JPWO2020044266A5

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Publication number: JPWO2020044266A5
Application number: JP2021510174A
Authority: JP
Publication date: 2022-02-22
Anticipated expiration: 2039-08-28

Claims

少なくとも、４－（４－（１－イソプロピル－７－オキソ－１，４，６，７－テトラヒドロスピロ［インダゾール－５，４’－ピペリジン］－１’－カルボニル）－６－メトキシピリジン－２－イル）安息香酸、または薬学的に許容できるその塩と組み合わされた、（Ｓ）－２－（５－（（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（テトラヒドロフラン－３－イル）ピリミジン－５－カルボキサミド、または薬学的に許容できるその塩を含み、それぞれが治療有効量で存在し、薬学的に許容できる賦形剤が混合されている、医薬組成物。
（Ｓ）－２－（５－（（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（テトラヒドロフラン－３－イル）ピリミジン－５－カルボキサミドまたは薬学的に許容できるその塩と、４－（４－（１－イソプロピル－７－オキソ－１，４，６，７－テトラヒドロスピロ［インダゾール－５，４’－ピペリジン］－１’－カルボニル）－６－メトキシピリジン－２－イル）安息香酸または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物。
抗炎症薬、抗糖尿病薬、およびコレステロール／脂質調節薬からなる群から選択される少なくとも１種の追加の医薬品をさらに含む、請求項１または２に記載の医薬組成物。
脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、肝臓線維化を伴う非アルコール性脂肪性肝炎、硬変を伴う非アルコール性脂肪性肝炎、ならびに硬変および肝細胞癌または代謝関連疾患を伴う非アルコール性脂肪性肝炎から選択される疾患または状態の治療のための、請求項１から請求項３のいずれかに一項に記載の医薬組成物。
疾患または状態が脂肪肝である、請求項４に記載の医薬組成物。
疾患または状態が非アルコール性脂肪性肝疾患である、請求項４に記載の医薬組成物。
疾患または状態が非アルコール性脂肪性肝炎である、請求項４に記載の医薬組成物。
疾患または状態が、肝臓線維化を伴う非アルコール性脂肪性肝炎である、請求項４に記載の医薬組成物。
疾患または状態が、硬変を伴う非アルコール性脂肪性肝炎である、請求項４に記載の医薬組成物。
疾患または状態が、硬変および肝細胞癌を伴う非アルコール性脂肪性肝炎である、請求項９に記載の医薬組成物。
疾患または状態が、硬変および代謝関連疾患を伴う非アルコール性脂肪性肝炎である、請求項９に記載の医薬組成物。
アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤、ジアシルグリセロールＯ－アシルトランスフェラーゼ１（ＤＧＡＴ－１）阻害剤、モノアシルグリセロールＯ－アシルトランスフェラーゼ阻害剤、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）－１０阻害剤、ＡＭＰＫ活性化薬、スルホニル尿素、メグリチニド、α－アミラーゼ阻害剤、α－グルコシドヒドロラーゼ阻害剤、α－グルコシダーゼ阻害剤、ＰＰＡＲγ作動薬、ＰＰＡＲα／γ作動薬、ビグアナイド、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ－１）モジュレーター、リラグルチド、アルビグルチド、エキセナチド、アルビグルチド、リキシセナチド、デュラグルチド、セマグルチド、タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ－１Ｂ）阻害剤、ＳＩＲＴ－１活性化薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ－ＩＶ）阻害剤、インスリン分泌促進物質、脂肪酸酸化阻害剤、Ａ２拮抗薬、ｃ－ｊｕｎアミノ末端キナーゼ（ＪＮＫ）阻害剤、グルコキナーゼ活性化薬（ＧＫａ）、インスリン、インスリン模倣薬、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、ＶＰＡＣ２受容体作動薬、ＳＧＬＴ２阻害剤、グルカゴン受容体モジュレーター、ＧＰＲ１１９モジュレーター、ＦＧＦ２１誘導体または類似体、ＴＧＲ５受容体モジュレーター、ＧＰＢＡＲ１受容体モジュレーター、ＧＰＲ４０作動薬、ＧＰＲ１２０モジュレーター、高親和性ニコチン酸受容体（ＨＭ７４Ａ）活性化薬、ＳＧＬＴ１阻害剤、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ酵素の阻害剤またはモジュレーター、フルクトース１，６－ジホスファターゼの阻害剤、アルドース還元酵素の阻害剤、鉱質コルチコイド受容体阻害剤、ＴＯＲＣ２の阻害剤、ＣＣＲ２および／またはＣＣＲ５の阻害剤、ＰＫＣアイソフォーム（たとえば、ＰＫＣα、ＰＫＣβ、ＰＫＣγ）の阻害剤、脂肪酸合成酵素の阻害剤、セリンパルミトイルトランスフェラーゼの阻害剤、ＧＰＲ８１、ＧＰＲ３９、ＧＰＲ４３、ＧＰＲ４１、ＧＰＲ１０５、Ｋｖ１．３、レチノール結合タンパク質４、糖質コルチコイド受容体、ソマトスタチン受容体のモジュレーター、ＰＤＨＫ２またはＰＤＨＫ４の阻害剤またはモジュレーター、ＭＡＰ４Ｋ４の阻害剤、ＩＬ１ベータを含むＩＬ１ファミリーのモジュレーター、ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、フィブラート、胆汁酸捕捉薬、ＡＣＡＴ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、ＰＣＳＫ９モジュレーター、コレステリルエステル転送タンパク質阻害剤、およびＲＸＲアルファのモジュレーターからなる群から選択される少なくとも１種の他の医薬品の治療有効量をさらに含む、請求項４に記載の医薬組成物。
非アルコール性脂肪性肝疾患もしくは非アルコール性脂肪性肝炎グレード分けスコアリングシステムにおける重症度を少なくとも１ポイント低減する、非アルコール性脂肪性肝炎活性の血清マーカーのレベルを低減する、非アルコール性脂肪性肝炎疾患活性を低減する、または非アルコール性脂肪性肝炎の医学的帰結を低減するための、治療有効量の（Ｓ）－２－（５－（（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（テトラヒドロフラン－３－イル）ピリミジン－５－カルボキサミドまたは薬学的に許容できるその塩と、少なくとも、治療有効量の４－（４－（１－イソプロピル－７－オキソ－１，４，６，７－テトラヒドロスピロ［インダゾール－５，４’－ピペリジン］－１’－カルボニル）－６－メトキシピリジン－２－イル）安息香酸または薬学的に許容できるその塩とを含む医薬組成物。
脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、肝臓線維化を伴う非アルコール性脂肪性肝炎、硬変を伴う非アルコール性脂肪性肝炎、または硬変および肝細胞癌を伴う非アルコール性脂肪性肝炎の治療のための、治療有効量の第１および第２の薬剤、ならびに場合により、第３の薬剤を含み、
ｉ．第１の薬剤は、（Ｓ）－２－（５－（（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（テトラヒドロフラン－３－イル）ピリミジン－５－カルボキサミドまたは薬学的に許容できるその塩を含み、
ｉｉ．第２の薬剤は、４－（４－（１－イソプロピル－７－オキソ－１，４，６，７－テトラヒドロスピロ［インダゾール－５，４’－ピペリジン］－１’－カルボニル）－６－メトキシピリジン－２－イル）安息香酸または薬学的に許容できるその塩を含み、
ｉｉｉ．第３の薬剤は、抗炎症薬、抗糖尿病薬、抗線維化薬、抗脂肪変性薬、コレステロール／脂質調節薬、および抗糖尿病薬からなる群から選択される医薬品を含む、
医薬組成物。
（Ｓ）－２－（５－（（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（テトラヒドロフラン－３－イル）ピリミジン－５－カルボキサミドが、構造：

または薬学的に許容できるその塩の結晶性固体である、請求項４、１３、または１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
結晶性固体が、５．３±０．２、７．７±０．２、および１５．４±０．２の２－シータ値を含む粉末Ｘ線回折パターン（ＣｕＫα照射、波長１．５４０５６Å）を有する、請求項１５に記載の医薬組成物。
結晶性固体が、６．５±０．２、９．３±０．２、および１３．６±０．２の２－シータ値を含む粉末Ｘ線回折パターン（ＣｕＫα照射、波長１．５４０５６Å）を有する、請求項１５に記載の医薬組成物。
４－（４－（１－イソプロピル－７－オキソ－１，４，６，７－テトラヒドロスピロ［インダゾール－５，４’－ピペリジン］－１’－カルボニル）－６－メトキシピリジン－２－イル）安息香酸が、構造：

または薬学的に許容できるその塩の結晶性固体である、請求項４、１３、または１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
結晶性固体が、４－（４－（１－イソプロピル－７－オキソ－１，４，６，７－テトラヒドロスピロ［インダゾール－５，４’－ピペリジン］－１’－カルボニル）－６－メトキシピリジン－２－イル）安息香酸の２－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）プロパン－１，３－ジオール塩である、請求項１８に記載の医薬組成物。
（Ｓ）－２－（５－（（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（テトラヒドロフラン－３－イル）ピリミジン－５－カルボキサミドが、構造：

または薬学的に許容できるその塩の結晶性固体である、請求項１または請求項２に記載の医薬組成物。
結晶性固体が、５．３±０．２、７．７±０．２、および１５．４±０．２の２－シータ値を含む粉末Ｘ線回折パターン（ＣｕＫα照射、波長１．５４０５６Å）を有する、請求項２０に記載の医薬組成物。
結晶性固体が、６．５±０．２、９．３±０．２、および１３．６±０．２の２－シータ値を含む粉末Ｘ線回折パターン（ＣｕＫα照射、波長１．５４０５６Å）を有する、請求項２０に記載の医薬組成物。
４－（４－（１－イソプロピル－７－オキソ－１，４，６，７－テトラヒドロスピロ［インダゾール－５，４’－ピペリジン］－１’－カルボニル）－６－メトキシピリジン－２－イル）安息香酸が、構造：

または薬学的に許容できるその塩の結晶性固体である、請求項１または請求項２に記載の医薬組成物。
結晶性固体が、４－（４－（１－イソプロピル－７－オキソ－１，４，６，７－テトラヒドロスピロ［インダゾール－５，４’－ピペリジン］－１’－カルボニル）－６－メトキシピリジン－２－イル）安息香酸の２－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）プロパン－１，３－ジオール塩である、請求項２３に記載の医薬組成物。
追加の医薬品が、［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－｛２－［（２Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル｝－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ－６－イル］酢酸；２－［（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（｛５－シクロプロピル－３－［２－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸；または２－［（４－｛６－［（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ］ピリジン－２－イル｝ピペリジン－１－イル）メチル］－１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸、またはこれらの薬学的に許容できる塩からなる群から選択される、請求項２に記載の医薬組成物。
少なくとも１種の他の医薬品が、使用され、［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－｛２－［（２Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル｝－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ－６－イル］酢酸；２－［（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（｛５－シクロプロピル－３－［２－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸；または２－［（４－｛６－［（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ］ピリジン－２－イル｝ピペリジン－１－イル）メチル］－１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸、またはこれらの薬学的に許容できる塩からなる群から選択される、請求項１３から１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
心不全、うっ血性心不全、冠動脈心疾患、末梢血管疾患、腎血管疾患、肺高血圧、血管炎、急性冠動脈症候群の治療、および心血管リスクの変更のための、治療有効量の（Ｓ）－２－（５－（（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（テトラヒドロフラン－３－イル）ピリミジン－５－カルボキサミドまたは薬学的に許容できるその塩、および４－（４－（１－イソプロピル－７－オキソ－１，４，６，７－テトラヒドロスピロ［インダゾール－５，４’－ピペリジン］－１’－カルボニル）－６－メトキシピリジン－２－イル）安息香酸または薬学的に許容できるその塩を含む医薬組成物。
肥満、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型真性糖尿病、特発性Ｉ型糖尿病（Ｉｂ型）、成人潜在性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）、早期発症２型糖尿病（ＥＯＤ）、若年発症非定型糖尿病（ＹＯＡＤ）、若年成人発症型糖尿病（ＭＯＤＹ）、栄養不良関連糖尿病、妊娠糖尿病、冠動脈心疾患、虚血発作、血管形成術後の再狭窄、末梢血管疾患、間欠性跛行、心筋梗塞、異脂肪血症、食後脂血症、耐糖能障害（ＩＧＴ）の状態、空腹時血糖異常の状態、代謝性アシドーシス、ケトーシス、関節炎、糖尿病性網膜症、黄斑変性、白内障、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、慢性腎不全、糖尿病性神経障害、メタボリック症候群、シンドロームＸ、高血糖、高インスリン血症、高トリグリセリド血症、インスリン抵抗性、グルコース代謝障害、皮膚および結合組織障害、足潰瘍化および潰瘍性大腸炎、内皮障害および血管伸展性不良、高アポＢリポタンパク質血症、ならびにメープルシロップ尿症の治療のための、治療有効量の（Ｓ）－２－（５－（（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（テトラヒドロフラン－３－イル）ピリミジン－５－カルボキサミドまたは薬学的に許容できるその塩、および４－（４－（１－イソプロピル－７－オキソ－１，４，６，７－テトラヒドロスピロ［インダゾール－５，４’－ピペリジン］－１’－カルボニル）－６－メトキシピリジン－２－イル）安息香酸または薬学的に許容できるその塩を含む医薬組成物。
ＩＩ型真性糖尿病の治療のための、請求項２８に記載の医薬組成物。
肝細胞癌、腎臓腎明細胞癌、頭頚部扁平上皮癌、結腸直腸腺癌、中皮腫、胃腺癌、副腎皮質癌、乳頭状腎細胞癌、子宮頚癌、膀胱尿路上皮癌、肺腺癌の治療のための、治療有効量の（Ｓ）－２－（５－（（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（テトラヒドロフラン－３－イル）ピリミジン－５－カルボキサミドまたは薬学的に許容できるその塩、および４－（４－（１－イソプロピル－７－オキソ－１，４，６，７－テトラヒドロスピロ［インダゾール－５，４’－ピペリジン］－１’－カルボニル）－６－メトキシピリジン－２－イル）安息香酸または薬学的に許容できるその塩を含む医薬組成物。
肝細胞癌の治療のための、請求項３０に記載の医薬組成物。
脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、肝臓線維化を伴う非アルコール性脂肪性肝炎、硬変を伴う非アルコール性脂肪性肝炎、ならびに硬変および肝細胞癌または代謝関連疾患を伴う非アルコール性脂肪性肝炎から選択される疾患または状態の治療のための、請求項２に記載の医薬組成物。
有効成分として（Ｓ）－２－（５－（（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（テトラヒドロフラン－３－イル）ピリミジン－５－カルボキサミドまたは薬学的に許容できるその塩、および４－（４－（１－イソプロピル－７－オキソ－１，４，６，７－テトラヒドロスピロ［インダゾール－５，４’－ピペリジン］－１’－カルボニル）－６－メトキシピリジン－２－イル）安息香酸または薬学的に許容できるその塩のみを含む、請求項３２に記載の医薬組成物。