80019)。
PIIINPの血漿濃度は、Cloud-Clone Corp社製のELISAアッセイ(カタログ番号SEA573Mu)を製造業者の説明書に従って使用して測定した。マイクロタイタープレートは、PIIINPに特異的な抗体でプレコートする。標準又は試料は、PIIINPに特異的なビオチンコンジュゲート抗体付きの適切なマイクロタイタープレートウェルに添加する。次に、西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)にコンジュゲートされたアビジンをそれぞれのマイクロプレートウェルに添加してインキュベートする。TMB基質溶液を添加後、PIIINP、ビオチンコンジュゲート抗体及び酵素コンジュゲートアビジンを含有するウェルのみが色の変化を示す。酵素-基質反応は硫酸溶液を添加することにより終了させ、色変化は450nm±10nmの波長で分光光度的に測定する。次に、試料中のPIIINPの濃度は、試料のODを検量線と比較することにより測定される。結果はpg/mLで表される。
血漿TIMP-1レベルは、R&D Systems社製の定量的サンドイッチELISAアッセイ(カタログ番号MTM100)を、実験プロトコルPRO_LIDO_000020に従って使用して測定した。手短に述べれば、マウスTIMP-1に特異的なモノクローナル抗体をマイクロプレート上にプレコートした。標準、対照及び試料はピペットでウェルに移し、存在するマウスTIMP-1はいずれも固定化された抗体が結合する。非結合基質をいずれも洗い流した後、マウスTIMP-1に特異的な酵素連結ポリクローナル抗体がウェルに添加される。いずれの非結合抗体-酵素試薬を取り除くための洗浄後、基質液をウェルに添加する。酵素反応により青色産物が得られ、これは停止溶液を添加すると黄色に変わる。測定される色の強度は最初のステップで結合しているマウスTIMP-1の量に比例する。次に、試料値は検量線から計算する。結果はpg/mlで表される。
全RNAは、RNeasy Miniキット(Qiagen)を製造業者の説明書に従って使用して、マウス肝臓から単離した。全RNAは、1×RTバッファー(Invitrogen)、0.5mMのDTT(Invitrogen)、0.18mMのdNTP(Promega)、200ngのpdN6(Amersham)及び30UのRNアーゼ阻害剤(Promega)中でM-MLV RT(モロニーマウス白血病ウイルス逆転写酵素)(Invitrogen、カタログ番号28025)を使用してcDNAに逆転写した。
最近の臨床研究では、エラフィブラノール、セロンセルチブ、GKT-831及びGS-0976は、NASH及び線維症エンドポイントで有効性を示してきた。本発明者らは、関連するNASH病理結果に関してその作用を比較し、組合せの治療効果を探したいと望んだ。この目的を達成するため、コレステロール及び乳脂肪を補充したコリン欠乏Lアミノ酸限定食、並びに飲料水中高フルクトースコーンシロップ(CDFF食)をC57BI/6Jマウスに与えることにより、NASHを誘発した。介在群の動物は、全研究期間、エラフィブラノール、セロンセルチブ、GKT-831若しくはGS-0976単独を又はエラフィブラノールと組み合わせて受けた。NASH発症は組織学的及び生化学的測定値並びにNASH病理に関連する経路に関与している遺伝子の肝臓発現により評価した。
Claims (8)
- (i)エラフィブラノール、その薬学的に許容される塩又は溶媒和化合物、並びに
(ii)CP-640186、ゲムカベン、GS-0976及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択されるACC阻害剤
を含む、炎症性、代謝性、線維性又は胆汁うっ滞性疾患を治療するための方法において使用するための、組合せ物。 - 前記組合せ物が、成分(i)及び(ii)並びに薬学的に許容される担体を含む組成物である、請求項1に記載の使用のための組合せ物。
- 前記組合せ物が、連続、分離又は同時使用のための、成分(i)及び(ii)を含むキットである、請求項1又は2に記載の使用のための組合せ物。
- 成分(i)及び(ii)が、持効性及び/又は徐放性放出のために、注射可能な懸濁液、ジェル、オイル、ピル、錠剤、坐薬、粉末、カプセル、エアロゾル、軟膏、クリーム、パッチ、又はガレヌス形態で製剤化された、請求項1~3のいずれか一項に記載の使用のための組合せ物。
- 線維性疾患が、肝臓、腎臓、皮膚、表皮、内皮、筋肉、腱、軟骨、心臓、膵臓、肺、子宮、神経系、精巣、陰茎、卵巣、副腎、動脈、静脈、結腸、腸、胆道、軟部組織、骨髄、関節及び胃線維症、特に肝臓、腸、肺、心臓、腎臓、筋肉、皮膚、軟部組織、骨髄、腸、目及び関節線維症からなる群において選択される、請求項1~4のいずれか一項に記載の使用のための組合せ物。
- 疾患が、代謝性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、薬剤誘発性肝疾患、アルコール誘発性肝疾患、感染病原体誘発性肝疾患、炎症性肝疾患、免疫系機能障害媒介肝疾患、脂質異常症、循環器疾患、再狭窄、シンドロームX、メタボリックシンドローム、糖尿病、肥満、高血圧、慢性胆管症、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、ケロイド、陳旧性心筋梗塞、強皮症/全身性硬化症、炎症性疾患、神経変性疾患、がん、肝臓がん、肝細胞癌、胃腸がん、胃がん、神経線維腫症に伴う髄膜腫、膵内分泌腫瘍、膵外分泌腫瘍、白血病、骨髄増殖性/骨髄異形成疾患、肥満細胞症、皮膚線維肉腫、乳がん、肺がん、甲状腺がん又は結腸直腸がんを含む固形腫瘍、前立腺がん、肝線維症又は硬変症、代謝性疾患誘発性肝線維症又は硬変症、NAFLD誘発性線維症又は硬変症、NASH誘発性線維症又は硬変症、アルコール誘発性肝線維症又は硬変症、薬剤誘発性肝線維症又は硬変症、感染病原体誘発性肝線維症又は硬変症、寄生虫感染による肝線維症又は硬変症、細菌感染による肝線維症又は硬変症、ウイルス感染による線維症又は硬変症、HBV感染による肝線維症又は硬変症、HCV感染による肝線維症又は硬変症、HIV感染による肝線維症又は硬変症、HCV及びHIVの重複感染による肝線維症又は硬変症、放射線又は化学療法誘発性線維症又は硬変症、胆道線維症、慢性胆汁うっ滞性疾患による肝線維症又は硬変症、腸線維症、クローン病誘発性線維症、潰瘍性大腸炎誘発性線維症、腸、線維症、結腸線維症、胃線維症、皮膚線維症、表皮線維症、内皮線維症、強皮症/全身性硬化症による皮膚線維症、肺線維症、慢性炎症性気道疾患につながる肺線維症、喘息、肺気腫、結核、肺性線維症、特発性肺性線維症(IPF)、心臓線維症、腎線維症、腎性全身性線維症、筋線維症、軟部組織、線維症、骨髄線維症、関節線維症(joint fibrosis)、腱線維症、軟骨線維症、膵臓線維症、子宮線維症、神経系線維症、精巣線維症、卵巣線維症、副腎線維症、動脈線維症、静脈線維症、眼線維症、心内膜心筋線維症、縦隔線維症、骨髄線維症、後腹膜線維症、進行性塊状線維症(炭鉱夫塵肺の合併症)、増殖性線維症、腫瘍性線維形成、着床前後線維症及び石綿症、関節線維症(arthrofibrosis)、癒着性関節包炎からなる群において選択される、請求項1~4のいずれか一項に記載の使用のための組合せ物。
- 疾患が、代謝性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、薬剤誘発性肝疾患、アルコール誘発性肝疾患、感染病原体誘発性肝疾患、炎症性肝疾患、免疫系機能障害媒介肝疾患、脂質異常症、循環器疾患、再狭窄、シンドロームX、メタボリックシンドローム、糖尿病、肥満、高血圧、慢性胆管症、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、肝臓がん、肝細胞癌、胃腸がん、胃がん、結腸直腸がん、代謝性疾患誘発性肝線維症又は硬変症、NAFLD誘発性線維症又は硬変症、NASH誘発性線維症又は硬変症、アルコール誘発性肝線維症又は硬変症、薬剤誘発性肝線維症又は硬変症、感染病原体誘発性肝線維症又は硬変症、寄生虫感染による肝線維症又は硬変症、細菌感染による肝線維症又は硬変症、ウイルス感染による線維症又は硬変症、HBV感染による肝線維症又は硬変症、HCV感染による肝線維症又は硬変症、HIV感染による肝線維症又は硬変症、HCV及びHIVの重複感染による肝線維症又は硬変症、放射線又は化学療法誘発性線維症又は硬変症、胆道線維症、慢性胆汁うっ滞性疾患による肝線維症又は硬変症、腸線維症、クローン病誘発性線維症、潰瘍性大腸炎誘発性線維症、腸、線維症、結腸線維症、胃線維症、肺線維症、慢性炎症性気道疾患につながる肺線維症、喘息、肺気腫、結核、肺性線維症、特発性肺性線維症(IPF)からなる群において選択される、請求項1~4のいずれか一項に記載の使用のための組合せ物。
- 疾患が、原発性硬化性胆管症(PSC)、原発性胆汁性胆管炎(PBC)、胆道閉鎖、進行性家族性胆内胆汁うっ滞症3型(PFIC3)及びCOPDからなる群から選択される、請求項1~4のいずれか一項に記載の使用のための組合せ物。
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