JP2013540119A - N1−ピラゾロスピロケトンアセチル−CoAカルボキシラーゼ阻害剤 - Google Patents
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Abstract
【化1】
Description
R1は、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、テトラヒドロフラニルまたはオキセタニルであり、ここで、前記(C1〜C6)アルキルは、(C1〜C3)アルコキシ、ヒドロキシ、フルオロ、フェニル、テトラヒドロフラニルまたはオキセタニルから独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく、
R2は、水素、ハロ、(C1〜C3)アルキルまたはシアノであり、
R3は、それぞれ独立に、水素または(C1〜C3)アルキルであり、
Lは直接結合または(C1〜C6)アルキレンであり、ここで、該(C1〜C6)アルキレンの1個の炭素は、−C(O)−、−C(O)NH−、−NHC(O)、O、S、NHまたはN(C1〜C3)アルキルによって置き換えられていてもよく、
ZはCH2またはOであり、
A1およびA2は、それぞれ独立に、(C6〜C10)アリール、5から12員のヘテロアリールまたは8から12員の縮合複素環式アリールであり、ここで、前記(C6〜C10)アリール、5から12員のヘテロアリールまたは8から12員の縮合複素環式アリールは、(C1〜C3)アルキル、(C1〜C3)アルコキシ、ハロ、アミノ、(C1〜C3)アルキルアミノ、ジ(C1〜C3)アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノおよびアミドから独立に選択される1から3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよく、ここで、該(C1〜C3)アルキル、(C1〜C3)アルコキシ、(C1〜C3)アルキルアミノおよびジ(C1〜C3)アルキルアミノのアルキル部は、1から5個のフルオロで置換されていてもよく、ここで、A1またはA2の一方は、CO2R4、(C1〜C6)CO2R4、テトラゾリルまたは(C1〜C6)テトラゾリルによって置換されており、
R4は、(C1〜C8)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキルまたは(C1〜C6)アルキル−(C3〜C8)シクロアルキルである]
または薬学的に許容できるその塩である。
4−((4−(1−tert−ブチル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロスピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−イルカルボニル)フェノキシ)メチル)安息香酸;3−(4−(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロスピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−イルカルボニル)−6−メトキシピリジン−2−イル)安息香酸;3−(4−(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロスピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−イルカルボニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)安息香酸;3−{5−[(1−tert−ブチル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−1’H−スピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)カルボニル]−6−(メチルアミノ)ピリジン−2−イル}安息香酸;3−{5−[(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−1’H−スピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)カルボニル]−6−(メチルアミノ)ピリジン−2−イル}安息香酸;4’−[(1−tert−ブチル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−1’H−スピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)カルボニル]ビフェニル−3−カルボン酸;4’−[(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−1’H−スピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)カルボニル]ビフェニル−3−カルボン酸;4−{5−[(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−1’H−スピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)カルボニル]−6−(メチルアミノ)ピリジン−2−イル}安息香酸;4−{4−[(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−1’H−スピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)カルボニル]−6−メトキシピリジン−2−イル}安息香酸;3−{4−[(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−1’H−スピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)カルボニル]−6−メトキシピリジン−2−イル}安息香酸;4−{4−[(1−tert−ブチル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−1’H−スピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)カルボニル]−6−メトキシピリジン−2−イル}安息香酸;3−{4−[(1−tert−ブチル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−1’H−スピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)カルボニル]−6−メトキシピリジン−2−イル}安息香酸;4−{5−[(1−tert−ブチル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−1’H−スピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)カルボニル]−6−(メチルアミノ)ピリジン−2−イル}安息香酸;4−{5−[(1−tert−ブチル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−1’H−スピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)カルボニル]−6−(エチルアミノ)ピリジン−2−イル}安息香酸;4−{6−(エチルアミノ)−5−[(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−1’H−スピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)カルボニル]ピリジン−2−イル}安息香酸;3−{2−[(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−1’H−スピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)カルボニル]−1H−インドール−4−イル}安息香酸;4−{2−[(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−1’H−スピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)カルボニル]−1H−インドール−4−イル}安息香酸;3−{2−[(1−tert−ブチル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−1’H−スピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)カルボニル]−1H−インドール−4−イル}安息香酸;4−{2−[(1−tert−ブチル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−1’H−スピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)カルボニル]−1H−インドール−4−イル}安息香酸;3−{5−[(1−tert−ブチル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−1’H−スピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)カルボニル]−6−(エチルアミノ)ピリジン−2−イル}安息香酸;3−{6−(エチルアミノ)−5−[(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−1’H−スピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)カルボニル]ピリジン−2−イル}安息香酸;3−[(1−tert−ブチル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−1’H−スピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)カルボニル]−5−(1,3−オキサゾール−2−イル)安息香酸;4−({4−[(1−tert−ブチル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−1’H−スピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)カルボニル]フェノキシ}メチル)安息香酸;3−[(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−1’H−スピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)カルボニル]−5−(1,3−オキサゾール−2−イル)安息香酸;3−{6−(イソプロピルアミノ)−5−[(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−1’H−スピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)カルボニル]ピリジン−2−イル}安息香酸;4−{5−[(1−tert−ブチル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−1’H−スピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)カルボニル]−6−(イソプロピルアミノ)ピリジン−2−イル}安息香酸;4−{6−(イソプロピルアミノ)−5−[(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−1’H−スピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)カルボニル]ピリジン−2−イル}安息香酸;4−{6−[(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−1’H−スピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)カルボニル]−1H−インダゾール−4−イル}安息香酸;3−{4−[(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−1’H−スピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)カルボニル]−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル}安息香酸;4−{4−[(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−1’H−スピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)カルボニル]−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル}安息香酸;3−{2−[(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−1’H−スピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)カルボニル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}安息香酸;4−{2−[(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−1’H−スピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)カルボニル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}安息香酸;4−{2−[(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−1’H−スピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)カルボニル]−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−イル}安息香酸;(5−{2−[(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−1’H−スピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)カルボニル]−1H−インドール−4−イル}−2−メトキシフェニル)酢酸;3−{6−(ジメチルアミノ)−4−[(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−1’H−スピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)カルボニル]ピリジン−2−イル}安息香酸;4−{6−(ジメチルアミノ)−4−[(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−1’H−スピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)カルボニル]ピリジン−2−イル}安息香酸;4−{6−[(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−1’H−スピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)カルボニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}安息香酸;3−{2−[(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−1’H−スピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)カルボニル]−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−イル}安息香酸;3−{6−[(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−1’H−スピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)カルボニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}安息香酸;4−{6−[(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−1’H−スピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)カルボニル]−1H−インドール−4−イル}安息香酸;4−{2−[(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−1’H−スピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)カルボニル]−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル}安息香酸;3−{6−[(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−1’H−スピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)カルボニル]−1H−インドール−4−イル}安息香酸;3−{2−[(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−1’H−スピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)カルボニル]−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル}安息香酸;3−{2−[(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−1’H−スピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)カルボニル]−1H−インドール−6−イル}安息香酸;4−{5−[(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−1’H−スピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)カルボニル]−6−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]ピリジン−2−イル}安息香酸;3−{5−[(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−1’H−スピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)カルボニル]−6−(メチルアミノ)ピリジン−3−イル}安息香酸;4−{5−[(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−1’H−スピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)カルボニル]−6−(メチルアミノ)ピリジン−3−イル}安息香酸;3−{2−[(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−1’H−スピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)カルボニル]−1H−ベンゾイミダゾール−4−イル}安息香酸;4−{2−[(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−1’H−スピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)カルボニル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}安息香酸;3−{2−[(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−1’H−スピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)カルボニル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}安息香酸;3−(6−(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロスピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−イルカルボニル)−2−メチル−1
H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)安息香酸;4−(6−(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロスピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−イルカルボニル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)安息香酸;1−イソプロピル−1’−{[3’−(1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル]カルボニル}−1,4−ジヒドロスピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−7(6H)−オン;および1−tert−ブチル−1’−{[3’−(1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル]カルボニル}−1,4−ジヒドロスピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−7(6H)−オンから選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩である。
語句「治療有効量」は、(i)特定の疾患、状態もしくは障害を治療もしくは予防する、(ii)特定の疾患、状態もしくは障害の1つもしくは複数の症状を和らげる、寛解させるもしくは解消する、または(iii)本明細書において記述されている特定の疾患、状態もしくは障害の1つもしくは複数の症状の発症を予防するもしくは遅延させる、本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩の量を意味する。
中間体1
以下に示す5−(4−(tert−ブトキシカルボニル)フェニル)−6−エトキシニコチン酸は、下記の通りに調製した。
J=7.09 Hz, 2 H) 8.32 (d, J=2.15 Hz, 1 H) 8.64 (d, J=1.95 Hz, 1 H) 13.28 (br.
s., 1 H); m/z = 248.2 (M+1).
以下に示す2−(4−(tert−ブトキシカルボニル)フェニル)−6−(ジメチルアミノ)イソニコチン酸は、下記の通りに調製した。
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.64 (br. s.,
1 H), 6.96 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 6.89 (d, J=0.8 Hz, 1 H), 3.06 (s, 6 H), 2.53 (t,
J=5.1 Hz, 1 H).
内部塩: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δppm 6.95 (s, 1 H), 6.88 (s, 1 H), 3.04 (s, 6 H).
δppm 8.12 - 8.21 (m, 2 H), 8.04 - 8.11 (m, 2 H), 7.67
(s, 1 H), 7.16 (s, 1 H), 3.23 (s, 6 H), 1.64 (s, 9 H).
以下に示す2−(4−(tert−ブトキシカルボニル)フェニル)−6−エトキシイソニコチン酸は、下記の通りに調製した。
(2H, qd), 1.61 (9H, s), 1.46 (3H, t); m/z: 344+ [M+H].
以下に示す2−((2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)(メチル)アミノ)−6−メトキシイソニコチン酸は、下記の通りに調製した。
以下に示す2−(4−(tert−ブトキシカルボニル)フェニル)−6−メトキシイソニコチン酸は、下記の通りに調製した。
(d, J=0.98 Hz, 1 H) 7.97 (d, J=1.17 Hz, 1 H) 8.09 (s, 2 H) 8.13 (s, 2 H); m/z:
330.2+ [M+H].
以下に示す6−(4−(tert−ブトキシカルボニル)フェニル)−2−(メチルアミノ)ニコチン酸は、下記の通りに調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 13.14 (br. s., 1 H), 8.17 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 8.00 (d, J=8.0 Hz,
1 H), 7.57 (br. s., 1 H), 6.58 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 2.89 (d, J=4.1 Hz, 3 H).
m/z: 187+ [M+H]; 185- [M-H]
H), 7.82 (br. s., 1 H), 7.11 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 3.21 (s, 3 H), 1.63 (s, 9 H);
m/z: 329+ [M+H]; 327- [M-H].
以下に示す6−(3−(tert−ブトキシカルボニル)フェニル)−2−(エチルアミノ)ニコチン酸は、下記の通りに調製した。
1H), 7.59 (t, 1H), 1.60 (s, 9H); m/z 334 [M+H].
(t, 1H), 7.09 (d, 1H), 3.71 (q, 1H), 1.62 (s, 9H), 1.27 (t, 3H); m/z 343 [M+H].
以下に示す4−(3−(tert−ブトキシカルボニル)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸は、下記の通りに調製した:
H) 3.99 (s, 3 H) 7.28 (d, J=5.23 Hz, 1 H) 7.36 (d, J= 2.62 Hz, 1H) 7.59 (t, 1H)
7.90 (d, 1 H) 8.09 (d, 1H) 8.35 (t, 1 H) 8.64 (d, J=4.70 Hz, 1H); m/z (M+1) =
353.2.
8.01 (tt, J=8.36, 1.29 Hz, 2 H) 7.69 (t, J=7.80 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=4.88 Hz, 1
H) 7.15 (d, J=2.15 Hz, 1 H) 1.52 - 1.59 (m, 9 H).
以下に示す1−イソプロピル−4,6−ジヒドロスピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−7(1H)−オンは、下記の通りに調製した。
H), 3.32 - 3.51 (m, 4 H), 3.06 (s, 6 H), 2.72 (s, 2 H), 1.57 - 1.66 (m, 2 H),
1.41 - 1.53 (m, 11 H).
Hz, 1 H) 4.42 - 4.52 (m, 1 H) 3.36 - 3.53 (m, 4 H) 2.62 (s, 2 H) 1.56 - 1.68
(m, 2 H) 1.45 - 1.55 (m, 17 H).
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δppm 7.35 (s, 1 H),
5.32-5.42 (m, 1 H), 3.29 - 3.51 (m, 4 H), 2.73 (s, 2 H), 2.51 (s, 2 H), 1.47 -
1.57 (m, 4 H), 1.42 - 1.46 (m, 15 H); +ESI MS (M+H) = 348.5.
(s, 2 H), 2.64 (s, 2 H), 1.69 - 1.90 (m, 4 H), 1.37 - 1.45 (m, 6 H); +ESI (M+H)
= 248.4
以下に示す1−tert−ブチル−4,6−ジヒドロスピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−7(1H)−オンは、下記の通りに調製した。
δppm 7.49 (s, 1 H), 7.28 - 7.40 (m, 5 H), 6.59 (d,
J=10.16 Hz, 1 H), 6.01 (d, J=9.97 Hz, 1 H), 5.13 (s, 2 H), 3.52 - 3.66 (m, 2
H), 3.39 - 3.52 (m, 2 H), 3.07 (s, 6 H), 2.74 (s, 2 H), 1.58 - 1.73 (m, 2 H),
1.41 - 1.58 (m, 2 H).
(d, J=10.15 Hz, 1 H) 5.12 (s, 2 H) 3.38 - 3.64 (m, 4 H) 2.58 (s, 2 H) 1.60 (s,
12 H) 1.50 (br. s., 1 H).
5.12 (s, 2 H), 4.24 (d, J=4.49 Hz, 1 H), 3.87 (br. s., 2 H), 3.12 (br. s., 2
H), 2.79 (d, J=16.00 Hz, 2 H), 2.59 (d, J=15.80 Hz, 2 H), 1.95 (br. s., 1 H),
1.66 (s, 11 H), 1.58 (br. s., 1 H).
+ESI MS (M+H) 474.5; 1H NMR (400
MHz, CDCl3) δppm 7.32 (d, J=9.38 Hz, 6 H),
5.11 (s, 2 H), 4.24 (s, 1 H), 3.58 - 3.84 (m, 2 H), 3.16 - 3.41 (m, 2 H), 2.67
- 2.91 (m, 2 H), 1.80 (br. s., 1 H), 1.61 - 1.76 (m, 11 H), 1.52 - 1.61 (m, 1
H).
(s, 2 H), 2.54 (s, 2 H), 1.64 (s, 9 H), 1.51 (br. s., 4 H).
- 1.85 (m, 4 H) 1.62 (s, 9 H).
以下に示す1−(オキセタン−3−イル)−4,6−ジヒドロスピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−7(1H)−オンは、下記の通りに調製した。
- 1.64 (m, 2 H), 2.62 (s, 2 H), 3.33 - 3.49 (m, 4 H), 4.15 - 4.22 (m, 2 H),
4.82 (s, 2 H), 5.87 (d, J=9.97 Hz, 1 H), 6.26 (d, J=9.97 Hz, 1 H), 7.24 (s, 1
H).
H), 1.59 (d, J=13.68 Hz, 3 H), 2.62 (s, 2 H), 3.31 - 3.51 (m, 4 H), 4.27 (q,
J=7.23 Hz, 4 H), 5.85 (d, J=9.97 Hz, 1 H), 6.34 (d, J=9.97 Hz, 1 H), 7.24 (s, 1
H).
2 H), 3.32 - 3.53 (m, 4 H), 4.05 (br. s., 4 H), 4.26 (t, J=4.89 Hz, 1 H), 5.89
(s, 1 H), 6.40 (d, J=9.77 Hz, 1 H), 7.23 - 7.25 (m, 1 H).
(br. s., 1 H), 2.61 (s, 2 H), 3.32 - 3.50 (m, 4 H), 5.00 (m, J=7.22, 7.22 Hz, 2
H), 5.13 (t, J=6.44 Hz, 2 H), 5.36 - 5.46 (m, 1 H), 5.88 (d, J=9.95 Hz, 1 H),
6.43 (d, J=9.95 Hz, 1 H), 7.33 (s, 1 H).
2.67 (d, J=15.83 Hz, 1 H), 3.06 - 3.31 (m, 3 H), 3.54 (s, 3 H), 3.62 - 3.72 (m,
1 H), 4.39 (s, 1 H), 4.66 (s, 1 H), 4.87 - 4.93 (m, 1 H), 4.97 (t, J=6.84 Hz, 1
H), 4.99 - 5.04 (m, 1 H), 5.30 (s, 1 H), 5.34 - 5.40 (m, 1 H), 7.43 (s, 1 H).
(s, 2 H), 3.33 - 3.53 (m, 4 H), 4.94 - 5.06 (m, 4 H), 6.08 - 6.21 (m, 1 H),
7.53 (s, 1 H).
(m, 4 H), 5.02 (s, 4 H), 6.07 - 6.21 (m, 1 H), 7.53 - 7.60 (m, 1 H).
以下に示す1−イソプロピル−3−メチル−4,6−ジヒドロスピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−7(1H)−オンは、下記の通りに調製した。
5.84 (d, J=9.95 Hz, 1 H), 5.14 (s, 2 H), 4.41 - 4.54 (m, 1 H), 3.42 - 3.65 (m,
4 H), 2.62 (s, 2 H), 1.58 - 1.70 (m, 2 H), 1.50 - 1.58 (m, 2 H), 1.49 (d,
J=6.83 Hz, 6 H).
CDCl3) δppm 7.26 - 7.42 (m, 5 H), 5.12 (s, 2
H), 4.67 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 4.36 (s, 1 H), 4.27 (m, 1 H), 3.79 (d, J=11.90
Hz, 1 H), 3.59 - 3.73 (m, 1 H), 3.53 (s, 3 H), 3.24 - 3.40 (m, 1 H), 3.19 (ddd,
J=13.61, 10.00, 3.12 Hz, 1 H), 2.56 (d, J=16.19 Hz, 1 H), 2.34 (d, J=16.19 Hz,
1 H), 1.56 - 1.85 (m, 4 H), 1.38 - 1.55 (m, 6 H).
δppm 7.25 - 7.38 (m, 5 H), 5.24 - 5.42 (m, 1 H), 5.12
(s, 2 H), 3.49 - 3.66 (m, 2 H), 3.46 (dd, J=7.41, 4.88 Hz, 2 H), 2.63 (s, 2 H),
2.52 (s, 2 H), 1.48 - 1.65 (m, 4 H), 1.44 (d, J=6.63 Hz, 6 H).
+ESI MS (M+H) = 413.5; 1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δppm 5.24 - 5.43 (m, 1 H),
3.41 - 3.56 (m, 2 H), 3.28 - 3.41 (m, 2 H), 2.63 (s, 2 H), 2.51 (s, 2 H), 1.47
- 1.56 (m, 4 H), 1.40 - 1.49 (m, 15 H).
δppm 5.20 - 5.53 (m, 1 H), 3.32 - 3.54 (m, 4 H), 2.62
(s, 2 H), 2.50 (s, 2 H), 2.23 (s, 3 H), 1.53 (t, J=5.76 Hz, 4 H), 1.46 (s, 9
H), 1.44 (d, J=6.64 Hz, 6 H).
(s, 2 H), 2.17 (s, 3 H), 1.66 (br. s., 4 H), 1.34 (d, J=6.64 Hz, 6 H).
以下に示す1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロスピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−3−カルボニトリルは、下記の通りに調製した。
δppm 5.44 (m, 1H), 3.44 (m, 4H), 2.89 (s, 2H), 2.64 (s,
2H), 1.53 (m, 4H), 1.46-1.43 (m, 15H).
以下に示す1−イソプロピル−6−メチル−4,6−ジヒドロスピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−7(1H)−オンは、下記の通りに調製した。
- 3.61 (m, 4 H), 2.76 (s, 2 H), 2.54 (s, 2 H), 1.50 - 1.62 (m, 4 H), 1.47 (d,
J=6.63 Hz, 6 H).
δppm 7.44 (s, 1 H), 7.35 (s, 5 H), 5.17 - 5.34 (m, 1
H), 5.06 (s, 2 H), 3.52 - 3.72 (m, 4 H), 2.79 (s, 2 H), 2.42 - 2.48 (m, 1 H),
1.38 - 1.49 (m, 4 H), 1.35 (t, J=6.74 Hz, 6 H), 1.04 (d, J=7.04 Hz, 3 H).
以下に示す1−イソプロピル−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロスピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−7(1H)−オンは、下記の通りに調製した。
H), 3.85 - 4.24 (m, 2 H), 2.86 - 3.11 (m, 2 H), 1.58 - 1.79 (m, 2 H), 1.56 (s,
2 H), 1.46 (d, J=6.64 Hz, 6 H), 1.19 - 1.40 (m, 2 H), 1.15 (s, 6 H).
以下に示す3−ブロモ−1−tert−ブチル−4,6−ジヒドロスピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−7(1H)−オンは、下記の通りに調製した。
H), 1.67 (s, 9 H), 1.48 - 1.56 (m, 4 H), 1.46 (s, 9 H).
+APCI MS (M+H-Boc) 342.1; 1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δppm 3.28 - 3.60 (m, 4 H),
2.66 (s, 2 H), 2.56 (s, 2 H), 1.65 (s, 9 H), 1.48 - 1.55 (m, 4 H), 1.46 (s, 9
H).
1.92 (m, 4 H), 1.65 (s, 9 H).
以下に示す1’−イソプロピル−1’H−スピロ[ピペリジン−4,5’−ピラノ[3,2−c]ピラゾール]−7’(6’H)−オンは、下記の通りに調製した。
J=8.60 Hz, 2 H), 5.15 (s, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 2.55 (s, 3 H); m/z (M+1) =
247.0.
(s, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 3.49 (s, 2 H), 2.63 (s, 2 H), 2.57 (d, J=11.3 Hz, 2
H), 2.25 - 2.44 (m, 2 H), 2.02 (d, J=12.5 Hz, 2 H), 1.62 - 1.77 (m, 2 H); m/z
(M+1) = 418.5.
2.5 Hz, 2 H), 2.06 (d, J=12.1 Hz, 2 H), 1.74 (m, 2 H); m/z (M+1) = 298.5.
3.52 (s, 2 H), 2.60 (m, 4 H), 2.41 (td, J=11.6, 2.5 Hz, 2 H), 2.06 (d, J=12.5
Hz, 2 H), 1.71 (m, 2 H), 1.44 (m, 6 H): m/z (M+1) = 340.5.
δppm 7.20 (s, 1 H), 5.13 (spt, 1 H), 2.93 (m, 2 H),
2.80 (dt, J=12.8, 4.0 Hz, 2 H), 2.64 (s, 2 H), 2.02 (m, 2 H), 1.63 (m, 2 H),
1.40 (m, 6 H); m/z (M+1) = 250.2
以下に示す4−((4−(1−tert−ブチル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロスピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−イルカルボニル)フェノキシ)メチル)安息香酸は、下記の通りに調製した。
以下に示す3−(4−(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロスピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−イルカルボニル)−6−メトキシピリジン−2−イル)安息香酸は、下記の通りに調製した。
(dt, J=7.80, 1.37 Hz, 1 H), 7.50 (t, J=7.80 Hz, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.33 (d,
J=0.98 Hz, 1 H), 6.64 (d, 1 H), 5.35 (spt, J=6.44 Hz, 1 H), 4.04 (s, 3 H), 3.71
- 3.84 (m, 2 H), 3.36 - 3.42 (m, 2 H), 2.79 (d, J=2.34 Hz, 2 H), 2.58 (s, 2 H),
1.66 - 1.72 (m, 2 H), 1.61 (s, 9 H), 1.56 (s, 2 H), 1.40 - 1.48 (m, 6 H); m/z
(M+1) = 559.2.
(dt, J=7.80, 1.27 Hz, 1 H), 7.57 (t, J=7.80 Hz, 1 H), 7.48 (d, J=0.98 Hz, 1 H),
7.40 (s, 1 H), 6.74 (d, 1 H), 5.36 (spt, J=6.76 Hz, 1 H), 4.05 (s, 3 H), 3.82 -
3.91 (m, 1 H), 3.65 - 3.74 (m, 1 H), 3.44 (t, J=5.76 Hz, 2 H), 3.24 (s, 0 H),
2.87 (d, J=1.37 Hz, 2 H), 2.63 (d, J=2.93 Hz, 2 H), 1.63 - 1.71 (m, 2 H), 1.52
- 1.60 (m, 2 H), 1.41 (d, J=6.24 Hz, 3 H), 1.38 (d, J=6.24 Hz, 3 H); m/z (M+1)
= 503.2
以下に示す3−(4−(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロスピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−イルカルボニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)安息香酸は、下記の通りに調製した。
生物学的プロトコール
動物、特に哺乳動物(例えばヒト)の疾患(本明細書において詳述されているもの等)の治療における本発明の化合物の有用性は、以下に記述するインビトロおよびインビボアッセイを含む当業者に知られている従来のアッセイにおいて、その活性により実証され得る。そのようなアッセイは、本発明の化合物の活性を他の知られている化合物の活性と比較することができる手段も提供する。
本発明の化合物のACC阻害活性は、標準的な手順に基づく方法によって実証した。例えば、式(1)の化合物についてのACC活性の直接阻害は、組換えヒトACC1(rhACC1)および組換えヒトACC2(rhACC2)の調製を使用して決定した。アッセイにおいて使用され得る組換えヒトACC1およびACC2の代表的な配列を、それぞれ図1(配列番号1)および図2(配列番号2)において提供する。
本発明の化合物のACC阻害活性は、治療されている動物由来の肝臓および筋肉組織におけるマロニル−CoAレベルを減少させる該化合物の能力の評定によってインビボで確認することができる。
Claims (15)
- 式(I)の化合物
R1は、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、テトラヒドロフラニルまたはオキセタニルであり、ここで、前記(C1〜C6)アルキルは、(C1〜C3)アルコキシ、ヒドロキシ、フルオロ、フェニル、テトラヒドロフラニルまたはオキセタニルから独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく、
R2は、水素、ハロ、(C1〜C3)アルキルまたはシアノであり、
R3は、それぞれ独立に、水素または(C1〜C3)アルキルであり、
Lは直接結合または(C1〜C6)アルキレンであり、ここで、前記(C1〜C6)アルキレンの1個の炭素は、−C(O)−、−C(O)NH−、−NHC(O)−、−O−、−S−、NHまたはN(C1〜C3)アルキルによって置き換えられていてもよく、
ZはCH2またはOであり、
A1およびA2は、それぞれ独立に、(C6〜C10)アリール、5から12員のヘテロアリールまたは8から12員の縮合複素環式アリールであり、ここで、前記(C6〜C10)アリール、5から12員のヘテロアリールまたは8から12員の縮合複素環式アリールは、(C1〜C3)アルキル、(C1〜C3)アルコキシ、ハロ、アミノ、(C1〜C3)アルキルアミノ、ジ(C1〜C3)アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノおよびアミドから独立に選択される1から3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよく、ここで、前記(C1〜C3)アルキル、(C1〜C3)アルコキシ、(C1〜C3)アルキルアミノおよびジ(C1〜C3)アルキルアミノのアルキル部は、1から5個のフルオロで置換されていてもよく、ここで、A1またはA2の一方は、CO2R4、(C1〜C6)CO2R4、テトラゾリルまたは(C1〜C6)テトラゾリルによって置換されており、
R4は、(C1〜C8)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキルまたは(C1〜C6)アルキル−(C3〜C8)シクロアルキルである]
または薬学的に許容できるその塩。 - R1が、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキルまたはテトラヒドロフラニルであり、R2が水素またはメチルであり、各R3が水素であり、Lが直接結合またはOである、請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
- R1が(C2〜C4)アルキルであり、A1およびA2が、それぞれ独立に、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、インドリル、ベンゾピラジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾロニル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、インダゾリル、インドリノニル、ナフチリジニル、キノリニル、キノリノニル、ジヒドロキノリノニル、オキソ−ジヒドロキノリノニル、イソキノリニル、イソキノリノニル、ジヒドロイソキノニルまたはオキソ−ジヒドロイソキノニルであり、ここで、各A1およびA2は、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アミドまたはシアノから独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよい、請求項2に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
- R1がイソプロピルまたはt−ブチルであり、R2が水素である、請求項3に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
- A1が、1個のメチル、メトキシ、メチルアミノまたはジメチルアミノでそれぞれ置換されていてもよい、フェニル、ピリジニル、インダゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ピロロピリジニルまたはピロロピリミジニルである、請求項4に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
- A2が、CO2Hまたはテトラゾリルで置換されているフェニルであり、Lが直接結合である、請求項4または5に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
- A1が、フェニル、メチルで置換されていてもよいインドリルもしくはベンゾイミダゾリル、またはメチルアミノもしくはジメチルアミノで置換されていてもよいピリジニルである、請求項6に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
- 4−((4−(1−tert−ブチル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロスピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−イルカルボニル)フェノキシ)メチル)安息香酸;
3−(4−(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロスピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−イルカルボニル)−6−メトキシピリジン−2−イル)安息香酸;
3−(4−(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロスピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−イルカルボニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)安息香酸;
3−{5−[(1−tert−ブチル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−1’H−スピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)カルボニル]−6−(メチルアミノ)ピリジン−2−イル}安息香酸;
3−{5−[(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−1’H−スピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)カルボニル]−6−(メチルアミノ)ピリジン−2−イル}安息香酸;
4’−[(1−tert−ブチル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−1’H−スピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)カルボニル]ビフェニル−3−カルボン酸;
4’−[(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−1’H−スピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)カルボニル]ビフェニル−3−カルボン酸;
4−{5−[(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−1’H−スピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)カルボニル]−6−(メチルアミノ)ピリジン−2−イル}安息香酸;
4−{4−[(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−1’H−スピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)カルボニル]−6−メトキシピリジン−2−イル}安息香酸;
3−{4−[(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−1’H−スピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)カルボニル]−6−メトキシピリジン−2−イル}安息香酸;
4−{4−[(1−tert−ブチル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−1’H−スピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)カルボニル]−6−メトキシピリジン−2−イル}安息香酸;
3−{4−[(1−tert−ブチル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−1’H−スピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)カルボニル]−6−メトキシピリジン−2−イル}安息香酸;
4−{5−[(1−tert−ブチル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−1’H−スピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)カルボニル]−6−(メチルアミノ)ピリジン−2−イル}安息香酸;
4−{5−[(1−tert−ブチル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−1’H−スピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)カルボニル]−6−(エチルアミノ)ピリジン−2−イル}安息香酸;
4−{6−(エチルアミノ)−5−[(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−1’H−スピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)カルボニル]ピリジン−2−イル}安息香酸;
3−{2−[(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−1’H−スピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)カルボニル]−1H−インドール−4−イル}安息香酸;
4−{2−[(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−1’H−スピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)カルボニル]−1H−インドール−4−イル}安息香酸;
3−{2−[(1−tert−ブチル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−1’H−スピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)カルボニル]−1H−インドール−4−イル}安息香酸;
4−{2−[(1−tert−ブチル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−1’H−スピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)カルボニル]−1H−インドール−4−イル}安息香酸;
3−{5−[(1−tert−ブチル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−1’H−スピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)カルボニル]−6−(エチルアミノ)ピリジン−2−イル}安息香酸;
3−{6−(エチルアミノ)−5−[(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−1’H−スピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)カルボニル]ピリジン−2−イル}安息香酸;
3−[(1−tert−ブチル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−1’H−スピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)カルボニル]−5−(1,3−オキサゾール−2−イル)安息香酸;
4−({4−[(1−tert−ブチル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−1’H−スピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)カルボニル]フェノキシ}メチル)安息香酸;
3−[(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−1’H−スピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)カルボニル]−5−(1,3−オキサゾール−2−イル)安息香酸;
3−{6−(イソプロピルアミノ)−5−[(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−1’H−スピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)カルボニル]ピリジン−2−イル}安息香酸;
4−{5−[(1−tert−ブチル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−1’H−スピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)カルボニル]−6−(イソプロピルアミノ)ピリジン−2−イル}安息香酸;
4−{6−(イソプロピルアミノ)−5−[(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−1’H−スピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)カルボニル]ピリジン−2−イル}安息香酸;
4−{6−[(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−1’H−スピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)カルボニル]−1H−インダゾール−4−イル}安息香酸;
3−{4−[(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−1’H−スピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)カルボニル]−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル}安息香酸;
4−{4−[(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−1’H−スピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)カルボニル]−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル}安息香酸;
3−{2−[(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−1’H−スピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)カルボニル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}安息香酸;
4−{2−[(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−1’H−スピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)カルボニル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}安息香酸;
4−{2−[(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−1’H−スピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)カルボニル]−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−イル}安息香酸;
(5−{2−[(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−1’H−スピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)カルボニル]−1H−インドール−4−イル}−2−メトキシフェニル)酢酸;
3−{6−(ジメチルアミノ)−4−[(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−1’H−スピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)カルボニル]ピリジン−2−イル}安息香酸;
4−{6−(ジメチルアミノ)−4−[(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−1’H−スピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)カルボニル]ピリジン−2−イル}安息香酸;
4−{6−[(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−1’H−スピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)カルボニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}安息香酸;
3−{2−[(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−1’H−スピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)カルボニル]−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−イル}安息香酸;
3−{6−[(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−1’H−スピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)カルボニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}安息香酸;
4−{6−[(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−1’H−スピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)カルボニル]−1H−インドール−4−イル}安息香酸;
4−{2−[(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−1’H−スピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)カルボニル]−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル}安息香酸;
3−{6−[(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−1’H−スピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)カルボニル]−1H−インドール−4−イル}安息香酸;
3−{2−[(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−1’H−スピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)カルボニル]−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル}安息香酸;
3−{2−[(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−1’H−スピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)カルボニル]−1H−インドール−6−イル}安息香酸;
4−{5−[(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−1’H−スピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)カルボニル]−6−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]ピリジン−2−イル}安息香酸;
3−{5−[(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−1’H−スピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)カルボニル]−6−(メチルアミノ)ピリジン−3−イル}安息香酸;
4−{5−[(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−1’H−スピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)カルボニル]−6−(メチルアミノ)ピリジン−3−イル}安息香酸;
3−{2−[(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−1’H−スピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)カルボニル]−1H−ベンゾイミダゾール−4−イル}安息香酸;
4−{2−[(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−1’H−スピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)カルボニル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}安息香酸;
3−{2−[(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−1’H−スピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)カルボニル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}安息香酸;
3−(6−(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロスピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−イルカルボニル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)安息香酸;
4−(6−(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロスピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−イルカルボニル)−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)安息香酸;
1−イソプロピル−1’−{[3’−(1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル]カルボニル}−1,4−ジヒドロスピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−7(6H)−オン;および
1−tert−ブチル−1’−{[3’−(1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル]カルボニル}−1,4−ジヒドロスピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−7(6H)−オン
から選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩。 - 3−{2−[(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−1’H−スピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)カルボニル]−1H−ベンゾイミダゾール−4−イル}安息香酸;
4−{6−(ジメチルアミノ)−4−[(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−1’H−スピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)カルボニル]ピリジン−2−イル}安息香酸;
3−{2−[(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−1’H−スピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)カルボニル]−1H−インドール−4−イル}安息香酸;
3−{2−[(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−1’H−スピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)カルボニル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}安息香酸;
4−{2−[(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−1’H−スピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)カルボニル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}安息香酸;
3−{2−[(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロ−1’H−スピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−イル)カルボニル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}安息香酸
から選択される、請求項8に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。 - 治療有効量の請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる添加剤、賦形剤または担体とを含む、医薬組成物。
- 少なくとも1つの追加の抗糖尿病剤をさらに含む、請求項10に記載の組成物。
- 前記抗糖尿病剤が、メトホルミン、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、ダイアビニーズ、グリベンクラミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド、グリペンチド、グリキドン、グリソラミド、トラザミド、トルブタミド、テンダミスタット、トレスタチン、アカルボース、アジポシン、カミグリボース、エミグリテート、ミグリトール、ボグリボース、プラディマイシン−Q、サルボスタチン、バラグリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、イサグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾン、エキセンディン−3、エキセンディン−4、トロズスクエミン、レセルバトロール(reservatrol)、ヒルチオサール抽出物、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチンおよびサクサグリプチンからなる群から選択される、請求項11に記載の組成物。
- 動物における2型糖尿病および糖尿病関連障害を治療する、またはその進行もしくは発症を遅延させるための方法であって、そのような治療を必要とする動物に、治療有効量の請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む方法。
- 動物における2型糖尿病および糖尿病関連障害を治療する、またはその進行もしくは発症を遅延させるための方法であって、そのような治療を必要とする動物に、請求項10から12のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与するステップを含む方法。
- 2型糖尿病および糖尿病関連障害の進行または発症を遅延させる、請求項15に記載の方法。
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