JP2021535126A - Ｎａｓｈ／ｎａｆｌｄおよび関連疾患の治療のための組合せ - Google Patents

Ｎａｓｈ／ｎａｆｌｄおよび関連疾患の治療のための組合せ Download PDF

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Abstract

本明細書は、哺乳動物において非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を含む疾患を治療するための、（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミドまたは薬学的に許容できるその塩と、４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸または薬学的に許容できるその塩との組合せについて記載する。【図１８】

Description

本発明は、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）およびこれに関連した疾患、たとえば、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）および代謝関連疾患を治療するための、（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミドまたは薬学的に許容できるその塩を含み、同じまたは別個の組成物中に、４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸または薬学的に許容できるその塩を含む新たな医薬組成物に関する。
非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）は、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ、５％以上の肝臓脂肪変性が存在すると定義される）の臨床的および組織学的サブセットであり、全死因死亡率、硬変、および末期肝疾患の増加、心血管死亡率の増加、ならびに肝臓関連および非肝臓関連がんの発生率の増加と関連付けられている（Ｓａｎｙａｌら、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ２０１５；６１（４）：１３９２〜１４０５）。ＮＡＦＬＤは、メタボリック症候群の肝臓における症状発現であり、脂肪変性、ＮＡＳＨ、線維化、硬変、および最終的には肝細胞癌を含む範囲の肝臓の状態である。ＮＡＦＬＤおよびＮＡＳＨは、肝臓脂質の上昇を示す個体の最も高い割合を占めるので、原発性の脂肪性肝疾患であると考えられる。ＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨの重症度は、脂質、炎症性細胞浸潤巣、肝細胞風船化の存在、および線維化の度合いに基づく。現在のところ、治療選択肢は、関連する状態の管理に限られている（ＥＡＳＬ−ＥＡＳＤ−ＥＡＳＯ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ、Ｊ．Ｈｅｐａｔｏｌ．２０１６；６４（６）：１３８８〜１４０２）。
脂質代謝の変化は、ＮＡＦＬＤおよびＮＡＳＨの分子病因に寄与するという仮説が立てられている。脂肪変性は、ＮＡＳＨの病因の、必要ではあるが十分ではない構成要素である（Ｄａｙ ＣおよびＪａｍｅｓ Ｏ．、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ．１９９８；２７（６）：１４６３〜６）。これと一致して、いくつもの研究によって、脂肪変性の重症度から、付随する脂肪性肝炎のリスクだけでなく、硬変への進行のリスクが予見されることが実証されている（Ｓｏｒｅｎｓｅｎら、Ｌａｎｃｅｔ．１９８４；２（８３９７）：２４１〜４；Ｗａｎｌｅｓｓ ＩおよびＬｅｎｔｚ Ｊ、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ １９９０；１２（５）：１１０６〜１０；Ｒｅｅｖｅｓ Ｈら、Ｊ．Ｈｅｐａｔｏｌ．１９９６；２５（５）：６７７〜８３）。肝臓脂肪変性は、ＴＧ産生／肝取込みおよびクリアランス／除去が不均衡になった結果である（Ｃｏｈｅｎ ＪＣら、Ｓｃｉｅｎｃｅ．２０１１；３３２（６０３７）：１５１９〜１５２３）。ＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨの発症の土台となる代謝性動因である脂肪変性を低減することは、肝臓炎症および線維化のその後の改善につながるという仮説が立てられる。
アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）およびジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２（ＤＧＡＴ２）は、脂質代謝を調節する２種の鍵酵素である。ＡＣＣは、デノボ脂質生合成（ＤＮＬ）過程における不可欠で律速のステップを触媒する（Ｓａｇｇｅｒｓｏｎ Ｄ、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｎｕｔｒ．２００８；２８：２５３〜７２）。さらに、ＡＣＣは、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ１（ＣＰＴ１）酵素のアロステリック調節によって、脂肪酸のミトコンドリアベータ酸化も調節する（Ｓａｇｇｅｒｓｏｎ、２００８；Ｗａｉｔｅ ＭおよびＷａｋｉｌ ＳＪ．Ｊ． Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９６２；２３７：２７５０〜２７５７）。明らかになっているデータからも、ＡＣＣ阻害によるＤＮＬの抑制は、炎症性インターロイキン１７（ＩＬ−１７）を分泌する、Ｔヘルパー１７系列のＴ細胞（Ｔｈ１７細胞）の形成を制限し、抗炎症性ＦｏｘＰ３（＋）調節性Ｔ（Ｔｒｅｇ）細胞の発生に有利に働くことによって、炎症を直接低減させうることが示唆される（Ｂｅｒｏｄ Ｌら、Ｎａｔ．Ｍｅｄ．２０１４；２０（１１）：１３２７〜３３）。
ＡＣＣ活性の阻害は、少なくとも２つの独立した機序によって、ＮＡＳＨの患者に有益になるという仮説が立てられる。上で概略を述べたとおり、ＮＡＦＬＤを有するヒトは、肝臓ＤＮＬの著しい上昇を示し、この増大したフラックスを薬理学的な肝臓ＡＣＣ阻害によって正常化することが、脂肪変性を低減させると仮定される。加えて、ＡＣＣ阻害の、脂肪酸酸化を増大させる効果も、肝臓脂肪含有量を低減させる一助となりうる。これと一致して、ＡＣＣ阻害剤が、ＤＮＬを阻害することが示されている。Ｇｒｉｆｆｉｔｈ ＤＡら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１４；５７（２４）：１０５１２〜１０５２６；Ｋｉｍ ＣＷら、Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂ．２０１７；２６、３９４〜４０６；Ｓｔｉｅｄｅ Ｋら、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ．２０１７；６６（２）：３２４〜３３４；Ｌａｗｉｔｚ ＥＪら、Ｃｌｉｎ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ Ｈｅｐａｔｏｌ．２０１８（ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／ｊ．ｃｇｈ．２０１８．０４．０４２）を参照されたい。加えて、ＩＬ−１７を分泌するＴ細胞におけるＤＮＬの阻害も、ＮＡＳＨ病因において重要となりうる経路である（Ｒａｕ Ｍら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１６；１９６（１）：９７〜１０５）炎症性Ｔｈ１７細胞の形成を制限し（Ｂｅｒｏｄら、２０１４）、抗炎症性Ｔｒｅｇ細胞の発生に有利に働くことによって、肝臓炎症を抑制することが予想される。さらに、ＡＣＣ阻害によって、星状細胞活性化および線維化も低減されうる（Ｒｏｓｓら、２０１９）。
トリグリセリドまたはトリアシルグリセロール（ＴＧ）は、哺乳動物における主要なエネルギー貯蔵形態を表す。ＴＧは、グリセロールが、鎖長および飽和度の様々な３つの脂肪酸と順次エステル化されることにより形成される（Ｃｏｌｅｍａｎ，Ｒ．Ａ．およびＭａｓｈｅｋ，Ｄ．Ｇ．、２０１１．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１１１：６３５９〜６３８６）。腸または肝臓で合成されたＴＧは、それぞれ、カイロミクロンまたは超低比重リポタンパク質（ＶＬＤＬ）の中に格納され、末梢組織に輸送され、末梢組織において、ＴＧは、リポタンパク質リパーゼ（ＬＰＬ）によって、それを構成する脂肪酸とグリセロールに加水分解される。生じた非エステル化脂肪酸（ＮＥＦＡ）は、エネルギー産生のためにさらに代謝される場合もあり、または再びエステル化され、貯蔵される場合もある。
正常な生理的条件下では、エネルギーの密なＴＧは、それを放出する需要があるまで、種々の脂肪貯蔵場所に取り置かれたままとなり、需要があると、グリセロールと遊離脂肪酸に加水分解され、次いでこれらが血流中に放出される。この過程は、種々の生理的条件下でＴＧ貯蔵の蓄積および動因を促進する、インスリンとカテコールアミンなどのホルモンの対抗する作用によって厳密に調節される。食後の状況では、インスリンが脂肪分解を阻害する働きをし、それによって、ＮＥＦＡの形でのエネルギーの放出が制限され、食事性脂質の脂肪貯蔵場所への適正な貯蔵が確保される。しかし、２型糖尿病の患者では、インスリンの脂肪分解抑制能が改善され、脂肪細胞からのＮＥＦＡフラックスが、不適切に上昇する。この結果、次は、筋肉や肝臓などの組織への脂質の送達が増加する。エネルギー需要がない場合、ＴＧ、およびジアシルグリセロール（ＤＡＧ）などの他の脂質代謝産物が蓄積し、インスリン感受性の喪失を引き起こす場合がある（Ｅｒｉｏｎ，Ｄ．Ｍ．およびＳｈｕｌｍａｎ，Ｇ．Ｉ．、２０１０．Ｎａｔ Ｍｅｄ １６：４００〜４０２）。筋肉におけるインスリン抵抗性は、グルコース取込みおよびグリコーゲン貯蔵の低減を特徴とするのに対し、肝臓では、インスリンシグナル伝達の喪失によって、２型糖尿病の証しである、グルコース産出の調節不全およびＴＧリッチＶＬＤＬの過剰産生が起こる（Ｃｈｏｉ，Ｓ．Ｈ．およびＧｉｎｓｂｅｒｇ，Ｈ．Ｎ．、２０１１．Ｔｒｅｎｄｓ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．２２：３５３〜３６３）。ＴＧに富んだＶＬＤＬ、いわゆるＶＬＤＬ１粒子の分泌上昇は、冠動脈心疾患のリスクの上昇と関連付けられる、ＬＤＬのアテローム生成促進性亜分画である小粒子高密度低比重リポタンパク質（ｓｄＬＤＬ）の産生を刺激すると考えられている（Ｓｔ−Ｐｉｅｒｒｅ，Ａ．Ｃ．ら、２００５．Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．２５：５５３〜５５９）。
哺乳動物では、２種のジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ）酵素（ＤＧＡＴ１およびＤＧＡＴ２）が特徴付けられている。これらの酵素は、同じ酵素的反応を触媒するが、そのそれぞれのアミノ酸配列は関連がなく、これら酵素は、別個の遺伝子ファミリーに属する。ＤＧＡＴ１をコードする遺伝子の破壊を有するマウスは、食餌によって誘発させた肥満に抵抗性を有し、エネルギー消費および活動が向上している（Ｓｍｉｔｈ，Ｓ．Ｊ．ら、２０００．Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ ２５：８７〜９０）。Ｄｇａｔ１−／−マウスは、カイロミクロンの吸収後放出の調節不全を示し、腸細胞に脂質を蓄積する（Ｂｕｈｍａｎ，Ｋ．Ｋ．ら、２００２．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７７：２５４７４〜２５４７９）。こうしたマウスにおいて観察された代謝に好都合な表現型は、腸におけるＤＧＡＴ１発現の喪失が動因となったものであることが示唆される（Ｌｅｅ，Ｂ．ら、２０１０．Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．５１：１７７０〜１７８０）。重要なことに、雌Ｄｇａｔ１−／−マウスでは、泌乳の不良にもかかわらず、こうした動物が、ＴＧを合成する能力を保持し、追加のＤＧＡＴ酵素の存在が示唆される。この観察、および真菌モルチエレラ・ランマニアナ（Ｍｏｒｔｉｅｒｅｌｌａ ｒａｍｍａｎｉａｎａ）から第２のＤＧＡＴが単離されたことが、ＤＧＡＴ２の同定および特徴付けへとつながったが（Ｙｅｎ，Ｃ．Ｌ．ら、２００８．Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．４９：２２８３〜２３０１）。
ＤＧＡＴ２は、肝臓および脂肪において高度に発現され、ＤＧＡＴ１とは異なり、ＤＡＧに対する強い基質特異性を示す（Ｙｅｎ，Ｃ．Ｌ．、２００８）。げっ歯類におけるＤＧＡＴ２遺伝子の欠失は、不完全な子宮内成長、重度の脂血症、皮膚バリア機能の障害、および早期の生後死をもたらす（Ｓｔｏｎｅ，Ｓ．Ｊ．ら、２００４．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７９：１１７６７〜１１７７６）。ＤＧＡＴ２の喪失は致死的となるため、ＤＧＡＴ２の生理的役割についての理解の多くは、代謝性疾患のげっ歯類モデルにおいてアンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）を用いて行った研究から導かれたものである。この状況において、肝臓ＤＧＡＴ２が阻害された結果、血漿リポタンパク質プロファイルの改善（総コレステロールおよびＴＧの低下）、ならびにインスリン感受性および全身グルコースコントロールの向上を伴った肝臓脂質負荷の低減がもたらされた（Ｌｉｕ，Ｙ．ら、２００８．Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ １７８１：９７〜１０４；Ｃｈｏｉ，Ｃ．Ｓ．ら、２００７．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８２：２２６７８〜２２６８８；Ｙｕ，Ｘ．Ｘ．ら、２００５．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ４２：３６２〜３７１）。こうした知見の根底にある分子機序が十分に解明されていないとはいえ、ＤＧＡＴ２が抑制される結果、ステロール調節エレメント結合タンパク質１ｃ（ＳＲＥＢＰ１ｃ）およびステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ１（ＳＣＤ１）を含む、脂質生合成に関与するタンパク質をコードする複数の遺伝子の発現が下向調節されることは明白である（Ｃｈｏｉ、２００７；Ｙｕ、２００５）。同時に、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ１（ＣＰＴ１）などの遺伝子の発現の増大によって証明されるとおり、酸化経路が誘導される（Ｃｈｏｉ、２００７）。こうした変化の正味の結果は、肝臓ＤＡＧおよびＴＧ脂質のレベルを低下させることになり、ひいては、肝臓におけるインスリン応答性の向上をもたらす。さらに、ＤＧＡＴ２阻害は、肝臓ＶＬＤＬ ＴＧ分泌、および循環コレステロールレベルの低減も抑制する。最後に、血漿アポリポタンパク質Ｂ（ＡＰＯＢ）レベルも、ともすると、新たに合成されたＡＰＯＢタンパク質に脂質付加されるＴＧの供給が減少したために、抑制された（Ｌｉｕ、２００８；Ｙｕ、２００５）。血糖コントロールおよび血漿コレステロールプロファイルの両方に対するＤＧＡＴ２阻害の有益な効果は、この標的が代謝性疾患の治療において価値あるものになりうることを示唆している（Ｃｈｏｉ、２００７）。加えて、ＤＧＡＴ２活性が抑制されると、肝臓の脂質蓄積が低減するという知見から、この酵素の阻害が、ＮＡＳＨの治療において有用となりうることも示唆される。
上記内容を考慮して、（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド（ＤＧＡＴ２阻害剤）または薬学的に許容できるその塩と、同じまたは別個の組成物中の、４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸（ＡＣＣＩ阻害剤）または薬学的に許容できるその塩との組合せを含有する医薬、たとえば、経口医薬が必要とされている。ここに記載する詳細な組合せは、その必要性を満たすものである。
本発明は、少なくとも、４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸または薬学的に許容できるその塩と組み合わされた、（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミドまたは薬学的に許容できるその塩を含み、それぞれが治療有効量で存在し、薬学的に許容できる賦形剤が混合されている、医薬組成物を対象とする。
本発明はまた、（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミドまたは薬学的に許容できるその塩と、４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸または薬学的に許容できるその塩とを含み、薬学的に許容できる賦形剤が混合されている、医薬組成物を対象とする。
本発明はまた、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、肝臓線維化を伴う非アルコール性脂肪性肝炎、硬変を伴う非アルコール性脂肪性肝炎、ならびに硬変および肝細胞癌または代謝関連疾患を伴う非アルコール性脂肪性肝炎から選択される疾患または状態を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、治療有効量の（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミドまたは薬学的に許容できるその塩を、治療有効量の４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸または薬学的に許容できるその塩と組み合わせて投与するステップを含む方法を対象とする。
本発明はまた、ヒトにおいて、非アルコール性脂肪性肝疾患もしくは非アルコール性脂肪性肝炎グレード分けスコアリングシステムにおける重症度を少なくとも１ポイント低減する、非アルコール性脂肪性肝炎活性の血清マーカーのレベルを低減する、非アルコール性脂肪性肝炎疾患活性を低減する、または非アルコール性脂肪性肝炎の医学的帰結を低減するための方法であって、そのような低減を必要とする患者に、治療有効量の（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミドまたは薬学的に許容できるその塩を、少なくとも、治療有効量の４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸または薬学的に許容できるその塩と組み合わせて投与するステップを含む方法を対象とする。
本発明はまた、ヒトにおいて、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、肝臓線維化を伴う非アルコール性脂肪性肝炎、硬変を伴う非アルコール性脂肪性肝炎、または硬変および肝細胞癌を伴う非アルコール性脂肪性肝炎を治療する方法であって、そのような治療を必要とするヒトに、治療有効量の第１および第２の組成物、ならびに場合により、第３の組成物を投与するステップを含み、
ｉ．第１の組成物は、（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミドまたは薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる賦形剤とを含み、
ｉｉ．第２の組成物は、４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる賦形剤とを含み、
ｉｉｉ．第３の組成物は、抗炎症薬、抗糖尿病薬、抗線維化薬、抗脂肪変性薬（ａｎｔｉ−ｓｔｅａｔｉｏｔｉｃ ａｇｅｎｔ）、コレステロール／脂質調節薬、および抗糖尿病薬からなる群から選択される医薬品と、薬学的に許容できる賦形剤とを含む、
方法を対象とする。
本発明はまた、ヒトにおいて脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、肝臓線維化を伴う非アルコール性脂肪性肝炎、硬変を伴う非アルコール性脂肪性肝炎、または硬変および肝細胞癌を伴う非アルコール性脂肪性肝炎を治療する方法であって、そのような治療を必要とするヒトに、
ｉ．治療有効量で存在する（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミドまたは薬学的に許容できるその塩を含み、薬学的に許容できる賦形剤が混合されている第１の組成物と、
ｉｉ．治療有効量で存在する４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸または薬学的に許容できるその塩を含み、薬学的に許容できる賦形剤が混合されている第２の組成物と、場合により、
ｉｉｉ．ＧＬＰ−１Ｒ作動薬、ＫＨＫ阻害剤、またはＦＸＲ作動薬からなる群から選択される少なくとも１種の追加の医薬品と、薬学的に許容できる賦形剤とを含む第３の組成物と
を含む治療有効量の２種の別個の医薬組成物を投与するステップを含む方法を対象とする。
本発明はまた、心不全、うっ血性心不全、冠動脈心疾患、末梢血管疾患、腎血管疾患、肺高血圧、血管炎、急性冠動脈症候群を治療する、および心血管リスクを変更する方法であって、そのような治療を必要とするヒトに、治療有効量の（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミドまたは薬学的に許容できるその塩を、少なくとも、治療有効量の４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸または薬学的に許容できるその塩と組み合わせて投与するステップを含む方法を対象とする。
本発明はまた、肥満、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型真性糖尿病、特発性Ｉ型糖尿病（Ｉｂ型）、成人潜在性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）、早期発症２型糖尿病（ＥＯＤ）、若年発症非定型糖尿病（ＹＯＡＤ）、若年成人発症型糖尿病（ＭＯＤＹ）、栄養不良関連糖尿病、妊娠糖尿病、冠動脈心疾患、虚血発作、血管形成術後の再狭窄、末梢血管疾患、間欠性跛行、心筋梗塞、異脂肪血症、食後脂血症、耐糖能障害（ＩＧＴ）の状態、空腹時血糖異常の状態、代謝性アシドーシス、ケトーシス、関節炎、糖尿病性網膜症、黄斑変性、白内障、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、慢性腎不全、糖尿病性神経障害、メタボリック症候群、シンドロームＸ、高血糖、高インスリン血症、高トリグリセリド血症、インスリン抵抗性、グルコース代謝障害、皮膚および結合組織障害、足潰瘍化および潰瘍性大腸炎、内皮障害および血管伸展性不良、高アポＢリポタンパク質血症、ならびにメープルシロップ尿症を治療する方法であって、そのような治療を必要とするヒトに、治療有効量の（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミドまたは薬学的に許容できるその塩を、少なくとも、治療有効量の４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸または薬学的に許容できるその塩と組み合わせて投与するステップを含む方法を対象とする。
本発明はまた、肝細胞癌、腎臓腎明細胞癌、頭頚部扁平上皮癌、結腸直腸腺癌、中皮腫、胃腺癌、副腎皮質癌、乳頭状腎細胞癌（ｋｉｄｎｅｙ ｐａｐｉｌｌａｒｙ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、子宮頚癌（ｃｅｒｖｉｃａｌ ａｎｄ ｅｎｄｏｃｅｒｖｉｃａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、膀胱尿路上皮癌、肺腺癌を治療する方法であって、そのような治療を必要とするヒトに、治療有効量の（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミドまたは薬学的に許容できるその塩を、少なくとも、治療有効量の４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸または薬学的に許容できるその塩と組み合わせて投与するステップを含む方法を対象とする。
前述の包括的な記述および以下の詳細な記述はどちらも、例示または説明のためのものに過ぎず、特許請求の範囲に記載のとおりの本発明を限定するものではないと理解される。
ＤＧＡＴ２ｉ化合物である実施例１の結晶性形態１を示す特徴的なＸ線粉末回折パターンを示すグラフである（縦軸：強度（ＣＰＳ）、横軸：２シータ（度））。 ＤＧＡＴ２ｉ化合物である実施例１の結晶性形態２を示す特徴的なＸ線粉末回折パターンを示すグラフである（縦軸：強度（ＣＰＳ）、横軸：２シータ（度））。 Ｃｕ放射線源を備えたＢｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｄ４ Ｅｎｄｅａｖｏｒ回折計において実行された、化合物Ａの形態１の例示的なＰＸＲＤパターンを示すグラフである。 ＦＴ−ＩＲベンチに取り付けたＮｉｃｏｌｅｔ ＮＸＲ ＦＴ−ラマン付属品を使用して収集された、化合物Ａの形態１の例示的なラマンスペクトルを示すグラフである。 Ｂｒｕｋｅｒ−ＢｉｏＳｐｉｎ ＡｖａｎｃｅＩＩＩ ５００ＭＨｚ（１Ｈ周波数）ＮＭＲ分光計の中に配置されたＢｒｕｋｅｒ−ＢｉｏＳｐｉｎ ＣＰＭＡＳプローブで実行された、化合物Ａの形態１の例示的な１３ＣｓｓＮＭＲパターンを示すグラフである。 Ｃｕ放射線源を備えたＢｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｄ４ Ｅｎｄｅａｖｏｒ回折計において実行された、化合物Ａの形態２の例示的なＰＸＲＤパターンを示すグラフである。 ＦＴ−ＩＲベンチに取り付けたＮｉｃｏｌｅｔＮＸＲ ＦＴ−ラマン付属品を使用して収集された、化合物Ａの形態２の例示的なラマンスペクトルを示すグラフである。 Ｂｒｕｋｅｒ−ＢｉｏＳｐｉｎ ＡｖａｎｃｅＩＩＩ ５００ＭＨｚ（１Ｈ周波数）ＮＭＲ分光計の中に配置されたＢｒｕｋｅｒ−ＢｉｏＳｐｉｎ ＣＰＭＡＳプローブで実行された、化合物Ａの形態２の例示的な１３ＣｓｓＮＭＲパターンを示すグラフである。 化合物Ａの形態２の例示的な単結晶構造を示す図である。 給餌状況下で測定した、西洋食給餌Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットにおける血漿トリグリセリドレベルに対する、化合物Ａおよび化合物Ｄの単剤療法および組合せとしての経口投与の効果を要約するグラフである。 絶食状況下で測定した、西洋食給餌Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットにおける血漿トリグリセリドレベルに対する、化合物Ａおよび化合物Ｄの単剤療法および組合せとしての経口投与の効果を要約するグラフである。 西洋食給餌ラットにおけるＳＲＥＢＰ−１核局在化に対する、単剤療法および組合せとしての化合物Ａおよび化合物Ｄの投与の効果を要約する画像およびグラフである。 西洋食給餌ラットにおける肝臓脂質生成遺伝子発現、詳細には、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ１）に対する、単剤療法および組合せとしての化合物Ａおよび化合物Ｄの投与の効果を要約するグラフである。 西洋食給餌ラットにおける肝臓脂質生成遺伝子発現、詳細には、脂肪酸シンターゼ（ＦＡＳＮ）に対する、単剤療法および組合せとしての化合物Ａおよび化合物Ｄの投与の効果を要約するグラフである。 西洋食給餌ラットにおける肝臓脂質生成遺伝子発現、詳細には、ステロールＣｏＡデサチュラーゼ（ＳＣＤ１）に対する、単剤療法および組合せとしての化合物Ａおよび化合物Ｄの投与の効果を要約するグラフである。 西洋食給餌ラットにおける肝臓脂質生成遺伝子発現、詳細には、ステロール調節エレメント結合タンパク質１ｃ（ＳＲＥＢＰ−１ｃ）に対する、単剤療法および組合せとしての化合物Ａおよび化合物Ｄの投与の効果を要約するグラフである。 西洋食給餌ラットにおける肝臓脂質生成遺伝子発現、詳細には、プロタンパク質転換酵素サブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９）に対する、単剤療法および組合せとしての化合物Ａおよび化合物Ｄの投与の効果を要約するグラフである。 西洋食給餌Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットにおける肝臓トリグリセリドレベルに対する、化合物Ａおよび化合物Ｄの単剤療法および組合せとしての経口投与の効果を要約するグラフである。 コリン欠乏高脂肪食（ＣＤＡＨＦＤ）給餌雄Ｗｉｓｔａｒ Ｈａｎｎラットにおける、肝臓炎症および線維化のマーカーである肝臓の弾性に対する、化合物Ａおよび化合物Ｄの単剤療法および組合せとしての経口投与の効果を要約するグラフである。 ＣＤＡＨＦＤ給餌雄Ｗｉｓｔａｒ Ｈａｎｎラットにおける、筋線維芽細胞活性化および線維形成のマーカーである肝臓アルファ平滑筋アクチン（αＳＭＡ）免疫組織化学に対する、化合物Ａおよび化合物Ｄの単剤療法および組合せとしての経口投与の効果を要約するグラフである。 ＣＤＡＨＦＤ給餌雄Ｗｉｓｔａｒ Ｈａｎｎラットにおける、肝臓ピクロシリウスレッド染色に対する、化合物Ａおよび化合物Ｄの単剤療法および組合せとしての経口投与の効果を要約するグラフである。 ＣＤＡＨＦＤ給餌雄Ｗｉｓｔａｒ Ｈａｎｎラットにおける、肝臓アルファ平滑筋アクチン（αＳＭＡ）遺伝子発現に対する、化合物Ａおよび化合物Ｄの単剤療法および組合せとしての経口投与の効果を要約するグラフである。 ＣＤＡＨＦＤ給餌雄Ｗｉｓｔａｒ Ｈａｎｎラットにおける、肝臓コラーゲン１Ａ１遺伝子発現に対する、化合物Ａおよび化合物Ｄの単剤療法および組合せとしての経口投与の効果を要約するグラフである。 ＣＤＡＨＦＤ給餌雄Ｗｉｓｔａｒ Ｈａｎｎラットにおける、イオン化カルシウム結合性アダプター分子１（Ｉｏｎｉｚｅｄ Ｃａｌｃｉｕｍ−Ｂｉｎｄｉｎｇ Ａｄａｐｔｅｒ Ｍｏｌｅｃｕｌｅ１）染色に対する、化合物Ａおよび化合物Ｄの単剤療法および組合せとしての経口投与の効果を要約するグラフである。
本発明は、本発明の例示的な実施形態についての以下の詳細な説明、およびその中に含まれる実施例を参照することで、より易く理解することができる。
本発明は、当然様々となりうる、詳細な合成製造方法に限定されないと理解される。また、本明細書で使用する術語は、特定の実施形態について記載する目的のものに過ぎず、限定する意図はないと理解される。本明細書および後続の特許請求の範囲では、いくつかの用語への言及がなされるが、それらは、以下の意味を有すると定義されるものとする。
ここで明細書において使用する場合、「１つの（ａ）」または「１つの（ａｎ）」は、１つまたは複数を意味しうる。ここで請求項において使用する場合、語「ａ」または「ａｎ」は、語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」と共に使用される場合、１つまたは１つよりも大きいを意味しうる。本明細書で使用する場合、「別の（ａｎｏｔｈｅｒ）」は、少なくとも第２またはより次位を意味しうる。
用語「約」とは、これが指す名目上の値の±１０％の近似値を意味する相対語であり、一実施形態では、±５％、別の実施形態では、±２％を指す。本開示の分野については、より厳密な範囲がその値に必要となることを詳細に述べない限り、このレベルの近似値が適切である。
「化合物」は、本明細書で使用する場合、配座異性体（たとえば、ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体）およびすべての光学異性体（たとえば、鏡像異性体およびジアステエレオマー）、そうした異性体のラセミ、ジアステエレオ、および他の混合物、ならびに溶媒和物、水和物、同形体、多形体、互変異性体、エステル、塩形態、およびプロドラッグを含む、薬学的に許容できるいずれの派生形態または変形形態も包含する。「プロドラッグ」という表現は、投与後、いくつかの化学的または生理的過程を経てｉｎ ｖｉｖｏで薬物を放出する薬物前駆体である化合物を指す（たとえば、プロドラッグは、生理的ｐＨになると、または酵素作用によって、所望の薬物形態に変換される）。例示的なプロドラッグは、切断されると、対応する遊離酸を放出するが、本発明の化合物のそうした加水分解可能なエステル形成残基には、限定はしないが、遊離水素が、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ７）アルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル（β−ジメチルアミノエチルなど）、カルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、およびピペリジノ−、ピロリジノ−、またはモルホリノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキルで置き換えられている、カルボキシル部分を有する残基が含まれる。
本明細書で使用する場合、矢印「
Figure 2021535126
 」または波線「
Figure 2021535126
 」は、置換基の別の基への結合点を意味する。
「患者」とは、たとえば、モルモット、マウス、ラット、アレチネズミ、ネコ、ウサギ、イヌ、ウシ、ヤギ、ヒツジ、ウマ、サル、チンパンジー、およびヒトなどの温血動物を指す。「哺乳動物」は、患者である。
「薬学的に許容できる」とは、物質または組成物が、製剤を構成する他の成分、および／またはこれによって治療される哺乳動物と、化学的および／または毒性学的に適合しなければならないことを意味する。
本明細書で使用する場合、次の用語は、医薬品の投与についての一般的な意味を有する。ＱＤは、１日１回を意味し、ＢＩＤは、１日２回を意味する。
本明細書で使用する場合、「反応不活性溶媒」および「不活性溶媒」という表現は、出発材料、試薬、中間体、または生成物と、所望の生成物の収率に不利な影響を及ぼす形で相互作用しない溶媒またはその混合物を指す。
本明細書で使用する場合、用語「選択性」または「選択的」とは、第１のアッセイにおける化合物の効果が、第２のアッセイにおける同じ化合物の効果に比べて大きいことをいう。たとえば、「消化管選択的」な化合物では、第１のアッセイは、化合物の腸における半減期についてのものであり、第２のアッセイは、化合物の肝臓における半減期についてのものである。
「治療有効量」とは、ある量の（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド（化合物Ｄ）と組み合わされ、場合により、ある量の別の化合物とも組み合わされた、４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸（化合物Ａ）の、本明細書に記載の特定の疾患、状態、または障害を治療する量を意味する。
４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸は、選択的ＡＣＣ阻害剤であり、国際出願番号ＰＣＴ／ＩＢ２０１１／０５４１１９の米国国内段階であるＵＳ８，８５９，５７７の実施例９において遊離酸として調製されており、これら特許はすべて、すべての目的でその全体が参照により本明細書に組み込まれる。結晶性形態の化合物は、２０１９年５月３１日にＷＯ２０１９／１０２３１１として公開された国際特許出願番号ＰＣＴ／ＩＢ２０１８／０５８９６６に記載されている。
（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミドは、ＤＧＡＴ２阻害剤であり、すべての目的でその全体が参照により本明細書に組み込まれる米国公開特許出願ＵＳ２０１８−００５１０１２Ａ１における実施例１である。
本明細書で使用する用語「治療すること」、「治療する」、または「治療」は、予防的、すなわち、予防法；対症的な治療、すなわち、患者の疾患（または状態）または疾患（または状態）と関連するいずれかの組織損傷を軽減、緩和、またはその進行を緩徐化する；および患者の疾患（または状態）が緩和されるだけでなく、疾患（または状態）と関連するいずれかの組織損傷が、治療開始時より良好な状態になる好転を包含する。この後者は、たとえば、限定せずに、肝生検に基づくＮＡＳＨ消散の確証および／または線維化スコアの改善；硬変、肝細胞癌、および／または肝臓に関連した他の転帰への進行の出現率がより低いこと；非アルコール性脂肪性肝炎活性の血清マーカーまたは画像に基づくマーカーのレベルの低減または改善；非アルコール性脂肪性肝炎疾患活性の低減または改善；または非アルコール性脂肪性肝炎の医学的帰結の低減のいずれか１つまたは複数から生じうる。
ＡＣＣ阻害剤の投与は、ＮＡＳＨ治療に対して、肝臓ＴＧを低下させるポジティブな効果、および潜在的には、他の有益な効果をもたらしうると思われる。ＤＮＬを部分的にしか阻害しないＡＣＣ阻害剤の用量では、循環ＴＧの上昇が生じない場合もあるが（Ｂｅｒｇｍａｎら（２０１８）、Ｊ．ｏｆ Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ、６８巻、Ｓ５８２）、循環ＴＧレベルの増大は、肝臓ＡＣＣ阻害の機構的帰結であると報告されている（Ｋｉｍら、２０１７）。ＷＯ２０１６／１１２３０５は、ＡＣＣ阻害剤を単独で、または１種または複数の追加治療剤と共に使用して、非アルコール性脂肪性肝疾患を治療し、安定化し、または重症度もしくは進行を和らげる方法を示している。
場合により薬学的に許容できる塩としても投与される４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸の投与が、（一般に血漿から測定される）循環ＴＧの上昇をもたらす潜在的可能性を有することが、西洋食を給餌したＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットにおいて発見されており、これは、ヒト対象においても観察された。
本発明の化合物は、不斉またはキラル中心を含有し、したがって、異なる立体異性体型で存在する場合がある。別段指定しない限り、本発明の化合物のすべての立体異性体型、ならびにラセミ混合物を含むそれらの混合物は、本発明の一端を形成することが意図される。加えて、本発明は、すべての幾何および位置異性体を包含する。たとえば、本発明の化合物に、二重結合または縮合環が組み込まれている場合、ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ両方の型、ならびに混合物が本発明の範囲内に含まれる。
本発明のキラル化合物（およびそのキラル前駆体）は、不斉固定相を有する樹脂上で、０〜５０％、通常は２〜２０％のイソプロパノール、および０〜５％のアルキルアミン、通常は０．１％のジエチルアミン（ＤＥＡ）またはイソプロピルアミンを含有する炭化水素、通常はヘプタンまたはヘキサンからなる移動相を用いるクロマトグラフィー、通常は、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）または超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を使用して、鏡像異性体富化された形態で取得することができる。溶離液を濃縮すると、富化された混合物が得られる。
ジアステエレオマー混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶などの当業者に周知の方法によって、その物理的化学的差異に基づき、その個々のジアステエレオマーに分離することができる。鏡像異性体は、鏡像異性体混合物を、光学活性のある適切な化合物（たとえば、キラルアルコールやモッシャーの酸塩化物などのキラル助剤）との反応によってジアステエレオマー混合物に変換し、ジアステエレオマーを分離し、個々のジアステエレオマーを対応する純粋な鏡像異性体に変換する（たとえば、加水分解する）ことにより、分離することができる。鏡像異性体は、キラルＨＰＬＣカラムを使用して分離することもできる。別法として、光学活性のある出発材料の使用によって、光学活性のある試薬、基質、触媒、もしくは溶媒を使用する不斉合成によって、または一方の立体異性体を不斉変換によって他方の立体異性体に変換することにより、特定の立体異性体を合成してもよい。
本発明の化合物が２つ以上の立体中心を有し、絶対または相対立体化学が名称の中に示されている場合では、ＲおよびＳの表記が、それぞれ、各分子について、従来のＩＵＰＡＣ番号方式に従う昇べきの番号順（１、２、３など）に、各立体中心を指す。本発明の化合物が１つまたは複数の立体中心を有し、名称または構造に立体化学が示されていない場合では、その名称または構造は、ラセミ体を含めた、化合物のすべての形態を包含するものと理解される。
本発明の中間体および化合物は、異なる互変異性体型で存在しうる可能性もあり、そうした型はすべて、本発明の範囲内に含まれる。用語「互変異性体」または「互変異性体型」とは、低いエネルギー障壁で相互変換可能である、エネルギーの異なる構造異性体を指す。たとえば、（プロトトロピック互変異性体としても知られる）プロトン互変異性体は、ケト−エノールおよびイミン−エナミン異性化などの、プロトンの移動による相互変換を含む。
原子価互変異性体は、結合電子の一部が再編成されることによる相互変換を含む。
請求項に係る本発明の化合物の範囲内には、１つを超える種類の異性を示す化合物を含めた、本発明の化合物のすべての立体異性体、幾何異性体、および互変異性体型、ならびにそれらの１つまたは複数の混合物が含まれる。対イオンが光学活性を有する、たとえば、Ｄ−乳酸もしくはＬ−リシン、またはラセミ体、たとえば、ＤＬ−酒石酸またはＤＬ−アルギニンである、酸付加塩または塩基塩も含まれる。
本発明は、１個または複数の原子が、原子番号が同じであるが原子質量または質量数が自然界で通常見られる原子質量または質量数と異なっている原子で置き換えられている、同位体標識された薬学的に許容できるすべての本発明の化合物を包含する。
本発明の化合物に含めるのに適する同位体の例としては、２Ｈおよび３Ｈなどの水素、１１Ｃ、１３Ｃ、および１４Ｃなどの炭素、３６Ｃｌなどの塩素、１８Ｆなどのフッ素、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉなどのヨウ素、１３Ｎや１５Ｎなどの窒素、１５Ｏ、１７Ｏ、および１８Ｏなどの酸素、３２Ｐなどのリン、ならびに３５Ｓなどの硫黄の同位体が挙げられる。
ある特定の同位体標識された本発明の化合物、たとえば、放射性同位体が組み込まれている本発明の化合物は、薬物および／または基質組織分布調査において有用である。放射性同位体のトリチウム、すなわち３Ｈ、および炭素１４、すなわち１４Ｃは、組み込みやすく、検出手段が手近にあることを考えると、この目的に特に有用である。
ジュウテリウム、すなわち２Ｈなどのより重い同位体での置換は、代謝安定性がより高いために生じるある特定の治療上の利点、たとえば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の延長または投与必要量の削減をもたらす場合もあり、したがって、ある状況では好ましいこともある。
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、および１３Ｎなどの陽電子放出同位体での置換は、陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）調査において基質受容体占有率を調べるのに有用となりうる。
同位体標識された本発明の化合物は、一般に、以前から用いられている標識されていない試薬に代えて、適切な同位体標識された試薬を使用して、当業者に公知の従来の技術によって、または付属の実施例および調製例に記載の方法と類似した方法によって調製することができる。
本発明の化合物は、それ自体で、または可能である場合はその薬学的に許容できる塩の形態で単離し、使用してよい。用語「塩」とは、本発明の化合物の無機および有機塩を指す。これらの塩は、化合物を最後に単離および精製する際にその場で、または化合物を適切な有機もしくは無機の酸または塩基で別個に処理し、そうして形成された塩を単離することにより、調製することができる。前述の本発明の塩基化合物の薬学的に許容できる酸付加塩の調製に使用される酸は、非毒性の酸付加塩（すなわち、薬理学的に許容できるアニオンを含んでいる塩、たとえば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリルスルホン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩、ギ酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、ベシル酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、マロン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、ホウ酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩））を形成するものである。
本発明はまた、本発明の化合物の塩基付加塩に関する。性質が酸性である本発明の化合物の薬学的に許容できる塩基塩の調製に試薬として使用することのできる化学塩基は、そうした化合物と非毒性の塩基塩を形成する化学塩基である。そのような非毒性の塩基塩には、限定はしないが、アルカリ金属カチオン（たとえば、リチウム、カリウム、ナトリウム）およびアルカリ土類金属カチオン（たとえば、カルシウムおよびマグネシウム）などの薬理学的に許容できるカチオンから導かれる塩、Ｎ−メチルグルカミン−（メグルミン）、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミン、低級アルカノールアンモニウムなどのアンモニウムまたは水溶性アミン付加塩、および薬学的に許容できる有機アミンの他の塩基塩が含まれる。たとえば、Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６、１〜１９（１９７７）を参照されたい。
ある特定の本発明の化合物は、（一般には「多形体」と呼ばれる）２種以上の結晶形で存在する場合がある。多形体は、たとえば、再結晶に異なる溶媒もしくは異なる溶媒混合物を使用する、異なる温度での結晶化を使用する、および／または結晶化の際に非常に急速から非常に緩徐な冷却に及ぶ種々の冷却方式を使用する、種々の条件下での結晶化によって調製することができる。多形体は、本発明の化合物を加熱し、または融解させた後、徐々にまたは急速に冷却することによって得ることもできる。多形体の存在は、固体プローブＮＭＲ分光法、ＩＲ分光法、示差走査熱量測定、粉末Ｘ線回折、または他のこのような技法によって判定することができる。
一実施形態では、本発明は、少なくとも、４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸または薬学的に許容できるその塩と組み合わされた、（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミドまたは薬学的に許容できるその塩を含み、それぞれが治療有効量で存在し、薬学的に許容できる賦形剤が混合されている、医薬組成物を対象とする。
さらなる一実施形態では、組成物は、抗炎症薬、抗糖尿病薬、およびコレステロール／脂質調節薬からなる群から選択される少なくとも１種の追加の医薬品をさらに含む。
さらなる一実施形態では、組成物は、［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−｛２−［（２Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］酢酸；２−［（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；または２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸、またはそれらの薬学的に許容できる塩からなる群から選択される少なくとも１種の追加の医薬品をさらに含む。
さらなる実施形態では、医薬組成物は、構造：
Figure 2021535126
 の結晶性固体としての（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミドまたは薬学的に許容できるその塩を含有する。
さらなる一実施形態では、結晶性固体は、５．３±０．２、７．７±０．２、および１５．４±０．２の２−シータ値を含む粉末Ｘ線回折パターン（ＣｕＫα照射、波長１．５４０５６Å）を有する。
さらなる一実施形態では、結晶性固体は、６．５±０．２、９．３±０．２、および１３．６±０．２の２−シータ値を含む粉末Ｘ線回折パターン（ＣｕＫα照射、波長１．５４０５６Å）を有する。
さらなる一実施形態では、医薬組成物は、構造：
Figure 2021535126
 の結晶性固体としての４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸、または薬学的に許容できるその塩または薬学的に許容できるその塩を含有する。
さらなる一実施形態では、結晶性固体は、４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸の２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール塩である。
さらなる一実施形態では、医薬組成物は、［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−｛２−［（２Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］酢酸；２−［（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；または２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸、またはそれらの薬学的に許容できる塩からなる群から選択される少なくとも１種の追加の医薬品をさらに含む。
別の実施形態では、本発明は、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、肝臓線維化を伴う非アルコール性脂肪性肝炎、硬変を伴う非アルコール性脂肪性肝炎、ならびに硬変および肝細胞癌または代謝関連疾患を伴う非アルコール性脂肪性肝炎から選択される疾患または状態を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、治療有効量の（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミドまたは薬学的に許容できるその塩を、少なくとも、治療有効量の４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸、または薬学的に許容できるその塩と組み合わせて投与するステップを含む方法を対象とする。
さらなる一実施形態では、疾患または状態は、脂肪肝である。別の実施形態では、疾患または状態は、非アルコール性脂肪性肝疾患である。別の実施形態では、疾患または状態は、非アルコール性脂肪性肝炎である。別の実施形態では、疾患または状態は、肝臓線維化を伴う非アルコール性脂肪性肝炎である。別の実施形態では、疾患または状態は、硬変を伴う非アルコール性脂肪性肝炎である。別の実施形態では、疾患または状態は、硬変および肝細胞癌を伴う非アルコール性脂肪性肝炎である。別の実施形態では、疾患または状態は、硬変および代謝関連疾患を伴う非アルコール性脂肪性肝炎である。
さらなる一実施形態では、方法は、少なくとも１種の他の医薬品を含み、医薬品は、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤、ジアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ１（ＤＧＡＴ−１）阻害剤、モノアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ阻害剤、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）−１０阻害剤、ＡＭＰＫ活性化薬、スルホニル尿素、メグリチニド、α−アミラーゼ阻害剤、α−グルコシドヒドロラーゼ阻害剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、ＰＰＡＲγ作動薬、ＰＰＡＲα／γ作動薬、ビグアナイド、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）モジュレーター、リラグルチド、アルビグルチド、エキセナチド、アルビグルチド、リキシセナチド、デュラグルチド、セマグルチド、タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤、ＳＩＲＴ−１活性化薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤、インスリン分泌促進物質、脂肪酸酸化阻害剤、Ａ２拮抗薬、ｃ−ｊｕｎアミノ末端キナーゼ（ＪＮＫ）阻害剤、グルコキナーゼ活性化薬（ＧＫａ）、インスリン、インスリン模倣薬、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、ＶＰＡＣ２受容体作動薬、ＳＧＬＴ２阻害剤、グルカゴン受容体モジュレーター、ＧＰＲ１１９モジュレーター、ＦＧＦ２１誘導体または類似体、ＴＧＲ５受容体モジュレーター、ＧＰＢＡＲ１受容体モジュレーター、ＧＰＲ４０作動薬、ＧＰＲ１２０モジュレーター、高親和性ニコチン酸受容体（ＨＭ７４Ａ）活性化薬、ＳＧＬＴ１阻害剤、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ酵素の阻害剤またはモジュレーター、フルクトース１，６−ジホスファターゼの阻害剤、アルドース還元酵素の阻害剤、鉱質コルチコイド受容体阻害剤、ＴＯＲＣ２の阻害剤、ＣＣＲ２および／またはＣＣＲ５の阻害剤、ＰＫＣアイソフォーム（たとえば、ＰＫＣα、ＰＫＣβ、ＰＫＣγ）の阻害剤、脂肪酸合成酵素の阻害剤、セリンパルミトイルトランスフェラーゼの阻害剤、ＧＰＲ８１、ＧＰＲ３９、ＧＰＲ４３、ＧＰＲ４１、ＧＰＲ１０５、Ｋｖ１．３、レチノール結合タンパク質４、糖質コルチコイド受容体、ソマトスタチン受容体のモジュレーター、ＰＤＨＫ２またはＰＤＨＫ４の阻害剤またはモジュレーター、ＭＡＰ４Ｋ４の阻害剤、ＩＬ１ベータを含むＩＬ１ファミリーのモジュレーター、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、フィブラート、胆汁酸捕捉薬、ＡＣＡＴ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、ＰＣＳＫ９モジュレーター、コレステリルエステル転送タンパク質阻害剤、およびＲＸＲアルファのモジュレーターからなる群から選択される。
さらなる一実施形態では、方法は、少なくとも１種の他の医薬品を含み、医薬品は、システアミンもしくは薬学的に許容できるその塩、シスタミンもしくは薬学的に許容できるその塩、抗酸化剤化合物、レシチン、ビタミンＢ複合体、胆汁酸塩調製物、カンナビノイド１（ＣＢ１）受容体の拮抗薬、カンナビノイド１（ＣＢ１）受容体の逆作動薬、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体活性調節薬、ベンゾチアゼピンもしくはベンゾチエピン化合物、タンパク質チロシンホスファターゼを阻害するためのＲＮＡアンチセンス構築物ＰＴＰＲＵ、ヘテロ原子に結合された置換ピペリジンおよびその誘導体、ステアロイル補酵素アルファデルタ−９デサチュラーゼを阻害しうるアザシクロペンタン誘導体、アディポネクチンの分泌促進物質もしくは誘導物質活性を有するアシルアミド化合物、第四級アンモニウム化合物、酢酸グラチラマー、ペントラキシンタンパク質、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ｎ−アセチルシステイン、イソフラボン化合物、マクロライド系抗生物質、ガレクチン阻害剤、抗体、またはそれらのいずれかの組合せからなる群から選択される。
さらなる一実施形態では、方法は、少なくとも１種の他の医薬品を含み、医薬品は、［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−｛２−［（２Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］酢酸；２−［（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；または２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸、またはこれらの薬学的に許容できる塩からなる群から選択される。
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいて、非アルコール性脂肪性肝疾患もしくは非アルコール性脂肪性肝炎グレード分けスコアリングシステムにおける重症度を少なくとも１ポイント低減する、非アルコール性脂肪性肝炎活性の血清マーカーのレベルを低減する、非アルコール性脂肪性肝炎疾患活性を低減する、または非アルコール性脂肪性肝炎の医学的帰結を低減するための方法であって、そのような低減を必要とする患者に、治療有効量の（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミドまたは薬学的に許容できるその塩を、少なくとも、治療有効量の４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸または薬学的に許容できるその塩と組み合わせて投与するステップを含む方法を対象とする。
さらなる一実施形態では、方法は、少なくとも１種の他の医薬品を含み、医薬品は、［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−｛２−［（２Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］酢酸；２−［（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；または２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸、またはそれらの薬学的に許容できる塩からなる群から選択される。
別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいて脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、肝臓線維化を伴う非アルコール性脂肪性肝炎、硬変を伴う非アルコール性脂肪性肝炎、または硬変および肝細胞癌を伴う非アルコール性脂肪性肝炎を治療する方法であって、そのような治療を必要とするヒトに、
ｉ．治療有効量で存在する（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミドまたは薬学的に許容できるその塩を含み、薬学的に許容できる賦形剤が混合されている第１の組成物と、
ｉｉ．治療有効量で存在する４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸または薬学的に許容できるその塩を含み、薬学的に許容できる賦形剤が混合されている第２の組成物と、場合により、
ｉｉｉ．抗炎症薬、抗糖尿病薬、抗線維化薬、抗脂肪変性薬、およびコレステロール／脂質調節薬、および抗糖尿病薬からなる群から選択される少なくとも１種の追加の医薬品と、薬学的に許容できる賦形剤とを含む第３の組成物と
を含む治療有効量の２種の別個の医薬組成物を投与するステップを含む方法を対象とする。
さらなる一実施形態では、前記第１の組成物および前記第２の組成物は、同時に投与される。別の実施形態では、組成物は、第１の組成物と、第２の組成物と、第３の組成物とを含む。
さらなる一実施形態では、方法は、第３の組成物を含み、少なくとも１種の他の医薬品は、［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−｛２−［（２Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］酢酸；２−［（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；または２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸、またはそれらの薬学的に許容できる塩からなる群から選択される。
本発明の別の実施形態では、４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸または薬学的に許容できるその塩と組み合わされた、（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミドまたは薬学的に許容できるその塩は、医薬組成物中に、治療有効量で、薬学的に許容できる賦形剤が混合されて存在する。
本発明の別の実施形態では、少なくとも、４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸または薬学的に許容できるその塩と組み合わされた、（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミドまたは薬学的に許容できるその塩は、医薬組成物中に、治療有効量で、薬学的に許容できる賦形剤が混合されて存在する。
本発明の別の実施形態では、組成物は、ＧＬＰ−１Ｒ作動薬、ＫＨＫ阻害剤、ＦＸＲ作動薬、抗炎症薬、抗糖尿病薬、抗線維化薬、抗脂肪変性薬、およびコレステロール／脂質調節薬からなる群から選択される少なくとも１種の追加の医薬品をさらに含む。
別の実施形態では、代謝性または代謝関連疾患、状態、または障害を治療する方法は、治療有効量の（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミドまたは薬学的に許容できるその塩を、４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸または薬学的に許容できるその塩と組み合わせて患者に投与するステップを含む。
別の実施形態では、高脂血症、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型真性糖尿病、特発性Ｉ型糖尿病（Ｉｂ型）、成人潜在性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）、早期発症２型糖尿病（ＥＯＤ）、若年発症非定型糖尿病（ＹＯＡＤ）、若年発症成人型糖尿病（ＭＯＤＹ）、栄養不良関連糖尿病、妊娠糖尿病、冠動脈心疾患、虚血発作、血管形成術後の再狭窄、末梢血管疾患、間欠性跛行、心筋梗塞（たとえば、壊死やアポトーシス）、異脂肪血症、食後脂血症、耐糖能障害（ＩＧＴ）の状態、空腹時血糖異常の状態、代謝性アシドーシス、ケトーシス、関節炎、肥満、骨粗鬆症、高血圧、うっ血性心不全、左室肥大、末梢動脈疾患、糖尿病性網膜症、黄斑変性、白内障、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、慢性腎不全、糖尿病性神経障害、メタボリック症候群、シンドロームＸ、月経前症候群、冠動脈心疾患、狭心症、血栓症、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、卒中、血管再狭窄、高血糖、高インスリン血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、インスリン抵抗性、グルコース代謝障害、耐糖能障害の状態、空腹時血糖異常の状態、肥満、勃起不全、皮膚および結合組織障害、足潰瘍化および潰瘍性大腸炎、内皮障害および血管伸展性不良、高アポＢリポタンパク質血症、アルツハイマー病、統合失調症、認知障害、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、および過敏性大腸症候群、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）からなる群から選択される状態を治療する方法は、治療有効量の化合物Ａまたは薬学的に許容できるその塩、および治療有効量の化合物Ｄまたは薬学的に許容できるその塩の投与を含む。
さらなる一実施形態では、代謝性または代謝関連疾患、状態、または障害を治療する方法は、そのような治療を必要とする患者に、
（ｉ）治療有効量で存在する（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド、または薬学的に許容できるその塩を含み、薬学的に許容できる賦形剤が混合されている第１の組成物と、
（ｉｉ）治療有効量で存在する４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸、または薬学的に許容できるその塩を含み、薬学的に許容できる賦形剤が混合されている第２の組成物と、場合により
（ｉｉｉ）ＧＬＰ−１Ｒ作動薬、ＫＨＫ阻害剤、ＦＸＲ作動薬、抗炎症薬、抗糖尿病薬、抗線維化薬、抗脂肪変性薬、およびコレステロール／脂質調節薬、および抗糖尿病薬からなる群から選択される少なくとも１種の追加の医薬品と、薬学的に許容できる賦形剤とを含む第３の組成物と
を含む少なくとも２種の別個の医薬組成物を投与するステップを含む。
なおさらなる一実施形態では、本発明の方法は、前記第１の組成物、前記第２の組成物、および前記第３の組成物が同時に投与される場合に実施される。
さらに別の実施形態では、本発明の方法は、第１の組成物、前記第２の組成物、および前記第３の組成物が、順次、いずれかの順序で投与される場合に実施される。
一実施形態では、３種の薬剤が投与される場合、第１の薬剤および第２の薬剤が同時に投与され、第３の薬剤が順次投与される。別の実施形態では、３種の別個の薬剤が、順次、およびいずれかの順序で投与される。
一実施形態では、３種の薬剤が投与される場合、第３の薬剤は、ＧＬＰ−１Ｒ作動薬を含む。ＧＬＰ−１Ｒ作動薬である２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸またはその薬学的な塩［そのトリス塩としても知られるその２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール塩など］、ならびに他のＧＬＰ−１Ｒ作動薬およびこれら化合物の製造方法は、米国特許第１０，２０８，０１９号に記載されており、この開示は、すべての目的でその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
ある特定の実施形態では、ＧＬＰ−１Ｒ作動薬は、リラグルチド、アルビグルチド、エキセナチド、アルビグルチド、リキシセナチド、デュラグルチド、セマグルチド、ＨＭ１５２１１、ＬＹ３２９８１７６、Ｍｅｄｉ−０３８２、ＮＮ−９９２４、ＴＴＰ−０５４、ＴＴＰ−２７３、エフペグレナチド（ｅｆｐｅｇｌｅｎａｔｉｄｅ）、ＷＯ２０１８１０９６０７に記載されているもの、およびＤＩＡＳＴ−Ｘ２からなる群から選択される。
ＧＬＰ−１は、食物の摂取に応じて腸内でＬ細胞によって分泌される、３０アミノ酸長のインクレチンホルモンである。ＧＬＰ−１は、生理的かつグルコース依存的にインスリン分泌を刺激し、グルカゴン分泌を減少させ、胃内容排出を阻害し、食欲を低下させ、ベータ細胞の増殖を刺激することが示されている。非臨床実験において、ＧＬＰ−１は、グルコース依存的なインスリン分泌にとって重要な遺伝子の転写を刺激し、ベータ細胞新生を促進することにより、ベータ細胞コンピテンスの継続を促進している（Ｍｅｉｅｒら、Ｂｉｏｄｒｕｇｓ．２００３；１７（２）：９３〜１０２）。
健康な個体において、ＧＬＰ−１は、膵臓によるグルコース依存的なインスリン分泌を刺激し、結果として末梢におけるグルコース吸収を増加させることにより、食後血中グルコースレベルを調節する重要な役割を果たす。ＧＬＰ−１はまた、グルカゴン分泌を抑制し、肝臓グルコース産出を低減させる。加えて、ＧＬＰ−１は、胃内容排出を遅らせ、小腸運動性を緩慢にして食物吸収を遅らせる。Ｔ２ＤＭの患者では、ＧＬＰ−１の正常な食後上昇が存在しない、または弱まっている（Ｖｉｌｓｂｏｌｌ Ｔら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ．２００１．５０；６０９〜６１３）。
Ｈｏｌｓｔ（Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．２００７、８７、１４０９）およびＭｅｉｅｒ（Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．２０１２、８、７２８）は、ＧＬＰ−１、リラグルチド、エキセンディン４などのＧＬＰ−１受容体作動薬が、Ｔ２ＤＭ患者などの患者において、空腹時および食後グルコース（ＦＰＧおよびＰＰＧ）を下げることにより血糖コントロールを改善する３大薬理活性、（ｉ）グルコース依存的なインスリン分泌の増加（第１および第２相の改善）、（ｉｉ）高血糖条件下でのグルカゴン抑制活性、（ｉｉｉ）食事由来グルコースの吸収の減速をもたらす胃内容排出速度の遅延を示すことを記載している。
別の実施形態では、３種の薬剤が投与される場合、第３の薬剤は、ＫＨＫ阻害剤を含む。
ある特定の実施形態では、ＫＨＫ阻害剤は、［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−｛２−［（２Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］酢酸または薬学的に許容できるその塩である。［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−｛２−［（２Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］酢酸（その結晶性の遊離酸形態を含む）は、ケトヘキソキナーゼ阻害剤であり、米国特許第９，８０９，５７９号の実施例４に記載されており、この開示は、すべての目的でその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
ある特定の実施形態では、ＫＨＫ阻害剤は、［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−｛２−［（２Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］酢酸の結晶性の遊離酸形態である。
ケトヘキソキナーゼ（ＫＨＫ）は、フルクトース代謝における主要な酵素であり、フルクトースのフルクトース−１−リン酸（Ｆ１Ｐ）への変換を触媒する。ＫＨＫは、第３エクソンの選択的スプライシングの結果として生じる、ＫＨＫａおよびＫＨＫｃと表記される２種の選択的ｍＲＮＡスプライスバリアントとして発現される。フルクトースリン酸化のためのＫＨＫｃの親和性および能力は、ＫＨＫａに比べて、はるかに低いＫｍによって証明されるとおり、はるかに大きい（Ｉｓｈｉｍｏｔｏ、Ｌａｎａｓｐａら、ＰＮＡＳ １０９、４３２０〜４３２５、２０１２）。ＫＨＫａは偏在して発現されるが、ＫＨＫｃの発現は、身体におけるフルクトース代謝の主要な部位である肝臓、腎臓、および腸において最も高い（Ｄｉｇｇｌｅ ＣＰら（２００９）、Ｊ Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍ Ｃｙｔｏｃｈｅｍ ５７：７６３〜７７４；Ｉｓｈｉｍｏｔｏ、Ｌａｎａｓｐａら、ＰＮＡＳ １０９、４３２０〜４３２５、２０１２）。加えて、機能喪失突然変異がヒトにおいて報告され、本態性フルクトース尿症（ＯＭＩＭ＃２２９８００）と名付けられており、糖を摂取した後、尿中にフルクトースが出現することを除いては有害な影響がない。
フルクトース代謝に関わるより重度の状態は、遺伝性フルクトース不耐症（ＨＦＩ、ＯＭＩＭ＃２２９６００）であり、この状態は、Ｆ１Ｐの分解を担い、経路におけるＫＨＫステップのすぐ下流にある酵素であるアルドラーゼＢ（遺伝子：ＡＬＤＯＢ）の欠損によって引き起こされる（Ｂｏｕｔｅｌｄｊａ Ｎら、Ｊ．Ｉｎｈｅｒｉｔ．Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓ．２０１０ Ａｐｒ、３３（２）：１０５〜１２；Ｔｏｌａｎ，ＤＲ、Ｈｕｍ Ｍｕｔａｔ．１９９５、６（３）：２１０〜８、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｏｍｉｍ．ｏｒｇ／ｅｎｔｒｙ／２２９６００）。これは、推定で２０，０００人に１人が罹患するまれな障害であり、突然変異の結果として、Ｆ１Ｐの蓄積、ＡＴＰの枯渇、および尿酸の増加が起こり、これらが組み合わさって、特に、低血糖、高尿酸血症、および乳酸アシドーシスといった代謝撹乱が引き起こされる。ＨＦＩでは、身体の食事性フルクトース代謝能が損なわれる結果、嘔吐、重度の低血糖、下痢、および腹部苦悶などの急性症状が起こり、長期的には、成長不良、肝臓および腎臓損傷につながり、死に至る潜在的可能性もある（Ａｌｉ Ｍら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｇｅｎｅｔ．１９９８ Ｍａｙ：３５（５）：３５３〜６５）。患者は、一般に、診断前に生後１年間罹患し、唯一の治療コースは、食事においてフルクトースを回避することである。これは、この多量栄養分が食料品の大半に存在することにより、難しい課題となっている。身体症状に加え、多くの患者が、その普通でない食事ゆえに、感情的および社会的孤立を経験し、厳しい食事制限を厳守しようと絶えず苦闘する（ＨＦＩ−ＩＮＦＯ Ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ Ｂｏａｒｄ、ｈｔｔｐ：／／ｈｆｉｉｎｆｏ．ｐｒｏｂｏａｒｄｓ．ｃｏｍ．２０１５年１２月１４日にアクセス）。一部の患者は、症候的でないと思われるときでさえ、ＮＡＦＬＤおよび腎臓疾患を発症するが、この事実は、唯一の治療選択肢としての自らに課された食事の制約が不適当であること、およびこの状態のための、まだ対処されていない強い医療ニーズがあることを浮き彫りにしている。
高血糖状態では、グルコースがソルビトールを中間体としてフルクトースに変換される経路であるポリオール経路によって、内因性フルクトース産生が行われる。この経路の活性は、高血糖で増大する。これらの研究において、著者らは、無ＫＨＫマウスが、グルコースによって誘発される体重増加、インスリン抵抗性、および肝臓脂肪変性から保護されたことを実証しており、高血糖条件下では、内因性に産生されたフルクトースが、インスリン抵抗性および肝臓脂肪変性に寄与しうることが示唆された（Ｌａｎａｓｐａ，Ｍ．Ａ．ら、Ｎａｔｕｒｅ Ｃｏｍｍ．４、２４３４、２０１３）。したがって、ＫＨＫの阻害は、内因性フルクトースまたは摂取されたフルクトースのいずれかまたは両方の変化が関与する多くの疾患に利益をもたらすことが予想される。
別の実施形態では、３種の薬剤が投与される場合、第３の薬剤は、ＦＸＲ作動薬を含む。ある特定の実施形態では、ＦＸＲ作動薬は、トロピフェキソール（２−［（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸）（「Ｔｒｏｐｉｆｅｘｏｒ」）、シロフェキソール（ｃｉｌｏｆｅｘｏｒ）（ＧＳ−９６７４）、オベチコール酸、ＬＹ２５６２１７５、Ｍｅｔ４０９、ＴＥＲＮ−１０１、およびＥＤＰ−３０５、ならびにそれらの薬学的に許容できる塩からなる群から選択される。ＦＸＲ作動薬トロピフェキソールまたは薬学的に許容できるその塩は、たとえば、米国特許第９，１５０，５６８号の実施例１−１Ｂに記載されており、この開示は、すべての目的でその全体が参照により本明細書に組み込まれる。トロピフェキソールの化学名は、２−［（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸である。
ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）は、核内ホルモン受容体スーパーファミリーのメンバーであり、主として、肝臓、腎臓、および腸において発現される（たとえば、Ｓｅｏｌら（１９９５）、Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．９：７２〜８５およびＦｏｒｍａｎら（１９９５）、Ｃｅｌｌ ８１：６８７〜６９３を参照されたい）。この受容体は、レチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）とのヘテロ二量体として機能し、標的遺伝子のプロモーターにおける応答エレメントに結合して、遺伝子転写を調節する。ＦＸＲ−ＲＸＲヘテロ二量体は、コンセンサス受容体結合六量体が１つのヌクレオチドで隔てられている逆方向反復１（ＩＲ−１）応答エレメントに、最も高い親和性で結合する。ＦＸＲは、ＦＸＲが、コレステロール異化を阻害する働きをする胆汁酸（コレステロール代謝の最終産物）によって活性化されるという点で、相互関係のある過程の一部である（たとえば、Ｍａｋｉｓｈｉｍａら（１９９９）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８４：１３６２〜１３６５、Ｐａｒｋｓら（１９９９）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８４：１３６５〜１３６８、Ｗａｎｇら（１９９９）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．３：５４３〜５５３を参照されたい）。Ｕｒｉｚａｒら（２０００）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５：３９３１３〜３９３１７も参照されたい。
ＦＸＲは、コレステロール恒常性、トリグリセリド合成、および脂質生合成の鍵調節因子である（Ｃｒａｗｌｅｙ、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（２０１０）、２０（８）：１０４７〜１０５７）。異脂肪血症の治療に加え、肝臓疾患、糖尿病、ビタミンＤ関連疾患、薬物によって誘発される副作用、および肝炎の治療を含む、ＦＸＲのいくつもの適応症が記載されている（Ｃｒａｗｌｅｙ、前掲）。新規ＦＸＲ作動薬の開発は進歩を遂げているが、かなりの改善の余地が残されている。
ある特定の他の実施形態では、３種の薬剤が投与される場合、第３の薬剤は、ＳＧＬＴ２阻害剤、メトホルミン、インクレチン類似体、インクレチン受容体モジュレーター、ＤＰＰ−４阻害剤、またはＰＰＡＲ作動薬を含む。
ある特定の他の実施形態では、３種の薬剤が投与される場合、第３の薬剤は、メトホルミン、シタグリプチン、またはエルツグリフロジンから選択される抗糖尿病薬である。
ある特定の他の実施形態では、３種の薬剤が投与される場合、第３の薬剤は、ＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、または血管拡張薬から選択される抗心不全薬である。
本発明はさらに、上述の治療方法を実施する際の使用に適するキットを含む。一実施形態では、キットは、本発明の薬剤（化合物）または薬学的に許容できるその塩の１種または複数を含む第１の剤形と、その剤形のための容器とを、本発明の方法を実施するのに十分な量で収容する。
別の実施形態では、キットは、本発明の薬剤（化合物）または薬学的に許容できるその塩の１つを含む第１の剤形および第１の剤形のための容器と、本発明の別の薬剤（化合物）または薬学的に許容できるその塩を含む第２の剤形および第２の剤形のための容器とを含有し、どちらの剤形も、本発明の方法を実施するのに十分な量である。
別の実施形態では、キットは、本発明の薬剤（化合物）または薬学的に許容できるその塩の１つを含む第１の剤形および第１の剤形のための容器と、本発明の別の薬剤（化合物）または薬学的に許容できるその塩を含む第２の剤形および第２の剤形のための容器と、本発明の別の薬剤（化合物）または薬学的に許容できるその塩を含む第３の剤形および第３の剤形のための容器とを含み、３種すべての剤形が、本発明の方法を実施するのに十分な量である。
本発明のある特定の実施形態では、（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミドまたは薬学的に許容できるその塩を含む第１の剤形および第１の剤形のための容器と、４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸または薬学的に許容できるその塩を含む第２の剤形および第２の剤形のための容器とを含むキットであって、どちらの剤形も、本発明の方法を実施するのに十分な量である、キットが提供される。
本発明の別の実施形態では、（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミドまたは薬学的に許容できるその塩を含む第１の剤形および第１の剤形のための容器と、４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸または薬学的に許容できるその塩を含む第２の剤形および第２の剤形のための容器と、別の薬剤（化合物）または薬学的に許容できるその塩を含む第３の剤形および第３の剤形のための容器とを含むキットであって、３種すべての剤形が、本発明の方法を実施するのに十分な量である、キットが提供される。
一部の実施形態では、キットの剤形は、キットの剤形のいずれかについて、同時に、または時間をずらして、すなわち、異なる時点で、等しいもしくは異なる時間間隔で投与される場合がある。
上で言及したキットのいずれかにおいて、各剤形を別々に保持するための手段、たとえば、容器、分割ボトル、または分割されたホイル小包装が用意される場合もある。そのようなキットの一例は、錠剤、カプセル剤などの包装に使用される、馴染みあるブリスターパックである。こうしたキットは、たとえば経口と非経口という異なる剤形を投与する、別個の薬剤（化合物）を異なる投与間隔で投与する、または別個の薬剤（化合物）を互いに対して漸増するのに特に適する。服薬遵守を支援するために、キットは、投与についての説明書を含む場合もあり、いわゆるメモリーエイドを添えて提供される場合もある。
本発明はまた、本発明の薬剤（化合物）の包装、分注、および投与に利用されることがわかっている他の種々のキットも企図する。さらなる一実施形態では、本発明は、４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸または薬学的に許容できるその塩と、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤と、薬学的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物を対象とする。
ある特定の実施形態では、本発明は、４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸または薬学的に許容できるその塩と、プラバスタチン、ピタバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、イタバスタチン、ニスバスタチン（ｎｉｓｖａｓｔａｔｉｎ）、ニスバスタチン（ｎｉｓｂａｓｔａｔｉｎ）、ロスバスタチン、アタバスタチン、およびビサスタチンからなる群から選択されるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤と、薬学的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物を対象とする。
ある特定の実施形態では、本発明は、４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸または薬学的に許容できるその塩と、アトルバスタチンと、薬学的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物を対象とする。
さらなる一実施形態では、本発明は、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、肝臓線維化を伴う非アルコール性脂肪性肝炎、硬変を伴う非アルコール性脂肪性肝炎、ならびに硬変および肝細胞癌または代謝関連疾患を伴う非アルコール性脂肪性肝炎から選択される疾患または状態を治療する方法であって、そのような治療を必要とするヒトに、治療有効量の４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸または薬学的に許容できるその塩およびＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を投与するステップを含む方法を対象とする。ある特定の実施形態では、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、アトルバスタチンである。
さらなる一実施形態では、本発明は、ヒトにおいて、非アルコール性脂肪性肝疾患もしくは非アルコール性脂肪性肝炎グレード分けスコアリングシステムにおける重症度を少なくとも１ポイント低減する、非アルコール性脂肪性肝炎活性の血清マーカーのレベルを低減する、非アルコール性脂肪性肝炎疾患活性を低減する、または非アルコール性脂肪性肝炎の医学的帰結を低減するための方法であって、そのような低減を必要とする患者に、治療有効量の４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸または薬学的に許容できるその塩およびＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を投与するステップを含む方法を対象とする。ある特定の実施形態では、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、アトルバスタチンである。
さらなる一実施形態では、本発明は、４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸または薬学的に許容できるその塩と、フィブラート薬と、薬学的に許容できる賦形剤とを含む、医薬組成物を対象とする。
ある特定の実施形態では、本発明は、４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸または薬学的に許容できるその塩と、ゲムフィブロジル、フェノフィブラート、およびクロフィブラートからなる群から選択されるフィブラート薬と、薬学的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物を対象とする。
ある特定の実施形態では、本発明は、４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸または薬学的に許容できるその塩と、フェノフィブラートと、薬学的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物を対象とする。
さらなる一実施形態では、本発明は、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、肝臓線維化を伴う非アルコール性脂肪性肝炎、硬変を伴う非アルコール性脂肪性肝炎、ならびに硬変および肝細胞癌または代謝関連疾患を伴う非アルコール性脂肪性肝炎から選択される疾患または状態を治療する方法であって、そのような治療を必要とするヒトに、治療有効量の４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸または薬学的に許容できるその塩およびフィブラート薬を投与するステップを含む方法を対象とする。ある特定の実施形態では、フィブラート薬は、フェノフィブラートである。
さらなる一実施形態では、本発明は、ヒトにおいて、非アルコール性脂肪性肝疾患もしくは非アルコール性脂肪性肝炎グレード分けスコアリングシステムにおける重症度を少なくとも１ポイント低減する、非アルコール性脂肪性肝炎活性の血清マーカーのレベルを低減する、非アルコール性脂肪性肝炎疾患活性を低減する、または非アルコール性脂肪性肝炎の医学的帰結を低減するための方法であって、そのような低減を必要とする患者に、治療有効量の４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸または薬学的に許容できるその塩およびフィブラート薬を投与するステップを含む方法を対象とする。ある特定の実施形態では、フィブラート薬は、フェノフィブラートである。
さらなる一実施形態では、本発明は、４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸または薬学的に許容できるその塩と、胆汁酸捕捉薬と、薬学的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物を対象とする。
ある特定の実施形態では、本発明は、４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸または薬学的に許容できるその塩と、ｑｕｅｓｔｒａｎ、コレスチポール、およびコレセベラムからなる群から選択される胆汁酸捕捉薬と、薬学的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物を対象とする。
さらなる一実施形態では、本発明は、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、肝臓線維化を伴う非アルコール性脂肪性肝炎、硬変を伴う非アルコール性脂肪性肝炎、ならびに硬変および肝細胞癌または代謝関連疾患を伴う非アルコール性脂肪性肝炎から選択される疾患または状態を治療する方法であって、そのような治療を必要とするヒトに、治療有効量の４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸または薬学的に許容できるその塩および胆汁酸捕捉薬を投与するステップを含む方法を対象とする。
さらなる一実施形態では、本発明は、ヒトにおいて、非アルコール性脂肪性肝疾患もしくは非アルコール性脂肪性肝炎グレード分けスコアリングシステムにおける重症度を少なくとも１ポイント低減する、非アルコール性脂肪性肝炎活性の血清マーカーのレベルを低減する、非アルコール性脂肪性肝炎疾患活性を低減する、または非アルコール性脂肪性肝炎の医学的帰結を低減するための方法であって、そのような低減を必要とする患者に、治療有効量の４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸または薬学的に許容できるその塩および胆汁酸捕捉薬を投与するステップを含む方法を対象とする。
さらなる一実施形態では、本発明は、４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸または薬学的に許容できるその塩と、コレステロール吸収阻害剤と、薬学的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物を対象とする。ある特定の実施形態では、コレステロール吸収阻害剤は、エゼチミブである。
さらなる一実施形態では、本発明は、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、肝臓線維化を伴う非アルコール性脂肪性肝炎、硬変を伴う非アルコール性脂肪性肝炎、ならびに硬変および肝細胞癌または代謝関連疾患を伴う非アルコール性脂肪性肝炎から選択される疾患または状態を治療する方法であって、そのような治療を必要とするヒトに、治療有効量の４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸または薬学的に許容できるその塩およびコレステロール吸収阻害剤を投与するステップを含む方法を対象とする。
さらなる一実施形態では、本発明は、ヒトにおいて、非アルコール性脂肪性肝疾患もしくは非アルコール性脂肪性肝炎グレード分けスコアリングシステムにおける重症度を少なくとも１ポイント低減する、非アルコール性脂肪性肝炎活性の血清マーカーのレベルを低減する、非アルコール性脂肪性肝炎疾患活性を低減する、または非アルコール性脂肪性肝炎の医学的帰結を低減するための方法であって、そのような低減を必要とする患者に、治療有効量の４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸または薬学的に許容できるその塩およびコレステロール吸収阻害剤を投与するステップを含む方法を対象とする。
さらなる一実施形態では、本発明は、４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸または薬学的に許容できるその塩と、ニコチン酸薬と、薬学的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物を対象とする。
ある特定の実施形態では、本発明は、４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸または薬学的に許容できるその塩と、ナイアシン、ｎｉａｃｏｒ、およびｓｌｏ−ｎｉａｃｉｎからなる群から選択されるニコチン酸薬と、薬学的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物を対象とする。
さらなる一実施形態では、本発明は、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、肝臓線維化を伴う非アルコール性脂肪性肝炎、硬変を伴う非アルコール性脂肪性肝炎、ならびに硬変および肝細胞癌または代謝関連疾患を伴う非アルコール性脂肪性肝炎から選択される疾患または状態を治療する方法であって、そのような治療を必要とするヒトに、治療有効量の４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸または薬学的に許容できるその塩およびニコチン酸薬を投与するステップを含む方法を対象とする。
さらなる一実施形態では、本発明は、ヒトにおいて、非アルコール性脂肪性肝疾患もしくは非アルコール性脂肪性肝炎グレード分けスコアリングシステムにおける重症度を少なくとも１ポイント低減する、非アルコール性脂肪性肝炎活性の血清マーカーのレベルを低減する、非アルコール性脂肪性肝炎疾患活性を低減する、または非アルコール性脂肪性肝炎の医学的帰結を低減するための方法であって、そのような低減を必要とする患者に、治療有効量の４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸または薬学的に許容できるその塩およびニコチン酸薬を投与するステップを含む方法を対象とする。
さらなる一実施形態では、本発明は、４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸または薬学的に許容できるその塩と、ＰＣＳＫ９モジュレーターと、薬学的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物を対象とする。
ある特定の実施形態では、本発明は、４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸または薬学的に許容できるその塩と、アリロクマブおよびエボロクマブからなる群から選択されるＰＣＳＫ９モジュレーターと、薬学的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物を対象とする。
さらなる一実施形態では、本発明は、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、肝臓線維化を伴う非アルコール性脂肪性肝炎、硬変を伴う非アルコール性脂肪性肝炎、ならびに硬変および肝細胞癌または代謝関連疾患を伴う非アルコール性脂肪性肝炎から選択される疾患または状態を治療する方法であって、そのような治療を必要とするヒトに、治療有効量の４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸または薬学的に許容できるその塩およびＰＣＳＫ９モジュレーターを投与するステップを含む方法を対象とする。
さらなる一実施形態では、本発明は、ヒトにおいて、非アルコール性脂肪性肝疾患もしくは非アルコール性脂肪性肝炎グレード分けスコアリングシステムにおける重症度を少なくとも１ポイント低減する、非アルコール性脂肪性肝炎活性の血清マーカーのレベルを低減する、非アルコール性脂肪性肝炎疾患活性を低減する、または非アルコール性脂肪性肝炎の医学的帰結を低減するための方法であって、そのような低減を必要とする患者に、治療有効量の４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸または薬学的に許容できるその塩およびＰＣＳＫ９モジュレーターを投与するステップを含む方法を対象とする。
前述の実施形態のいずれかにおいて、４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸は、結晶性固体である。ある特定の実施形態では、結晶性固体は、４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸の２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール塩である。
さらなる一実施形態では、本発明は、（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミドまたは薬学的に許容できるその塩と、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤と、薬学的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物を対象とする。
ある特定の実施形態では、本発明は、（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミドまたは薬学的に許容できるその塩と、プラバスタチン、ピタバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、イタバスタチン、ニスバスタチン（ｎｉｓｖａｓｔａｔｉｎ）、ニスバスタチン（ｎｉｓｂａｓｔａｔｉｎ）、ロスバスタチン、アタバスタチン、およびビサスタチンからなる群から選択されるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤と、薬学的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物を対象とする。
ある特定の実施形態では、本発明は、（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミドまたは薬学的に許容できるその塩と、アトルバスタチンと、薬学的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物を対象とする。
さらなる一実施形態では、本発明は、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、肝臓線維化を伴う非アルコール性脂肪性肝炎、硬変を伴う非アルコール性脂肪性肝炎、ならびに硬変および肝細胞癌または代謝関連疾患を伴う非アルコール性脂肪性肝炎から選択される疾患または状態を治療する方法であって、そのような治療を必要とするヒトに、治療有効量の（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミドまたは薬学的に許容できるその塩およびＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を投与するステップを含む方法を対象とする。ある特定の実施形態では、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、アトルバスタチンである。
さらなる一実施形態では、本発明は、ヒトにおいて、非アルコール性脂肪性肝疾患もしくは非アルコール性脂肪性肝炎グレード分けスコアリングシステムにおける重症度を少なくとも１ポイント低減する、非アルコール性脂肪性肝炎活性の血清マーカーのレベルを低減する、非アルコール性脂肪性肝炎疾患活性を低減する、または非アルコール性脂肪性肝炎の医学的帰結を低減するための方法であって、そのような低減を必要とする患者に、治療有効量の（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミドまたは薬学的に許容できるその塩およびＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を投与するステップを含む方法を対象とする。ある特定の実施形態では、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、アトルバスタチンである。
さらなる一実施形態では、本発明は、（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミドまたは薬学的に許容できるその塩と、フィブラート薬と、薬学的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物を対象とする。
ある特定の実施形態では、本発明は、（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミドまたは薬学的に許容できるその塩と、ゲムフィブロジル、フェノフィブラート、およびクロフィブラートからなる群から選択されるフィブラート薬と、薬学的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物を対象とする。
ある特定の実施形態では、本発明は、（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミドまたは薬学的に許容できるその塩と、フェノフィブラートと、薬学的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物を対象とする。
さらなる一実施形態では、本発明は、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、肝臓線維化を伴う非アルコール性脂肪性肝炎、硬変を伴う非アルコール性脂肪性肝炎、ならびに硬変および肝細胞癌または代謝関連疾患を伴う非アルコール性脂肪性肝炎から選択される疾患または状態を治療する方法であって、そのような治療を必要とするヒトに、治療有効量の（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミドまたは薬学的に許容できるその塩およびフィブラート薬を投与するステップを含む方法を対象とする。ある特定の実施形態では、フィブラート薬は、フェノフィブラートである。
さらなる一実施形態では、本発明は、ヒトにおいて、非アルコール性脂肪性肝疾患もしくは非アルコール性脂肪性肝炎グレード分けスコアリングシステムにおける重症度を少なくとも１ポイント低減する、非アルコール性脂肪性肝炎活性の血清マーカーのレベルを低減する、非アルコール性脂肪性肝炎疾患活性を低減する、または非アルコール性脂肪性肝炎の医学的帰結を低減するための方法であって、そのような低減を必要とする患者に、治療有効量の（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミドまたは薬学的に許容できるその塩およびフィブラート薬を投与するステップを含む方法を対象とする。ある特定の実施形態では、フィブラート薬は、フェノフィブラートである。
さらなる一実施形態では、本発明は、（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミドまたは薬学的に許容できるその塩と、胆汁酸捕捉薬と、薬学的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物を対象とする。
ある特定の実施形態では、本発明は、（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミドまたは薬学的に許容できるその塩と、ｑｕｅｓｔｒａｎ、コレスチポール、およびコレセベラムからなる群から選択される胆汁酸捕捉薬と、薬学的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物を対象とする。
さらなる一実施形態では、本発明は、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、肝臓線維化を伴う非アルコール性脂肪性肝炎、硬変を伴う非アルコール性脂肪性肝炎、ならびに硬変および肝細胞癌または代謝関連疾患を伴う非アルコール性脂肪性肝炎から選択される疾患または状態を治療する方法であって、そのような治療を必要とするヒトに、治療有効量の（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミドまたは薬学的に許容できるその塩および胆汁酸捕捉薬を投与するステップを含む方法を対象とする。
さらなる一実施形態では、本発明は、ヒトにおいて、非アルコール性脂肪性肝疾患もしくは非アルコール性脂肪性肝炎グレード分けスコアリングシステムにおける重症度を少なくとも１ポイント低減する、非アルコール性脂肪性肝炎活性の血清マーカーのレベルを低減する、非アルコール性脂肪性肝炎疾患活性を低減する、または非アルコール性脂肪性肝炎の医学的帰結を低減するための方法であって、そのような低減を必要とする患者に、治療有効量の（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミドまたは薬学的に許容できるその塩および胆汁酸捕捉薬を投与するステップを含む方法を対象とする。
さらなる一実施形態では、本発明は、（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミドまたは薬学的に許容できるその塩と、コレステロール吸収阻害剤と、薬学的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物を対象とする。ある特定の実施形態では、コレステロール吸収阻害剤は、エゼチミブである。
さらなる一実施形態では、本発明は、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、肝臓線維化を伴う非アルコール性脂肪性肝炎、硬変を伴う非アルコール性脂肪性肝炎、ならびに硬変および肝細胞癌または代謝関連疾患を伴う非アルコール性脂肪性肝炎から選択される疾患または状態を治療する方法であって、そのような治療を必要とするヒトに、治療有効量の（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミドまたは薬学的に許容できるその塩およびコレステロール吸収阻害剤を投与するステップを含む方法を対象とする。
さらなる一実施形態では、本発明は、ヒトにおいて、非アルコール性脂肪性肝疾患もしくは非アルコール性脂肪性肝炎グレード分けスコアリングシステムにおける重症度を少なくとも１ポイント低減する、非アルコール性脂肪性肝炎活性の血清マーカーのレベルを低減する、非アルコール性脂肪性肝炎疾患活性を低減する、または非アルコール性脂肪性肝炎の医学的帰結を低減するための方法であって、そのような低減を必要とする患者に、治療有効量の（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミドまたは薬学的に許容できるその塩およびコレステロール吸収阻害剤を投与するステップを含む方法を対象とする。
さらなる一実施形態では、本発明は、（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミドまたは薬学的に許容できるその塩と、ニコチン酸薬と、薬学的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物を対象とする。
ある特定の実施形態では、本発明は、（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミドまたは薬学的に許容できるその塩と、ナイアシン、ｎｉａｃｏｒ、およびｓｌｏ−ｎｉａｃｉｎからなる群から選択されるニコチン酸薬と、薬学的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物を対象とする。
さらなる一実施形態では、本発明は、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、肝臓線維化を伴う非アルコール性脂肪性肝炎、硬変を伴う非アルコール性脂肪性肝炎、ならびに硬変および肝細胞癌または代謝関連疾患を伴う非アルコール性脂肪性肝炎から選択される疾患または状態を治療する方法であって、そのような治療を必要とするヒトに、治療有効量の（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミドまたは薬学的に許容できるその塩およびニコチン酸薬を投与するステップを含む方法を対象とする。
さらなる一実施形態では、本発明は、ヒトにおいて、非アルコール性脂肪性肝疾患もしくは非アルコール性脂肪性肝炎グレード分けスコアリングシステムにおける重症度を少なくとも１ポイント低減する、非アルコール性脂肪性肝炎活性の血清マーカーのレベルを低減する、非アルコール性脂肪性肝炎疾患活性を低減する、または非アルコール性脂肪性肝炎の医学的帰結を低減するための方法であって、そのような低減を必要とする患者に、治療有効量の（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミドまたは薬学的に許容できるその塩およびニコチン酸薬を投与するステップを含む方法を対象とする。
さらなる一実施形態では、本発明は、（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミドまたは薬学的に許容できるその塩と、ＰＣＳＫ９モジュレーターと、薬学的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物を対象とする。
ある特定の実施形態では、本発明は、（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミドまたは薬学的に許容できるその塩と、アリロクマブおよびエボロクマブからなる群から選択されるＰＣＳＫ９モジュレーターと、薬学的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物を対象とする。
さらなる一実施形態では、本発明は、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、肝臓線維化を伴う非アルコール性脂肪性肝炎、硬変を伴う非アルコール性脂肪性肝炎、ならびに硬変および肝細胞癌または代謝関連疾患を伴う非アルコール性脂肪性肝炎から選択される疾患または状態を治療する方法であって、そのような治療を必要とするヒトに、治療有効量の（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミドまたは薬学的に許容できるその塩およびＰＣＳＫ９モジュレーターを投与するステップを含む方法を対象とする。
さらなる一実施形態では、本発明は、ヒトにおいて、非アルコール性脂肪性肝疾患もしくは非アルコール性脂肪性肝炎グレード分けスコアリングシステムにおける重症度を少なくとも１ポイント低減する、非アルコール性脂肪性肝炎活性の血清マーカーのレベルを低減する、非アルコール性脂肪性肝炎疾患活性を低減する、または非アルコール性脂肪性肝炎の医学的帰結を低減するための方法であって、そのような低減を必要とする患者に、治療有効量の（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミドまたは薬学的に許容できるその塩およびＰＣＳＫ９モジュレーターを投与するステップを含む方法を対象とする。
前述の実施形態のいずれかにおいて、（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミドは、結晶性固体である。ある特定の実施形態では、結晶性固体は、５．３±０．２、７．７±０．２、および１５．４±０．２の２−シータ値を含む粉末Ｘ線回折パターン（ＣｕＫα照射、波長１．５４０５６Å）を有する。ある特定の他の実施形態では、結晶性固体は、６．５±０．２、９．３±０．２、および１３．６±０．２の２−シータ値を含む粉末Ｘ線回折パターン（ＣｕＫα照射、波長１．５４０５６Å）を有する。
本発明の化合物は、化学分野において周知の方法と類似の方法とを含む合成経路によって、特に、本明細書に含まれる記載を踏まえて、合成することができる。出発材料は、一般に、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（ウィスコンシン州ミルウォーキー）などの市販品供給元から入手可能であるか、または当業者に周知の方法を使用して容易に調製される（たとえば、Ｌｏｕｉｓ Ｆ．ＦｉｅｓｅｒおよびＭａｒｙ Ｆｉｅｓｅｒ、Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１〜１９巻、Ｗｉｌｅｙ、ニューヨーク（１９６７〜１９９９年版）、または補遺を含めたＢｅｉｌｓｔｅｉｎｓ Ｈａｎｄｂｕｃｈ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ、第４版、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、ベルリン（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎオンラインデータベースからも入手可能）に概ね記載されている方法によって調製される）。（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミドの調製は、ここにすべての目的でその全体が参照により本明細書に組み込まれるＵＳ２０１８−００５１０１２Ａ１の実施例１に示されている。４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸の調製は、ここにすべての目的でその全体が参照により本明細書に組み込まれるＵＳ８，８５９，５７７の実施例９に載っている。［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−｛２−［（２Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］酢酸（その結晶性遊離酸形態を含む）の調製は、米国特許第９，８０９，５７９号の実施例４に記載されている。ＧＬＰ−１Ｒ作動薬の調製は、米国特許第１０，２０８，０１９号に記載されている。
組合せ薬
本発明の化合物は、別々に、または別個の薬剤もしくは用量固定配合剤（ｆｉｘｅｄ−ｄｏｓｅ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）として一緒に、または１種または複数の追加治療剤と組み合わせて投与することができる。「組み合わせて投与」または「併用療法」とは、化合物Ａと化合物Ｄとが、一緒に、２種だけの治療剤として、または併行して投与される１種または複数の追加治療剤と組み合わされて、治療がなされる哺乳動物に投与されることを意味する。組み合わせて投与される場合、各成分は、同時に、または異なる時点においていずれかの順序で順次投与されてもよい。すなわち、各成分は、別々であるが、所望の治療効果が得られるように、時間を十分に近付けて投与される場合もある。したがって、本明細書に記載する治療方法は、３種以上の薬剤を組み合わせて投与するための組合せ薬の使用を含む。
組合せ薬は、哺乳動物に、治療有効量で投与される。「治療有効量」とは、単独で、または追加治療剤と組み合わせて哺乳動物に投与された場合、所望の疾患／状態、たとえば、ＮＡＳＨの治療に有効である、本発明の化合物の量を意味する。
非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）および／または非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）治療のための好ましい薬剤（すなわち、抗ＮＡＳＨおよび抗ＮＡＦＬＤ薬）は、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤、ケトヘキソキナーゼ（ＫＨＫ）阻害剤、ＧＬＰ−１受容体作動薬、ＦＸＲ作動薬、ＣＢ１拮抗薬、ＡＳＫ１阻害剤、ＣＣＲ２および／またはＣＣＲ５の阻害剤、ＰＮＰＬＡ３阻害剤、ヒドロキシステロイド１７−βデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ１７Ｂ１３）阻害剤、ＤＧＡＴ１阻害剤、ＦＧＦ２１類似体、ＦＧＦ１９類似体、ＳＧＬＴ２阻害剤、ＰＰＡＲ作動薬、ＡＭＰＫ活性化薬、ＳＣＤ１阻害剤、またはＭＰＯ阻害剤である。１２／０１／２０１７に出願された、共通の譲受人に譲渡された特許出願ＰＣＴ／ＩＢ２０１７／０５７５７７は、ＧＬＰ−１受容体作動薬を対象としている。最も好ましいのは、ＦＸＲ作動薬、アポトーシスシグナル調節キナーゼ１（ＡＳＫ１）阻害剤、ＰＰＡＲ作動薬、ＧＬＰ−１受容体作動薬、ＳＧＬＴ阻害剤、ＡＣＣ阻害剤、およびＫＨＫ阻害剤である。
本発明の化合物は、そのＮＡＳＨ／ＮＡＦＬＤ活性を踏まえて、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）および／または非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）ならびに関連する疾患／状態を治療するための他の薬剤、たとえば、オーリスタット、ＴＺＤおよび他のインスリン増感薬、ＦＧＦ２１類似体、メトホルミン、オメガ−３−酸エチルエステル（たとえば、Ｌｏｖａｚａ）、フィブラート、ＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤、エゼチミブ、プロブコール、ウルソデオキシコール酸、ＴＧＲ５作動薬、ＦＸＲ作動薬、ビタミンＥ、ベタイン、ペントキシフィリン、ＣＢ１拮抗薬、カルニチン、Ｎ−アセチルシステイン、還元型グルタチオン、ロルカセリン、ナルトレキソンのブプロプリオンとの組合せ、ＳＧＬＴ２阻害剤（ダパグリフロジン、カナグリフロジン、エンパグリフロジン、トホグリフロジン、エルツグリフロジン、ＡＳＰ−１９４１、ＴＨＲ１４７４、ＴＳ−０７１、ＩＳＩＳ３８８６２６、およびＬＸ４２１１、およびＷＯ２０１００２３５９４にあるものを含む）、フェンテルミン、トピラメート、ＧＬＰ−１受容体作動薬、ＧＩＰ受容体作動薬、ＧＬＰ−１受容体／グルカゴン受容体二重作動薬（すなわち、ＯＰＫ８８００３、ＭＥＤＩ０３８２、ＪＮＪ−６４５６５１１１、ＮＮ９２７７、ＢＩ４５６９０６）、ＧＬＰ−１受容体／ＧＩＰ受容体二重作動薬（すなわち、チルゼパチド（Ｔｉｒｚｅｐａｔｉｄｅ）（ＬＹ３２９８１７６）、ＮＮ９４２３）、アンジオテンシン受容体遮断薬 アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤、ＢＣＫＤＫ阻害剤、ケトヘキソキナーゼ（ＫＨＫ）阻害剤、ＡＳＫ１阻害剤、分岐鎖アルファケト酸デヒドロゲナーゼキナーゼ阻害剤（ＢＣＢＫ阻害剤）、ＣＣＲ２および／もしくはＣＣＲ５の阻害剤、ＰＮＰＬＡ３阻害剤、ＤＧＡＴ１阻害剤、ＦＧＦ２１類似体、ＦＧＦ１９類似体、ＰＰＡＲ作動薬、ＦＸＲ作動薬、ＡＭＰＫ活性化薬、ＳＣＤ１阻害剤、またはＭＰＯ阻害剤と共投与される場合がある。
例示的なＡＣＣ阻害剤として、４−（４−［（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸、ならびにフィルソコスタット（ｆｉｒｓｏｃｏｓｔａｔ）（ＧＳ−０９７６）および薬学的に許容できるその塩が挙げられる。
例示的なＤＧＡＴ２阻害剤として、（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（５−（（３−エトキシ−５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロピペリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（５−（（３−エトキシ−５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロピペリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロピペリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロピペリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−（５−（（３−エトキシ−５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロピペリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；および
２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロピペリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミドが挙げられる。
適切な抗糖尿病薬の例としては、（たとえば、インスリン、メトホミン（ｍｅｔｆｏｍｉｎ）、ＤＰＰＩＶ阻害剤、ＧＬＰ−１受容体作動薬、類似体、および模倣薬、ＳＧＬＴ１およびＳＧＬＴ２阻害剤）が挙げられる。適切な抗糖尿病薬としては、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤、たとえば、ＷＯ２００９１４４５５４、ＷＯ２００３０７２１９７、ＷＯ２００９１４４５５５、およびＷＯ２００８０６５５０８に記載のもの、ジアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ１（ＤＧＡＴ−１）阻害剤、たとえば、ＷＯ０９０１６４６２またはＷＯ２０１００８６８２０に記載のもの、ＡＺＤ７６８７またはＬＣＱ９０８、モノアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ阻害剤、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）−１０阻害剤、ＡＭＰＫ活性化薬、スルホニル尿素（たとえば、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、ジアビネーゼ（ｄｉａｂｉｎｅｓｅ）、グリベンクラミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド、グリペンチド、グリキドン、グリソラミド、トラザミド、およびトルブタミド）、メグリチニド、α−アミラーゼ阻害剤（たとえば、テンダミスタット、トレスタチンおよびＡＬ−３６８８）、α−グルコシドヒドロラーゼ阻害剤（たとえば、アカルボース）、α−グルコシダーゼ阻害剤（たとえば、アジポシン、カミグリボース、エミグリテート、ミグリトール、ボグリボース、プラディマイシン−Ｑ、およびサルボスタチン（ｓａｌｂｏｓｔａｔｉｎ））、ＰＰＡＲγ作動薬（たとえば、バラグリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、イサグリタゾン、ピオグリタゾンおよびロシグリタゾン）、ＰＰＡＲα／γ作動薬（たとえば、ＣＬＸ−０９４０、ＧＷ−１５３６、ＧＷ−１９２９、ＧＷ−２４３３、ＫＲＰ−２９７、Ｌ−７９６４４９、ＬＲ−９０、ＭＫ−０７６７およびＳＢ−２１９９９４）、ビグアナイド（たとえば、メトホルミン）、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）モジュレーター、たとえば作動薬（たとえば、エキセンディン−３およびエキセンディン−４）、リラグルチド、アルビグルチド、エキセナチド（Ｂｙｅｔｔａ（登録商標））、アルビグルチド、リキシセナチド、デュラグルチド、セマグルチド、ＮＮ−９９２４、ＴＴＰ−０５４、タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤（たとえば、トロダスケミン（ｔｒｏｄｕｓｑｕｅｍｉｎｅ）、ヒルチオサール（ｈｙｒｔｉｏｓａｌ）抽出物、およびＺｈａｎｇ，Ｓ．ら、Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ、１２（９／１０）、３７３〜３８１（２００７）で開示されている化合物）、ＳＩＲＴ−１活性化薬（たとえば、リスベラトロール、ＧＳＫ２２４５８４０またはＧＳＫ１８４０７２）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤（たとえば、ＷＯ２００５１１６０１４にあるもの、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、デュトグリプチン（ｄｕｔｏｇｌｉｐｔｉｎ）、リナグリプチンおよびサクサグリプチン）、インスリン分泌促進物質、脂肪酸酸化阻害剤、Ａ２拮抗薬、ｃ−ｊｕｎアミノ末端キナーゼ（ＪＮＫ）阻害剤、グルコキナーゼ活性化薬（ＧＫａ）、たとえば、ＷＯ２０１０１０３４３７、ＷＯ２０１０１０３４３８、ＷＯ２０１００１３１６１、ＷＯ２００７１２２４８２に記載のもの、ＴＴＰ−３９９、ＴＴＰ−３５５、ＴＴＰ−５４７、ＡＺＤ１６５６、ＡＲＲＹ４０３、ＭＫ−０５９９、ＴＡＫ−３２９、ＡＺＤ５６５８、またはＧＫＭ−００１、インスリン、インスリン模倣薬、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤（たとえば、ＧＳＫ１３６２８８５）、ＶＰＡＣ２受容体作動薬、ＳＧＬＴ２阻害剤、たとえば、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、エンパグリフロジン、トホグリフロジン（ＣＳＧ４５２）、エルツグリフロジン、ＡＳＰ−１９４１、ＴＨＲ１４７４、ＴＳ−０７１、ＩＳＩＳ３８８６２６、およびＬＸ４２１１を含む、Ｅ．Ｃ．Ｃｈａｏら、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ９、５５１〜５５９（２０１０年７月）に記載のもの、ならびにＷＯ２０１００２３５９４にあるもの、グルカゴン受容体モジュレーター、たとえば、Ｄｅｍｏｎｇ，Ｄ．Ｅ．ら、Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００８、４３、１１９〜１３７に記載のもの、ＧＰＲ１１９モジュレーター、特に作動薬、たとえば、ＷＯ２０１０１４００９２、ＷＯ２０１０１２８４２５、ＷＯ２０１０１２８４１４、ＷＯ２０１０１０６４５７、Ｊｏｎｅｓ，Ｒ．Ｍ．ら、Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００９、４４、１４９〜１７０に記載のもの（たとえば、ＭＢＸ−２９８２、ＧＳＫ１２９２２６３、ＡＰＤ５９７およびＰＳＮ８２１）、ＦＧＦ２１誘導体または類似体、たとえば、Ｋｈａｒｉｔｏｎｅｎｋｏｖ，Ａ．ら、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇｓ ２００９、１０（４）３５９〜３６４に記載のもの、ＴＧＲ５（ＧＰＢＡＲ１とも呼ばれる）受容体モジュレーター、特に作動薬、たとえば、Ｚｈｏｎｇ，Ｍ．、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１０、１０（４）、３８６〜３９６に記載のものおよびＩＮＴ７７７、ＧＰＲ４０作動薬、たとえば、限定はしないがＴＡＫ−８７５を含む、Ｍｅｄｉｎａ，Ｊ．Ｃ．、Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００８、４３、７５〜８５に記載のもの、ＧＰＲ１２０モジュレーター、特に作動薬、高親和性ニコチン酸受容体（ＨＭ７４Ａ）活性化薬、ならびにＳＧＬＴ１阻害剤、たとえば、ＧＳＫ１６１４２３５が挙げられる。本発明の化合物と組み合わせることのできる抗糖尿病薬のさらなる代表的なリストは、たとえば、ＷＯ２０１１００５６１１の２８頁３５行〜３０頁１９行で見出すことができる。好ましい抗糖尿病薬は、メトホルミンおよびＤＰＰ−ＩＶ阻害剤（たとえば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、デュトグリプチン、リナグリプチンおよびサクサグリプチン）である。他の抗糖尿病薬として、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ酵素の阻害剤またはモジュレーター、フルクトース１，６−ジホスファターゼの阻害剤、アルドース還元酵素の阻害剤、鉱質コルチコイド受容体阻害剤、ＴＯＲＣ２の阻害剤、ＣＣＲ２および／またはＣＣＲ５の阻害剤、ＰＫＣアイソフォーム（たとえば、ＰＫＣα、ＰＫＣβ、ＰＫＣγ）の阻害剤、脂肪酸合成酵素の阻害剤、セリンパルミトイルトランスフェラーゼの阻害剤、ＧＰＲ８１、ＧＰＲ３９、ＧＰＲ４３、ＧＰＲ４１、ＧＰＲ１０５、Ｋｖ１．３、レチノール結合タンパク質４、糖質コルチコイド受容体、ソマトスタチン受容体（たとえば、ＳＳＴＲ１、ＳＳＴＲ２、ＳＳＴＲ３およびＳＳＴＲ５）のモジュレーター、ＰＤＨＫ２またはＰＤＨＫ４の阻害剤またはモジュレーター、ＭＡＰ４Ｋ４の阻害剤、ＩＬ１ベータを含むＩＬ１ファミリーのモジュレーター、ＲＸＲアルファのモジュレーターを含みうる。加えて、適切な抗糖尿病薬には、Ｃａｒｐｉｎｏ，Ｐ．Ａ．、Ｇｏｏｄｗｉｎ，Ｂ．、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔ、２０１０、２０（１２）、１６２７〜５１で挙げられている機序も含まれる。
適切な抗肥満薬としては、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１（１１β−ＨＳＤ １型）阻害剤、ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ１（ＳＣＤ−１）阻害剤、ＭＣＲ−４作動薬、コレシストキニンＡ（ＣＣＫ−Ａ）作動薬、モノアミン再取込み阻害剤（シブトラミンなど）、交感神経様作動薬、β３アドレナリン作動薬、ドーパミン作動薬（ブロモクリプチンなど）、メラニン細胞刺激ホルモン類似体、５ＨＴ２ｃ作動薬、メラニン濃縮ホルモン拮抗薬、レプチン（ＯＢタンパク質）、レプチン類似体、レプチン作動薬、ガラニン拮抗薬、リパーゼ阻害剤（テトラヒドロリプスタチン、すなわちオーリスタットなど）、食欲抑制薬（ボンベシン作動薬など）、ニューロペプチドＹ拮抗薬（たとえば、ＮＰＹ Ｙ５拮抗薬）、ＰＹＹ３−３６（その類似体を含む）、甲状腺様作動薬（ｔｈｙｒｏｍｉｍｅｔｉｃ ａｇｅｎｔ）、デヒドロエピアンドロステロンまたはその類似体、糖質コルチコイド作動薬または拮抗薬、オレキシン拮抗薬、グルカゴン様ペプチド−１作動薬、毛様体神経栄養因子（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ．Ｉｎｃ．（ニューヨーク州タリータウン）およびＰｒｏｃｔｅｒ＆Ｇａｍｂｌｅ Ｃｏｍｐａｎｙ（オハイオ州シンシナティ）から入手可能なＡｘｏｋｉｎｅ（商標）など）、ヒトアグーチ関連タンパク質（ＡＧＲＰ）阻害剤、グレリン拮抗薬、ヒスタミン３拮抗薬または逆作動薬、ニューロメジンＵ作動薬、ＭＴＰ／ＡｐｏＢ阻害剤（たとえば、ジルロタピドなどの消化管選択的ＭＴＰ阻害剤）、オピオイド拮抗薬、オレキシン拮抗薬、ナルトレキソンのブプロプリオンとの組合せなどが挙げられる。
本発明の組合せにおいて使用するのに好ましい抗肥満薬には、消化管選択的ＭＴＰ阻害剤（たとえば、ジルロタピド、ミトラタピドおよびインプリタピド、Ｒ５６９１８（ＣＡＳ番号４０３９８７）およびＣＡＳ番号９１３５４１−４７−６）、ＣＣＫａ作動薬（たとえば、ＰＣＴ公開番号ＷＯ２００５／１１６０３４または米国公開第２００５−０２６７１００Ａ１号に記載のＮ−ベンジル−２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド）、５ＨＴ２ｃ作動薬（たとえば、ロルカセリン）、ＭＣＲ４作動薬（たとえば、ＵＳ６，８１８，６５８に記載の化合物）、リパーゼ阻害剤（たとえば、セチリスタット）、ＰＹＹ３−３６（本明細書で使用する場合、「ＰＹＹ３−３６」は、ｐｅｇ化ＰＹＹ３−３６などの類似体、たとえば、米国公開２００６／０１７８５０１に記載のものを含む）、オピオイド拮抗薬（たとえば、ナルトレキソン）、ナルトレキソンのブプロプリオンとの組合せ、オレオイル−エストロン（ＣＡＳ番号１８０００３−１７−２）、オビネピチド（ｏｂｉｎｅｐｉｔｉｄｅ）（ＴＭ３０３３８）、プラムリンチド（Ｓｙｍｌｉｎ（登録商標））、テソフェンシン（ＮＳ２３３０）、レプチン、リラグルチド、ブロモクリプチン、オーリスタット、エキセナチド（Ｂｙｅｔｔａ（登録商標））、ＡＯＤ−９６０４（ＣＡＳ番号２２１２３１−１０−３）、フェンテルミンおよびトピラマート（商品名：Ｑｓｙｍｉａ）、ならびにシブトラミンが含まれる。本発明の化合物および併用療法は、運動および賢明な食事と併せて投与されることが好ましい。
本発明の化合物は、コレステロール変調薬（コレステロール低下薬を含める）、たとえば、リパーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素遺伝子発現阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ遺伝子発現阻害剤、ＭＴＰ／ＡｐｏＢ分泌阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、胆汁酸吸収阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール合成阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、スクアレンシクラーゼ阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ／スクアレンシクラーゼ複合阻害剤、フィブラート、ナイアシン、イオン交換樹脂、抗酸化薬、ＡＣＡＴ阻害剤、胆汁酸捕捉薬、またはミポメルセンなどの薬剤と組み合わせて使用してもよい。
適切なコレステロール／脂質低下薬および脂質プロファイル療法の例としては、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（たとえば、プラバスタチン、ピタバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、ＮＫ−１０４（イタバスタチン（ｉｔａｖａｓｔａｔｉｎ）またはニスバスタチン（ｎｉｓｖａｓｔａｔｉｎ）もしくはニスバスタチン（ｎｉｓｂａｓｔａｔｉｎ）としても知られる）、およびＺＤ−４５２２（ロスバスタチン、またはアタバスタチン（ａｔａｖａｓｔａｔｉｎ）、またはビサスタチン（ｖｉｓａｓｔａｔｉｎ）としても知られる））；スクアレン合成酵素阻害剤；フィブラート（たとえば、ゲムフィブロジル、フェノフィブラート、クロフィブラート）；胆汁酸捕捉薬（ｑｕｅｓｔｒａｎ、コレスチポール、コレセベラムなど）；ＡＣＡＴ阻害剤；ＭＴＰ阻害剤；リポキシゲナーゼ阻害剤；コレステロール吸収阻害剤（たとえば、エゼチミブ）；ニコチン酸薬（たとえば、ナイアシン、ｎｉａｃｏｒ、ｓｌｏ−ｎｉａｃｉｎ）；オメガ−３脂肪酸；およびコレステリルエステル転送タンパク質阻害剤が挙げられる。他のアテローム硬化薬（ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃ ａｇｅｎｔ）には、ＰＣＳＫ９モジュレーター（たとえば、アリロクマブおよびエボロクマブ）が含まれる。
別の実施形態では、本発明の化合物は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）および／または非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）治療用の薬剤、たとえば、オーリスタット、ＴＺＤおよび他のインスリン増感薬、ＦＧＦ２１類似体、メトホルミン、オメガ−３−酸エチルエステル（たとえば、Ｌｏｖａｚａ）、フィブラート、ＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤、エゼチミブ、プロブコール、ウルソデオキシコール酸、ＴＧＲ５作動薬、ＦＸＲ作動薬、ビタミンＥ、ベタイン、ペントキシフィリン、ＣＢ１拮抗薬、カルニチン、Ｎ−アセチルシステイン、還元型グルタチオン、ロルカセリン、ナルトレキソンのブプロプリオンとの組合せ、ＳＧＬＴ２阻害剤、フェンテルミン、トピラメート、インクレチン（ＧＬＰおよびＧＩＰ）類似体、ならびにアンジオテンシン受容体遮断薬と共投与することができる。
別の一実施形態では、追加の医薬品は、システアミンもしくは薬学的に許容できるその塩、シスタミンもしくは薬学的に許容できるその塩、抗酸化剤化合物、レシチン、ビタミンＢ複合体、胆汁酸塩調製物、カンナビノイド１（ＣＢ１）受容体の拮抗薬、カンナビノイド１（ＣＢ１）受容体の逆作動薬、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体活性調節薬、ベンゾチアゼピンもしくはベンゾチエピン化合物、タンパク質チロシンホスファターゼを阻害するためのＲＮＡアンチセンス構築物ＰＴＰＲＵ、ヘテロ原子に結合された置換ピペリジンおよびその誘導体、ステアロイル補酵素アルファデルタ−９デサチュラーゼを阻害しうるアザシクロペンタン誘導体、アディポネクチンの分泌促進物質もしくは誘導物質活性を有するアシルアミド化合物、第四級アンモニウム化合物、酢酸グラチラマー、ペントラキシンタンパク質、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ｎ−アセチルシステイン、イソフラボン化合物、マクロライド系抗生物質、ガレクチン阻害剤、抗体、またはそれらのいずれかの組合せからなる群から選択される。
追加治療剤としては、抗凝血薬または凝血阻害剤、抗血小板薬または血小板阻害剤、トロンビン阻害剤、血栓溶解または線維素溶解薬、抗不整脈薬、降圧薬、カルシウムチャネル遮断薬（Ｌ型およびＴ型）、強心配糖体、利尿薬、鉱質コルチコイド受容体拮抗薬、有機硝酸エステルなどのＮＯ供与薬（ＮＯ ｄｏｎａｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、ホスホジエステラーゼ阻害剤などのＮＯ促進薬（ＮＯ ｐｒｏｍｏｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、コレステロール／脂質低下薬および脂質プロファイル療法、抗糖尿病薬、抗うつ薬、抗炎症薬（ステロイド性および非ステロイド性）、抗骨粗鬆症薬、ホルモン補充療法、経口避妊薬、抗肥満薬、抗不安薬、抗増殖薬、抗腫瘍薬、抗潰瘍薬および胃食道逆流疾患薬、成長ホルモンおよび／または成長ホルモン分泌促進物質、甲状腺模倣薬（甲状腺ホルモン受容体拮抗薬を含む）、抗感染薬、抗ウイルス薬、抗菌薬、および抗真菌薬が挙げられる。
ＩＣＵ環境で使用される薬剤としては、たとえば、ドブタミン、ドーパミン、エピネフリン、ニトログリセリン、ニトロプルシドなどが挙げられる。
血管炎の治療に有用な組合せ薬は、たとえば、アザチオプリン、シクロホスファミド、ミコフェノール酸モフェチル、リツキシマブなどである。
別の一実施形態では、本発明は、第３の薬剤が、Ｘａ因子阻害剤、抗凝血薬、抗血小板薬、トロンビン阻害剤、血栓溶解薬、および線維素溶解薬から選択される少なくとも１種の薬剤である、組合せを提供する。例示的なＸａ因子阻害剤として、アピキサバンおよびリバーロキサバンが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適する抗凝血薬の例としては、ヘパリン（たとえば、エノキサパリンやダルテパリンなどの、未分画および低分子量ヘパリン）が挙げられる。
別の好ましい実施形態では、第３の薬剤は、ワルファリン、ダビガトラン、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、合成五糖、ヒルジン、アルガトロバナス（ａｒｇａｔｒｏｂａｎａｓ）、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダク、インドメタシン、メフェナメート（ｍｅｆｅｎａｍａｔｅ）、ドロキシカム、ジクロフェナク、スルフィンピラゾン、ピロキシカム、チクロピジン、クロピドグレル、チロフィバン、エプチフィバチド、アブシキシマブ、メラガトラン、ジスルファトヒルジン（ｄｉｓｕｌｆａｔｏｈｉｒｕｄｉｎ）、組織プラスミノーゲン活性化薬、改変組織プラスミノーゲン活性化薬、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼ、およびストレプトキナーゼから選択される、少なくとも１種の薬剤である。
好ましい第３の薬剤は、少なくとも１種の抗血小板薬である。特に好ましい抗血小板薬は、アスピリンおよびクロピドグレルである。
本明細書で使用する抗血小板薬（または血小板阻害剤）という用語は、たとえば、血小板の凝集、付着、または顆粒性分泌を阻害することにより、血小板機能を阻害する薬剤を意味する。薬剤には、限定はしないが、公知の種々の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）、たとえば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダク、インドメタシン、メフェナメート、ドロキシカム、ジクロフェナク、スルフィンピラゾン、ピロキシカム、およびそれらの薬学的に許容できる塩またはプロドラッグが含まれる。ＮＳＡＩＤＳの中でも、アスピリン（アセチルサリチル酸またはＡＳＡ）、およびＣＥＬＥＢＲＥＸまたはピロキシカムなどのＣＯＸ−２阻害剤が好ましい。他の適切な血小板阻害剤としては、ＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗薬（たとえば、チロフィバン、エプチフィバチドおよびアブシキシマブ）、トロンボキサンＡ２受容体拮抗薬（たとえば、イフェトロバン（ｉｆｅｔｒｏｂａｎ））、トロンボキサンＡ２合成酵素阻害剤、ＰＤＥ−ＩＩＩ阻害剤（たとえば、Ｐｌｅｔａｌ、ジピリダモール）、およびそれらの薬学的に許容できる塩またはプロドラッグが挙げられる。
本明細書で使用する抗血小板薬（または血小板阻害剤）という用語は、ＡＤＰ（アデノシン二リン酸）受容体拮抗薬、好ましくは、プリン受容体Ｐ２Ｙ１およびＰ２Ｙ１２の拮抗薬も含むものとし、Ｐ２Ｙ１２がなおより好ましい。好ましいＰ２Ｙ１２受容体拮抗薬としては、その薬学的に許容できる塩またはプロドラッグを含めて、チカグレロル、プラスグレル、チクロピジン、およびクロピドグレルが挙げられる。クロピドグレルが、なおより好ましい薬剤である。チクロピジンおよびクロピドグレルも、使用の際に胃腸管に優しいことが知られているため、好ましい化合物である。
本明細書で使用するトロンビン阻害剤（または抗トロンビン薬）という用語は、セリンプロテアーゼであるトロンビンの阻害剤を意味する。トロンビンを阻害することにより、トロンビンが媒介する種々の過程、たとえば、トロンビンが媒介する血小板活性化（すなわち、たとえば、血小板の凝集、および／またはプラスミノーゲン活性化因子インヒビター１および／もしくはセロトニンの顆粒性分泌）および／またはフィブリン形成が妨害される。いくつかのトロンビン阻害剤が当業者に公知であり、そうした阻害剤は、本化合物と組み合わせて使用することが企図される。そのような阻害剤には、限定はしないが、ボロアルギニン誘導体、ボロペプチド、ダビガトラン、ヘパリン、ヒルジン、アルガトロバン、およびメラガトランが、それらの薬学的に許容できる塩およびプロドラッグも込みで含まれる。ボロアルギニン誘導体およびボロペプチドとしては、ボロン酸のＮ−アセチルおよびペプチド誘導体、たとえば、リシン、オルニチン、アルギニン、ホモアルギニンのＣ末端アルファ−アミノボロン酸誘導体、および対応するそのイソチオウロニウム類似体が挙げられる。本明細書で使用するヒルジンという用語は、本明細書ではヒルログと呼ぶ、ヒルジンの適切な誘導体または類似体、たとえば、ジスルファトヒルジンを含む。本明細書で使用する血栓溶解薬（ｔｈｒｏｍｂｏｌｙｔｉｃ ａｇｅｎｔ）もしくは血栓溶解薬（ｔｈｒｏｍｂｏｌｙｔｉｃ）（または線維素溶解薬（ｆｉｂｒｉｎｏｌｙｔｉｃ ａｇｅｎｔ）もしくは線維素溶解薬（ｆｉｂｒｉｎｏｌｙｔｉｃ））という用語は、血餅（血栓）を溶解する薬剤を意味する。このような薬剤には、組織プラスミノーゲン活性化薬（天然または組換え）およびその改変型、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、テネクテプラーゼ（ＴＮＫ）、ラノテプラーゼ（ｎＰＡ）、ＶＩＩａ因子阻害剤、ＰＡＩ−１阻害剤（すなわち、組織プラスミノーゲン活性化因子インヒビターの失活剤）、アルファ２−抗プラスミン阻害剤、およびアニソイル化プラスミノーゲンストレプトキナーゼ活性化薬複合体が、それらの薬学的に許容できる塩またはプロドラッグも込みで含まれる。本明細書で使用するアニストレプラーゼという用語は、たとえば、その開示がここに参照により本明細書に組み込まれるＥＰ０２８，４８９に記載のとおりの、アニソイル化プラスミノーゲンストレプトキナーゼ活性化薬複合体を指す。本明細書で使用するウロキナーゼという用語は、二本鎖および一本鎖両方のウロキナーゼの両方を意味するものとし、後者は、本明細書では、プロウロキナーゼとも呼ぶ。
適切な抗不整脈薬の例としては、クラスＩ薬剤（プロパフェノンなど）、クラスＩＩ薬剤（メトプロロール、アテノロール、カルベジロール、プロプラノロールなど）、クラスＩＩＩ薬剤（ソタロール、ドフェチリド、アミオダロン、アジミリド、イブチリドなど）、クラスＩＶ薬剤（ジルチアゼムおよびベラパミルなど）、ＩＡｃｈ阻害剤などのＫ＋チャネル開口薬、およびＩＫｕｒ阻害剤（たとえば、ＷＯ０１／４０２３１で開示されているものなどの化合物）が挙げられる。
本発明の化合物は、ＡＣＥ阻害剤（たとえば、カプトプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、トランドラプリル）、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬（たとえば、カンデサルタン、ロサルタン、バルサルタン）、アンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害剤（サクビトリル／バルサルタン）、Ｉｆチャネル遮断薬イバブラジン、ベータ−アドレナリン遮断薬（たとえば、ビソプロロール、コハク酸メトプロロール、カルベジロール）、アルドステロン拮抗薬（たとえば、スピロノラクトン、エプレレノン）、ヒドララジンおよび硝酸イソソルビド、利尿薬（たとえば、フロセミド、ブメタニド、トルセミド、クロロチアジド、アミロライド、ヒドロクロロチアジド、インダパミド、メトラゾン、トリアムテレン）、またはジゴキシンなどの、抗心不全薬と共投与してもよい。
本発明の化合物は、降圧薬と組み合わせて使用してもよく、そのような降圧活性は、当業者によって、標準のアッセイ（たとえば、血圧測定）に従って容易に決定される。適切な降圧薬の例としては、アルファアドレナリン遮断薬、ベータアドレナリン遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬（たとえば、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロジピン）、血管拡張薬（たとえば、ヒドララジン）、利尿薬（たとえば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンズチアジド、エタクリン酸 トリクリナフェン（ｔｒｉｃｒｙｎａｆｅｎ）、クロルタリドン、トルセミド、フロセミド、インダパミド、メトゾロン（ｍｅｔｏｚｏｌｏｎｅ）、ムソリミン（ｍｕｓｏｌｉｍｉｎｅ）、ブメタニド、トリアムテレン、アミロライド、スピロノラクトン）、レニン阻害剤、ＡＣＥ阻害剤（たとえば、カプトプリル、ゾフェノプリル、ホシノプリル、エナラプリル、セラノプリル（ｃｅｒａｎｏｐｒｉｌ）、シラゾプリル（ｃｉｌａｚｏｐｒｉｌ）、デラプリル、ペントプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、トランドラプリル、リシノプリル）、ＡＴ−１受容体拮抗薬（たとえば、ロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン）、アンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害剤（サクビトリル／バルサルタン）、ベータ−アドレナリン遮断薬（たとえば、ビソプロロール、コハク酸メトプロロール、カルベジロール）、ＥＴ受容体拮抗薬（たとえば、シタクスセンタン、アトルセンタン（ａｔｒｓｅｎｔａｎ）、米国特許第５，６１２，３５９号および同第６，０４３，２６５号で開示されている化合物）、ＥＴ／ＡＩＩ二重拮抗薬（たとえば、ＷＯ００／０１３８９で開示されている化合物）、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤、バソペプシダーゼ（ｖａｓｏｐｅｐｓｉｄａｓｅ）阻害剤（ＮＥＰ−ＡＣＥ二重阻害剤）（たとえば、ゲモパトリラト（ｇｅｍｏｐａｔｒｉｌａｔ）および硝酸薬）が挙げられる。例示的な抗狭心症薬は、イバブラジンである。
適切なカルシウムチャネル遮断薬（Ｌ型またはＴ型）の例としては、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロジピン、およびミベフラジルが挙げられる。
適切な強心配糖体の例としては、ジギタリスおよびウアバインが挙げられる。
一実施形態では、本発明の化合物は、１種または複数の利尿薬と共投与してもよい。適切な利尿薬の例としては、（ａ）ループ利尿薬、たとえば、フロセミド（ＬＡＳＩＸ（商標）など）、トルセミド（ＤＥＭＡＤＥＸ（商標）など）、ベメタニド（ｂｅｍｅｔａｎｉｄｅ）（ＢＵＭＥＸ（商標）など）、およびエタクリン酸（ＥＤＥＣＲＩＮ（商標）など）、（ｂ）チアジド型利尿薬、たとえば、クロロチアジド（ＤＩＵＲＩＬ（商標）、ＥＳＩＤＲＩＸ（商標）、またはＨＹＤＲＯＤＩＵＲＩＬ（商標）など）、ヒドロクロロチアジド（ＭＩＣＲＯＺＩＤＥ（商標）またはＯＲＥＴＩＣ（商標）など）、ベンズチアジド、ヒドロフルメチアジド（ＳＡＬＵＲＯＮ（商標）など）、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、ポリチアジド、トリクロルメチアジド、およびインダパミド（ＬＯＺＯＬ（商標）など）、（ｃ）フタルイミジン型利尿薬、たとえば、クロルタリドン（ＨＹＧＲＯＴＯＮ（商標）など）、およびメトラゾン（ＺＡＲＯＸＯＬＹＮ（商標）など）、（ｄ）キナゾリン型利尿薬、たとえば、キネタゾン、ならびに（ｅ）カリウム保持性利尿薬、たとえば、トリアムテレン（ＤＹＲＥＮＩＵＭ（商標）など）、およびアミロライド（ＭＩＤＡＭＯＲ（商標）やＭＯＤＵＲＥＴＩＣ（商標）など）が挙げられる。
別の実施形態では、本発明の化合物は、ループ利尿薬と共投与される場合がある。さらに別の実施形態では、ループ利尿薬は、フロセミドおよびトルセミドから選択される。さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、フロセミドと共投与される場合がある。さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、場合により制御または変更された放出形態のトルセミドでもよい、トルセミドと共投与される場合がある。
別の実施形態では、本発明の化合物は、チアジド型利尿薬と共投与される場合がある。さらに別の実施形態では、チアジド型利尿薬は、クロロチアジドおよびヒドロクロロチアジドからなる群から選択される。さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、クロロチアジドと共投与される場合がある。さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、ヒドロクロロチアジドと共投与される場合がある。
別の一実施形態では、本発明の化合物は、フタルイミジン型利尿薬と共投与される場合がある。さらに別の実施形態では、フタルイミジン型利尿薬は、クロルタリドンである。適切な鉱質コルチコイド受容体拮抗薬の例としては、スピロノラクトンとエプレレノンが挙げられる。適切なホスホジエステラーゼ阻害剤の例としては、ＰＤＥ ＩＩＩ阻害剤（シロスタゾールなど）およびＰＤＥ Ｖ阻害剤（シルデナフィルなど）が挙げられる。
当業者には、本発明の化合物は、ＰＣＩ、ステント術、薬物溶出性ステント、幹細胞療法、および植込み型ペースメーカー、除細動器、または心臓再同期療法などの医療デバイスを含む、他の心血管または脳血管治療と連携して使用してよいものと認識される。
特に、単一投与ユニットとして提供される場合、組み合わせられる活性成分間の化学的相互作用の可能性が存在する。このために、第１の治療剤と第２の治療剤は、単一投与ユニットとして組み合わせられる場合、活性成分が単一投与ユニットの中で組み合わせられるとしても、活性成分間の物理的接触が最小限に抑えられる（すなわち、低減される）ように製剤化される。たとえば、一方の活性成分に腸溶コーティングを施すことができる。一方の活性成分に腸溶コーティングを施すことにより、組み合わされる活性成分間の接触を最小限に抑えるだけでなく、これらの構成要素の一方が胃では放出されないが、むしろ腸で放出されるように、こうした構成要素の一方の消化管における放出を制御することも可能になる。活性成分の一方を、消化管全域での持続放出を実現し、組み合わされる活性成分間の物理的接触を最小限に抑える働きもする材料でコーティングすることもできる。その上、持続放出される構成要素にさらに腸溶コーティングを施して、この構成要素の放出が腸だけで起こるようにすることもできる。さらに別の手法は、活性構成要素をさらに分離するために、一方の構成要素が持効性および／または腸溶性放出ポリマーでコーティングされ、他方の構成要素も、低粘度グレードのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）または当業界で公知の他の適切な材料などのポリマーでコーティングされている組合せ製品を製剤化することを伴う。ポリマーコーティングは、他方の構成要素との相互作用に対する付加的なバリアを形成するように働く。
これらの手段、ならびに本発明の組合せ製品の構成要素間の接触を最小限に抑える他の手段は、単一剤形として投与されようと、別個の形態で同時に同じ方式で投与されようと、当業者には本開示があれば直ちに明白となる。
併用療法治療では、本発明の化合物および他の薬物療法も、従来の方法によって哺乳動物（たとえば、男女のヒト）に投与される。
各治療剤、たとえば、化合物Ａ、化合物Ｄ、およびいずれかの追加治療剤の投与量は、一般に、治療を受ける対象の健康、所望の治療の程度、存在すれば併行して行う療法の性質および種類、治療の頻度、ならびに所望の効果の性質に応じて決まる。一般に、各治療剤の投与量範囲は、個体の体重１キログラムあたり１日約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは、個体の体重１キログラムあたり１日約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇの範囲にある。しかし、治療を受ける対象の年齢および体重、予定された投与経路、投与される特定の抗肥満薬などに応じて、一般の投与量範囲を多少変化させることが必要となる場合もある。特定の患者のための投与量範囲および最適投与量の決定も、多分に、本開示の恩恵を受ける業者の技量の範囲内である。
本発明の治療方法によれば、本発明の化合物または本発明の化合物と少なくとも１種の追加の医薬品との組合せ（本明細書では「組合せ」と呼ぶ）は、そのような治療を必要とする対象に、好ましくは、医薬組成物の形態で投与される。本発明の組合せ態様において、本発明の化合物と少なくとも１種の他の医薬品（たとえば、他の抗肥満薬）は、別々に、または両方を含む医薬組成物として投与される場合がある。こうした投与は、経口であることが一般に好ましい。
本発明の化合物と少なくとも１種の他の医薬品との組合せが一緒に投与される場合、そうした投与は、時間内に順次、または同時であってよい。薬物の組合せの同時投与が一般に好ましい。順次投与については、本発明の化合物と追加の医薬品とをいずれの順序で投与してもよい。こうした投与は、経口であることが一般に好ましい。こうした投与が、経口であり同時になることが特に好ましい。本発明の化合物と追加の医薬品とが順次投与される場合、それぞれの投与は、同じ方法または異なる方法による場合がある。
本発明の方法によれば、本発明の化合物または組合せは、医薬組成物の形態で投与されることが好ましい。したがって、本発明の化合物または組合せは、従来のいずれかの経口、直腸、経皮、非経口（たとえば、静脈内、筋肉内、皮下）、大槽内、腟内、腹腔内、局所（たとえば、粉末剤、軟膏、クリーム剤、スプレー剤、ローション剤）、頬側または点鼻剤形（たとえば、スプレー剤、滴剤、吸入剤）で、別々にまたは一緒に、患者に投与することができる。
本発明の化合物または組合せは、単独で投与してもよいが、一般には、当業界で公知、かつ予定された投与経路および標準の薬務を考慮して選択される、適切な１種または複数の医薬品賦形剤、佐剤、希釈剤、または担体が混合されて投与される。本発明の化合物または組合せは、治療上の要望に見合う、所望の投与経路および放出プロファイルの特殊性に応じた、即時、遅延、変更、持続、パルス、または制御放出剤形が得られるように製剤化される場合もある。
医薬組成物は、本発明の化合物または組合せを、一般に、組成物の（重量で）約１％〜約７５％、８０％、８５％、９０％、またはなお９５％の範囲、通常は、約１％、２％、または３％〜約５０％、６０％、または７０％の範囲、より頻繁には、約１％、２％、または３％〜５０％未満、たとえば、約２５％、３０％、または３５％の範囲の量で含む。
特定の量の活性化合物を用いて種々の医薬組成物を調製する方法は、当業者に知られている。たとえば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ、メリーランド州ボルティモア、第２０版、２０００を参照されたい。
非経口注射に適する組成物には、一般に、薬学的に許容できる水性または非水性の滅菌溶液、分散液、懸濁液、または乳濁液、および注射用滅菌溶液または分散液に復元される滅菌粉末が含まれる。適切な水性および非水性担体または希釈剤（溶媒および媒体を含める）の例としては、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど）、それらの適切な混合物、オリーブ油などの植物油を含むトリグリセリド、およびオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルが挙げられる。好ましい担体は、Ｃｏｎｄｅａ Ｖｉｓｔａ Ｃｏ．、ニュージャージー州クランフォードから入手可能である、Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）ブランドのカプリル／カプリン酸のグリセリンまたはプロピレングリコールとのエステル（たとえば、Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１２、Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８２９、Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８４０）である。たとえば、レシチンなどのコーティングの使用、分散液の場合では必要な粒径の維持、および界面活性剤の使用によって、適正な流動度を維持することができる。
非経口注射用のこれらの組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤などの賦形剤を含有する場合もある。種々の抗菌および抗かび剤、たとえば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などを用いて、組成物の微生物汚染の予防がなされる場合もある。等張剤、たとえば、糖、塩化ナトリウムなどを含めることが望ましい場合もある。吸収を遅らせうる薬剤、たとえば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用によって、注射用医薬組成物の吸収を長引かせることもできる。
経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、咀嚼剤、口中錠、丸剤、粉末剤、および多粒子調製物（顆粒剤）が含まれる。このような固体剤形では、本発明の化合物または組合せに、少なくとも１種の不活性賦形剤、希釈剤、または担体が混合される。適切な賦形剤、希釈剤、または担体には、クエン酸ナトリウムやリン酸二カルシウムなどの材料、および／または（ａ）１種または複数の充填剤または増量剤（たとえば、微結晶性セルロース（ＦＭＣ Ｃｏｒｐ．からＡｖｉｃｅｌ（商標）として入手可能）デンプン、ラクトース、スクロース、マンニトール、ケイ酸、キシリトール、ソルビトール、デキストロース、リン酸水素カルシウム、デキストリン、アリファ−シクロデキストリン、ベータ−シクロデキストリン、ポリエチレングリコール、中鎖脂肪酸、酸化チタン、酸化マグネシウム、酸化アルミニウムなど）、（ｂ）１種または複数の結合剤（たとえば、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、プルラン、アルファ化デンプン、寒天、トラガカント、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、アカシアなど）、（ｃ）１種または複数の保水剤（たとえば、グリセロールなど）、（ｄ）１種または複数の崩壊剤（たとえば、寒天、炭酸カルシウム、バレイショまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定の複合シリケート、炭酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム（Ｅｄｗａｒｄ Ｍｅｎｄｅｌｌ Ｃｏ．からＥｘｐｌｏｔａｂ（商標）として入手可能）、架橋ポリビニルピロリドン、クロスカルメロースナトリウムＡ型（Ａｃ−ｄｉ−ｓｏｌ（商標）として入手可能）、ポリアクリリンカリウム（ｐｏｌｙａｃｒｉｌｉｎ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ）（イオン交換樹脂）など）、（ｅ）１種または複数の溶解遅延剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｒｅｔａｒｄｅｒ）（たとえば、パラフィンなど）、（ｆ）１種または複数の吸収促進剤（たとえば、第四級アンモニウム化合物など）、（ｇ）１種または複数の湿潤剤（たとえば、セチルアルコール、グリセロールモノステアリン酸エステルなど）、（ｈ）１種または複数の吸収剤（たとえば、カオリン、ベントナイなど）、および／または（ｉ）１種または複数の滑沢剤（たとえば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸ポリオキシル、セタノール、タルク、水添ヒマシ油、脂肪酸のスクロースエステル、ジメチルポリシロキサン、ミクロクリスタンワックス、ミツロウ、サラシミツロウ、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなど）が含まれる。カプセル剤および錠剤の場合では、剤形は、緩衝剤も含む場合がある。
ラクトースまたは乳糖などの賦形剤および高分子量ポリエチレングリコールなどを使用して、同様のタイプの固体組成物を軟および硬充填ゼラチンカプセル剤の充填剤として使用してもよい。
錠剤、糖剤、カプセル剤、顆粒剤などの固体剤形は、腸溶コーティング、および当業界で公知の他のものなどの、コーティングおよび外皮を施して調製してもよい。これらの剤形は、乳白剤を含有する場合もあり、本発明の化合物および／または追加の医薬品を遅らせて放出するような組成物にすることもできる。使用することのできる埋封組成物の例は、ポリマー物質およびワックスである。適切な場合、上で言及した賦形剤の１種または複数を用いて、薬物をマイクロカプセル化された形態にしてもよい。
錠剤では、活性薬剤は、通常、製剤の（重量で）５０％未満、たとえば、約１０重量％未満、たとえば、５％または２．５重量％を占める。製剤の大部分は、充填剤、希釈剤、崩壊剤、滑沢剤、および場合により香味剤で構成される。これらの賦形剤の組成は、当業界で公知である。充填剤／希釈剤は、往々にして、次の成分、微結晶性セルロース、マンニトール、ラクトース（すべてのタイプ）、デンプン、およびリン酸二カルシウムのうちの２種以上の混合物で構成される。充填剤／希釈剤混合物は、通常、製剤の９８％未満、好ましくは、９５％未満、たとえば９３．５％を占める。好ましい崩壊剤には、Ａｃ−ｄｉ−ｓｏｌ（商標）、Ｅｘｐｌｏｔａｂ（商標）、デンプン、およびラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。存在するとき、崩壊剤は、製剤の１０％未満または５％未満、たとえば、約３％を占めるのが普通である。好ましい滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。存在するとき、滑沢剤は、製剤の５％未満または３％未満、たとえば、約１％を占めるのが普通である。
錠剤は、標準の打錠工程、たとえば、直接圧縮、または湿式、乾式、もしくは溶融造粒、溶融凝固工程、および押出しによって製造することができる。錠剤コアは、単層または多層にすることができ、当業界で公知の適切なオーバーコートでコーティングされる場合もある。
経口投与用の液体剤形には、薬学的に許容できる乳濁液剤、溶液剤、懸濁液剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が含まれる。液体剤形は、本発明の化合物または組合せに加えて、当業界で一般的に使用される不活性希釈剤、たとえば、水、または、たとえば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（たとえば、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油など）、Ｍｉｇｌｙｏｌｅ（商標）（ＣＯＮＤＥＡ Ｖｉｓｔａ Ｃｏ．、ニュージャージー州クランフォードから入手可能）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタン脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合物などとしての、他の溶媒、可溶化剤、および乳化剤を含有する場合がある。
そのような不活性希釈剤のほか、組成物は、湿潤剤、乳化および懸濁化剤、甘味、香味、および着香剤などの賦形剤も含む場合がある。
本発明の化合物または組合せの経口液体形態には、活性化合物が完全に溶解している溶液が含まれる。溶媒の例としては、経口投与に適する、薬学的に先例のあるすべての溶媒、特に、本発明の化合物が良好な溶解性を示す溶媒、たとえば、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、食用油、ならびにグリセリルおよびグリセリドベースの系が含まれる。グリセリルおよびグリセリドベースの系には、たとえば、次の商標の付いた製品（および対応する商標のない製品）、Ｃａｐｔｅｘ（商標）３５５ＥＰ（Ａｂｉｔｅｃ（オハイオ州コロンバス）のトリカプリル酸／カプリン酸グリセリル）、Ｃｒｏｄａｍｏｌ（商標）ＧＴＣ／Ｃ（Ｃｒｏｄａ（英国Ｃｏｗｉｃｋ Ｈａｌｌ）の中鎖トリグリセリド）またはＬａｂｒａｆａｃ（商標）ＣＣ（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅの中鎖トリグリセリド）、Ｃａｐｔｅｘ（商標）５００Ｐ（Ａｂｉｔｅｃのグリセリルトリアセテート、すなわちトリアセチン）、Ｃａｐｍｕｌ（商標）ＭＣＭ（Ａｂｉｔｅｃの中鎖モノおよびジグリセリド）、Ｍｉｇｙｏｌ（商標）８１２（Ｃｏｎｄｅａ（ニュージャージー州クランフォード）のカプリル酸／カプリン酸トリグリセリド）、Ｍｉｇｙｏｌ（商標）８２９（Ｃｏｎｄｅａのカプリル酸／カプリン酸／コハク酸トリグリセリド）、Ｍｉｇｙｏｌ（商標）８４０（Ｃｏｎｄｅａのプロピレングリコールジカプリル酸／ジカプリン酸エステル）、Ｌａｂｒａｆｉｌ（商標）Ｍ１９４４ＣＳ（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅのオレオイルマクロゴール−６グリセリド）、Ｐｅｃｅｏｌ（商標）（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅのモノオレイン酸グリセリル）、およびＭａｉｓｉｎｅ（商標）３５−１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅのモノオレイン酸グリセリル）を含むことができる。特に重要なのは、中鎖（約Ｃ８〜Ｃ１０）トリグリセリド油である。これらの溶媒は、往々にして、組成物の大部分、すなわち、約５０％より多く、通常は、約８０％より多く、たとえば、約９５％または９９％を構成する。溶媒と共に、佐剤および添加剤を、主に、矯味剤、嗜好性および風味剤、酸化防止剤、安定剤、テクスチャーおよび粘度調整剤、ならびに可溶化剤として含める場合もある。
懸濁液は、本発明の化合物または組合せに加えて、懸濁化剤、たとえば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、およびトラガカント、またはこれらの物質の混合物などの担体をさらに含む場合がある。
直腸または経膣投与用の組成物は、本発明の化合物または組合せを、通常の室温では固体であるが、体温では液体であり、したがって、直腸または膣腔において融解し、その結果、活性化合物が放出される、非刺激性の適切な賦形剤または担体、たとえば、カカオ脂、ポリエチレングリコール、または坐剤ワックスと混合することにより調製できる坐剤を含むことが好ましい。
本発明の化合物または組合せの局所投与用の剤形には、軟膏、クリーム剤、ローション剤、粉末剤、およびスプレー剤が含まれる。薬物には、薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤、または担体、および必要となりうるいずれかの保存剤、緩衝剤、または噴射剤が混合される。
化合物の水への溶解性が不十分である、たとえば、約１μｇ／ｍＬ未満である場合、そうした化合物には、可溶化用の非水性溶媒、たとえば、前述の中鎖トリグリセリド油中の液体組成物が好ましい剤形である。
噴霧乾燥工程によって形成された分散体を含む非晶質固体分散体も、溶解性が不十分な本発明の化合物に好ましい剤形である。「非晶質固体分散体」とは、溶解性の不十分な化合物の少なくとも一部分が非晶質形態であり、水溶性ポリマー中に分散している、固体材料を意味する。「非晶質」とは、溶解性の不十分な化合物が結晶性でないことを意味する。「結晶性」とは、化合物が、各寸法が少なくとも１００繰返し単位である三次元における長距離秩序を示すことを意味する。したがって、非晶質という用語は、本質的に秩序をもたない材料だけでなく、いくらかのわずかな程度の秩序を有するが、秩序が三次元より低次元にある、かつ／または短い距離にしか及んでいない材料も包含することを意図する。非晶質材料は、当業界で公知の技術、たとえば、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）結晶学、固体ＮＭＲ、または示差走査熱量測定（ＤＳＣ）などの熱的技術によって特徴付けることができる。
非晶質固体分散体における溶解性の不十分な化合物の少なくとも過半部分（すなわち、少なくとも約６０ｗｔ％）が非晶質であることが好ましい。非晶質固体分散体内で、化合物は、相対的に純粋な非晶質ドメインもしくは領域中に、ポリマー全域に均一に分布した化合物の固溶体として、またはこれらの状態のいずれかの組合せもしくはこれらの中間にある状態として存在する場合がある。非晶質固体分散体は、非晶質化合物がポリマー全域に可能な限り均一に分散するように、実質的に均一であることが好ましい。本明細書で使用する場合、「実質的に均一」とは、非晶質固体分散体内の相対的に純粋な非晶質ドメインまたは領域に存在する化合物の分画が、薬物の総量の２０ｗｔ％未満、好ましくは、１０ｗｔ％未満程度のように、相対的に小さいことを意味する。
非晶質固体分散体への使用に適する水溶性ポリマーは、溶解性の不十分な化合物と不都合な形で化学的に反応せず、薬学的に許容でき、生理的に該当するｐＨ（たとえば１〜８）において水溶液への少なくとも多少の溶解性を有するという意味で、不活性であるべきである。ポリマーは、中性またはイオン化しうるものでよく、１〜８のｐＨ範囲の少なくとも一部分にかけて、少なくとも０．１ｍｇ／ｍＬの水溶解度を有するべきである。
本発明との使用に適する水溶性ポリマーは、セルロース系または非セルロース系である場合がある。ポリマーは、水溶液中で中性またはイオン化しうるものでもよい。中でも、イオン化しうるポリマーおよびセルロース系ポリマーが好ましく、イオン化しうるセルロース系ポリマーがより好ましい。
例示的な水溶性ポリマーとして、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＰ）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、酢酸トリメリット酸セルロース（ＣＡＴ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、エチレンオキシドとプロピレンオキシドとのブロックコポリマー（ＰＥＯ／ＰＰＯ、ポロキサマーとしても知られる）、およびそれらの混合物が挙げられる。特に好ましいポリマーとして、ＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＭＣ、ＨＰＭＣＰ、ＣＭＥＣ、ＣＡＰ、ＣＡＴ、ＰＶＰ、ポロキサマー、およびそれらの混合物が挙げられる。最も好ましいのは、ＨＰＭＣＡＳである。参照によりその開示が本明細書に組み込まれる欧州特許出願公開第０９０１７８６Ａ２号を参照されたい。
非晶質固体分散体は、溶解性の不十分な化合物の少なくとも過半部分（少なくとも６０％）が結果として非晶質状態となる、非晶質固体分散体を形成するいずれかの工程に従って調製することができる。そのような工程には、機械、熱、および溶媒工程が含まれる。例示的な機械工程には、粉砕および押出しが含まれ、溶融工程には、高温融合、溶媒改質融合（ｓｏｌｖｅｎｔ−ｍｏｄｉｆｉｅｄ ｆｕｓｉｏｎ）、および溶融凝固工程が含まれ、溶媒工程には、非溶媒沈殿、スプレーコーティング、および噴霧乾燥が含まれる。たとえば、参照によりその特許開示が本明細書に組み込まれる次の米国特許を参照されたい。押出し工程による分散体の形成を記載している第５，４５６，９２３号および第５，９３９，０９９号、粉砕工程による分散体の形成を記載している第５，３４０，５９１号および第４，６７３，５６４号、ならびに溶融凝固工程による分散体の形成を記載している第５，７０７，６４６号および第４，８９４，２３５号。好ましい工程では、欧州特許出願公開第０９０１７８６Ａ２号に開示されているような噴霧乾燥によって非晶質固体分散体が形成される。この工程では、化合物およびポリマーが、アセトンおよびメタノールなどの溶媒に溶解され、次いで、噴霧乾燥によって、溶媒が溶液から急速に除去されて、非晶質固体分散体が形成される。非晶質固体分散体は、要望に応じて、約９９ｗｔ％まで、たとえば、１ｗｔ％、５ｗｔ％、１０ｗｔ％、２５ｗｔ％、５０ｗｔ％、７５ｗｔ％、９５ｗｔ％、または９８ｗｔ％の化合物を含有するように調製することができる。
固体分散体は、それ自体が剤形として使用される場合もあるか、またはカプセル剤、錠剤、溶液剤、懸濁液剤などの他の剤形の調製において製造用途製品（ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ−ｕｓｅ−ｐｒｏｄｕｃｔ）（ＭＵＰ）となる場合もある。水性懸濁液の一例が、２％ポリソルベート−８０中に２．５ｍｇ／ｍＬの化合物を含有する、１：１（ｗ／ｗ）の化合物／ＨＰＭＣＡＳ−ＨＦ噴霧乾燥分散体の水性懸濁液である。錠剤またはカプセル剤において使用される固体分散体は、そのような剤形において通常見出される他の賦形剤または佐剤と混合されるのが一般的である。たとえば、例示的なカプセル剤用充填剤は、２：１（ｗ／ｗ）の化合物／ＨＰＭＣＡＳ−ＭＦ噴霧乾燥分散体（６０％）、ラクトース（高流動）（１５％）、微結晶性セルロース（たとえば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）−１０２（１５．８％）、デンプンナトリウム（７％）、ラウリル硫酸ナトリウム（２％）、およびステアリン酸マグネシウム（１％）を含有する。
ＨＰＭＣＡＳポリマーは、信越化学工業株式会社（日本国東京）から、Ａｑｏａｔ（登録商標）−ＬＦ、Ａｑｏａｔ（登録商標）−ＭＦ、およびＡｑｏａｔ（登録商標）−ＨＦとして、それぞれ、低、中、および高グレードで入手可能である。高めのＭＦおよびＨＦグレードが一般に好ましい。
以下の段落では、非ヒト動物に有用な例示的な製剤、投与量などについて記載する。化合物Ａまたは薬学的に許容できるその塩の化合物Ｄまたは薬学的に許容できるその塩との組合せの、２剤としてまたは別の薬剤と組み合わせての投与は、経口的または非経口的に実施される場合がある。
有効な用量を与えるような量の化合物Ａまたは薬学的に許容できるその塩が、化合物Ｄまたは薬学的に許容できるその塩と、一緒に、または別の薬剤と組み合わされて投与される。一般に、動物に経口投与される日用量は、体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇ〜約１，０００ｍｇの間、たとえば、体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇ〜約３００ｍｇの間、または約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇの間、または約０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇの間、または体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇ〜約２５ｍｇもしくは体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇ〜約１０ｍｇもしくは体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇ〜約５ｍｇの間である。投与される化合物Ａの日用量は、２ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、または５０ｍｇになる場合がある。日用量を、１日２回／１２時間毎の投与間隔などの、複数回の用量に分けてもよい。たとえば、ある特定の例では、化合物Ａの日用量が、１２時間毎に１５ｍｇとして投与される場合がある。投与される化合物Ｄの日用量は、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、または３００ｍｇになる場合がある。日用量を、１日２回／１２時間毎の投与間隔などの、複数回の用量に分けてもよい。たとえば、ある特定の例では、化合物Ｄの日用量が、１２時間毎に３００ｍｇとして投与される場合がある。
好都合なことに、本発明の化合物（または組合せ）は、化合物の治療投与量が毎日の水分供給と共に摂取されるように、飲料水に入れて運搬することができる。化合物は、好ましくは、（水溶性塩の水溶液などの）液体の水溶性濃縮物の形態で、飲料水中に直接、計量供給することができる。
好都合なことに、本発明の化合物（または組合せ）は、それ自体として、またはプレミックスもしくは濃縮物とも呼ばれる動物飼料サプリメントの形態で、飼料に直接加えることもできる。化合物が賦形剤、希釈剤、または担体中に存在するプレミックスまたは濃縮物は、薬剤を飼料に混入させるのにより一般的に用いられる。適切な賦形剤、希釈剤、または担体は、要望に応じて、水、種々の粗挽き粉、たとえば、アルファルファ粉、大豆粉、綿実油かす、あまに油かす、トウモロコシ穂軸粉およびトウモロコシ粉、糖蜜、尿素、骨粉、および家禽飼料に一般的に用いられるようなミネラルミックスなどの、液体または固体である。特に有効な賦形剤、希釈剤、または担体は、それぞれの動物飼料それ自体、すなわち、少量のそうした飼料である。担体は、プレミックスがブレンドされる完成飼料への化合物の均等な分布を容易にする。化合物は、プレミックスに、その後は飼料に、十分にブレンドされることが好ましい。この点において、化合物は、大豆油、トウモロコシ油、綿実油などの適切な油性媒体、または揮発性有機溶媒に分散または溶解させ、次いで、担体とブレンドすることができる。完成飼料中の化合物の量は、適切な割合のプレミックスを飼料とブレンドして所望のレベルの化合物を得ることにより調整できるため、濃縮物中の化合物の割合は、幅広く変化させることが可能であると認識される。
強力な濃縮物が、飼料製造業者によって、上述のとおりに、大豆油かすや他の粗挽き粉などのタンパク質担体とブレンドされて、動物にそのまま給餌するのに適する濃縮されたサプリメントが製造される場合もある。このような例では、動物は、通常の食餌を消費することが可能である。別法として、そのような濃縮されたサプリメントが飼料に直接加えられて、治療有効レベルの本発明の化合物を含有する栄養バランスのとれた完成飼料が製造されうる。混合物は、ツインシェルブレンダーなどにおいて標準の手順によって十分にブレンドされて、均一性が確保される。
サプリメントが飼料用のトップドレッシングとして使用される場合、これは同様に、ドレッシングされた飼料の上部全域において化合物を確実に均一に分布させる助けとなる。
赤肉蓄積を増加させ、赤肉の脂肪に対する比を向上させるのに有効な飲料水および飼料は、一般に、本発明の化合物を、飼料または水中に約１０−３〜約５００ｐｐｍの化合物が提供されるのに十分な量の動物飼料と混合することにより調製される。
好ましいブタ、ウシ、ヒツジ、およびヤギ薬用飼料は、一般に、飼料１トンあたり約１〜約４００グラムの本発明の化合物（または組合せ）を含有し、これらの動物に最適な量は、普通飼料１トンあたり約５０〜約３００グラムになるのが普通である。
好ましい家禽および家庭用愛玩動物飼料は、通常、飼料１トンあたり約１〜約４００グラム、好ましくは、約１０〜約４００グラムの本発明の化合物（または組合せ）を含有する。
動物における非経口投与については、本発明の化合物（または組合せ）を、ペーストまたはペレットの形態に調製し、通常は、赤肉蓄積の増加および赤肉の脂肪に対する比の向上が求められる動物の頭部または耳の皮膚の下に、植込剤として投与することができる。
ペースト製剤は、薬物を、ラッカセイ油、ゴマ油、トウモロコシ油などの薬学的に許容できる油に分散させることにより調製できる。
化合物Ｄもしくは薬学的に許容できるその塩と組み合わされた化合物Ａもしくは薬学的に許容できるその塩、医薬組成物、または組合せの治療有効量を含有するペレットは、化合物Ａまたは薬学的に許容できるその塩に、化合物Ｄまたは薬学的に許容できるその塩、カーボワックス、カルナウバロウなどの希釈剤などを混合することにより調製でき、ペレット化工程を改善するためにステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウムなどの滑沢剤を加えてもよい。
当然のことながら、所望の赤肉蓄積の増加および赤肉の脂肪に対する比の向上をもたらす所望の用量レベルを実現するために、２つ以上のペレットが動物に投与される場合もあることが認識される。さらに、動物の身体において適正な薬物レベルを維持するために、動物処置期間の間に植込みが定期的になされる場合もある。
本発明は、いくつかの有利な獣医学的特色を有する。愛玩動物の身体の引き締めを増進し、かつ／または望ましくない脂肪を落とすことを願う愛玩動物飼い主または獣医師のために、本発明は、これを実現しうる手段を提供する。家禽、肉牛、および豚飼育者については、本発明の方法の利用することで、食肉業界からより高い売却価格の付く、より身の締まった動物が得られる。
別段指定しない限り、出発材料は、一般に、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｃｏ．（ウィスコンシン州ミルウォーキー）、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｉｎｃ．（ニューハンプシャー州ウィンダム）、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ（ニュージャージー州フェアローン）、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｌｔｄ．（英国コーンウォール）、およびＴｙｇｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（ニュージャージー州プリンストン）などの市販品供給元から入手可能である。ある特定の共通略語および頭字語を用いており、次のものが含まれうる。ＡｃＯＨ（酢酸）、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン）、ＣＤＩ（１，１’−カルボニルジイミダゾール）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＤＥＡ（ジエチルアミン）、ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）、ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＥＤＣＩ（Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド）、Ｅｔ２Ｏ（ジエチルエーテル）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＥｔＯＨ（エタノール）、Ｇまたはｇ（グラム）、ＨＡＴＵ（２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム）、ＨＢＴＵ（Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＨＯＢＴ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）、Ｈまたはｈ（時間）、ＩＰＡ（イソプロピルアルコール）、ＫＨＭＤＳ（カリウムヘキサメチルジシラザン）、ＭｅＯＨ（メタノール）、Ｌまたはｌ（リットル）、ｍＬ（ミリリットル） ＭＴＢＥ（ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル）、ｍｇ（ミリグラム）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム）、ＮａＨＭＤＳ（ヘキサメチルジシラザンナトリウム）、ＮＭＰ（Ｎ−メチルピロリドン）、ＲＨ（相対湿度）、ＲＴまたはｒｔ（周囲温度と同じである室温（約２０〜２５℃））、ＳＥＭ（［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル）、ＴＥＡ（トリエチルアミン）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、およびＴ３Ｐ（プロパンホスホン酸無水物）。
１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、すべての場合において、提案された構造と一致した。特徴的な化学シフト（δ）を、重水素化溶媒中の残留プロトンシグナル（７．２７ｐｐｍにあるＣＨＣｌ３、３．３１ｐｐｍにあるＣＤ２ＨＯＤ）を基準とした百万分率（ｐｐｍ）で示し、主要なピークを示すための従来の略語、たとえば、ｓ：一重線、ｄ：二重線、ｔ：三重線、ｑ：四重線、ｍ：多重線、ｂｒ：ブロードを使用して報告する。
ｓｓＮＭＲは、固体ＮＭＲを意味する。
ＰＸＲＤは、粉末Ｘ線回折を意味する。
用語「実質的に同じ」とは、Ｘ線粉末回折パターンについて述べるのに使用する場合、＋／−０．２°２θの標準偏差内にピークがあるパターンを含むことを意味する。
本明細書で使用する場合、特定の結晶性形態に関しての用語「実質的に純粋」とは、結晶性形態が、他のいずれかの物理形態の化合物Ａまたは化合物Ｄを重量で１０％未満、好ましくは５％未満、好ましくは３％未満、好ましくは１％未満しか含まないことを意味する。
反応は、空気中で、または、酸素もしくは湿気に敏感な試薬もしくは中間体を用いた場合、不活性雰囲気（窒素もしくはアルゴン）中で実施した。適切な場合、ヒートガンを使用して動的真空下で反応装置を乾燥させ、無水溶媒（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ（ウィスコンシン州ミルウォーキー）のＳｕｒｅ−Ｓｅａｌ（商標）製品またはＥＭＤ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（ニュージャージー州Ｇｉｂｂｓｔｏｗｎ）のＤｒｉＳｏｌｖ（商標）製品）を用いた。市販の溶媒および試薬は、さらに精製せずに使用した。必要となった場合、Ｂｉｏｔａｇｅ ＩｎｉｔｉａｔｏｒまたはＰｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｅｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロ波を使用するマイクロ波照射によって反応液を加熱した。反応の進捗は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣＭＳ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、および／またはガスクロマトグラフィー−質量分析（ＧＣＭＳ）分析を使用してモニターした。ＴＬＣは、蛍光指示薬（励起波長２５４ｎｍ）を含んだプレコーティッドシリカゲルプレートにおいて実施し、ＵＶ光下で、かつ／またはＩ２、ＫＭｎＯ４、ＣｏＣｌ２、リンモリブデン酸、および／もしくはモリブデン酸アンモニウムセリウム染色を用いて可視化した。ＬＣＭＳデータは、Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズの機器において、Ｌｅａｐ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓオートサンプラー、ＧｅｍｉｎｉＣ１８カラム、ＭｅＣＮ／水勾配、およびＴＦＡ、ギ酸、または水酸化アンモニウムのいずれかの改質剤を用いて取得した。カラム溶離液を、Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ質量分析計を使用し、陽と陰両方のイオンモードで１００〜１２００Ｄａを走査して分析した。他の同様の機器も使用した。ＨＰＬＣデータは、Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズの機器において、ＧｅｍｉｎｉまたはＸＢｒｉｄｇｅＣ１８カラム、ＭｅＣＮ／水勾配、およびＴＦＡまたは水酸化アンモニウムのいずれかの改質剤を使用して取得した。ＧＣＭＳデータは、Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ６８９０オーブンを使用し、ＨＰ６８９０インジェクター、ＨＰ−１カラム（１２ｍ×０．２ｍｍ×０．３３μｍ）、およびヘリウムキャリヤーガスを用いて取得した。ＨＰ５９７３質量選択的検出器において、電子イオン化を使用して５０〜５５０Ｄａを走査し、サンプルを分析した。精製は、Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ、ＡｎａＬｏｇｉｘ ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ２８０、ＢｉｏｔａｇｅＳＰ１、またはＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ Ｏｎｅ機器、および充填済みのＩｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐまたはＢｉｏｔａｇｅ Ｓｎａｐシリカカートリッジを使用する、中速液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）によって実施した。キラル精製は、ＢｅｒｇｅｒまたはＴｈａｒ機器；ＣｈｉｒａｌＰＡＫ−ＡＤ、−ＡＳ、−ＩＣ、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ−ＯＤ、または−ＯＪカラム；および単独またはＴＦＡもしくはｉＰｒＮＨ２を使用して改質されたＣＯ２のＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ｉＰｒＯＨ、またはＭｅＣＮとの混合物を使用する、キラル超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）によって実施した。ＵＶ検出を使用して画分収集を始動させた。
質量分析データは、ＬＣＭＳ分析から報告する。質量分析（ＭＳ）は、大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）、電子衝撃イオン化（ＥＩ）、または電子散乱（ＥＳ）イオン化源を用いて行った。プロトン核磁気分光法（１Ｈ ＮＭＲ）化学シフトは、テトラメチルシランから低磁場への百万分率で示し、３００、４００、５００、または６００ＭＨｚ Ｖａｒｉａｎ分光計で記録した。化学シフトは、重水素化溶媒残留ピークを基準とした百万分率（ｐｐｍ、δ）で示す。ピーク形状は、次のとおりに記載する。ｓ：一重線、ｄ：二重線、ｔ：三重線、ｑ：四重線、ｑｕｉｎ：五重線、ｍ：多重線、ｂｒ ｓ：ブロード一重線、ａｐｐ：見かけ。分析ＳＦＣデータは、Ｂｅｒｇｅｒ分析機器において、上述のとおりに取得した。旋光データは、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒモデル３４３旋光計において、１ｄｍセルを使用して取得した。シリカゲルクロマトグラフィーは、中圧のＢｉｏｔａｇｅまたはＩＳＣＯシステムを主に使用し、ＢｉｏｔａｇｅおよびＩＳＣＯを含む種々の市販品販売業者によって予め梱包されたカラムを使って実施した。微量分析は、Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．が行い、計算値の０．４％以内であった。
別段指摘しない限り、化学反応は、室温（約２３摂氏度）で実施した。
以下で記載する化合物および中間体は、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ、Ｖｅｒｓｉｏｎ １２．０（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ Ｃｏｒｐ．、マサチューセッツ州ケンブリッジ）に備わっている命名規則を使用して命名した。ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ、Ｖｅｒｓｉｏｎ １２．０に備わっている命名規則は、当業者に周知であり、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ、Ｖｅｒｓｉｏｎ １２．０に備わっている命名規則は、有機化学命名法に関するＩＵＰＡＣ（国際純正・応用化学連合）勧告およびＣＡＳ Ｉｎｄｅｘ規定に概ね適合すると考えられる。別段指摘しない限り、反応物はすべて、さらに精製していない、市販品として入手されたものであるか、または文献で公知の方法を使用して調製した。
用語「濃縮した」、「蒸発させた」、および「真空濃縮した」とは、浴温度を６０℃未満としたロータリーエバポレーターにおいて減圧下で溶媒を除去することを指す。略語「ｍｉｎ」および「ｈ」は、それぞれ、「分」および「時間」を表す。用語「ＴＬＣ」は、薄層クロマトグラフィーを指し、「室温または周囲温度」とは、１８℃〜２５℃の間の温度を意味し、「ＧＣＭＳ」は、ガスクロマトグラフィー−質量分析を指し、「ＬＣＭＳ」は、液体クロマトグラフィー−質量分析を指し、「ＵＰＬＣ」は、超高速液体クロマトグラフィー（ｕｌｔｒａ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｌｉｑｕｉｄ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）を指し、「ＨＰＬＣ」は、高圧液体クロマトグラフィーを指し、「ＳＦＣ」は、超臨界流体クロマトグラフィーを指す。
水素化は、Ｐａｒｒシェーカーにおいて加圧水素ガス中で、またはＴｈａｌｅｓ−ｎａｎｏＨ−Ｃｕｂｅフロー水素化装置において最大水素および１ｍＬ／ｍｉｎ〜２ｍＬ／ｍｉｎの間の流量で、指定の温度において実施される場合がある。
ＨＰＬＣ、ＵＰＬＣ、ＬＣＭＳ、ＧＣＭＳ、およびＳＦＣ保持時間は、手順の中で言及する方法を使用して測定した。
中間体の調製および実施例
（実施例１）
（ＤＧＡＴ２ｉ化合物／化合物Ｄ）：（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド
Figure 2021535126
 ステップ１：３−エトキシピリジン
３−ヒドロキシピリジン（８．１０ｍｏｌ、１．０当量）のアセトン（１２Ｌ）中溶液に、１５℃で、炭酸セシウム（１２ｍｏｌ、１．５当量）およびヨウ化エチル（９．７ｍｏｌ、１．２当量）を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、有機層を濃縮して、粗生成物を得た。酢酸エチル（２０Ｌ）を加え、水（３×５Ｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、３−エトキシピリジン（６２０ｇ、６２％）を油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.44 (t, 3H), 4.07 (q, 2H), 7.15-7.23 (m, 2H), 8.20 (dd, 1H), 8.30
(d, 1H).
ステップ２：３−エトキシピリジン−１−オキシド
３−エトキシピリジン（５．０ｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（１２Ｌ）中溶液に、１０℃で、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（６．５ｍｏｌ、１．３当量）を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。チオ硫酸ナトリウム（水５Ｌ中に４ｋｇ）を加えた。反応混合物を１５℃で２時間撹拌した。別の分のチオ硫酸ナトリウム（水５Ｌ中に１．５ｋｇ）を加えた。反応混合物を１５℃で１時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（１６×１０Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール、１００：１〜１０：１）によって精製して、表題化合物（６８０ｇ、９７％）を褐色の油状物として得た。これを、石油エーテル（４Ｌ）を用いて室温で２４時間摩砕することによりさらに精製して、３−エトキシピリジン−１−オキシド（５８０ｇ、８３％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.41 (t, 3H), 4.02 (q, 2H), 6.84 (dd, 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.85 (d,
1H), 7.91-7.95 (m, 1H).
ステップ３：２−（（５−ブロモピリジン−３−イル）オキシ）−３−エトキシピリジン
この反応は、５つの並列バッチで実施した。
撹拌した３−エトキシピリジン−１−オキシド（０．７２ｍｏｌ、１．０当量）および３−ブロモ−５−ヒドロキシピリジン（０．７２ｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（２５００ｍＬ）中溶液に、室温で、ジイソプロピルエチルアミン（２．６９ｍｏｌ、３．７当量）およびブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（０．９３ｍｏｌ、１．３当量）を加えた。反応混合物を室温で２日間撹拌し、次いで、別個のバッチを合わせて、単一バッチとした。得られた懸濁液を濃縮乾固し、ジクロロメタン（２５Ｌ）に溶解させた。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム（１５Ｌ）、水（３×２０Ｌ）、およびブライン（２０Ｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して油状物を得た。粗油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル、１０：１〜１：１）によって精製して、粗生成物を褐色の固体として得た。この固体を、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル：石油エーテル（１：１０、１１Ｌ）で摩砕して、２−（（５−ブロモピリジン−３−イル）オキシ）−３−エトキシピリジン（７３０ｇ、６９％）を、オフイエロー色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.49 (t, 3H), 4.16 (q, 2H), 7.04 (dd, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.68-7.73
(m, 2H), 8.44 (d, 1H), 8.49 (d, 1H). MS (ES+) 297.1 (M+H).
ステップ４：エチル２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート
２−（（５−ブロモピリジン−３−イル）オキシ）−３−エトキシピリジン（３００ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（１．３Ｌ）中溶液を、窒素で３０分間脱気した。ターボグリニャール（３９０ｍｍｏｌ、１．３当量、テトラヒドロフラン中１．３Ｍ）を、室温において、内部温度が３０℃未満に保たれる速度で加えた。反応混合物を室温に冷まし、３時間撹拌した。反応液を１０℃に冷却し、塩化亜鉛（３９０ｍｍｏｌ、１．３当量、２−メチルテトラヒドロフラン中１．９Ｍ）を、温度が１５℃未満に保たれる速度で加えた。得られた懸濁液を、すべての沈殿が溶解するまで室温に加温し、次いで、再び１０℃に冷却した。エチル２−クロロピリミジン−５−カルボキシレート（３６０ｍｍｏｌ、１．２当量）およびジクロロ［ビス（２−（ジフェニルホスフィノ）フェニル）エーテル］パラジウム（ＩＩ）（６．００ｍｍｏｌ、０．０２当量）を固体として加えた。得られた懸濁液を窒素で３０分間脱気し、次いで、１６時間５０℃に加熱した。反応液を水性条件下で後処理し、次いで、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩、チオシリカ（ｔｈｉｏｓｉｌｉｃａ）、および木炭で順次処理して、金属不純物を除去した。粗化合物をメタノール（４５０ｍＬ）から再結晶させて、エチル２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート（７７ｇ、７０％）を淡黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.44 (t, 3H), 1.50 (t, 3H), 4.19 (q, 2H), 4.46 (q, 2H), 7.00-7.04
(m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.66 (d, 1H), 9.32 (s, 2H),
9.55 (s, 1H).
ステップ５：２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボン酸（中間体１）
２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート（２０５ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中懸濁液に、水酸化ナトリウム（３０７ｍｍｏｌ、１．５当量、４Ｍ水溶液）およびメタノール（５０ｍＬ）を加えた。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水（４００ｍＬ）で希釈し、２：１のジエチルエーテル：ヘプタン（２×３００ｍＬ）で抽出した。水層を４Ｍ塩酸でｐＨ４に酸性化した。得られた懸濁液を室温で１時間撹拌した。固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボン酸（６９ｇ、１００％）を淡黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.37 (t, 3H), 4.18 (q, 2H), 7.19 (dd, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.70 (dd,
1H), 8.35-8.40 (m, 1H), 8.66 (d, 1H), 9.33 (s, 2H), 9.41 (d, 1H), 13.9 (br. s,
1H).
ステップ６：（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド（実施例１（ＤＧＡＴ２ｉ化合物））
２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボン酸（４５．０ｇ、１３３ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（５００ｍＬ）中懸濁液に、塩化オキサリル（１３．８ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ、１．２当量）およびジメチルホルムアミド（０．５１０ｍＬ、６．６５ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加えた。懸濁液を２時間撹拌し、この時点で、溶液が得られた。反応混合物を濃縮して、粗製の酸塩化物を赤色の固体として得た。粗製の酸塩化物のジクロロメタン（２００ｍＬ）中溶液に、０℃で、（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−アミン（１２．２ｇ、１４０ｍｍｏｌ、１．０５当量）およびジイソプロピルエチルアミン（５１．０ｍＬ、２９３ｍｍｏｌ、２．２当量）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中溶液を滴下添加した。反応液を室温に加温し、１６時間撹拌した。水（１．０Ｌ）および酢酸エチル（６００ｍＬ）を加え、有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。濾液を活性炭（２０ｇ）で処理し、６５℃で２０分間撹拌した。懸濁液を温かいまま濾過し、濾液を濃縮して、淡黄色の固体とし、これを、メタノールを含む酢酸エチル（１：４、１Ｌ）から再結晶させ、（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド（４３．５ｇ、８１％）を無色の固体として得た。表題化合物を同じようにして調製された先行バッチ（１０８．７ｇ、２６６．８ｍｍｏｌ）と合わせ、酢酸エチル（１．０Ｌ）を用いて８０℃で４時間スラリー化した。懸濁液を室温に冷まし、４日間撹拌した。固体を濾過し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で洗浄し、高真空下において５０℃で２４時間乾燥させて、（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド（１００．５ｇ、９２％）を無色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.38 (t, 3H), 1.89-1.98 (m, 1H), 2.15-2.26 (m, 1H), 3.65 (dd, 1H),
3.70-3.78 (m, 1H), 3.85-3.92 (m, 2H), 4.18 (q, 2H), 4.46-4.55 (m, 1H), 7.18
(dd, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.69 (dd, 1H), 8.37 (dd, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.95 (d,
1H), 9.28 (s, 2H), 9.39 (d, 1H). MS (ES+) 408.4 (M+H).融点１７７．５℃。Ｃ２１Ｈ２１Ｎ５Ｏ４についての元素分析：計算値Ｃ、６１．９１；Ｈ、５．２０；Ｎ、１７．１９；実測値Ｃ、６１．８６；Ｈ、５．１８；Ｎ、１７．３０。
この手順からの固体形態を、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）分析によって特徴付け、化合物Ｄの形態１として割り当てた。
（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド（実施例１（化合物Ｄ））を調製するための代替ステップ６
１００ｍＬの反応器に、アセトニトリル（３５ｍＬ）、２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボン酸（５．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）、および（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−アミン塩酸塩（２．２ｇ、１８ｍｍｏｌ、１．２当量）を装入した。温度を２０℃〜３０℃に保ちながら、ジイソプロピルエチルアミン（１８ｍＬ、１０３ｍｍｏｌ、７．０当量）を装入した。プロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）のアセトニトリル（２１ｍＬ、３０ｍｍｏｌ、２．０当量）中溶液を、温度が４５℃未満に保たれる速度で装入した。反応器を１時間４０±５℃に加熱し、次いで、反応が完了しているかサンプル採取した。反応液を２０℃〜２５℃に冷却し、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）を加えた。炭酸水素ナトリウムの溶液（０．５Ｍ、４０ｍＬ）を装入し、混合物を１時間撹拌した。ｐＨを調べ、８．５と測定された。酢酸エチル（４０ｍＬ）を加え、混合物を１５分間撹拌した。混合物を沈降させ、相を分けた。水層を分液漏斗に移し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で逆抽出した。有機相を合わせ、水（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を１００ｍＬの反応器に少量ずつ移し、真空下で濃縮して小さい体積にした。メチルエチルケトン（１００ｍＬ）を加え、混合物を濃縮して、およそ６０ｍＬの最終体積とした。真空状態を解除し、スラリーを加熱還流し、固体が反応器の壁から洗い流されるまで維持した。スラリーを２時間かけて１５℃に冷却し、終夜粒状化した。濾過によって固体を単離し、反応器およびケークを、メチルエチルケトン（１０ｍＬずつ）で２回洗浄した。固体を真空オーブンにおいて５０℃で乾燥させて、４．８６ｇ（８１％）の所望の生成物を得た。この手順からの固体形態を、ＰＸＲＤ分析によって特徴付け、化合物Ｄの形態２として割り当てた。
化合物Ｄの形態２の形態１への変換
１００ｍＬの反応器に、形態２の（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド（実施例１）（１０．０ｇ、２４．６ｍｍｏｌ、１．００当量）、メチルエチルケトン（８．８ｍＬ／ｇ）、８８．０ｍＬ）、および水（１．２ｍＬ／ｇ、１２．０ｍＬ）を装入した。反応器を３０分かけて５０℃に加熱した。およそ４４℃で完全な溶液が出現した。反応器を３０分かけて４０℃に冷却し、次いで、シードである形態１の（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド（化合物Ｄである実施例１）（０．０５０ｇ、０．１２３ｍｍｏｌ、０．００５０当量）を装入した。シード添加後、濁りのあるスラリーを１時間撹拌した後、２時間かけて５℃に冷却し、次いで、５℃で１２時間撹拌した。進行中の対照サンプルを抜き取り、ＰＸＲＤ分析によって特徴付けて、固体が化合物Ｄの形態１であったことを確認した。スラリーを濾過し、反応器およびケークを０℃のメチルエチルケトン（２．５ｍＬ／ｇ、２５ｍＬ）で洗浄した。固体を真空オーブンにおいて５０℃で乾燥させて、８．１５ｇ（８１．５％）の所望の生成物を得た。所望の生成物のＰＸＲＤパターンは、化合物Ｄの形態１と一致した。
粉末Ｘ線回折：
粉末Ｘ線回折分析は、ゴーベルミラーを利用する一次ＴＷＩＮが装備された、Ｃｕ放射線源（１．５４０５６ÅのＫα平均波長）を備えたＢｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ回折計を使用して行った。回折された放射線は、ＰＳＤ−Ｌｙｎｘ Ｅｙｅ検出器で検出した。一次および二次の両方が、２．５ソーラースリットを備えていた。Ｘ線管電圧およびアンペア数は、それぞれ４０ｋＶおよび４０ｍＡに設定した。データは、シータ・シータゴニオメーターにおいて、１ステップあたり６秒の走査スピードを使用し、３．０〜４０．０度２−シータを、１０００ステップでロックトカップル（ｌｏｃｋｅｄ ｃｏｕｐｌｅ）走査して収集した。サンプルを低バックグラウンドケイ素サンプルホルダー（Ｃ７９２９８Ａ３２４４Ｂ２６１）に入れて準備した。Ｂｒｕｋｅｒ ＤＩＦＦＲＡＣ Ｐｌｕｓソフトウェアを使用してデータを収集した。ＥＶＡ ｄｉｆｆｒａｃｔ ｐｌｕｓソフトウェアによって分析を行った。
ＰＸＲＤデータファイルは、ピーク検索より前には加工しなかった。ＥＶＡソフトウェアにおいてピーク検索アルゴリズムを使用して、閾値を５、幅の値を０．２としてピークを選抜した。自動化による割当ての出力を目視によって確認して有効性を確実にし、必要なら、調整を手作業で行った。一般に、相対強度が３％以上であるピークを選択した。また、分解されなかった、またはノイズと一致したピークは除外した。ＵＳＰに記載されているＰＸＲＤからのピーク位置と関連付けられる典型的な誤差は、＋／−０．２°内である（ＵＳＰ−９４１）。
Figure 2021535126
図１は、実施例１（化合物Ｄ）の結晶性形態１を示す特徴的なＸ線粉末回折パターンである（縦軸：強度（ＣＰＳ）、横軸：２シータ（度））。
図２は、実施例１（化合物Ｄ）の結晶性形態２を示す特徴的なＸ線粉末回折パターンである（縦軸：強度（ＣＰＳ）、横軸：２シータ（度））。
（実施例２）
４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸、化合物Ａ（ＡＣＣｉ化合物）の調製：
化合物Ａの調製において、本明細書に記載の調製方法の一部には、遠隔官能基（たとえば、式Ｉ前駆体における第一級アミン、第二級アミン、カルボキシル）の保護が必要となる場合もあることに留意されたい。そのような保護の必要性は、遠隔官能基の性質および調製方法の条件に応じて異なる。このような保護の必要性は、当業者によって容易に判断される。このような保護／脱保護方法の使用も、当分野の技量の範囲内である。保護基およびその使用の全般的な記載につては、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ニューヨーク、１９９１を参照されたい。さらに、本発明は、本明細書で提供する詳細な合成方法に限定されず、合成方法は、様々となりうる。
中間体Ａ１：１−イソプロピル−４，６−ジヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−７（１Ｈ）−オン塩酸塩
Figure 2021535126
 ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル９−オキソ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−７−エン−３−カルボキシレート。
Figure 2021535126
 乾燥した反応器に、２５〜３０℃で、ｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレート（１０８Ｋｇ）、シクロヘキサン（１０８０Ｌ）、およびピロリジン（６４．８Ｋｇ）を装入した。混合物を５〜１０分撹拌し、次いで、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを使用して水を集めながら、１２〜１６時間加熱還流した。次いで、反応混合物を５０〜６０℃に冷却し、この温度で真空を適用して、余分なピロリジンおよびシクロヘキサンを留去した。次いで、反応混合物を２５〜３０℃に冷却し、シクロヘキサン（６４８Ｌ）を装入した後、メチルビニルケトン（４９．６３Ｋｇ）を装入した。混合物を１２〜１６時間撹拌し、次いで濾過し、濾液を、汚れていない乾いた反応器に装入した。溶液を１０〜１５℃に冷却し、次いで、温度を１５℃未満に保ちながら、酢酸（５４．７５Ｋｇ）の水（５４Ｌ）中溶液をゆっくりと加えた。加え終える頃に、混合物を２５〜３０℃に加温し、１２〜１６時間撹拌した。層を分離し、水層を酢酸エチル（３２４Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を、炭酸水素ナトリウム（３２．３４Ｋｇ）の水（３２４Ｌ）中溶液で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで脱水した。固体を酢酸エチル（５４Ｌ）で洗浄し、合わせた濾液を減圧下において４０℃未満で濃縮した。ｎ−ヘプタン（２１６Ｌ）を反応器に装入し、減圧下および４０℃未満で乾燥するまで蒸留を続行した。混合物を２５〜３０℃に冷却し、ｎ−ヘプタン（２１６Ｌ）を反応器に装入した。固体が生成した後、混合物を１〜２時間撹拌した。次いで、固体を濾過し、ｎ−ヘプタン（５４Ｌ）で洗浄し、４０〜５０℃で１０〜１２時間乾燥させて、所望の材料（９０．１Ｋｇ、収率６７％）を生成した。
ステップ２．（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル１０−（（ジメチルアミノ）メチレン）−９−オキソ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−７−エン−３−カルボキシレート。
Figure 2021535126
 窒素雰囲気下において、汚れていない乾いた反応器に、２５〜３０℃で、ｔｅｒｔ−ブチル９−オキソ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−７−エン−３−カルボキシレート（５０Ｋｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００Ｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１３５Ｋｇ）を装入した。反応混合物を５〜１０分撹拌し、次いで、２０時間１２０〜１３０℃に加熱した。次いで、混合物を５０〜６０℃に冷却し、高真空下において６０℃未満で溶媒を留去した。４５℃未満で混合キシレン（２００Ｌ）を装入し、高真空下において６０℃未満で溶媒を留去した。この操作を、別のロットの混合キシレン（２００Ｌ）で繰り返した。次いで、トルエン（２００Ｌ）を反応器に装入し、高真空下において６０℃未満で溶媒を留去した。この操作を、次のロットのトルエン（２００Ｌ）で繰り返した。次いで、３０℃未満でメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１００Ｌ）を装入し、高真空下において４０℃未満で溶媒を留去した。混合物を１５〜２０℃に冷却し、２０℃未満でメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１００Ｌ）を装入した。混合物を２０〜３０分間撹拌し、固体を濾過し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（５０Ｌ）で洗浄し、真空を用いずに５０〜５５℃で１０時間乾燥させて、所望の化合物（５２．１Ｋｇ、収率８７％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.48 (s, 1H), 6.57 (d, J=9.97 Hz, 1H), 5.99 (d, J=10.16 Hz,
1H), 3.32-3.51 (m, 4H), 3.06 (s, 6H), 2.72 (s, 2H), 1.57-1.66 (m, 2H),
1.41-1.53 (m, 11H).
ステップ３．ｔｅｒｔ−ブチル１−イソプロピル−１，４−ジヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート。
Figure 2021535126
 汚れていない乾いた反応器に、２５〜３０℃で、（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル１０−（（ジメチルアミノ）メチレン）−９−オキソ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−７−エン−３−カルボキシレート（８０Ｋｇ）、トルエン（７０４Ｌ）、およびトリメチルアミン（１６Ｌ）を装入した。反応混合物を７０〜８０℃に加温し、イソプロピルヒドラジン塩酸塩のメタノール中溶液（１．２５当量、合計１４１Ｋｇ）を４〜５時間かけて加えた。次いで、反応混合物を７０〜８０℃で８〜１０時間撹拌した後、１５〜２５℃に冷却した。内部温度を２５℃未満に保ちながら、クエン酸（４８Ｋｇ）の水（４８０Ｌ）中溶液をゆっくりと加えた。酢酸エチル（２０８Ｌ）を加え、混合物を１０分間撹拌した。層を分離し、有機層を、クエン酸（４８Ｋｇ）の水（４８０Ｌ）中溶液で、次いで水（３２０Ｌ）だけで、続けて洗浄した。合わせた水層を酢酸エチル（３２０Ｌ）で抽出した。次いで、合わせた有機層を硫酸ナトリウム（８Ｋｇ）で脱水し、減圧下において４０℃未満で溶媒を蒸発乾固させた。ジクロロメタン（２４０Ｌ）を反応器に装入し、澄明になるまで混合物を２５〜３０℃で撹拌した。２５〜３０℃で、活性炭（１．８４Ｋｇ）、ケイ酸マグネシウム（１．８４Ｋｇ）、およびシリカゲル（３２Ｋｇ、１００〜２００メッシュ）を続けて装入し、不均一混合物を１時間撹拌した。次いで、スラリーを、Ｈｙｆｌｏｗ ｓｕｐｅｒｃｅｌｌ（８Ｋｇ）とジクロロメタン（４０Ｌ）とを混合することにより調製したＨｙｆｌｏｗ床で濾過した。ケークをジクロロメタンで洗浄した（３回１２０Ｌ）。合わせた濾液を反応器に再び装入し、減圧下において４０℃未満で溶媒を蒸発させた。次いで、ｎ−ヘプタン（１６０Ｌ）を装入し、減圧下において４０℃未満で蒸留した。ｎ−ヘプタン（２００Ｌ）を反応器に装入し、混合物を０〜５℃に冷却した。１２〜１５時間撹拌した後、０℃で固体を濾過し、冷えた（０〜５℃）ｎ−ヘプタン（１６０Ｌ）で洗浄し、真空下において４０〜５０℃で乾燥させて、表題化合物（８２．４Ｋｇ、７５％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.25 (s, 1H), 6.42 (dd, J=10.05, 0.49 Hz, 1H) 5.84 (d, J=9.95
Hz, 1H), 4.42-4.52 (m, 1H), 3.36-3.53 (m, 4H), 2.62 (s, 2H) 1.56-1.68 (m, 2H)
1.45-1.55 (m, 17H).
ステップ４．１−イソプロピル−４，６−ジヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−７（１Ｈ）−オン塩酸塩
Figure 2021535126
 汚れていない乾いた反応器に、２５〜３０℃で、ｔｅｒｔ−ブチル１−イソプロピル−１，４−ジヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（６０Ｋｇ）およびメタノール（６００Ｌ）を装入した。２５〜３０℃でＮ−ブロモスクシンイミド（３２．４Ｋｇ）を５回に分けて３０〜４０分かけて加え、撹拌を３０〜６０分間継続した。内部温度を３０℃未満に保ちながら、チオ硫酸ナトリウム五水和物（５．４Ｋｇ）の水（１０２Ｌ）中溶液をゆっくりと加えた。混合物を２０〜３０分間撹拌し、次いで、減圧下において４５℃未満で溶媒を蒸発させた。残渣を２５〜３０℃に冷却し、２−メチルテトラヒドロフラン（４２０Ｌ）を水（９０Ｌ）と共に反応器に装入した。混合物を１５〜２０分間撹拌し、次いで層を分離し、水層を２−メチルテトラヒドロフラン（１２０Ｌ）でさらに抽出した。合わせた有機抽出物を、水酸化ナトリウム（４．８Ｋｇ）の水（１２０Ｌ）中溶液によって２５〜３０℃で１５〜２０分間処理した。層を分離し、有機層を、水（１２０Ｌ）に続いて、塩化ナトリウム（１２Ｋｇ）の水（１２０Ｌ）中溶液で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム（６Ｋｇ）で脱水した。濾過した後、ケークを２−メチルテトラヒドロフラン（３０Ｌ）で洗浄し、合わせた濾液を反応器に再び装入した。減圧下において４５℃未満で溶媒を完全に留去し、残渣をテトラヒドロフラン（２０１Ｌ）に可溶化した。別の汚れていない乾いた反応器に、２５〜３０℃で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６０．６Ｋｇ）およびテトラヒドロフラン（３６０Ｌ）を装入した。その混合物に、温度を３０℃未満に保ちながら、残渣のテトラヒドロフラン中溶液をゆっくりと加えた。次いで、反応混合物を６０〜６５℃に加温し、１〜２時間この温度に保った。終了後、混合物を０〜１０℃に冷却し、内部温度を１０℃未満に保ちながら、塩酸の溶液（１Ｎ、１９６Ｌ）でゆっくりと失活させた。反応混合物を２５〜３０℃に加温し、酢酸エチル（７９８Ｌ）を装入した。１５〜２０分間撹拌した後、層を分離し、水層を酢酸エチル（１６０Ｌ）でさらに抽出した。合わせた有機層を水で（１６０Ｌ）洗浄し、硫酸ナトリウム（８Ｋｇ）で脱水し、濾過し、ケークを酢酸エチル（３００Ｌ）で洗浄した。減圧下において４５℃未満で溶媒を完全に留去し、２５〜３０℃で酢酸エチル（５４０Ｌ）を反応器に装入した後、メタノール（１５６Ｌ）を装入した。混合物を０〜５℃に冷却し、この時点で、温度を指定の範囲に保ちながら、塩化アセチル（７９．８Ｋｇ）をゆっくりと加えた。次いで、混合物を２０〜２５℃に加温し、撹拌しながら４〜５時間この温度に保った。得られたスラリーを濾過し、固体を酢酸エチル（１２０Ｌ）で洗浄し、次いで４０〜４５℃で８〜１０時間乾燥させて、所望の粗生成物（３３．５Ｋｇ、６５％）を得た。
汚れていない乾燥させた反応器において、この粗製の固体（５６．８Ｋｇ）を２５〜３０℃でメタノール（４５４．４Ｌ）中に可溶化することにより、最終精製ステップを実施した。溶液を３０〜４５分間撹拌し、次いで、２５〜３０℃で、０．２ミクロンカートリッジフィルターに通し、汚れていない乾いた反応器に受けた。減圧下において５０℃未満で、約１体積の溶媒が残るまでメタノールを留去した。反応混合物を２５〜３０℃に冷却し、新鮮なアセトニトリル（１１３．６Ｌ）を、０．２ミクロンのカートリッジフィルターを介して装入した。減圧下において５０℃未満で、約１体積の溶媒が残るまで溶媒を留去した。反応混合物を２５〜３０℃に冷却し、新鮮なアセトニトリル（１９０Ｌ）を、０．２ミクロンのカートリッジフィルターを介して反応器に装入した。混合物を６５〜７０℃に加温し、４５分間撹拌し、次いで２５〜３０℃に冷却し、１時間撹拌した。得られたスラリーを濾過し、ケークを冷えた（１５℃）アセトニトリル（５６．８Ｌ）で洗浄した。固体を減圧下において４０〜５０℃で８時間乾燥させて、中間体Ａ１（３６．４Ｋｇ、６４％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.43 (s, 1H), 5.32-5.42 (m, 1H), 3.15-3.25 (m, 4H), 2.89 (s,
2H), 2.64 (s, 2H), 1.69-1.90 (m, 4H), 1.37-1.45 (m, 6H); ESI [M+H]+
=248.
中間体Ａ２：２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル）−６−メトキシイソニコチン酸。
Figure 2021535126
 汚れていない乾燥させた反応器に、２０〜２５℃で、２，６−ジクロロイソニコチン酸（３０Ｋｇ）およびメタノール（１２０Ｌ）を装入した。スラリーを５分間撹拌し、次いで、６５℃に加熱した（還流）。次いで、ナトリウムメトキシドのメタノール中溶液（３０％、８７．２Ｋｇ）を、付加漏斗から少なくとも４時間かけてゆっくりと装入した。漏斗をメタノール（１５Ｌ）ですすぎ、撹拌を６５℃で少なくとも１５時間続行した。次いで、混合物を４５℃に冷却し、残りの体積が約９０Ｌになるまで減圧下で蒸留した。次いで、４０〜４５℃で、炭酸水素カリウム（２８．２Ｋｇ）および炭酸カリウム（２１．６Ｋｇ）の水（１８０Ｌ）中溶液を反応器に装入した。水溶液を含有する反応器を水（２１Ｌ）ですすぎ、洗浄液を反応混合物に装入した。混合物を、残りの体積が約２４０Ｌになるまで減圧下において８０℃未満で蒸留し、次いで、２０〜２５℃に冷却した。
別の汚れていない乾いた反応器に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキソボロラン−２−イル）ベンゾエート（５２．３Ｋｇ）およびジオキサン（３４０Ｋｇ）を装入し、完全に溶解するまで２〜２５℃で撹拌した。次いで、前の反応器の中身を、完全な溶解性を確保するために４０℃で加熱し、この新たな反応器に移した。反応混合物を２０〜２５℃に冷却し、真空／窒素サイクルによって脱酸素化ステップを実施した。混合物を０〜１０℃にさらに冷却し、窒素流中で、酢酸パラジウム（０．６５Ｋｇ）に続いてトリフェニルホスフィン（２．４６Ｋｇ）を反応器に装入した。混合物を２０〜２５℃に加温し、真空／窒素サイクルによって、別の脱酸素化ステップを実施した。次いで、混合物を８０℃に加熱し、少なくとも１８時間この温度に保った。混合物を２０〜２５℃に冷却し、次いで、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１３３．２Ｋｇ）および水（３０Ｌ）を反応器に続けて装入した。層を分離し、水相を水（１１０Ｌ）で希釈し、次いで、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１１０Ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をクエン酸（５２Ｋｇ）の水（８４Ｌ）中溶液で洗浄し、層を分離した。水層をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（８８．８Ｋｇ）でさらに抽出し、有機層を合わせ、次いで、塩化ナトリウム（４３Ｋｇ）の水（８０Ｌ）中溶液の３分の１で３回洗浄した。最後の層分離の後、有機層を、木炭カートリッジを含んだｐａｌｌフィルターで濾過し、ケークをメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１１．２Ｋｇ）で洗浄した。濾液を減圧下において５０℃未満で蒸留して約９０Ｌとし、次いで、引き続いて、５０℃未満でヘプタン（１２０Ｌ）と共蒸留して約１２０Ｌとした。次いで、混合物を１時間かけて２０〜２５℃に冷却し、次いで、この温度でもう１時間撹拌した。スラリーを濾過し、ケークをヘプタン（３×１８Ｌ）で３回、次いで、アセトニトリル（３×１８Ｌ）で３回洗浄した。得られた湿った固体を、真空下および窒素流中において４５℃未満で少なくとも１５時間乾燥させて、中間体Ａ２（４４．６Ｋｇ、収率８７％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.13 (s, 2H), 8.09 (s, 2H), 7.97 (d, J=1.17 Hz, 1H), 7.34 (d,
J=0.98 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 1.61 (s, 9H); ESI [M+H]+ =330.
中間体Ａ３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）ベンゾエート。
Figure 2021535126
 丸底フラスコに、２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル）−６−メトキシイソニコチン酸（中間体Ａ２、１５．２ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）および酢酸エチル（１４０ｍＬ）を装入した。１，１’−カルボニルジイミダゾール（８．９８ｇ、５５．４ｍｍｏｌ）を一度に加え、室温で１時間撹拌した。１−イソプロピル−４，６−ジヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペルルジン］−７（１Ｈ）−オン塩酸塩（中間体Ａ１、１４．８ｇ、５２．２ｍｍｏｌ）を加えた後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９．１ｍＬ、５２．２ｍＬ）を加え、反応液を室温で１８時間撹拌した。２Ｍ ＨＣｌ水溶液（４０ｍＬ）を加えた後、１Ｍ硫酸水素カリウム（４０ｍＬ）および５０ｍＬのヘプタンを加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を分離漏斗に移した。有機相を分離し、水（２０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（３０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で続けて洗浄し、２０ｇの硫酸マグネシウムおよび１０ｇのシリカゲルで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。濃縮が終わりに近付くにつれて固体が生成し始めた。残渣を４０ｍＬの酢酸エチルにおいて８０℃で撹拌し、ヘプタン（１２０ｍＬ）をゆっくりと滴下添加した。混合物を８０℃で１時間撹拌し、次いで、撹拌しながら１時間かけてゆっくりと室温に冷却し、室温で１８時間撹拌した。濾過により固体を収集し、水および酢酸エチル−ヘプタン（１：３）で洗浄し、５０℃で１８時間真空乾燥して、中間体Ａ３（１９．６４ｇ、収率７６％）を得た。
中間体Ａ３の代替調製例：
汚れていない乾いた反応器に、２０〜２５℃で、アセトニトリル（２１９Ｋｇ）および２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル）−６−メトキシイソニコチン酸（中間体Ａ２、３４．８Ｋｇ）を装入した。混合物を５分間撹拌し、次いで、１，１−カルボジイミダゾール（１８．９Ｋｇ）を３回に分けて続けて装入した。スラリーを２０〜２５℃で少なくとも１時間さらに撹拌し、次いで、１−イソプロピル−４，６−ジヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペルルジン］−７（１Ｈ）−オン塩酸塩（中間体Ａ１、３３．０Ｋｇ）に続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２０．５Ｋｇ）をポンプで反応器に装入した。試薬ポンプおよび反応器の壁をアセトニトリル（１３．７Ｋｇ）で洗浄し、２０〜２５℃で少なくとも２時間撹拌を続行した。修了後、混合物をｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）ベンゾエート（中間体Ａ３、２０９ｇ）でシード添加し、少なくとも３０分間撹拌した。結晶化の開始を確認した後、クエン酸一水和物（５８．５Ｋｇ）の水（２５７Ｌ）中溶液を１時間かけて装入した。得られたスラリーを２０〜２５℃で少なくとも２時間さらに撹拌し、次いで濾過し、ケークをアセトニトリル（６８．４Ｋｇ）と水（８７Ｌ）との混合物で洗浄した。この洗浄液を使用して反応器もすすいだ。固体を減圧下において５５℃未満で乾燥させて、中間体Ａ３（４３．４４Ｋｇ、収率７３％）を得た。
（遊離酸としての）化合物Ａ：４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸。
Figure 2021535126
 丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）ベンゾエート（３．７ｇ、６．６ｍｍｏｌ）およびトルエン（２５ｍＬ）を装入した。撹拌しながら８５％リン酸（３．０ｍＬ）を滴下添加し、反応液を４時間６０℃に加熱した。無色の濃厚なゴム質が形成された。反応液を室温に冷却し、水を加えた。白色の固体が認められた。トルエン有機層を捨て、水層および固体を残しておいた。酢酸エチルを加え（６０ｍＬ）、４Ｎ ＮａＯＨ溶液を加えてｐＨを約７に調整した。層を分離し、水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮して白色の固体を得た。これらを５０℃で酢酸エチル（８０ｍＬ）に溶解させ、ヘプタン（９０ｍＬ）をゆっくりと加えた。粗熱を取り、混合物を室温に冷却し、１６時間撹拌した。得られた固体を濾過によって収集し、母液ですすぎ、乾燥させて、表題化合物（化合物Ａ遊離形態、２．１５ｇ、収率６５％）を白色の固体として得た。
（遊離酸としての）化合物Ａの代替調製例：
汚れていない乾いた反応器に、２０〜２５℃で、アセトニトリル（１３０．４Ｋｇ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）ベンゾエート（中間体Ａ３、２０．７２Ｋｇ）を装入した。混合物を５分間撹拌し、次いで、穏やかな窒素スイープ下でｐ−トルエンスルホン酸（８．５Ｋｇ）を装入した。反応混合物を７０℃に加温し、少なくとも６．５時間この温度に保った。終了後、混合物を４０℃に冷却し、化合物Ａ（１０４ｇ）でシード添加し、水（８３Ｌ）を少なくとも１時間かけてゆっくりと装入した。混合物を４０℃で最低４時間さらに撹拌し、次いで、２時間かけて２０〜２５℃に冷却した。少なくとも２時間さらに撹拌した後、濾過し、ケークを、アセトニトリル（３３Ｋｇ）と水（４１Ｌ）の溶液ですすいだ。この洗浄液を使用して反応器もすすいだ。得られた固体を減圧下において５５℃未満で乾燥させて、化合物Ａ（１６．５Ｋｇ、収率８９％）を得た。
化合物Ａの形態１−化合物Ａの無水モノトリスの調製：
Figure 2021535126
 バイアルに、４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸（１５１ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）および３ｍＬのエタノールを装入した。混合物を５分間８０℃に加熱して固体を溶解させ、次いで室温に冷却した。トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（３９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を終夜室温で撹拌した。ヘプタン（２．２５ｍＬ）を滴下添加してスラリーを生成し、これを５０℃に加熱して、澄明な溶液を生じさせた。混合物を終夜撹拌しながら室温に冷却した。白色の固体が認められ、混合物をさらに３日間撹拌した。材料を濾過し、真空オーブンにおいて５０℃で終夜乾燥させて、形態１（１５１ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ、収率８１％）を得た。
化合物Ａの形態１：化合物Ａの無水モノトリスの代替調製例：
汚れていない乾いた反応器に、エタノール（８３Ｌ）を装入した後、化合物Ａ（９．４３Ｋｇ）およびトリス（２．５５ｋｇ）を加え、この間、混合物の温度を２０〜２５℃に保った。槽壁面をエタノール（２Ｌ）ですすぎ、得られた混合物を６５〜７０℃で加熱し、すべての固体が溶解するまで少なくとも３０分間この温度に保ち、次いで４５〜５０℃に冷却した。１０μｍのインラインポリプロピレンフィルターを介した加温濾過を行い、反応器およびフィルターをエタノール（９Ｌ）で洗浄した。温溶液に、同じインラインフィルターを介してｎ−ヘプタン（２４Ｌ）を装入し、混合物を、４５〜５０℃において、エタノール（０．５Ｌ）中の４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸無水トリス塩（１００ｇ）でシード添加した。温度を少なくとも２時間維持した後、少なくとも２時間かけて２０〜２５℃に冷却した。撹拌を少なくとも５日間続行した。次いで、スラリーを濾過し、ケークをエタノール（１３Ｌ）とｎ−ヘプタン（６Ｌ）との混合物で洗浄した。固体を減圧下において４５℃未満で少なくとも１２時間乾燥させて、実施例１（１１．７Ｋｇ、７７％）を得た。
化合物Ａの形態２−化合物Ａのモノトリス塩三水和物の調製：
Figure 2021535126
 化合物Ａの形態２は、化合物Ａの形態１から変換して取得した。５０ｍＬのＥａｓｙＭａｘ反応器に、形態１（１．７２１４ｇ、２．７６０ｍｍｏｌ）、イソプロパノール（１６．５０ｍＬ、２１５．８ｍｍｏｌ）、および水（６８８μＬ、３８．１９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応器ジャケット温度を２５℃として、混合物を約７２時間撹拌した（３００ｒｐｍ）。次いで反応混合物を１５分かけて４０℃に加温し、約２４時間４０℃に保ち、一度２０℃に冷却して、試験用のサンプルを取り出した。ＰＸＲＤによって、形態の混合物が認められ、したがって、追加の水（６８８μＬ、３８．１９０ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌速度を４００ｒｐｍに上げ、スラリーを６時間撹拌し、次いで１５℃に冷却した。固体を６０ｍＬ／４０Ｍフィルターで単離し、９６／４のイソプロパノール／水で洗浄した。得られた材料は、ＰＸＲＤによって、化合物Ａの形態２と一致していた。
化合物Ａの形態２−化合物Ａのモノトリス塩三水和物の代替調製例：
汚れていない乾いた反応器に、イソプロパノール（６０．４Ｋｇ）および化合物Ａ（１６．６８Ｋｇ）を装入し、混合物の温度を２０〜２５℃に保ちながら、トリス（４．４２ｋｇ）を加えた。混合物を５分間撹拌し、次いで、水（６．７Ｋｇ）を装入し、スラリーを５５℃に加温した。この時点で澄明な溶液を、予め加温した、汚れていない乾いた反応器（５０〜５５℃）の中へと、インラインの１０μｍポリプロピレンフィルターを通して濾過した。次いで、溶液を、三水和物としての化合物Ａのモノトリス塩（１６７ｇ）でシード添加した。シードが消えずに残ったことが検証された後、混合物を少なくとも２時間かけて１５℃に冷却し、次いで、最低１６時間１５℃に保った。スラリーを濾過し、ケークを冷えたイソプロパノール（１３．１Ｋｇ）で洗浄した。次いで、固体を減圧下において２５℃未満で乾燥させて、化合物Ａの形態２（２２．１Ｋｇ、収率９８％）のみを得た。
化合物Ａの形態１は、無水であり、周囲温度で約０．２の水分活性（２０％ＲＨ）を下回って熱力学的に安定である。化合物Ａの形態１は、化合物Ａの図３に示すＰＸＲＤパターンと実質的に同じＰＸＲＤパターンを有する。２θ±０．２°２θとして示される、化合物Ａの形態１の特徴的なＰＸＲＤピークは、９．６、１０．７、および１１．３にある。図３におけるＰＸＲＤパターンについてのピーク位置および強度を表２に示す。
Figure 2021535126
化合物Ａの形態１は、図４に示すラマンスペクトルと実質的に同じラマンスペクトルを有する。化合物Ａの形態１は、ｃｍ−１として示される特徴的なラマンピークシフトを、５６８、６９８、９８９、１２１８、１５１１、１５６１、および１６１５±２ｃｍ−１に有する。図４における化合物Ａの形態１のピーク位置（±２ｃｍ−１）および正規化強度（Ｗ＝弱、Ｍ＝中、Ｓ＝強）を表３に列挙する。
Figure 2021535126
化合物Ａの形態１は、図５に示す１３ＣｓｓＮＭＲスペクトルと実質的に同じ１３ＣｓｓＮＭＲスペクトルを有する。化合物Ａの形態１は、ｐｐｍとして示される特徴的な１３ＣｓｓＮＭＲ化学シフトを、２２．９、１４６．２、１５７．９、１６１．９、および１７２．９±０．２ｐｐｍに有する。図５に示すとおりの化合物Ａの形態１の１３Ｃ化学シフト（±０．２ｐｐｍ）を表４に列挙する。
Figure 2021535126
化合物Ａの形態２は、三水和物であり、周囲温度かつ２０％ＲＨで約０．２の水分活性を上回って熱力学的に安定である。化合物Ａの形態２は、図６に示すＰＸＲＤパターンと実質的に同じＰＸＲＤパターンを有する。２θ±０．２°２θとして示される、化合物Ａの形態２の特徴的なＰＸＲＤピークは、８．４、９．０、１０．５、１５．０、および２４．７にある。図６におけるＰＸＲＤパターンについてのピーク位置および強度を表５に示す。
Figure 2021535126
化合物Ａの形態２は、図７に示すラマンスペクトルと実質的に同じラマンスペクトルを有する。化合物Ａの形態２は、ｃｍ−１として示される特徴的なラマンピークシフトを、５６２、６９２、９８４、１２２５、１５０７、１５５７、および１６１０±２ｃｍ−１に有する。図７における化合物Ａの形態２のピーク位置（±２ｃｍ−１）および正規化強度（Ｗ＝弱、Ｍ＝中、Ｓ＝強）を表６に列挙する。
Figure 2021535126
化合物Ａの形態２は、図８に示す１３ＣｓｓＮＭＲスペクトルと実質的に同じ１３ＣｓｓＮＭＲスペクトルを有する。化合物Ａの形態２は、ｐｐｍとして示される特徴的な１３ＣｓｓＮＭＲ化学シフトを、１９．２、１４９．５、１５５．６、１６３．８、および１８８．３±０．２ｐｐｍに有する。図８に示すとおりの化合物Ａの形態２の１３Ｃ化学シフト（±０．２ｐｐｍ）を表７に列挙する。
Figure 2021535126
当業者には、本明細書で提供する開示に基づき、化合物Ａの形態１および形態２それぞれが、様々に組み合わされたいくつかの異なるスペクトルピークまたはパターンによって、一意的に特定されうることが理解される。以下に記載するのは、化合物Ａの形態１と形態２を分けて特定するのに使用することのできる特徴的なピーク値の例示的な組合せであるが、こうした例示的な組合せは、決して、本明細書で開示する他のピーク値の組合せを制限するとみなされるべきでない。
化合物Ａの形態２における３つの水分子の存在を確認するために、室温においてＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ｖｅｎｔｕｒｅ回折計を使用してデータを収集した。図９を参照されたい。単斜晶クラス空間群Ｐ２１／ｃにおいてＳＨＥＬＸソフトウェアスイートを使用する固有位相決定によって構造を解明した（バージョン５．１、ＢｒｕｋｅｒＡＸＳ、１９９７）。引き続いて、完全行列最小二乗法によって構造を精密化した。異方性変位パラメーターを使用して、すべての非水素原子を見出し、精密化した。
差フーリエマップから窒素および酸素上に位置する水素原子を見出し、距離に制約をかけた状態で精密化した。残りの水素原子を計算された位置に置き、その担体原子上に乗るようにした。
最終Ｒ指数は、７．２％であった。最終差フーリエによって、見つかっていないまたは置き違えられた電子密度は存在しないことが明らかになった。
表８に、化合物Ａの形態２について収集されたデータを示す。
Figure 2021535126
４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸の結晶性の２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール塩。この結晶性塩を、一般に、化合物Ａのトリス塩と呼ぶ。
４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸対塩の比が１：１である、化合物Ａの結晶性トリス塩。
結晶性の塩が無水結晶性塩である、化合物Ａの結晶性トリス塩。
前記無水結晶性塩が、９．６、１０．７、および１１．３ ２θ±０．２°２θの回折角にピークを含むＰＸＲＤパターンを有する、化合物Ａの無水結晶性トリス塩。
前記無水結晶性塩が、１５１１、１５６１、および１６１５ｃｍ−１±２ｃｍ−１にピークシフトを含むラマンスペクトルを有する、化合物Ａの無水結晶性トリス塩。
前記無水結晶性塩が、２２．９、１４６．２、および１６１．９ｐｐｍ±０．２ｐｐｍに化学シフトを含む１３ＣｓｓＮＭＲスペクトルを有する、化合物Ａの無水結晶性トリス塩。
前記無水結晶性塩が、１５１１および１６１５ｃｍ−１±２ｃｍ−１にピークシフトを含むラマンスペクトル、ならびに２２．９、１４６．２、または１６１．９ｐｐｍ±０．２ｐｐｍに少なくとも１つの化学シフトを含む１３ＣｓｓＮＭＲスペクトルからなる群から選択される分析パラメーターを有する、化合物Ａの無水結晶性トリス塩。
前記無水結晶性塩が実質的に純粋である、化合物Ａの無水結晶性トリス塩。
結晶性塩が三水和物結晶性塩である、化合物Ａの結晶性トリス塩。
前記三水和物結晶性塩が、８．４、９．０、および１０．５ ２θ±０．２°２θの回折角にピークを含むＰＸＲＤパターンを有する、化合物Ａの三水和物結晶性トリス塩。
前記三水和物結晶性塩が、１５０７、１５５７、および１６１０ｃｍ−１±２ｃｍ−１にピークシフトを含むラマンスペクトルを有する、化合物Ａの三水和物結晶性トリス塩。
前記三水和物結晶性塩が、１９．２、１４９．５、および１６３．８ｐｐｍ±０．２ｐｐｍに化学シフトを含む１３ＣｓｓＮＭＲスペクトルを有する、化合物Ａの三水和物結晶性トリス塩。
８．４および９．０ ２θ±０．２°２θの回折角にピークを含むＰＸＲＤパターン、
１５５７および１６１０ｃｍ−１±２ｃｍ−１にピークシフトを含むラマンスペクトル、および
１９．２、１４９．５、または１６３．８ｐｐｍ±０．２ｐｐｍに少なくとも１つの化学シフトを含む１３ＣｓｓＮＭＲスペクトル
からなる群から選択される分析パラメーターを有する、化合物Ａの三水和物結晶性トリス塩。
８．４および９．０ ２θ±０．２°２θの回折角にピークを含むＰＸＲＤパターン、ならびに１５０７、１５５７、または１６１０ｃｍ−１±２ｃｍ−１に少なくとも１つのピークシフトを含むラマンスペクトルからなる群から選択される分析パラメーターを有する、化合物Ａの三水和物結晶性トリス塩。
８．４および９．０ ２θ±０．２°２θの回折角にピークを含むＰＸＲＤパターン、ならびに１９．２、１４９．５、または１６３．８ｐｐｍ±０．２ｐｐｍに少なくとも１つの化学シフトを含む１３ＣｓｓＮＭＲスペクトルからなる群から選択される分析パラメーターを有する、化合物Ａの三水和物結晶性トリス塩。
薬理学的データ
以下のプロトコールは、当然のことながら、当業者によって変更されてもよい。
無作為化媒体対照、８並行群間研究を雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ（マサチューセッツ州ボストン））において実施して、循環および肝臓ＴＧレベルを取得した。９６匹のラット（約２００ｇ）の収容には標準の実験室条件を使用し、ラットは、２匹で収容し、１２：１２時間の逆の明暗スケジュール（午前８：００に消灯）下に置いた。到着後、ラットを固形飼料または西洋食群および投与群に無作為化し、研究開始前に、標準ラット固形飼料または西洋食のいずれかに向けて１４日の導入期間を与えた。標準実験室用げっ歯類固形飼料食である５０５３は、ＬａｂＤｉｅｔ（ＰＭＩ、ミズーリ州セントルイス）製であった。西洋食であるＤ１２０７９Ｂｉは、Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｅｔｓ（ニュージャージー州ニューブランズウィック）製であった。
これらの研究では、脱イオン水中に０．５％（ｗｔ／体積）のメチルセルロース（ＭＣ、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ；２７４４２９）が整えられるように媒体を調製した。化合物Ａ（トリス塩から調製した）または化合物Ｄいずれかを含む保存溶液を、１０ｍｌの溶液によって所望のｍｇ／ｋｇ投与量（使用したラットの平均重量は約２００ｇであった）が送達されるような濃度が得られるように、それぞれの化合物を用いて調製した。
研究１日目から、媒体対照（脱イオン水中に０．５％のＭＣ（ｗｔ／体積％））、低もしくは高用量の化合物Ａ（それぞれ、１ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇを１日１回）、低もしくは高用量の化合物Ｄ（それぞれ、５ｍｇ／ｋｇまたは３０ｍｇ／ｋｇを１日２回）、または低用量の共投与（１ｍｇ／ｋｇを１日１回での化合物Ａと５ｍｇ／ｋｇを１日２回での化合物Ｄ）、または高用量の共投与（１０ｍｇ／ｋｇを１日１回での化合物Ａと３０ｍｇ／ｋｇを１日２回での化合物Ｄ）のいずれかを、ラットに経口投与した（１０ｍＬ／ｋｇ）。
給餌血漿分析物：給餌血漿ＴＧ濃度を決定するための血液を、投与から２時間（暗サイクルに向かう２時間）後に、側方尾静脈から採取し、エチレンジアミン四酢酸二カリウム（Ｋ２ＥＤＴＡ）でコーティングされたＢＤ Ｍｉｃｒｏｔａｉｎｅｒチューブ（ＰＮ３６５９７４）に移し、４℃で遠心分離した。次いで、得られた血漿サンプルを、Ｓｉｅｍｅｎｓ ＣｈｅｍｉｓｔｒｙＸＰＴ臨床分析装置（ペンシルヴェニア州Ｍａｌｖｅｎ）において、Ｓｉｅｍｅｎｓトリグリセリド＿２アッセイ試薬（ｒｅｆ１０３３５８９２）を使用して分析した。
絶食時血漿分析物：絶食時血漿ＴＧを決定するための血液を、４時間の絶食後、投与から２時間（暗サイクルに向かう２時間）後に、側方尾静脈から採取し、Ｋ２ＥＤＴＡでコーティングされたＢＤ Ｍｉｃｒｏｔａｉｎｅｒチューブ（ＰＮ３６５９７４）に移し、４℃で遠心分離した。次いで、得られた血漿サンプルを、Ｓｉｅｍｅｎｓ ＣｈｅｍｉｓｔｒｙＸＰＴ臨床分析装置（ペンシルヴェニア州Ｍａｌｖｅｎ）において、Ｓｉｅｍｅｎｓトリグリセリド２アッセイ試薬（ｒｅｆ１０３３５８９２）を使用して分析した。
研究最終日（２８日目）には、４時間の絶食後、投与から２時間後に、組織採取のためにラットを屠殺した。投与から２時間後、血漿分析物を判定するための血液を、側方尾静脈から採取し、次いで、動物をＣＯ２窒息によって屠殺した。血液をＫ２ＥＤＴＡでコーティングされたＢＤ Ｍｉｃｒｏｔａｉｎｅｒチューブ（ＰＮ３６５９７４）に移し、４℃で遠心分離し、血漿を９６ウェルマイクロタイタープレートに移し、−２０℃で保管した。肝臓を速やかに取り出し、液体Ｎ２中で予め冷却したＷｏｌｌｅｎｂｅｒｇクランプでフリーズクランプし、アルミニウム箔で個々に包み、その後−８０℃で保管した。
組織粉末化：凍結した肝臓を、液体Ｎ２中で冷却したアルミニウムブロック上で速やかに粉末化し、粉末化の間終始、組織が確実に凍結したままとなるようにした。粉末化された組織を７ｍＬのポリプロピレンコニカルチューブに移し、分析まで−８０℃で保管した。
肝臓トリグリセリドの抽出：粉末化された組織およそ５０〜１００ｍｇを、８００μＬの氷冷１：１ ＣＨＣｌ３：ＭＥＯＨを含有する２ｍＬのｌｙｓｉｎｇ ｍａｔｒｉｘＤチューブ（ＭＰ Ｂｉｏ）に加えた。Ｑｉａｇｅｎ Ｔｉｓｓｕｅ ＬｙｓｅｒＩＩ（Ｑｉａｇｅｎカタログ番号８５３００）を３０Ｈｚで４分間使用して、サンプルを直ちに４℃で抽出した。次いで、ホモジネートを１３×１００ｍｍのガラス管に移し、氷上に置いた。次いで、溶解チューブを８００μＬの１：１ ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨですすぎ、３０秒間ボルテックス撹拌し、１３×１００ｍｍのガラス管に加えた。氷上に置いたまま、２．４ｍｌの１００％ＣＨＣｌ３をすべてのガラスバイアルに加えて、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨの比を４：２とした。次いで、サンプルを終夜−２０℃の冷凍庫に入れた。翌日、１．７５ｍＬの１Ｍ ＫＣｌ Ｈ２Ｏを加えて、比を４：２：１．７５のＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ比とした。次いで、サンプルを３０秒間ボルテックス撹拌し、４℃において１５００ｒｐｍで１５分間遠心分離した。遠心分離後、有機相を新たな１３×１００ｍｍ抽出チューブに移し、Ｎ２中にて３７℃で十分に乾燥させ、７５０μＬのＣＨＣｌ３に再懸濁した。アミノプロピル固相抽出（ＳＰＥ）カートリッジ（Ｗａｔｅｒｓカタログ番号０５４５６０、６ｍＬ、５００ｍｇ）を湿らせ、５ｍＬのヘキサンで洗浄した。洗浄後、２００μＬのサンプルＣＨＣｌ３抽出物をカートリッジにかけ、カラムを乾燥させずに真空除去した。次いで、中性脂質を５ｍｌの２：１ ＣＨＣｌ３：イソプロパノール／５０μＭブチル化ヒドロキシトルエンで溶離させた。次いで、サンプルをＮ２中において３７℃で十分に乾燥させ、１．７５ｍｌの９８：２ イソオクタン：イソプロパノールで再懸濁した。サンプルを０．２μＭのシリンジフィルターを通して濾過した後、ＨＰＬＣ Ｃｙａｎｏｐｒｏｐｙカラム（粒径３．５μＭ−４．６×１５０ｍｍカラム Ａｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＢＤ−ＣＮ）に注入した。実施方法は、溶媒Ａ（１０００：１：２、イソオクタン：イソプロパノール：酢酸）および溶媒Ｂ（５０：５０ イソプロパノール：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）を使用して、２７分の実施時間で４μＬの注入とした。０〜３分は、溶媒組成を１００％の溶媒Ａで維持した。３〜８分は、溶媒組成を１００％の溶媒Ａから９５％の溶媒Ａおよび５％の溶媒Ｂに変化させた。８〜１８分は、溶媒組成を５０：５０の比に変化させた。１８〜１９分は、溶媒組成を元どおり１００％の溶媒Ａに変化させ、１９〜２７分をこの組成で維持した。
治療群毎にプールしてあった、粉末化された肝臓サンプルの一部分から、標準の方法を使用する超遠心分離によって、核および膜分画を調製した。核抽出物および膜分画からのサンプルを、ウエスタンブロッティングによってＳＲＥＢＰ１について分析した。カルネキシンについてのウエスタンブロットを膜分画用のマーカーとして、アクチンを全サンプルローディングのマーカーとして、およびヒストン２Ｂを核分画用のマーカーとして使用した。核ＳＲＥＢＰ１レベルを、相対単位を使用して定量化し、核分画およびゲルローディングの際のサンプル損失について照らし合わせるために、ヒストン２Ｂに対して正規化した。
粉末化された肝臓の別の部分を加工処理し、脂質生成遺伝子発現について分析した。ＡＣＣ１、ＦＡＳＮ、ＳＣＤ１、ＰＣＳＫ９、およびＳＲＥＢＰ−１ｃに対するＲａｔ ｔａｑｍａｎプローブを、すべて、ｑＰＣＲにおけるハウスキーピング遺伝子としてＡｃｔｂを使用してアセスメントした。
（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド（化合物Ｄ）または薬学的に許容できるその塩を、４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸（化合物Ａ）または薬学的に許容できるその塩と組み合わせて投与した結果、血漿（図１０、１１）および肝臓ＴＧ（図１８）レベルが、化合物Ａを単剤療法として投与した場合の血漿および肝臓ＴＧレベルに比べて有意に低下した。
西洋食の給餌では、給餌状況下の血漿ＴＧが、固形飼料給餌ラットに比べて２．２倍増加した（図１０）。化合物Ａだけ（単剤療法）の低用量（１ｍｇ／ｋｇを１日１回）または高用量（１０ｍｇ／ｋｇを１日１回）の経口投与によって、給餌状況下での血漿ＴＧが、媒体が投与された西洋食給餌ラットに比べて、それぞれ、１．７倍および１．３倍増加する結果となった。逆に、化合物Ｄだけ（単剤療法）の低用量（５ｍｇ／ｋｇを１日２回）または高用量（３０ｍｇ／ｋｇを１日２回）の経口投与では、給餌状況下での血漿ＴＧが、媒体が投与された西洋食給餌ラットに比べて、それぞれ、５５％および６３％低減した。化合物Ａと化合物Ｄとを共投与した結果、化合物Ａが媒介する給餌状況下での血漿ＴＧの増加が完全に阻止された。低用量または高用量での化合物Ａと化合物Ｄとの経口共投与によって、給餌状況下での血漿ＴＧレベルが、媒体が投与された西洋食給餌ラットに比べて、３７％および６４％低減された。
西洋食の給餌では、絶食時血漿ＴＧが、固形飼料給餌ラットに比べて１．６倍増加した（図１１）。単剤療法としての化合物Ａの低および高用量の経口投与によって、絶食時血漿ＴＧが、媒体が投与された西洋食給餌ラットに比べて、それぞれ、２．４倍および１．７倍増加する結果となった。逆に、単剤療法としての化合物Ｄの低および高用量の経口投与では、絶食時血漿ＴＧが、媒体が投与された西洋食給餌ラットに比べて、それぞれ、２０％および３５％低減した。化合物Ａと化合物Ｄとを経口共投与した結果、それぞれの低用量でも、それぞれの高用量でも、化合物Ａだけを投与したときに認められた、化合物Ａが媒介する絶食時血漿ＴＧの増加が完全に弱められた。共投与された化合物Ａおよび化合物Ｄの低用量群（１０９ｍｇ／ｄｌ）および高用量群（８１ｍｇ／ｄｌ）両方についての絶食時血漿ＴＧレベルは、媒体が投与された西洋食給餌ラット（９６ｍｇ／ｄｌ）と同様であった。
媒体、高用量化合物Ａ単剤療法、高用量化合物Ｄ単剤療法が投与された、または高用量の化合物Ａと高用量の化合物Ｄが共投与された西洋食給餌ラットからのサンプルにおいて、核のＳＲＥＢＰ−１局在化を比較した（図１２）。媒体処置西洋食給餌ラットと比較して、化合物Ａの投与は、ＳＲＥＢＰ−１活性化の増大を示唆するＳＲＥＢＰ−１の核局在化を増加させた。逆に、化合物Ｄの投与は、ＳＲＥＢＰ−１核局在化およびＳＲＥＢＰ−１活性化を低減させた。化合物Ａと化合物Ｄとの共投与によって、化合物Ａが媒介する核のＳＲＥＢＰ−１局在化の増加が阻止され、化合物Ａだけの単剤療法に比べて５０％の減少が生じた。
固形飼料給餌媒体処置ラットと比較して、西洋食が給餌され、媒体で処置された動物は、脂質生成遺伝子：ＡＣＣ１（図１３）、ＦＡＳＮ（図１４）、ＳＣＤ１（図１５）、およびＳＲＥＢＰ１（図１６）の発現の増加を示す傾向があったが、ＰＣＳＫ９（図１７）についてはそうでなく、西洋食給餌ラットの方が低かった。化合物Ａの投与は、西洋食が給餌され、媒体で処置された動物に比べて、ＡＣＣ１、ＦＡＳＮ（化合物Ａ高用量のみ）、ＳＣＤの発現をさらに増加させる傾向があったが、ＰＣＳＫ９およびＳＲＥＢＰ１についてはそうでなかった。逆に、化合物Ｄの投与は、脂質生成遺伝子すべての発現を減少させた。化合物Ａと化合物Ｄとが共投与された結果、発現レベルは、媒体で処置された西洋食給餌ラットにおいて認められた発現レベルと互角またはそれよりも低くなった。
媒体が投与された西洋食給餌ラットは、固形飼料給餌ラットと比較して、肝臓トリグリセリド蓄積の約２．７倍の増加を示した（図１８）。低用量および高用量の化合物Ａの経口投与によって、媒体が投与された西洋食給餌ラットを基準として、脂肪変性のそれぞれ３６％および５３％の低減が生じた。同様に、低用量および高用量の化合物Ｄの経口投与によっても、媒体が投与された西洋食給餌ラットに比べて、脂肪変性が、それぞれ、２５％および３０％低減した。低または高どちらの用量の化合物Ａと化合物Ｄとの経口共投与でも、脂肪変性は、媒体が投与された西洋食給餌ラットに比べて、それぞれ、５０％および７３％減少した。化合物Ａと化合物Ｄとの低用量または高用量どちらの組合せの経口投与でも、単剤療法としての化合物Ａまたは化合物Ｄどちらかの同じ用量レベルでの投与で認められたものより大幅な脂肪変性の低減が生じた。
無作為化媒体対照、５並行群間研究を、コリン欠乏高脂肪食（ＣＤＡＨＦＤ）（Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｄｉｅｔｓ、Ａ１６０９２００３）を給餌した雄Ｗｉｓｔａｒ−Ｈａｎラット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ（マサチューセッツ州ボストン））において実施して、化合物Ａまたは化合物Ｄを単剤療法として単独で、または組み合わせて投与した場合の、肝臓炎症および線維化のマーカーの改善の違いを特定した。６０匹のラット（約２００ｇ）の収容には標準の実験室条件を使用し、ラットは、２匹で収容し、１２：１２時間の逆の明暗スケジュール（午前８：００に消灯）下に置いた。研究開始の６週間前から、ラットにコリン欠乏高脂肪食（ＣＤＡＨＦＤ）を給餌した。４つの投与群（ｎ＝１２／群）に無作為化したラットに、媒体の投与、化合物Ａ（５ｍｇ／ｋｇ）単剤療法、化合物Ｄ（３０ｍｇ／ｋｇ）単剤療法、または化合物Ａ（５ｍｇ／ｋｇ）と化合物Ｄ（３０ｍｇ／ｋｇ）との共投与を１日２回６週間にわたって施した。研究の間終始通常固形飼料のままである動物および媒体が１日２回投与される動物（ｎ＝１２）を対照群として使用した。循環マーカーをアセスメントするために、化合物投与を開始する前、ならびに化合物投与から３および６週間後に、血液サンプルを集めた。−３週目、０週目（初回の投与より前）、３週目、および６週目に、Ｓｈｅａｒｗａｖｅエラストグラフィー（Ａｉｘｐｌｏｒｅｒ Ｕｌｔｉｍａｔｅ画像装置、Ｓｕｐｅｒｓｏｉｎｃ ｉｍａｇｉｎｅ）測定を行って、炎症および線維化の進行を経時的にアセスメントした。ＣＤＡＨＦＤになって１２週間に相当する、薬物投与から６週間後に、組織学をアセスメントした。結果を、各投与群毎の動物の平均として示す。
ＣＤＡＨＦＤになって１２週経過後に、動物をＣＯ２窒息によって屠殺した。肝臓の右外側、内側、および左外側葉を収穫した。左外側、右内側、および右外側葉から切片を取り、ホルマリン固定し、動物毎のパラフィンブロックに加工処理した。動物毎に１片の左外側葉を最適切断温度（ＯＣＴ）化合物中に凍結保存した。各動物からの肝臓の残りは、凍結させ、液体Ｎ２中で冷却したアルミニウムブロック上で速やかに粉末化し、粉末化の間終始、組織が確実に凍結したままとなるようにした。粉末化された組織を移し、分析まで−８０℃で保管した。各動物からの粉末化されたサンプルの一部分を加工処理し、線維形成の遺伝子発現マーカーについて分析した。αＳＭＡおよびＣＯＬ１Ａ１対するＲａｔ ｔａｑｍａｎプローブを、すべて、ｑＰＣＲにおけるハウスキーピング遺伝子としてＡｃｔｂを使用してアセスメントした。
次の評価項目を正式な獣医病理学者による定性的な組織評価および定量的な組織形態計測によって評価した：肝星細胞活性化および筋線維芽細胞への分化（αＳＭＡ免疫組織化学（ＩＨＣ）による）、線維化の相関物としてのコラーゲン（ピクロシリウスレッド染色による）。画像は、Ｖｉｓｉｏｐｈａｒｍソフトウェアを使用して解析した。閾値パラメーターが組み込まれたＶｉｓｉｏｐｈａｒｍアプリケーションを均等に適用して、組織切片を特定し、各ＩＨＣ（ＤＡＢ（３，３’−ジアミノベンジジン）陽性）または組織化学染色スライド上のターゲットを、面積パーセント：当該染色面積／合計組織ＲＯＩ−余白）×１００％として定量化した。この研究からのデータを、ノンパラメトリック統計学を使用して分析した。群の値を、平均＋／−平均の標準誤差として報告した。
ＣＤＡＨＦＤが与えられ、媒体が投与された動物は、固形飼料食が給餌され、媒体が投与された対照動物と比較して、進行性の肝臓炎症および線維化を示唆する、肝臓の硬さ（ｓｈｅａｒｗａｖｅエラストグラフィー（ＳＷＥ）を使用してアセスメント、キロパスカル（ｋＰａ）で測定）の研究期間にわたって顕著な増大を示した（図１９）。単剤療法としての化合物Ａまたは化合物Ｄそれぞれの投与によって、肝臓の硬さが低減され、肝臓炎症および／または線維化の低減が示唆された。化合物Ａと化合物Ｄとの共投与では、肝臓の硬さが、単剤療法としてのいずれかの薬剤より大幅に低減された（図１９）。
ＣＤＡＨＦＤが与えられ、媒体が投与された動物は、固形飼料食が給餌され、媒体が投与された対照動物と比較して、筋線維芽細胞活性化および線維形成を示唆する、肝臓アルファ平滑筋アクチン（αＳＭＡ）染色の顕著な増加を示した（図２０）。単剤療法としての化合物Ａまたは化合物Ｄそれぞれの投与によって、αＳＭＡ染色が、それぞれ、４１％および２３％低減し、肝臓筋線維芽細胞活性化および線維形成の低減が示唆された。化合物Ａと化合物Ｄとの共投与では、染色が７２％低減し、αＳＭＡ染色が、単剤療法としてのいずれかの薬剤より大幅に低減した（図２０）。
ＣＤＡＨＦＤが与えられ、媒体が投与された動物は、固形飼料食が給餌され、媒体が投与された対照動物と比較して、コラーゲン沈着および線維化を示唆する、ピクロシリウスレッド（ＰＳＲ）染色の顕著な増加を示した（図２１）。単剤療法としての化合物Ａまたは化合物Ｄそれぞれの投与によって、ＰＳＲ染色が、それぞれ、２６％および２０％低減し、コラーゲン沈着および線維化の低減が示唆された。化合物Ａと化合物Ｄとの共投与では、染色が５６％減少し、ＰＳＲ染色が、単剤療法としてのいずれかの薬剤より大幅に減少した（図２１）。
ＣＤＡＨＦＤが与えられ、媒体が投与された動物は、固形飼料食が給餌され、媒体が投与された対照動物と比較して、肝臓マクロファージ活性化を示唆する、イオン化カルシウム結合性アダプター分子１（Ｉｂａ１）染色の顕著な増加を示した（図２４）。単剤療法としての化合物Ａの投与によって、Ｉｂａ１染色が１５％低減し、肝臓炎症傾向の低減が示唆された。単剤療法としてのＤを投与してもＩｂａ１染色は変化しなかったが、ＡとＤとの共投与では、染色が３３％減少し、Ｉｂａ１染色が、単剤療法として投与された化合物Ａより大幅に低減した（図２４）。
ＣＤＡＨＦＤが与えられ、媒体が投与された動物は、固形飼料食が給餌され、媒体が投与された対照動物と比較して、筋線維芽細胞活性化および線維形成を示唆する、肝臓アルファ平滑筋アクチン（αＳＭＡ）（図２２）およびコラーゲンＡ１Ａ（ＣＯＬ１Ａ１）（図２３）遺伝子発現の顕著な増加を示した。単剤療法としての化合物Ａまたは化合物Ｄそれぞれの投与によって、肝臓αＳＭＡおよびＣＯＬ１Ａ１遺伝子発現が低減し、肝臓筋線維芽細胞活性化および線維形成の低減が示唆された。化合物Ａと化合物Ｄとの共投与では、肝臓αＳＭＡ（図２２）およびＣＯＬ１Ａ１（図２３）遺伝子発現が、単剤療法としてのいずれかの薬剤より大幅に低減した。
本出願全体を通して、種々の公表文献が参照されている。そうした公表文献のその全体としての開示は、ここにすべての目的で参照により本出願に組み込まれる。
当業者には、本発明の範囲および真意から逸脱することなく、本発明において種々の改変および変更がなされてもよいことは言うまでもない。本発明の他の実施形態は、本明細書を検討し、本明細書で開示する本発明を実施することで、当業者に明らかとなる。本明細書および実施例は、例示的としかみなされず、本発明の正当な範囲および真意は、以下の特許請求の範囲によって示されるものとする。

Claims (33)

  1. 少なくとも、４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸、または薬学的に許容できるその塩と組み合わされた、（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド、または薬学的に許容できるその塩を含み、それぞれが治療有効量で存在し、薬学的に許容できる賦形剤が混合されている、医薬組成物。
  2. （Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミドまたは薬学的に許容できるその塩と、４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物。
  3. 抗炎症薬、抗糖尿病薬、およびコレステロール／脂質調節薬からなる群から選択される少なくとも１種の追加の医薬品をさらに含む、請求項１または２に記載の組成物。
  4. 脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、肝臓線維化を伴う非アルコール性脂肪性肝炎、硬変を伴う非アルコール性脂肪性肝炎、ならびに硬変および肝細胞癌または代謝関連疾患を伴う非アルコール性脂肪性肝炎から選択される疾患または状態を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、治療有効量の（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミドまたは薬学的に許容できるその塩を、少なくとも、治療有効量の４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸または薬学的に許容できるその塩と組み合わせて投与するステップを含む方法。
  5. 脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、肝臓線維化を伴う非アルコール性脂肪性肝炎、硬変を伴う非アルコール性脂肪性肝炎、ならびに硬変および肝細胞癌または代謝関連疾患を伴う非アルコール性脂肪性肝炎から選択される疾患または状態を治療する方法であって、そのような治療を必要とするヒトに、治療有効量の（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミドまたは薬学的に許容できるその塩、および４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む方法。
  6. 疾患または状態が脂肪肝である、請求項４または５に記載の方法。
  7. 疾患または状態が非アルコール性脂肪性肝疾患である、請求項４または５に記載の方法。
  8. 疾患または状態が非アルコール性脂肪性肝炎である、請求項４または５に記載の方法。
  9. 疾患または状態が、肝臓線維化を伴う非アルコール性脂肪性肝炎である、請求項４または５に記載の方法。
  10. 疾患または状態が、硬変を伴う非アルコール性脂肪性肝炎である、請求項４または５に記載の方法。
  11. 疾患または状態が、硬変および肝細胞癌を伴う非アルコール性脂肪性肝炎である、請求項１０に記載の方法。
  12. 疾患または状態が、硬変および代謝関連疾患を伴う非アルコール性脂肪性肝炎である、請求項１０に記載の方法。
  13. アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤、ジアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ１（ＤＧＡＴ−１）阻害剤、モノアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ阻害剤、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）−１０阻害剤、ＡＭＰＫ活性化薬、スルホニル尿素、メグリチニド、α−アミラーゼ阻害剤、α−グルコシドヒドロラーゼ阻害剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、ＰＰＡＲγ作動薬、ＰＰＡＲα／γ作動薬、ビグアナイド、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）モジュレーター、リラグルチド、アルビグルチド、エキセナチド、アルビグルチド、リキシセナチド、デュラグルチド、セマグルチド、タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤、ＳＩＲＴ−１活性化薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤、インスリン分泌促進物質、脂肪酸酸化阻害剤、Ａ２拮抗薬、ｃ−ｊｕｎアミノ末端キナーゼ（ＪＮＫ）阻害剤、グルコキナーゼ活性化薬（ＧＫａ）、インスリン、インスリン模倣薬、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、ＶＰＡＣ２受容体作動薬、ＳＧＬＴ２阻害剤、グルカゴン受容体モジュレーター、ＧＰＲ１１９モジュレーター、ＦＧＦ２１誘導体または類似体、ＴＧＲ５受容体モジュレーター、ＧＰＢＡＲ１受容体モジュレーター、ＧＰＲ４０作動薬、ＧＰＲ１２０モジュレーター、高親和性ニコチン酸受容体（ＨＭ７４Ａ）活性化薬、ＳＧＬＴ１阻害剤、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ酵素の阻害剤またはモジュレーター、フルクトース１，６−ジホスファターゼの阻害剤、アルドース還元酵素の阻害剤、鉱質コルチコイド受容体阻害剤、ＴＯＲＣ２の阻害剤、ＣＣＲ２および／またはＣＣＲ５の阻害剤、ＰＫＣアイソフォーム（たとえば、ＰＫＣα、ＰＫＣβ、ＰＫＣγ）の阻害剤、脂肪酸合成酵素の阻害剤、セリンパルミトイルトランスフェラーゼの阻害剤、ＧＰＲ８１、ＧＰＲ３９、ＧＰＲ４３、ＧＰＲ４１、ＧＰＲ１０５、Ｋｖ１．３、レチノール結合タンパク質４、糖質コルチコイド受容体、ソマトスタチン受容体のモジュレーター、ＰＤＨＫ２またはＰＤＨＫ４の阻害剤またはモジュレーター、ＭＡＰ４Ｋ４の阻害剤、ＩＬ１ベータを含むＩＬ１ファミリーのモジュレーター、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、フィブラート、胆汁酸捕捉薬、ＡＣＡＴ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、ＰＣＳＫ９モジュレーター、コレステリルエステル転送タンパク質阻害剤、およびＲＸＲアルファのモジュレーターからなる群から選択される少なくとも１種の他の医薬品の治療有効量をさらに投与するステップを含む、請求項４または５に記載の方法。
  14. ヒトにおいて、非アルコール性脂肪性肝疾患もしくは非アルコール性脂肪性肝炎グレード分けスコアリングシステムにおける重症度を少なくとも１ポイント低減する、非アルコール性脂肪性肝炎活性の血清マーカーのレベルを低減する、非アルコール性脂肪性肝炎疾患活性を低減する、または非アルコール性脂肪性肝炎の医学的帰結を低減するための方法であって、そのような低減を必要とする患者に、治療有効量の（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミドまたは薬学的に許容できるその塩を、少なくとも、治療有効量の４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸または薬学的に許容できるその塩と組み合わせて投与するステップを含む方法。
  15. ヒトにおいて、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、肝臓線維化を伴う非アルコール性脂肪性肝炎、硬変を伴う非アルコール性脂肪性肝炎、または硬変および肝細胞癌を伴う非アルコール性脂肪性肝炎を治療する方法であって、そのような治療を必要とするヒトに、治療有効量の第１および第２の薬剤、ならびに場合により、第３の薬剤を投与するステップを含み、
    ｉ．第１の薬剤は、（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミドまたは薬学的に許容できるその塩を含み、
    ｉｉ．第２の薬剤は、４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸または薬学的に許容できるその塩を含み、
    ｉｉｉ．第３の薬剤は、抗炎症薬、抗糖尿病薬、抗線維化薬、抗脂肪変性薬、コレステロール／脂質調節薬、および抗糖尿病薬からなる群から選択される医薬品を含む、
    方法。
  16. （Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミドが、構造：
    Figure 2021535126
     または薬学的に許容できるその塩の結晶性固体である、請求項４、５、１４、または１５のいずれか一項に記載の方法。
  17. 結晶性固体が、５．３±０．２、７．７±０．２、および１５．４±０．２の２−シータ値を含む粉末Ｘ線回折パターン（ＣｕＫα照射、波長１．５４０５６Å）を有する、請求項１６に記載の方法。
  18. 結晶性固体が、６．５±０．２、９．３±０．２、および１３．６±０．２の２−シータ値を含む粉末Ｘ線回折パターン（ＣｕＫα照射、波長１．５４０５６Å）を有する、請求項１６に記載の方法。
  19. ４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸が、構造：
    Figure 2021535126
     または薬学的に許容できるその塩の結晶性固体である、請求項４、５、１４、または１５のいずれか一項に記載の方法。
  20. 結晶性固体が、４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸の２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール塩である、請求項１９に記載の方法。
  21. （Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミドが、構造：
    Figure 2021535126
     または薬学的に許容できるその塩の結晶性固体である、請求項１または請求項２に記載の医薬組成物。
  22. 結晶性固体が、５．３±０．２、７．７±０．２、および１５．４±０．２の２−シータ値を含む粉末Ｘ線回折パターン（ＣｕＫα照射、波長１．５４０５６Å）を有する、請求項２１に記載の医薬組成物。
  23. 結晶性固体が、６．５±０．２、９．３±０．２、および１３．６±０．２の２−シータ値を含む粉末Ｘ線回折パターン（ＣｕＫα照射、波長１．５４０５６Å）を有する、請求項２１に記載の医薬組成物。
  24. ４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸が、構造：
    Figure 2021535126
     または薬学的に許容できるその塩の結晶性固体である、請求項１または請求項２に記載の医薬組成物。
  25. 結晶性固体が、４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸の２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール塩である、請求項２４に記載の医薬組成物。
  26. 追加の医薬品が、［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−｛２−［（２Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］酢酸；２−［（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；または２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸、またはこれらの薬学的に許容できる塩からなる群から選択される、請求項２に記載の医薬組成物。
  27. 少なくとも１種の他の医薬品が、使用され、［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−｛２−［（２Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］酢酸；２−［（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（｛５−シクロプロピル−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−オキサゾール−４−イル｝メトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；または２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸、またはこれらの薬学的に許容できる塩からなる群から選択される、請求項１４から１５のいずれか一項に記載の方法。
  28. 心不全、うっ血性心不全、冠動脈心疾患、末梢血管疾患、腎血管疾患、肺高血圧、血管炎、急性冠動脈症候群を治療する、および心血管リスクを変更する方法であって、そのような治療を必要とするヒトに、治療有効量の（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミドまたは薬学的に許容できるその塩、および４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む方法。
  29. 肥満、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型真性糖尿病、特発性Ｉ型糖尿病（Ｉｂ型）、成人潜在性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）、早期発症２型糖尿病（ＥＯＤ）、若年発症非定型糖尿病（ＹＯＡＤ）、若年成人発症型糖尿病（ＭＯＤＹ）、栄養不良関連糖尿病、妊娠糖尿病、冠動脈心疾患、虚血発作、血管形成術後の再狭窄、末梢血管疾患、間欠性跛行、心筋梗塞、異脂肪血症、食後脂血症、耐糖能障害（ＩＧＴ）の状態、空腹時血糖異常の状態、代謝性アシドーシス、ケトーシス、関節炎、糖尿病性網膜症、黄斑変性、白内障、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、慢性腎不全、糖尿病性神経障害、メタボリック症候群、シンドロームＸ、高血糖、高インスリン血症、高トリグリセリド血症、インスリン抵抗性、グルコース代謝障害、皮膚および結合組織障害、足潰瘍化および潰瘍性大腸炎、内皮障害および血管伸展性不良、高アポＢリポタンパク質血症、ならびにメープルシロップ尿症を治療する方法であって、そのような治療を必要とするヒトに、治療有効量の（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミドまたは薬学的に許容できるその塩、および４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む方法。
  30. ＩＩ型真性糖尿病が治療される、請求項２９に記載の方法。
  31. 肝細胞癌、腎臓腎明細胞癌、頭頚部扁平上皮癌、結腸直腸腺癌、中皮腫、胃腺癌、副腎皮質癌、乳頭状腎細胞癌、子宮頚癌、膀胱尿路上皮癌、肺腺癌を治療する方法であって、そのような治療を必要とするヒトに、治療有効量の（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミドまたは薬学的に許容できるその塩、および４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む方法。
  32. 肝細胞癌が治療される、請求項３１に記載の方法。
  33. 脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、肝臓線維化を伴う非アルコール性脂肪性肝炎、硬変を伴う非アルコール性脂肪性肝炎、ならびに硬変および肝細胞癌または代謝関連疾患を伴う非アルコール性脂肪性肝炎から選択される疾患または状態を治療する方法であって、そのような治療を必要とするヒトに、請求項２に記載の組成物を投与するステップを含む方法。
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