CN114126603A - 用核黄素或dha降低艾拉弗德的病毒活性 - Google Patents
用核黄素或dha降低艾拉弗德的病毒活性 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114126603A CN114126603A CN202080049085.6A CN202080049085A CN114126603A CN 114126603 A CN114126603 A CN 114126603A CN 202080049085 A CN202080049085 A CN 202080049085A CN 114126603 A CN114126603 A CN 114126603A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- dha
- riboflavin
- group
- carbon atoms
- different
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 title claims abstract description 80
- AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N D-Lyxoflavin Natural products OCC(O)C(O)C(O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 40
- 229960002477 riboflavin Drugs 0.000 title claims abstract description 40
- 235000019192 riboflavin Nutrition 0.000 title claims abstract description 39
- 239000002151 riboflavin Substances 0.000 title claims abstract description 39
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 title description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- 241000282412 Homo Species 0.000 claims description 7
- 241001515965 unidentified phage Species 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 1
- 241000701533 Escherichia virus T4 Species 0.000 abstract description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 15
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 abstract description 11
- 230000002411 adverse Effects 0.000 abstract description 2
- 244000005709 gut microbiome Species 0.000 abstract description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 abstract 1
- MBMBGCFOFBJSGT-KUBAVDMBSA-N all-cis-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCC(O)=O MBMBGCFOFBJSGT-KUBAVDMBSA-N 0.000 description 81
- 235000020669 docosahexaenoic acid Nutrition 0.000 description 41
- 229940090949 docosahexaenoic acid Drugs 0.000 description 40
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 description 8
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 6
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 230000001188 anti-phage Effects 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- AFLFKFHDSCQHOL-IZZDOVSWSA-N gft505 Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1C(=O)\C=C\C1=CC(C)=C(OC(C)(C)C(O)=O)C(C)=C1 AFLFKFHDSCQHOL-IZZDOVSWSA-N 0.000 description 3
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 2
- 229950001279 elafibranor Drugs 0.000 description 2
- 235000014106 fortified food Nutrition 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000009630 liquid culture Methods 0.000 description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DVSZKTAMJJTWFG-SKCDLICFSA-N (2e,4e,6e,8e,10e,12e)-docosa-2,4,6,8,10,12-hexaenoic acid Chemical compound CCCCCCCCC\C=C\C=C\C=C\C=C\C=C\C=C\C(O)=O DVSZKTAMJJTWFG-SKCDLICFSA-N 0.000 description 1
- GZJLLYHBALOKEX-UHFFFAOYSA-N 6-Ketone, O18-Me-Ussuriedine Natural products CC=CCC=CCC=CCC=CCC=CCC=CCCCC(O)=O GZJLLYHBALOKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 108010082495 Dietary Plant Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 229920001732 Lignosulfonate Polymers 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 108091005461 Nucleic proteins Proteins 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 229930003471 Vitamin B2 Natural products 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- PPQRONHOSHZGFQ-LMVFSUKVSA-N aldehydo-D-ribose 5-phosphate Chemical compound OP(=O)(O)OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PPQRONHOSHZGFQ-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 235000004251 balanced diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- KAUVQQXNCKESLC-UHFFFAOYSA-N docosahexaenoic acid (DHA) Natural products COC(=O)C(C)NOCC1=CC=CC=C1 KAUVQQXNCKESLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940127256 dual PPAR α/δ agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000020509 fortified beverage Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000007887 hard shell capsule Substances 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 235000021056 liquid food Nutrition 0.000 description 1
- 230000001320 lysogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002101 lytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007886 soft shell capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 210000002845 virion Anatomy 0.000 description 1
- 235000019164 vitamin B2 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011716 vitamin B2 Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
- A61K31/202—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having three or more double bonds, e.g. linolenic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/525—Isoalloxazines, e.g. riboflavins, vitamin B2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Virology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
本发明涉及作为抗病毒剂的艾拉弗德与核黄素或DHA的组合。与未治疗的对照相比，艾拉弗德与核黄素的组合或艾拉弗德与DHA的组合逆转了被艾拉弗德增加的大肠杆菌上的噬菌体T4滴度。因此，这些组合减少了艾拉弗德对肠道微生物菌群的不利副作用。
Description
技术领域
本发明涉及用核黄素或二十二碳六烯酸(docosahexaenoic acid,DHA)降低由艾拉弗德(elafibranor)诱导的噬菌体T4滴度。首次检测到了艾拉弗德与核黄素的组合或艾拉弗德与DHA的组合的效应。
背景技术
病毒是由核酸和蛋白质组成的粒子，其需要活细胞来复制和繁殖。细菌噬菌体或简单噬菌体是感染细菌的病毒。它们非常特异，不能感染人类或其他真核细胞。在裂解周期期间，噬菌体感染细菌细胞；然后它使用宿主细胞的复制和翻译机制进行复制和裂解，从而导致新的噬菌体释放到环境中。
噬菌体T4是专性裂解和大肠杆菌(Escherichia coli,E.coli)特异性的。此外，它具有关于大肠杆菌的窄宿主范围(Cieplak等人，2018.Gut Microbes.9(5):391-399)。
噬菌体T4是人类的肠道常驻者，并且可以以高达105PFU/ml的剂量口服施用而无副作用(Bruttin等人，2005Antimicrob Agents Chemother.49(7):2874-8)。
艾拉弗德是一种双重PPARα/δ激动剂(Ratziu等人，Gastroenterology 150,1147-1159,2016)，其结构如下所示。
目前正在III期人体试验中评估其对非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholicsteatohepatitis,NASH)的可能治疗(RESOLVE-IT，https://clinicaltrials.gov/ct2/ show/NCT02704403)。据报道，它还对血糖、甘油三酯和胆固醇的血清水平具有有益的影响。出乎意料的是，在大肠杆菌感染测定中，艾拉弗德增加了噬菌体T4的滴度。期望有减少或消除艾拉弗德的这种副作用的方法。
发明内容
已经发现核黄素和DHA两者都具有抗噬菌体活性，并且因此可用于预防或控制噬菌体感染，例如使用艾拉弗德时观察到的那些噬菌体感染。此外，我们已经证明，当药物艾拉弗德与核黄素或DHA一起施用时，艾拉弗德不再增加噬菌体T4滴度。此外，核黄素和/或DHA改善了艾拉弗德对肠道微生物菌群的预期不利副作用，即增加大肠中的噬菌体滴度。
因此，本发明的一个实施方式是一种通过向有需要的动物，包括人，施用抗噬菌体有效量的核黄素和/或DHA来治疗、预防和/或减轻噬菌体感染效应的方法。在一些实施方式中，所靶向的噬菌体是T4。
本发明的另一个实施方式是一种治疗、预防和/或减轻动物，包括人中的噬菌体感染效应的方法，所述噬菌体感染与施用根据式I的化合物、旋光异构体、几何异构体、外消旋体、互变异构体、盐或它们的混合物相关联：
其中：
X1是卤素、R1或-G1-R1；
X2是氢、羟基或未经取代的烷氧基；
X3是-R3或-G3-R3；
X4是-R4或-G4-R4；
X5是-R5或-G5-R5；
X6是氧；
R1、R3和R5为相同或不同的，是具有一个至七个碳原子的未经取代的烷基；
R4是具有有一个至七个被第1组取代基取代的碳原子的烷基；
G1、G3、G4、和G5为相同或不同的，是氧或硫，其中X1、X3、X4和X5中的至少一者分别是G1R1、G3R3、G4R4和G5R5，所述第I组取代基选自由以下项组成的组：-COOR6和-CONR6R7，其中R6和R7为相同或不同的，是氢或具有一个至七个碳原子的未经取代的烷基、。
本发明的一个实施方式是一种包含式1化合物和核黄素和/或DHA的组合物。另一个实施方式是DHA或核黄素用于降低在动物，包括人中观察到的T4噬菌体活性的用途，这可能与施用式1化合物有关，也可能与施用式1化合物无关。
在优选的实施方式中，式I化合物是艾拉弗德或其盐。
本发明的另一个实施方式是一种降低与艾拉弗德疗法相关联的噬菌体滴度的方法，所述方法包括向正在经历艾拉弗德疗法的人施用核黄素和/或DHA。在一些实施方式中，正在经历这种治疗的动物，包括人，具有非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fattyliver disease,NALFD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、高血糖症、高胆固醇水平和/或高甘油三酯血清水平的症状。
本发明的另一个实施方式是核黄素用于降低与艾拉弗德疗法相关联的T4滴度的用途。本发明的又一个实施方式是DHA用于降低与艾拉弗德疗法相关联的T4滴度的用途。本发明的又一个实施方式是核黄素和DHA用于降低与艾拉弗德疗法相关联的T4滴度的用途。
在本发明的又一个实施方式中，动物，包括人没有表现出需要艾拉弗德疗法的疾病的症状，但是表现出胃肠道中T4滴度升高的症状。这些症状可包括肠道不适、腹泻、痉挛，并且可归因于对肠道中微生物菌群自然群体的破坏。
附图说明
图1：将噬菌体T4和宿主细菌大肠杆菌613以0.01的MOI混合，并在不含化合物(对照)、或含有艾拉弗德(DSM 1，0.02mg/ml)、含有核黄素(DSM5，0.02mg/ml)、含有DHA(DSM 8，0.02mg/ml)、或含有艾拉弗德与核黄素(DSM 15，各自为0.02mg/ml)一起或含有艾拉弗德与DHA(DSM 18，各自为0.02mg/ml)一起的情况下于30℃孵育3小时。给出了噬菌体粒子的数量(PFU)。实验是一式三份进行的。
图2：将噬菌体T4和宿主细菌大肠杆菌613以1000/1的MOI混合，并在不含化合物(对照)、或含有艾拉弗德(DSM 1，0.02mg/ml)、含有DHA(DSM 8，0.02mg/ml)、或含有艾拉弗德与DHA(DSM 18，各自为0.02mg/ml)一起的情况下于30℃孵育3小时。给出了噬菌体粒子的数量(PFU)。实验是一式三份进行的。
定义
艾拉弗德是如下所示的式1化合物：
“T4噬菌体”是指感染大肠杆菌的双链DNA噬菌体。
“核黄素”包括各种形式的维生素B2，包括核糖-5-磷酸。
“DHA”包括各种形式的DHA，包括乙酯。
“共同施用”是指式1化合物和核黄素和/或DHA同时施用或彼此在4小时内施用。在优选实施方式中，它们以相同的剂型或分开的剂型同时施用。
剂量
推荐的每日剂量是监管机构允许的核黄素或DHA的最大剂量。表现出抗T4噬菌体效应有效的剂量可以改变。
对于DHA，(基于制剂中纯DHA的量)，人的剂量将是至少500mg/天，优选至少1克/天，更优选2克/天至3克/天，但是可以施用更多。DHA没有由于毒性考虑导致的上限，因此可以在不考虑安全性的情况下施用超过2克/天的量。基于人类考虑，其中人类被认为体重为70千克，对于动物，剂量可以根据动物的体重进行调整。在另一个实施方式中，动物或人的剂量是超生理剂量，该超生理剂量是高于每日所需的DHA量的剂量。
对于核黄素，一个人的营养需求是1.6mg/天，因此根据本发明的推荐剂量将是1-100mg/天，超过了均衡饮食中正常摄入的剂量(1.6mg/天)。对于非人动物，根据本发明的量将比动物的正常日需求量高1-100mg。对于摄入的核黄素在有毒之前的量的上限非常高，因此这些量在人类或动物的安全极限内。
在另一个实施方式中，施用超生理剂量的DHA和核黄素两者，该超生理剂量是高于动物的正常日需求量的量。
艾拉弗德是针对正在治疗的特定病症以本领域已知的剂量施用的。在一个实施方式中，为了与艾拉弗德组合使用，制剂包含艾拉弗德和核黄素和/或DHA。在另一个实施方式中，向正在接受艾拉弗德的动物，包括人施用一定剂量的艾拉弗德和分开剂量的核黄素和/或DHA。该分开的剂量可以是同时施用的，或者该分开的剂量可以在同一天中的不同时间施用。
制剂
本发明的组合物优选为营养组合物形式，例如强化食品、强化饲料或强化饮料，或为强化液体食品/饲料(例如饮料或小丸)，用于包括人类在内的动物的丸剂或胶囊剂的形式。
非人动物，包括伴侣动物(例如狗、猫、和马)和为产奶而饲养的动物(例如奶牛、水牛、绵羊和山羊)，也可能出现NALFD和/或NASH的症状。此外，这些动物还可能表现出与影响其正常微生物菌群的高T4活性有关的胃部症状。
根据本发明的膳食和药物组合物可以为适用于向包括人体在内的动物机体施用的任何盖仑剂型，尤其是常规用于口服施用的任何形式，例如为固体形式，例如食品或饲料(用于食品或饲料的添加剂/补充剂)、食品或饲料预混料、强化食品或饲料、片剂、丸剂、颗粒剂、糖衣丸、胶囊剂和泡腾制剂(例如粉剂和片剂)；或为液体形式，例如溶液剂、乳剂或混悬剂，如例如饮料、糊剂和油性混悬剂。糊剂可封装在硬壳或软壳胶囊中，由此所述胶囊的特征为例如具有(鱼、猪、家禽、牛)明胶、植物蛋白或木质素磺酸盐的基质。其他应用形式的示例是用于经皮、肠胃外或注射施用的形式。膳食和药物组合物可以呈受控(延缓)释放制剂的形式。
实施例
核黄素或DHA逆转了艾拉弗德的抗噬菌体活性
方法：
艾拉弗德(GFT505，CAS号923978-27-2)来自BioVision,Inc.(San Francisco,California,USA)。核黄素(CAS号83-88-5)和二十二碳六烯酸(DHA，CAS号6217-54-5)来自DSM Nutritional Products Ltd(Kaiseraugst,Switzerland)。所有储备溶液都是在20mg/ml DMSO中。所有化合物都是以0.02mg/ml的最终浓度使用的。
使大肠杆菌在液体LB(溶源性肉汤)培养基中生长。将噬菌体T4和宿主细菌大肠杆菌以0.01的感染复数(每个感染细胞的病毒粒子数，MOI)混合，并有或没有化合物的情况下于30℃孵育3小时，如图1所示。通过在琼脂上铺板来测定噬菌体粒子的数量(PFU)。
结果：
在MOI为0.01的大肠杆菌的液体培养物中测试单独的艾拉弗德或艾拉弗德与核黄素或DHA的组合对噬菌体T4滴度的影响，之后在琼脂平板上进行噬斑测定以对PFU进行计数(图1)。在这些条件下，艾拉弗德显著提高了噬菌体T4的PFU。与未治疗的对照相比，核黄素或DHA降低了噬菌体T4的PFU。在艾拉弗德和核黄素的组合的情况下，噬菌体T4的PFU被恢复至对照水平。在艾拉弗德与DHA的组合的情况下，噬菌体T4的PFU甚至被降低到了由单独的DHA显示出的水平(图1)。
在MOI为100/1的大肠杆菌的液体培养物中，测试了单独的艾拉弗德或与核黄素或二十二碳六烯酸组合的艾拉弗德对噬菌体T4滴度的影响，之后在琼脂平板上进行噬斑测定以对PFU进行计数(图1)。在这些条件下，艾拉弗德显著提高了噬菌体T4的PFU。与未治疗的对照相比，核黄素或DHA降低了噬菌体T4的PFU。在艾拉弗德和核黄素的组合的情况下，噬菌体T4的PFU被恢复至对照水平。在艾拉弗德与DHA的组合的情况下，噬菌体T4的PFU甚至被降低到了由单独的DHA显示出的水平(图1)。
当MOI为1000/1时，艾拉弗德与DHA的组合使噬菌体滴度恢复至对照水平(图2)。
总的来说，核黄素或DHA抵消了艾拉弗德对噬菌体T4滴度的影响，由此MOI是关键参数。
因此，核黄素以及DHA可有助于在用艾拉弗德治疗的患者中维持关于噬菌体滴度的健康肠道微生物菌群。
Claims (8)
1.一种治疗、预防或减轻有需要或有风险的动物，包括人中的噬菌体感染的方法，所述方法包括向所述动物施用有效量的核黄素和/或DHA。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述噬菌体感染与施用根据式I的化合物、旋光异构体、几何异构体、外消旋体、互变异构体、盐或它们的混合物相关联：
其中：
X1是卤素、R1或-G1-R1；
X2是氢、羟基或未经取代的烷氧基；
X3是-R3或-G3-R3；
X4是-R4或-G4-R4；
X5是-R5或-G5-R5；
X6是氧；
R1、R3和R5为相同或不同的，是具有一个至七个碳原子的未经取代的烷基；
R4是具有有一个至七个被第1组取代基取代的碳原子的烷基；
G1、G3、G4、和G5为相同或不同的，是氧或硫，其中X1、X3、X4和X5中的至少一者分别是G1R1、G3R3、G4R4和G5R5，所述第I组取代基选自由以下项组成的组：-COOR6和-CONR6R7，其中R6和R7为相同或不同的，是氢或具有一个至七个碳原子的未经取代的烷基，所述方法包括：
向所述动物，包括人共同施用抗噬菌体有效量的DHA或核黄素。
3.根据权利要求2所述的方法，其中式1化合物是艾拉弗德。
4.DHA和/或核黄素用于治疗、预防或减轻动物，包括人中的噬菌体感染的用途。
5.根据权利要求4所述的用途，其中所述感染与施用根据式I的化合物、旋光异构体、几何异构体、外消旋体、互变异构体、盐或它们的混合物相关联：
其中：
X1是卤素、R1或-G1-R1；
X2是氢、羟基或未经取代的烷氧基；
X3是-R3或-G3-R3；
X4是-R4或-G4-R4；
X5是-R5或-G5-R5；
X6是氧；
R1、R3和R5为相同或不同的，是具有一个至七个碳原子的未经取代的烷基；
R4是具有有一个至七个被第1组取代基取代的碳原子的烷基；
G1、G3、G4、和G5为相同或不同的，是氧或硫，其中X1、X3、X4和X5中的至少一者分别是G1R1、G3R3、G4R4和G5R5，所述第I组取代基选自由以下项组成的组：-COOR6和-CONR6R7，其中R6和R7为相同或不同的，是氢或具有一个至七个碳原子的未经取代的烷基。
6.根据权利要求5所述的用途，其中所述化合物是艾拉弗德。
7.一种组合物，所述组合物包含根据式1的化合物或旋光异构体、几何异构体、外消旋体、互变异构体、盐或它们的混合物，以及核黄素或DHA；
其中：
X1是卤素、R1或-G1-R1；
X2是氢、羟基或未经取代的烷氧基；
X3是-R3或-G3-R3；
X4是-R4或-G4-R4；
X5是-R5或-G5-R5；
X6是氧；
R1、R3和R5为相同或不同的，是具有一个至七个碳原子的未经取代的烷基；
R4是具有有一个至七个被第1组取代基取代的碳原子的烷基；
G1、G3、G4、和G5为相同或不同的，是氧或硫，其中X1、X3、X4和X5中的至少一者分别是G1R1、G3R3、G4R4和G5R5，所述第I组取代基选自由以下项组成的组：-COOR6和-CONR6R7，其中R6和R7为相同或不同的，是氢或具有一个至七个碳原子的未经取代的烷基。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中所述式1化合物是艾拉弗德。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP19185198.9 | 2019-07-09 | ||
| EP19185198 | 2019-07-09 | ||
| PCT/EP2020/066652 WO2021004736A1 (en) | 2019-07-09 | 2020-06-16 | Reducing the viral activity of elafibranor with riboflavin or dha |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN114126603A true CN114126603A (zh) | 2022-03-01 |
Family
ID=67220722
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202080049085.6A Pending CN114126603A (zh) | 2019-07-09 | 2020-06-16 | 用核黄素或dha降低艾拉弗德的病毒活性 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20220257550A1 (zh) |
| EP (1) | EP3996698A1 (zh) |
| JP (1) | JP2022540330A (zh) |
| KR (1) | KR20220034163A (zh) |
| CN (1) | CN114126603A (zh) |
| BR (1) | BR112022000175A2 (zh) |
| WO (1) | WO2021004736A1 (zh) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1140992A (zh) * | 1993-10-19 | 1997-01-22 | 拉多帕思有限公司 | 用作抗病毒剂的黄素衍生物 |
| CN103946375A (zh) * | 2011-11-14 | 2014-07-23 | Cj第一制糖株式会社 | 新的分离的具有大肠杆菌特异性杀菌活性的噬菌体和包括其的抗菌组合物 |
| WO2016153948A1 (en) * | 2015-03-20 | 2016-09-29 | Deuterx, Llc | Combination therapy using enantiopure, oxy-substituted, deuterium-enriched 5-(benzyl)-5-deutero-thiazolidine-2, 4-diones for treatment of medical disorders |
| WO2017068069A1 (fr) * | 2015-10-20 | 2017-04-27 | Valbiotis | Composition comprenant un melange de molecules particulieres et utilisation pour agir sur le metabolisme glucidique et/ou lipidique |
| WO2018193006A1 (en) * | 2017-04-18 | 2018-10-25 | Genfit | Combination of elafibranor or derivatives thereof with an anti-nash, anti-fibrotic or anti-cholestatic agent |
-
2020
- 2020-06-16 CN CN202080049085.6A patent/CN114126603A/zh active Pending
- 2020-06-16 WO PCT/EP2020/066652 patent/WO2021004736A1/en unknown
- 2020-06-16 BR BR112022000175A patent/BR112022000175A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2020-06-16 JP JP2021576353A patent/JP2022540330A/ja active Pending
- 2020-06-16 KR KR1020227004094A patent/KR20220034163A/ko unknown
- 2020-06-16 US US17/625,295 patent/US20220257550A1/en active Pending
- 2020-06-16 EP EP20733929.2A patent/EP3996698A1/en not_active Withdrawn
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1140992A (zh) * | 1993-10-19 | 1997-01-22 | 拉多帕思有限公司 | 用作抗病毒剂的黄素衍生物 |
| CN103946375A (zh) * | 2011-11-14 | 2014-07-23 | Cj第一制糖株式会社 | 新的分离的具有大肠杆菌特异性杀菌活性的噬菌体和包括其的抗菌组合物 |
| WO2016153948A1 (en) * | 2015-03-20 | 2016-09-29 | Deuterx, Llc | Combination therapy using enantiopure, oxy-substituted, deuterium-enriched 5-(benzyl)-5-deutero-thiazolidine-2, 4-diones for treatment of medical disorders |
| WO2017068069A1 (fr) * | 2015-10-20 | 2017-04-27 | Valbiotis | Composition comprenant un melange de molecules particulieres et utilisation pour agir sur le metabolisme glucidique et/ou lipidique |
| WO2018193006A1 (en) * | 2017-04-18 | 2018-10-25 | Genfit | Combination of elafibranor or derivatives thereof with an anti-nash, anti-fibrotic or anti-cholestatic agent |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| "A randomised trial of the effect of omega-3 polyunsaturated fatty acid supplements on the human intestinal microbiota", 《GUT》 * |
| 府伟灵: "《现代分子细菌学》", 汕头大学出版社 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BR112022000175A2 (pt) | 2022-02-22 |
| KR20220034163A (ko) | 2022-03-17 |
| JP2022540330A (ja) | 2022-09-15 |
| US20220257550A1 (en) | 2022-08-18 |
| EP3996698A1 (en) | 2022-05-18 |
| WO2021004736A1 (en) | 2021-01-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US9808476B2 (en) | Feed supplement comprising oligosaccharides and medium chain fatty acids | |
| JP5400997B2 (ja) | 哺乳動物の大腸内のガス発生及びこれに起因する腹部症状を回避又は低減するための、鉱物質及び場合によっては酢酸生成菌及び／又は酪酸生成菌からなる組成物の使用 | |
| CN118402616A (zh) | 可提升生物体对金黄色葡萄球菌感染的抵御能力的母乳低聚糖 | |
| WO2014185516A1 (ja) | 反芻動物の乳房炎の予防または治療剤 | |
| US20120328571A1 (en) | Method for Using a Bacillus Subtilis Strain for Prophylaxis and Treatment of Gastro-Intestinal Conditions | |
| De Keyser et al. | Medium‐chain glycerides affect gut morphology, immune‐and goblet cells in post‐weaning piglets: In vitro fatty acid screening with Escherichia coli and in vivo consolidation with LPS challenge | |
| US20240016748A1 (en) | Direct delivery of vitamins to inhibit microbial pathogens | |
| US20140037605A1 (en) | Anticoccidial composition | |
| KR102547039B1 (ko) | 로제부리아 파에시스를 유효성분으로 포함하는 퇴행성 뇌질환 예방 또는 치료용 조성물 | |
| Penna et al. | Up-to-date clinical and experimental basis for the use of probiotics | |
| JP2009155221A (ja) | インターロイキン１２産生促進剤 | |
| CN114126603A (zh) | 用核黄素或dha降低艾拉弗德的病毒活性 | |
| JP2014101305A (ja) | アレルギー改善剤 | |
| EP0914831A2 (en) | Biological product for preventive or therapeutic oral administration against canine parvovirosis | |
| JP2001048796A (ja) | 感染症予防機能及び免疫関連疾患の軽減機能を有する腸内細菌由来乳酸菌エキス及び死菌体粉末とその食品応用 | |
| KR20150091715A (ko) | 감마-리놀렌산을 포함하는 결핵의 치료 및 예방용 항결핵 조성물 | |
| JP2000060541A (ja) | ビフィズス菌増殖促進物質と整腸物質とビフィズス菌製剤 | |
| KR20230097085A (ko) | 항생제에 대한 노출 후 소화관 마이크로바이옴을 재균형화시키기 위한 비타민의 직접 전달 | |
| PL191765B1 (pl) | Produkt doustny do zapobiegania i leczenia zakaźnego zapalenia żołądka i jelit u cieląt | |
| KR20220008218A (ko) | 염증성 장질환 예방 또는 치료용 조성물 | |
| AU2013100230A4 (en) | Combination treatment for rheumatic disorders | |
| JP3602586B2 (ja) | 餌料用組成物 | |
| KR101762798B1 (ko) | 아교 추출물을 포함하는 살모넬라균에 대한 항균용 약학적 조성물 | |
| NL7905345A (nl) | Preparaat en werkwijze voor de profylaxe of behande- ling van dysenterie bij varkens. | |
| JPH0748274A (ja) | 養殖漁業における病原微生物感染症の予防並びに治療用飼料の製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20220301 |
|
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |