NL7905345A - Preparaat en werkwijze voor de profylaxe of behande- ling van dysenterie bij varkens. - Google Patents

Description

S 4001-219 * p & c s

Takeda Chemical Industries, Ltd. te Osaka, Japan

Preparaat en werkwijze voor de profylaxe of behandeling van dysenterie bij varkens.

De uitvinding heeft betrekking op de behandeling en profylaxe van dysenterie bij varkens. Dysenterie bij varkens is een epidemische ingewandsziekte, die veroorzaakt wordt door Treponema hyodysenteriae en waarvan een dominant symptoom een bloedige slijmachtige diarree is. Een veel-5 vuldig voorkomen van deze ziekte is waargenomen in de meeste landen waar varkensteelt is en wanneer de ziekte eenmaal is uitgebroken, raakt hij algemeen verspreid in het betrokken gebied en is uiterst moeilijk uit te roeien. Overal waar zodoende grote varkensstapels gehouden worden, wordt de benutting van het voeder zo sterk verminderd, dat ernstige economi-10 sche verliezen ontstaan.

Tot dusver heeft men verschillende middelen toegepast voor de profylaxe en behandeling van dysenterie bij varkens, maar geen daarvan is volledig bevredigend gebleken, omdat sommige ervan niet voldoende werkzaam zijn, terwijl andere ernstige ongewenste neveneffecten vertonen of 15 verdacht worden van onveiligheid, in het bijzonder van carcinogenese.

Bij een tegen de bovenstaande achtergrond ondernomen onderzoek werd verrassenderwijs gevonden, dat carriomycine een uitgesproken profylactische en therapeutische werking op varkensdysenterie vertoont, die met de tot dusver gebruikte middelen nooit verkregen werd. Deze constatering 20 werd gevolgd door verder onderzoek, waarmee de onderhavige uitvinding verder ontwikkeld werd.

De uitvinding verschaft een werkwijze voor de profylaxe of behandeling van varkensdysenterie, waarbij men aan varkens carriomycine of een fysiologisch aanvaardbaar zout daarvan toedient; tevens verschaft de 25 uitvinding een preparaat voor de profylaxe en behandeling van varkens dysenterie, dat carriomycine of een zout daarvan bevat. Verdere voordelen van de uitvinding zullen hieronder duidelijk worden.

Carriomycine is een polyether-antibioticum, dat ook antibioticum T-42082 wordt genoemd en de eigenschappen van de organismen, die dit 30 antibioticum vormen, de werkwijze voor zijn vorming en zijn fysicochemi- sche en antibacteriële, benevens anticoccidiële eigenschappen zijn nader beschreven in bijvoorbeeld het Amerikaanse octrooischrift 4.069.316 en The Journal of Antibiotics (Tokyo), Vol. 31, No. 1, blz. 7-14 (1978).

79053 45

/V

* f - 2

Als een van de carriomycine producerende micro-organismen is Streptomyces hygroscopicus T-42082 gedeponeerd bij het Institute for Fermentation, Osaka, Japan en American Type Culture Collection, Verenigde Staten van Amerika, waar het toegankelijk is onder de nummers IFO-13609 resp.

5 ATCC-31080.

Volgens de uitvinding kan carriomycine toegepast worden als de vrije zuurvorm of in de vorm van een fysiologisch aanvaardbaar zout, bijvoorbeeld een zout met een fysiologisch aanvaardbare base, bijvoorbeeld alkalimetaalzouten (natriumzout, kaliumzout enz.) en aardalkalimetaal-10 zouten (calciumzout enz.).

Het middel van de uitvinding tegen varkensdysenterie van bereid worden door carriomycine of een zout daarvan te verwerken tot doseer-vormen als poeders, stuifpoeders, korrels, tabletten, dranken, capsules · enz. en wel al dan niet met een vast of vloeibaar verdunningsmiddel, of 15 wel door carriomycine of een zout daarvan toe te voegen aan voeder of drinkwater; dit laatste kan direkt geschieden of nadat de actieve verbinding gedispergeerd is in een verdunningsmiddel onder vorming van een voormengsel. Als verdunningsmiddel kan men elk van de bekende fysiologische onschadelijke verdunningsmiddelen toepassen en bij voorkeur ge-20 bruikt men een middel, dat gewoonlijk wordt toegepast als voeder of voe- dercomponent voor varkens. Als vast verdunningsmiddel of drager zijn te noemen gerstebloem, tarwebloem, rijstebloem, maismeel, sojameel, raapkoeken, rijstekaf, rijstzemelen, ontvette rijstzemelen, meel van de Amerikaanse zoete aardappel, aardappelmeel, tao-fu (gegist sojameel), 25 zetmeel, lactose, saccharose, glucose, fructose, gist, verbruikte gist, vismeel, talk, zure witte klei, klei enz.

De vloeibare drager kan bijvoorbeeld water, fysiologische zoutoplossing of een fysiologisch onschadelijk organisch oplosmiddel zijn. Bovendien kunnen ook andere geschikte hulpmiddelen, bijvoorbeeld emulgeermid-30 delen, dispergeermiddelen, suspendeerhulpmiddelen, bevochtigingsmiddelen, geleermiddelen, oplosbaarmakende middelen, enz., in juiste hoeveelheden in het preparaat worden opgenomen. Ook is het mogelijk een conserveermiddel, fungicide, antibioticum, enzympreparaat, Lactobacillus-preparaat, vitaminen, mineralen, aminozuren enz. toe te voegen.

35 De juiste dosering van het middel van de uitvinding tegen varkens dysenterie hangt af van de omstandigheden, de wijze van toediening enz.

In het algemeen wordt carriomycine of een zout daarvan oraal aan varkens 790 53 45 3 ^ toegediend in een hoeveelheid van circa 0,5 - 13 mg per kg lichaamsgewicht en per dag (alle hoeveelheden carriomycine of zouten daarvan worden hier verder uitgedrukt in de vrije zuurvorm). Meer in het bijzonder wordt carriomycine of een zout daarvan voor de profylaxe van varkens-5 dysenterie met voordeel aan varkens, die voor varkensdysenterie gevoelig zijn, toegediend in een dosis van circa 0,5 - 9 mg per kg lichaamsgewicht en per dag. Bij deze toepassing is het geschikt ad libitum aan de varkens een voeder toe te dienen, dat carriomycine of een zout daarvan bezit in een concentratie van circa 2 - 200 gew.dln per miljoen (ppm), bij voor-10 keur circa 10 - 100 ppm. Voor de behandeling van varkensdysenterie wordt het middel van de uitvinding tegen varkensdysenterie bij voorkeur toegediend in een dosis van circa 0,8 - 13 mg carriomycine per kg lichaamsgewicht en per dag. In dit geval is het voordelig aan de met dysenterie geïnfecteerde varkens ad libitum een voeder toe te dienen, dat carrio-15 mycine of een zout daarvan in een concentratie van circa 10 - 500 ppm, in het bijzonder 15 - 150 ppm, bevat.

In vergelijking met andere overeenkomstige middelen bezit het volgens de uitvinding gebruikte carriomycine de volgende gewenste eigenschappen.

20 (A) Carriomycine vertoont een zeer sterke antibiotische werkzaamheid tegen Treponema hyodysenteriae, het varkensdysenterie veroorzakende organisme, welke werking 10 - 100 maal zo sterk is als van andere poly-ether-antibiotica. De gegevens hierover bevestigen de profylactische en therapeutische doeltreffendheid van dit middel tegen varkensdysenterie.

25 De onderstaande tabel toont de minimale remmende concentraties van carrio mycine en andere representatieve polyether-antibiotica tegen het varkensdysenterie veroorzakende organisme, bepaald volgens de methode ter bepaling van de gevoeligheid van Treponema hydrodysenteriae voor geneesmiddelen, zoals voorgesteld door Kashiwazaki c.s. [Proceedings of the 30 82nd General Meeting of Japan Veterinary Society, blz. 101 (1976)].

TABEL· A

Stam .Minimale remmende concentratie (MIC: yug/ml)

Middel MK 1 MK 2 MK 4 OX 1

Carriomysine__0j_l__0^1__0Z1__0,1 35 Lasalocide A__10__10__10__10_

Salinomycine__1__1__0^1__1_

Monensine__1__1__1__1__ 790 53 45 4 % (1) Stammen: Deze stammen behoren tot Treponema hyodysenteriae, geïso leerd uit de bloedige slijmachtige feces van varkens met dysenterie; MK 1, MK 2 en MK 4 werden verkregen in Kyushu District van Japan, terwijl OX 1 verkregen werd in Okinawa, 5 Japan.

(2) Bepaling van antimicrobiële werkzaamheid:

Verdunningsmethode met agar.

(3) Hoeveelheid entmateriaal: g een draadlusje vol met een concentratie van 10 CFU/ml.

10 (4) Kweekomstandigheden:

Gas Pak (BBL)-methode, 37 eC, 2 dagen.

(B) Carriomycine is uiterst veilig, omdat het in geringe mate wordt opgenomen uit het spijsverteringskanaal, zodat het vrijwel geen residu in het lichaam van het dier achterlaat.

15 (C) Carriomycine heeft een uiterst geringe toxiciteit voor zoogdieren.

De LD-waarde van carriomycine (muis, oraal), bedraagt circa 2000 mg/kg, wat betekent, dat het aanzienlijk minder giftig is dan andere polyether-antibiotica, zoals salinomycine (LD^q=50 mg/kg, muis, oraal) en Lasalocide A (LD50=146 mg/kg, muis, oraal). Dit feit wijst niet alleen op grote 20 veiligheid voor mensen, die betrokken zijn bij de produktie en distri butie, maar betekent ook een grotere tolerantie voor de behandelde dieren. Wanneer zodoende carriomycine opgenomen in voeder toegediend wordt, heeft zelfs een flinke mate van inhomogeniteit bij het mengstadium geen belangrijke schadelijke invloed op de veiligheid van het middel voor de 25 betrokken dieren.

Door carriomycine of een zout daarvan volgens de uitvinding toe te dienen kan een uitmuntende profylaxe en behandeling van varkensdysente-rie verkregen worden, zodat de groei van de varkens aanzienlijk bevorderd kan worden.

30 De onderstaande, niet-beperkende voorbeelden lichten de uitvinding toe. Hierin betekent IE internationale eenheden en tenzij anders vermeld, zijn alle percentages gewichtspercentages.

VOORBEELD I

Een voormengsel, dat 10 % kristallen van mononatriumzout van carrio-35 mycine, verdund met fijngemalen sojameel bevatte, werd aan een voeder toegevoegd en men liet de varkens dit voeder ad libitum opnemen. Het voeder was het opfokvoer uit de handel, dat in Voorbeeld II genoemd is, 790 5 3 45 5 > 5, zonder toevoeging van antibiotica. De varkens waren SPF LW en werden ge-bruikt in groepen van 4 dieren (2 mannelijk en 2 vrouwelijk).

De varkens werden als volgt geïnfecteerd. Men kweekte Treponema hyodysenteriae anaëroob op een agarplaat met 5 % paardebloed en homoge-5 niseerde de verkregen cultuur en mengde hem met 3 % mucine-fosfaatbuffer.

Het mengsel werd direkt in de maag van ieder SPF-varken gebracht. Uit elk van de varkens, die representatieve symptomen van varkensdysenterie vertoonden, werd de inhoud van de dikke darm en het slijmvlies genomen en dit werd tweevoudig verdund met 3 % mucine-fosfaatbuffer, ten einde 10 een uiteindelijk infectief materiaal te verkrijgen. Een portie van 80 ml van dit preparaat werd direkt in de maag van ieder proefvarken geinfu-seerd en daarna werd het varken de eerste zes dagen op voeder zonder antidysenteriemiddel gehouden. Vanaf de zevende dag werd ieder varken op een dieet gezet van voeder, dat vooraf bepaalde concentraties van het .

15 te onderzoeken middel bevatte en het fokken werd gedurende in totaal 28 dagen voortgezet. Er werden proeven uitgevoerd met drie groepen dieren, die voeder kregen, waaraan resp. 0 ppm, 15 ppm en 150 ppm carrio-mycine was toegevoegd. De resultaten zijn samengevat in Tabel B.

TABEL· B

20 _ Groep Γ~ Γ” ï~~

-_______ ABC

Dosis carriomycine (ppm in voeder) 0 15 150

Aantal varkens 4 44

Gemiddeld lichaamsgewicht bij infectie (kg/dier) 15,2 14,5 15,5

Gemiddeld lichaamsgewicht bij einde van proef (kg/dier)18,0 29,1 31,7 25 Gemiddelde gewichtsvermeerdering (kg/dier) 2,8 14,6 16,2

Gemiddelde voederopname (kg/dier) 19,9 36,5 37,3

Gemiddelde omzettingsverhouding van voeder 7,1 2,5 2,3

Gemiddeld aantal dagen met diarree (dagen/dier) 20,8 3,0 1,5

Gemiddeld aantal dagen met bloedige slijmachtige 30 feces (dagen/dier) 15,0 0,5 0,1

Uit Tabel B blijkt, dat carriomycine aanzienlijke verhogingen van de gewichtsvermeerdering en aanzienlijke verbeteringen van de omzettingsverhouding van het voeder teweegbrengt, terwijl het aantal dagen met diarree en het aantal dagen met bloedige slijmachtige feces afneemt, zo-35 dat dit middel zeer gewenste effecten op varkensdysenterie vertoont.

79053 45 -¾ 6

VOORBEELD II

Door carriomycine of een zout daarvan in een gewenste concentratie op te nemen in een onderstaand basisvoer kan men middelen tegen varkens-dysenterie of voormengsels volgens de uitvinding bereiden.

5 TABEL C

Samenstelling van basisvoer (%)

Nieuw voer voor onderzoek vlees-

Materiaal Opfokvoer produktie aan de 10 hand van nageslacht

Mais 20,0 22,0

Milo 22,0

Gerstebloem 19,0 22,0

Tarwebloem 14,0 15 Geroosterde sojabloem 4,0

Tarwezemelen 6,8 12,0

Ontvette rijstezemelen 4,0 4,0

Vismeel 3,0 4,0

Tapternelkpoeder 9,78 20 Sojameel 5,0 4,0

Weipoeder 5,0

Luzernemeel 2,5

Dextrose 5,0

Voedergist 2,0 25 Poedervormig vet 1,5

Calciumcarbonaat 1,5

Natriumchloride 0,5

Calciumtert.fosfaat 0,7 0,8

Sac charine 0,02 30 Vitaminen-mineralenmengsel 0,2a^ 0,4*^ 0 1 DL-methionine_j_'_ a) Bevat per kg: 2.500.000 IE vitamine A, 500.000 IE vitamine D^, 0,75 g vitamine E, 1 g vitamine B^-nitraat, 1,5 g vitamine , 0,25 g vitamine Bg, 1 mg vitamine B^/ 3,5 g calciumpantothenaat, 35 7,5 g nicotinamide, 50 g cholinechloride, 50 g ijzer, 5 g koper, 25 g zink, 15 g mangaan, 0,25 g cobalt en 0,1 g jodium.

b) De volgende mengsels A, B en C worden in een gewichtsverhouding van 790 5 3 45

Claims (12)

1. Werkwijze voor de profylaxe of behandeling van varkensdysenterie, met het kenmerk,.dat men aan varkens een werkzame hoeveelheid van carrio-mycine of een fysiologisch aanvaardbaar zout daarvan toedient.

2. Weerkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men carrio-mycine of een fysiologisch aanvaardbaar zout daarvan oraal toedient in 15 een dosis van circa 0,5 - 13 mg, berekend als vrij carriomycine, per kg lichaamsgewicht en per dag.

3. Werkwijze volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat men een voeder, dat carriomycine of een fysiologisch aanvaardbaar zout daarvan bevat, ad libitum voor profylactische doeleinden toedient aan varkens, 20 die gevoelig zijn voor varkensdysenterie.

4. Werkwijze volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat het voeder carriomycine of een fysiologisch aanvaardbaar zout daarvan bevat in een concentratie van circa 2 - 200 gew.dln per miljoen, uitgedruks als vrij carriomycine.

5. Werkwijze volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat men een voeder, dat carriomycine of een fysiologisch aanvaardbaar zout daarvan bevat, ad libitum oraal toedient ter behandeling van varkens, die geïnfecteerd zijn met varkensdysenterie.

6. Werkwijze volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat het voeder 30 carriomycine of een fysiologisch aanvaardbaar zout daarvan in een con centratie van circa 10 - 500 gew.dln per miljoen, uitgedrukt als vrij carriomycine, bevat.

7. Werkwijze volgens conclusies 1-6, met het kenmerk, dat men als fysiologisch aanvaardbaar zout een alkali- of aardalkalimetaalzout kiest.

7 v « 0,15:0,15:0,1 met elkaar gemengd. Mengsel A: 5 % mangaan, 5 % ijzer, 1 % koper, 6 % zink en 0,1 % jodium Mengsel B: 10.000 IE vitamine A en 2000 IE vitamine per gram 5 Mengsel C: 1 g vitamine B^-nitraat, 7 g vitamine B^, 0,5 g vitamine B-, 6 % nicotinamine, 10,9 g calciumpantothenaat en O 57,6 g choline-hydrochloride per kg; aangevuld met 10 pg vitamine B^·

8. Werkwijze volgens conclusies 1-6, met het kenmerk, dat men vrij carriomycine toedient.

9. Preparaat voor de profylaxe of behandeling van varkensdysenterie, 790 5 3 45 % , 8 met het kenmerk, dat het een werkzame hoeveelheid carriomycine of een fysiologisch aanvaardbaar zout daarvan bevat, samen met een fysiologisch aanvaardbaar verdunningsmiddel of drager.

10. Preparaat volgens conclusie 9, met het kenmerk,dat het de vorm 5 heeft van een voeder.

11. Preparaat volgens conclusie 10, met het kenmerk, dat het voeder carriomycine of een fysiologisch aanvaardbaar zout daarvan bevat in een concentratie van circa 2 - 500 gew.dln per miljoen, uitgedrukt als vrij carriomycine.

12. Toepassing van carriomycine of een fysiologisch aanvaardbaar zout daarvan voor de profylaxe of behandeling van varkensdysenterie. 790 53 45