KR20210053929A - Nash/nafld 및 관련 질환의 치료를 위한 조합물 - Google Patents

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Abstract

본원에서는, 포유동물에서 비-알코올성 지방간염(NASH)을 비롯한 질환을 치료하기 위한, (S)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라하이드로퓨란-3-일)피리미딘-5-카복스아마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라하이드로스파이로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 조합물이 기술된다.

Description

NASH/NAFLD 및 관련 질환의 치료를 위한 조합물
본 발명은, 비-알코올성 지방간 질환(NAFLD) 및 이와 관련된 질환, 예를 들면 비-알코올성 지방간염(NASH) 및 대사-관련 질환을 치료하기 위한, (S)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라하이드로퓨란-3-일)피리미딘-5-카복스아마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하고, 동일한 또는 별도의 조성물 내에 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라하이드로스파이로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 신규한 약학 조성물에 관한 것이다.
비알코올성 지방간염(NASH)은, 모든 원인 사망률, 간경변 및 말기 간 질환, 심혈관 사망률 증가, 및 간 관련 비-간 관련 암 둘 다의 발생률 증가와 관련 비알코올성 지방간 질환(NAFLD, 5% 이상의 간 지방증의 존재로서 정의됨)의 임상학적 및 조직학적 하위 집합이다(문헌[Sanyal et al, Hepatology 2015;61(4):1392-1405] 참조). NAFLD는 대사 증후군의 간 발현이며, 지방증, NASH, 섬유증, 간경변 및 궁극적으로 간세포 암종을 포함하는 간 증상의 스펙트럼이다. NAFLD 및 NASH는, 증가된 간 지질을 갖는 개인의 가장 큰 비율을 차지하기 때문에 주요 지방간 질환으로 간주된다. NAFLD/NASH의 중증도는 지질, 염증 세포 침윤, 간세포 팽창 및 섬유증 정도에 기초한다. 현재, 치료 옵션은 관련 증상의 관리로 제한된다(문헌[EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines, J. Hepatol. 2016;64(6):1388-1402] 참조).
지질 대사의 변화는 NAFLD 및 NASH의 분자 병인에 기여하는 것으로 가정되었다. 지방증은 NASH 병인의 필요 요소이지만 충분 요소는 아니다(문헌[Day C, and James O., Hepatology. 1998; 27(6):1463-6] 참조). 이와 일치하게, 다수의 연구에서, 지방증의 중증도가 부수적 지방간염의 위험뿐만 아니라 간경변으로의 진행 위험을 예측한다는 것이 입증되었다(문헌[Sorensen et al, Lancet. 1984; 2(8397): 241-4]; 문헌[Wanless I and Lentz J, Hepatology 1990;12(5):1106-10]; 및 문헌[Reeves H, et al, J. Hepatol. 1996; 25(5): 677-83] 참조). 간 지방증은 TG 생산/간으로의 흡수와 청소율/제거율(clearance/removal)의 불균형의 결과이다(문헌[Cohen JC, et al, Science. 2011; 332(6037):1519-1523] 참조). NAFLD/NASH의 발달을 뒷받침하는 대사 구동제(metabolic driver)인 지방증을 줄이면, 간 염증 및 섬유증에서의 후속적인 개선을 제공할 것이라는 가설이 세워졌다.
아세틸-CoA 카복실라제(ACC) 및 다이아실글리세롤 아실전달효소 2(DGAT2)는 지질 대사를 조절하는 두 가지 주요 효소이다. ACC는 지방신생(de novo lipogenesis, DNL)의 과정에서 필수적인 속도 제한 단계를 촉진한다(문헌[Saggerson D, Annu. Rev. Nutr. 2008; 28:253-72] 참조). 또한, ACC는 효소 카르니틴 팔미토일전달효소 1(CPT1)의 다른 자리 입체성(allosteric) 조절을 통해 지방산의 미토콘드리아 베타-산화를 조절한다(문헌[Saggerson, 2008; Waite M, and Wakil SJ. J. Biol. Chem. 1962;237:2750-2757] 참조). 신생 데이터는 또한, ACC 억제를 통한 DNL의 억제가, T 헬퍼 17 계통의 T 세포(Th17 세포)를 분비하는 염증성 인터루킨-17(IL-17)의 형성을 억제하고 항-염증성 FoxP3(+) 조절 T(Treg) 세포의 발달을 선호함으로써 염증을 직접 감소시킬 수 있음을 시사한다(문헌[Berod L, et al. Nat. Med. 2014; 20(11): 1327-33] 참조).
ACC 활성의 억제는, 적어도 두개의 독립적인 메커니즘에 의해 NASH 환자에게 유익하다고 가정된다. 상기 요약된 바와 같이, NAFLD를 갖는 인간은 간 DNL의 현저한 상승을 나타내며, 약리학적 간 ACC 억제를 통한 이러한 증가된 플럭스의 정상화가 지방증을 감소시키는 것으로 가정된다. 또한, 지방산 산화를 증가시키는 ACC 억제제의 효과는 또한 간 지방 함량을 줄이는 데 기여할 수도 있다. 이와 일치하게, ACC 억제제는 DNL을 억제하는 것으로 나타났다. 문헌[Griffith DA, et al. J. Med. Chem. 2014;57(24):10512-10526]; 문헌[Kim CW, et al. Cell Metab. 2017;26, 394-406]; 문헌[Stiede K, et al. Hepatology. 2017;66(2):324-334]; 및 문헌[Lawitz EJ, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2018](https://doi.org/10.1016/j.cgh.2018.04.042)을 참조한다. 또한, IL-17 분비 T 세포에서 DNL의 억제는, NASH 발병(문헌[Rau M, et al. J. Immunol. 2016;196(1):97-105] 참조)에 중요할 수 있는 경로인 염증성 Th17 세포(상기 문헌[Berod et al., 2014] 참조)의 형성을 억제하고 항-염증성 Treg 세포의 발달을 선호함으로써 간 염증을 억제할 것으로 예상된다. 또한, ACC 억제는 성상 세포 활성화 및 섬유증을 감소시킬 수 있다(상기 문헌[Ross et al., 2019] 참조).
트라이글리세라이드 또는 트라이아실글리세롤(TG)은 포유류의 주요 에너지 저장 형태를 나타낸다. TG는, 다양한 쇄 길이 및 포화도를 갖는 세 가지 지방산으로 글리세롤을 순차적 에스터화함으로써 형성된다(문헌[Coleman, R. A., and Mashek, D. G. 2011. Chem. Rev. 111: 6359-6386]). 장 또는 간에서 합성된 TG는 각각 유미미립(chylomicron) 또는 매우 저밀도 지단백(VLDL) 내로 포장되고 말초 조직으로 내보내지며, 여기서 지단백질 리파아제(LPL)에 의해 이들의 구성 지방산 및 글리세롤로 가수분해된다. 생성된 비-에스터화된 지방산(NEFA)은 에너지를 생성하기 위해 추가로 대사되거나 재-에스터화 및 저장될 수 있다.
정상적인 생리적 조건 하에, 에너지-밀집 TG는 이의 방출 요구가 있을 때까지 다양한 지방 저장소(adipose depot)에 격리된 상태로 유지되며, 그 후 글리세롤과 자유 지방산으로 가수분해되어 혈류로 방출된다. 이 과정은 인슐린 및 호르몬(예컨대, 카테콜아민)의 반대 작용(이는, 다양한 생리적 조건에서 TG 저장소의 침착 및 동원을 촉진함)에 의해 엄격하게 조절된다. 식후 환경에서, 인슐린은 지방 분해를 억제하여 NEFA 형태의 에너지 방출을 억제하고 지방 저장소 내의 식이 지질의 적절한 저장을 보장한다. 그러나, 유형 2 당뇨병 환자에서는, 지방 분해를 억제하는 인슐린의 능력이 개선되고 지방 세포로부터의 NEFA 플럭스가 부적절하게 증가한다. 이는 다시, 조직(예컨대, 근육 및 간)으로의 지질 전달을 증가시킨다. 에너지 수요가 없는 경우, TG 및 다른 지질 대사산물(예컨대, 다이아실글리세롤(DAG))이 축적되어 인슐린 감수성을 상실할 수 있다(문헌[Erion, D. M., and Shulman, G. I. 2010. Nat Med 16: 400-402] 참조). 근육의 인슐린 내성은 글루코스 흡수와 글리코겐 저장의 감소를 특징으로 하는 반면, 간에서 인슐린 신호전달의 손실은 유형 2 당뇨병의 특징인 TG-풍부 VLDL의 과잉 생산 및 글루코스 생성 조절장애를 초래한다(문헌[Choi, S. H., and Ginsberg, H. N. 2011. Trends Endocrinol. Metab. 22: 353-363] 참조). TG-강화된 VLDL(VLDL1 입자로도 지칭됨)의 분비 증가가, 관상 동맥 심장 질환의 위험 증가와 관련된 LDL의 아테롬발생-증진 소분획물(proatherogenic subfraction)인 작고 조밀한 저밀도 지단백질(sdLDL)의 생성을 자극하는 것으로 생각된다(문헌[St-Pierre, A. C.et.al. 2005. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 25: 553-559] 참조).
포유류에서는 두개의 다이아실글리세롤 아실전달효소(DGAT) 효소(DGAT1 및 DGAT2)가 특성분석되었다. 이들 효소는 동일한 효소 반응을 촉진하지만, 이들 각각의 아미노산 서열은 관련이 없으며 별개의 유전자 계열을 차지한다. DGAT1을 코딩하는 유전자에 지장이 있는 마우스는 식이-유도된 비만에 내성이 있으며 증가된 에너지 소비 및 활동을 가진다(문헌[Smith, S. J. et. al., 2000. Nat Genet 25: 87-90] 참조). Dgat1-/- 마우스는 유미미립의 흡수-후 방출 조절장애를 나타내고 장 세포에 지질이 축적된다(문헌[Buhman, K. K. et.al. 2002. J. Biol. Chem. 277: 25474-25479] 참조). 이들 마우스에서 관찰된 대사적으로 유리한 표현형은 장에서의 DGAT1 발현의 손실에 의해 유도되는 것으로 제안된다(문헌[Lee, B., et.al. 2010. J. Lipid Res. 51: 1770-1780] 참조). 중요하게는, 암컷 Dgat1-/- 마우스에서의 수유 결함에도 불구하고, 이들 동물은 TG 합성 능력을 유지하며, 이는, 추가적인 DGAT 효소의 존재를 암시한다. 이러한 관찰 및 곰팡이 모르티에렐라 람마니아나(Mortierella rammaniana)로부터의 제 2 DGAT의 단리는 DGAT2의 동정 및 특성분석을 야기하였다(문헌[Yen, C. L. et.al. 2008. J. Lipid Res. 49: 2283-2301] 참조).
DGAT2는 간 및 지방 저장소에서 고도로 발현되며, DGAT1과 달리 DAG에 대해 절묘한 기질 특이성을 나타낸다(상기 문헌[Yen, C.L., 2008] 참조). 설치류에서의 DGAT2 유전자의 결실은 자궁내 성장 결함, 심각한 지질혈증, 피부 장벽 기능 손상 및 출생 후 조기 사망을 제공한다(문헌[Stone, S. J. et.al. 2004. J. Biol. Chem. 279: 11767-11776] 참조). DGAT2의 손실로 인한 치사율로 인해, DGAT2의 생리적 역할에 대한 우리의 이해의 상당부분은 대사 질환의 설치류 모델에서 안티센스 올리고뉴클레오타이드(ASO)로 수행된 연구로부터 비롯된다. 이러한 설정에서, 간 DGAT2의 억제는 혈장 지단백질 프로파일의 개선(총 콜레스테롤 및 TG 감소) 및 간 지질 부담의 감소(이는, 인슐린 민감성 개선 및 전신 글루코스 조절을 수반함)를 제공하였다(문헌[Liu, Y. et.al. 2008. Biochim. Biophys. Acta 1781: 97-104]; 문헌[Choi, C. S. et.al. 2007. J. Biol. Chem. 282: 22678-22688]; 및 문헌[Yu, X. X. et.al. 2005. Hepatology 42: 362-371] 참조). 이러한 관찰의 기초가 되는 분자 메커니즘은 완전히 밝혀지지 않았지만, DGAT2의 억제가 지방신생에 관련된 단백질(스테롤 조절 요소-결합 단백질 1c(SREBP1c) 및 스테아로일 CoA-불포화효소 1(SCD1) 포함)을 코딩하는 다수의 유전자의 발현을 하향-조절한다는 것은 자명하다(상기 문헌[Choi, 2007]; 및 상기 문헌[Yu, 2005] 참조). 이와 동시에, 카르니틴 팔미토일 전달효소 1(CPT1)과 같은 유전자의 발현 증가에 의해 입증되는 바와 같이(상기 문헌[Choi, 2007] 참조), 산화 경로가 유도된다. 이러한 변화의 최종 결과는 간 DAG 및 TG 지질의 수준을 감소시켜 간에서 인슐린 반응성 향상을 야기하는 것일 수 있다. 또한, DGAT2 억제는 간 VLDL TG 분비를 억제하고 순환 콜레스테롤 수치를 감소시킨다. 마지막으로, 혈장 아포지단백 B(APOB) 수준은 아마도, 새로 합성된 APOB 단백질의 지질화를 위한 TG 공급 감소로 인해 억제되었다(상기 문헌[Liu, 2008]; 및 상기 문헌[Yu, 2005] 참조). 혈당 조절과 혈장 콜레스테롤 프로파일 모두에 대한 DGAT2 억제의 유익한 효과는, 이러한 표적이 대사 질환 치료에 유용할 수 있음을 암시한다(상기 문헌[Choi, 2007] 참조). 또한, DGAT2 활성의 억제가 간 지질 축적을 감소시킨다는 관찰은 상기 효소의 억제제가 NASH 치료에 유용할 수 있음을 암시한다.
상기 관점에서, (S)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라하이드로퓨란-3-일)피리미딘-5-카복스아마이드(DGAT2 억제제) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 조합물을 함유하고, 동일한 또는 별도의 조성물 중에 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라하이드로스파이로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산(ACCI 억제제) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제(예컨대, 경구 약제)의 필요성이 존재한다. 본원에 기술된 특정 조합은 기존의 필요성을 충족시킨다.
본 발명은, 각각 치료 효과량으로 존재하는, 적어도 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라하이드로스파이로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 조합된 (S)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라하이드로퓨란-3-일)피리미딘-5-카복스아마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 부형제와의 혼합물로 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한, (S)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라하이드로퓨란-3-일)피리미딘-5-카복스아마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라하이드로스파이로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 부형제와의 혼합물로 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 지방간, 비알코올성 지방간 질환, 비알코올성 지방간염, 간 섬유증을 동반한 비알코올성 지방간염, 간경변을 동반한 비알코올성 지방간염, 및 간경변 및 간세포 암종 또는 대사-관련 질환을 동반한 비알코올성 지방간염으로부터 선택된 질환 또는 증상의 치료 방법에 관한 것이며, 상기 방법은, 치료 효과량의 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라하이드로스파이로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 조합된 치료 효과량의 (S)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라하이드로퓨란-3-일)피리미딘-5-카복스아마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한, 인간에서 비알코올성 지방간 질환 또는 비알코올성 지방간염 등급 채점 시스템의 중증도에서의 적어도 1 포인트의 감소, 비알코올성 지방간염 활성의 혈청 지표 수준의 감소, 비알코올성 지방간염 질환 활성의 감소 또는 비알코올성 지방간염의 의학적 결과에서의 감소를 위한 방법에 관한 것이며, 상기 방법은, 적어도 치료 효과량의 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라하이드로스파이로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 조합된 치료 효과량의 (S)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라하이드로퓨란-3-일)피리미딘-5-카복스아마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을, 상기 감소를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한, 인간에서 지방간, 비알코올성 지방간 질환, 비알코올성 지방간염, 간 섬유증을 동반한 비알코올성 지방간염, 간경변을 동반한 비알코올성 지방간염, 또는 간경변 및 간세포 암종을 동반한 비알코올성 지방간염의 치료 방법에 관한 것이며, 상기 방법은, 치료 효과량의 제 1 및 제 2 조성물 및 임의적으로 제 3 조성물을 상기 치료를 필요로 하는 인간에게 투여하는 단계를 포함하고, 이때
i. 상기 제 1 조성물은 (S)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라하이드로퓨란-3-일)피리미딘-5-카복스아마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하고;
ii. 상기 제 2 조성물은 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라하이드로스파이로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하고;
iii. 상기 제 3 조성물은 항염증제, 항당뇨병제, 항섬유증제, 항지방증제, 콜레스테롤/지질 조절제, 및 항당뇨병제, 및 약학적으로 허용가능한 부형제로 이루어진 군으로부터 선택된 약학 제제를 포함한다.
본 발명은 또한, 인간에서 지방간, 비알코올성 지방간 질환, 비알코올성 지방간염, 간 섬유증을 동반한 비알코올성 지방간염, 간경변을 동반한 비알코올성 지방간염, 또는 간경변 및 간세포 암종을 동반한 비알코올성 지방간염의 치료 방법에 관한 것이며, 상기 방법은, 치료 효과량의 2개의 별도의 약학 조성물을 상기 치료를 필요로 하는 인간에게 투여하는 단계를 포함하고, 이때 상기 약학 조성물은,
i. 제 1 조성물(이는, 치료 효과량으로 존재하는 (S)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라하이드로퓨란-3-일)피리미딘-5-카복스아마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 부형제와의 혼합물로 포함함);
ii. 제 2 조성물(이는, 치료 효과량으로 존재하는 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라하이드로스파이로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 부형제와의 혼합물로 포함함); 및 임의적으로
iii. 제 3 조성물(이는, GLP-1R 작용제, KHK 억제제, 및 FXR 작용제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 추가적 약학 제제, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함함)
을 포함한다.
본 발명은 또한, 심부전, 울혈성 심부전, 관상 동맥성 심장 질환, 말초 혈관 질환, 신혈관 질환, 폐동맥 고혈압, 맥관염, 급성 관상 동맥 증후군 및 심혈관계 위험의 변형의 치료 방법에 관한 것이며, 상기 방법은, 적어도 치료 효과량의 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라하이드로스파이로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 조합된 치료 효과량의 (S)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라하이드로퓨란-3-일)피리미딘-5-카복스아마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을, 상기 치료를 필요로 하는 인간에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한, 비만증, 유형 I 당뇨병, 유형 II 당뇨병, 특발성 유형 I 당뇨병(유형 Ib), 성인 잠복성 자가면역 당뇨병(LADA), 조기-발병 유형 2 당뇨병(EOD), 소아-발병 비정형 당뇨병(YOAD), 청소년 성숙기 발병 당뇨병(MODY), 영양실조-관련 당뇨병, 임신성 당뇨병, 관상 동맥성 심장 질환, 허혈성 뇌졸중, 혈관형성술 후 재협착증, 말초 혈관 질환, 간헐성 파행증, 심근 경색, 이상지질혈증, 식후 지방혈증, 내당능 장애(IGT)의 증상, 공복 혈당 장애의 증상, 대사성 산증, 케톤증, 관절염, 당뇨병성 망막증, 황반 변성, 백내장, 당뇨병성 신장병증, 사구체 경화증, 만성 신부전, 당뇨병성 신경병증, 대사 증후군, X 증후군, 고혈당증, 고인슐린혈증, 고중성지질혈증, 인슐린 내성, 글루코스 대사 장애, 피부 및 결합 조직 장애, 족부 궤양 및 궤양성 대장염, 내피 기능장애 및 혈관 탄성도 장애, 고-아포 B 지질단백혈증, 및 단풍당밀뇨병의 치료 방법에 관한 것이며, 상기 방법은, 적어도 치료 효과량의 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라하이드로스파이로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 조합된 치료 효과량의 (S)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라하이드로퓨란-3-일)피리미딘-5-카복스아마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을, 상기 치료를 필요로 하는 인간에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한, 간세포 암종, 신장 투명 세포 암종, 두경부 편평 상피 세포 암종, 직장 결장 선암종, 중피종, 위 선암, 부신 피질 암종, 신장 유두형 세포 암종, 자궁경부 및 자궁경내 암종, 요로 상피세포 암종, 폐 선암의 치료 방법에 관한 것이며, 상기 방법은, 적어도 치료 효과량의 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라하이드로스파이로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 조합된 치료 효과량의 (S)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라하이드로퓨란-3-일)피리미딘-5-카복스아마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을, 상기 치료를 필요로 하는 인간에게 투여하는 단계를 포함한다.
전술된 전반적인 설명 및 하기 상세한 설명 둘 다는 단지 예시적이고 설명적인 것이며, 청구되는 바와 같은 본 발명을 제한하는 것이 아님을 이해해야 한다.
도 1은, DGAT2i 화합물의 실시예 1의 결정질 형태 1을 나타내는 특징적인 x-선 분말 회절 패턴(수직 축: 강도 (CPS); 수평 축: 2θ (각도))이다.
도 2는, DGAT2i 화합물의 실시예 1의 결정질 형태 2를 나타내는 특징적인 x-선 분말 회절 패턴(수직 축: 강도 (CPS); 수평 축: 2θ (각도))이다.
도 3은, Cu 복사선 공급원을 구비한 브루커(Bruker) AXS D4 인데버(Endeavor) 회절계 상에서 수행된 화합물 A의 형태 1의 예시적 PXRD 패턴을 도시하는 것이이다.
도 4는, FT-IR 벤치에 부착된 니콜렛(Nicolet) NXR FT-라만 악세사리를 사용하여 수집된 화합물 A의 형태 1의 예시적 라만 스펙트럼을 도시하는 것이다.
도 5는, 브루커-바이오스핀 어밴스(Bruker-BioSpin Avance) III 500 MHz(1H 주파수) NMR 분광계 내에 배치된 브루커-바이오스핀 CPMAS 프로브 상에서 수행된 화합물 A의 형태 1의 예시적 13C ssNMR 패턴을 도시하는 것이다.
도 6은, Cu 복사선 공급원을 구비한 브루커 AXS D4 인데버 회절계 상에서 수행된 화합물 A의 형태 2의 예시적 PXRD 패턴을 도시하는 것이다.
도 7은, NXR FT-라만 악세사리를 사용하여 수집된 화합물 A의 형태 2의 예시적 라만 스펙트럼을 도시하는 것이다.
도 8은, 브루커-바이오스핀 어밴스 III 500 MHz(1H 주파수) NMR 분광계 내에 배치된 브루커-바이오스핀 CPMAS 프로브 상에서 수행된 화합물 A의 형태 2의 예시적 13C ssNMR 패턴을 도시하는 것이다.
도 9는, 화합물 A의 형태 2의 예시적 단일 결정 구조를 도시하는 것이다.
도 10은, 급식 상태에서 측정시, 서구식 식이(Western diet) 급식 스프라그-돌리 래트(Sprague Dawley rat)의 혈장 트라이글리세라이드 수준에 대한, 화합물 A 및 화합물 D를 단일요법으로서 및 조합으로 경구 투여한 효과를 요약한 것이다.
도 11은, 공복 상태에서 측정시, 서구식 식이 급식 스프라그-돌리 래트의 혈장 트라이글리세라이드 수준에 대한, 화합물 A 및 화합물 D를 단일요법으로서 및 조합으로 경구 투여한 효과를 요약한 것이다.
도 12는, 서구식 식이 급식 래트에서의 핵 국소화에 대한, 화합물 A 및 화합물 D을 단일요법으로서 및 SREBP-1과의 조합으로서 투여한 효과를 요약한 것이다.
도 13은, 서구식 식이 급식 래트에서의 간 지방형성 유전자 발현, 특히 아세틸-CoA 카복실라제(ACC1)에 대한, 화합물 A 및 화합물 D를 단일요법으로서 및 조합으로 투여한 효과를 요약한 것이다.
도 14는, 서구식 식이 급식 래트에서의 간 지방형성 유전자 발현, 특히 지방산 합성효소(FASN)에 대한, 화합물 A 및 화합물 D를 단일요법으로서 및 조합으로 투여한 효과를 요약한 것이다.
도 15는, 서구식 식이 급식 래트에서의 간 지방형성 유전자 발현, 특히 스테롤-CoA 불포화효소(SCD1)에 대한, 화합물 A 및 화합물 D를 단일요법으로서 및 조합으로 투여한 효과를 요약한 것이다.
도 16은, 서구식 식이 급식 래트에서의 간 지방형성 유전자 발현, 특히 스테롤 조절 요소-결합 단백질 1c(SREBP-1c)에 대한, 화합물 A 및 화합물 D를 단일요법으로서 및 조합으로 투여한 효과를 요약한 것이다.
도 17은, 서구식 식이 급식 래트에서의 간 지방형성 유전자 발현, 특히 전단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 유형 9(PCSK9)에 대한, 화합물 A 및 화합물 D를 단일요법으로서 및 조합으로 투여한 효과를 요약한 것이다.
도 18은, 서구식 식이 급식 스프라그-돌리 래트에서의 간 트라이글리세라이드 수준에 대한, 화합물 A 및 화합물 D를 단일요법으로서 및 조합으로 경구 투여한 효과를 요약한 것이다.
도 19는, 콜린-결핍 및 고 지방 식이(CDAHFD) 급식 수컷 위스타 한(Wistar Hann) 래트에서의 간 탄력성, 간 염증 표지자 및 섬유증에 대한, 화합물 A 및 화합물 D를 단일요법으로서 및 조합으로 경구 투여한 효과를 요약한 것이다.
도 20은, CDAHFD 급식 수컷 위스타 한 래트에서의 간 알파 평활근 액틴(αSMA) 면역조직화학, 근섬유아세포 활성화의 표지자 및 섬유조직성장에 대한, 화합물 A 및 화합물 D를 단일요법으로서 및 조합으로 경구 투여한 효과를 요약한 것이다.
도 21은, CDAHFD 급식 수컷 위스타 한 래트에서의 간 피코시리우스 레드(Picosirius red) 염색에 대한, 화합물 A 및 화합물 D를 단일요법으로서 및 조합으로 경구 투여한 효과를 요약한 것이다.
도 22는, CDAHFD 급식 수컷 위스타 한 래트에서의 간 알파 평활근 액틴(αSMA) 유전자 발현에 대한, 화합물 A 및 화합물 D를 단일요법으로서 및 조합으로 경구 투여한 효과를 요약한 것이다.
도 23은, CDAHFD 급식 수컷 위스타 한 래트에서의 간 콜라겐 1A1 유전자 발현에 대한, 화합물 A 및 화합물 D를 단일요법으로서 및 조합으로 경구 투여한 효과를 요약한 것이다.
도 24는, CDAHFD 급식 수컷 위스타 한 래트에서의 이온화된 칼슘-결합 적응기(dapter) 분자 1 염색에 대한, 화합물 A 및 화합물 D를 단일요법으로서 및 조합으로 경구 투여한 효과를 요약한 것이다.
본 발명은, 본 발명의 예시적 실시양태의 하기 상세한 설명 및 이에 포함된 예를 참조하여 더 용이하게 이해될 수 있다.
본 발명은, 물론 변할 수 있는 특정 합성 제법에 제한되지 않는다. 또한, 본원에 사용된 용어는 단지 특정 실시양태를 기술하기 위한 것이며, 제한적인 것으로 의도되지 않는다. 본원 명세서 및 후술되는 청구범위에서, 하기 의미를 갖도록 정의되는 다수의 용어를 참조할 것이다.
본원 명세서에서, 단수는 하나 이상을 의미할 수 있다. 본원 청구범위에서, 용어 "포함하는"과 관련되어 사용될 때, 단수 용어는 하나 이상을 의미할 수 있다. 본원에서 "또다른"은 적어도 제 2 또는 그 이상을 의미할 수 있다.
용어 "약"은, 이것이 지칭하는 공칭값의 ±10%, 하나의 실시양태에서, ±5%, 또다른 실시양태에서, ±2%의 근사값을 나타내는 상대적 용어를 지칭한다. 본 발명의 분야에서, 상기 근사값의 수준은, 상기 값이 협소한 범위를 필요로 하도록 구체적으로 언급되지 않는 한 적절하다.
본원에서 용어 "화합물"은, 임의의 약학적으로 허용가능한 유도체 또는 변형, 예를 들어 형태 이성질체(예컨대, 시스 및 트랜스 이성질체) 및 모든 광학 이성질체(예컨대, 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체), 라세미체, 상기 이성질체들의 부분입체 이성질체 및 다른 혼합물뿐만 아니라, 용매화물, 수화물, 동형체(isomorph), 다형체, 호변 이성질체, 에스터, 염 형태 및 전구약물을 포함한다. 용어 "전구약물"은, 투여 후 일부 화학적 또는 물리적 과정을 통해 생체내에 약물을 방출하는 약물 전구체를 지칭한다(예를 들면, 생리학적 pH에 도입되거나 효소 작용을 통한 전구 약물은 목적하는 약물 형태로 전환됨). 예시적인 전구 약물은 분할시 대응 자유 산을 방출하고, 본 발명의 화합물의 이러한 가수분해가능 에스터-형성 잔기는, 비제한적으로, 카복실 잔기를 갖는 것을 포함하며, 이때 자유 수소는 4 내지 9개의 탄소 원자를 갖는 (C1-C4)알킬, (C2-C7)알칸오일옥시메틸, 1-(알칸오일옥시)에틸, 5 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 1-메틸-1-(알칸오일옥시)-에틸, 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시카보닐옥시메틸, 4 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 1-(알콕시카보닐옥시)에틸, 5 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 1-메틸-1-(알콕시카보닐옥시)에틸, 3 내지 9개의 탄소 원자를 갖는 N-(알콕시카보닐)아미노메틸, 4 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 1-(N-(알콕시카보닐)아미노)에틸, 3-프탈리딜, 4-크로토노락톤일, γ-부티로락톤-4-일, 다이-N,N-(C1-C2)알킬아미노(C2-C3)알킬(예컨대, β-다이메틸아미노에틸), 카바모일-(C1-C2)알킬, N,N-다이(C1-C2)알킬카바모일-(C1-C2)알킬 및 피페리디노-, 피롤리디노- 또는 모르폴리노(C2-C3)알킬로 대체된다.
본원에서 화살촉 "
Figure pct00001
" 또는 파선 "
Figure pct00002
"은, 또다른 기에 대한 치환기의 부착 지점을 나타낸다.
용어 "환자"는, 온혈 동물, 예컨대 기니피그, 마우스, 래트, 게빌루스쥐, 고양이, 토끼, 개, 소, 염소, 양, 말, 원숭이, 침팬지 및 인간을 지칭한다. "포유동물"이 환자이다.
"약학적으로 허용가능한"은, 성분 또는 조성물이, 제형을 구성하는 다른 구성요소 및/또는 상기 제형으로 치료될 포유동물과 화학적 및/또는 독성학적으로 반드시 상용성이어야 함을 의미한다.
본원에서 하기 용어는 약학 제제의 투여에 대한 일반적 의미를 가진다: QD는 1일 1회를 의미하고, BID는 1일 2회를 의미한다.
본원에서 용어 "반응-비활성 용매" 및 "비활성 용매"는, 목적 생성물의 수율에 해로운 영향을 주는 방식으로 출발 물질, 시약, 중간체 또는 생성물과 반응하지 않는 용매 또는 이의 혼합물을 지칭한다.
본원에서 용어 "선택성" 또는 "선택적"은, 제 2 분석에서의 동일 화합물의 효과에 비해, 제 1 분석에서의 화합물의 효과가 더 큼을 지칭한다. 예를 들어, "소화관(gut) 선택적" 화합물에서, 제 1 분석은 장내 화합물의 반감기에 대한 것이고, 제 2 분석은 간내 화합물의 반감기에 대한 것이다.
"치료 효과량"은, 본원에 기술된 특정 질환, 증상 또는 장애를 치료하는, (S)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라하이드로퓨란-3-일)피리미딘-5-카복스아마이드(화합물 D) 및 임의적으로 소정량의 또다른 화합물(들)과 조합된 소정량의 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라하이드로스파이로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산(화합물 A)의 양을 의미한다.
4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라하이드로스파이로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산은 선택적 ACC 억제제이며, 미국 특허 제 8,859,577 호(이는, 국제 특허 출원 제 PCT/IB2011/054119 호의 미국내 진입 단계임)의 실시예 9에서 자유 산으로서 제조되었으며, 상기 특허 전체를 모든 목적을 위해 본원에 참고로 인용한다. 상기 화합물의 결정질 형태는 국제 특허 출원 제 PCT/IB2018/058966 호(2019년 5월 31일자로 국제 특허 출원 공개 제 2019/102311 호서 공개됨)에 기술되어 있다.
(S)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라하이드로퓨란-3-일)피리미딘-5-카복스아마이드는 DGAT2 억제제이며, 미국 특허 출원 공개 제 2018-0051012 A1 호의 실시예 1이고, 상기 출원 전체를 모든 목적을 위해 본원에 참고로 인용한다.
본원에서 용어 "치료하는", "치료하다" 또는 "치료"는, 방지(즉, 예방); 완화(palliative) 치료(즉, 환자의 질환(또는 증상) 또는 상기 질환(또는 증상)과 관련된 임의의 조직 손상의 발달을 완화, 경감, 또는 늦춤); 및 전환(치료가 개시될 때, 환자의 질환(또는 증상)이 경감될 뿐만 아니라 이어서 상기 질환(또는 증상)과 관련된 임의의 조직 손상이 더 양호한 상태에 놓이는 경우)을 포함한다. 후자는, 예를 들어, 비제한적으로, 하기 중 임의의 하나 이상으로부터 발생할 수 있다: NASH 해소 입증 및/또는 간 생검에 기초한 섬유증 점수의 개선; 간경변, 간세포 암종, 및/또는 다른 간 관련 결과에 대한 진행의 발병률 저하; 혈청 수준 또는 비알코올성 지방간염 활성의 지시자에 기초한 영상의 감소 또는 개선; 비알코올성 지방간염 질환 활성의 감소 또는 개선; 또는 비알코올성 지방간염의 의학적 결과에서의 감소.
ACC 억제제의 투여는 간 TG를 낮추는 긍정적인 효과와 잠재적으로 NASH 치료에 대한 다른 유익한 효과를 가질 수 있는 것으로 보이다. 순환 TG 수준의 증가는 간 ACC 억제의 기계론적인 결과인 것으로 보고되었지만(상기 문헌[Kim et al, 2017] 참조), DNL을 부분적으로만 억제하는 ACC 억제제의 투여량은 순환 TG를 증가시키지 않을 수 있다(문헌[Bergman et al., (2018) J. of Hepatology, Volume 68, S582] 참조). 국제 특허 출원 공개 제 WO2016/112305 호는, ACC 억제제를 단독으로 또는 하나 이상의 추가적인 치료제와 함께 사용하여 비알코올성 지방간 질환의 중증도 또는 진행을 치료, 안정화 또는 감소시키는 방법을 제공한다.
약학적으로 허용가능한 염으로서 임의적으로 투여된 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라하이드로스파이로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산의 투여가, 인간 대상체에서 관찰된 바와 같이, 서구식 식이 급식 스프라그-돌리 래트에서 순환 TB(일반적으로, 혈장으로부터 측정됨)를 증가시킬 가능성을 가짐이 발견되었다.
본 발명의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 함유할 수 있고, 이에 따라 상이한 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 본 발명의 화합물의 모든 입체 이성질체 형태뿐만 아니라 이의 혼합물(예컨대, 라세미 혼합물)도 본 발명의 일부이다. 또한, 본 발명은 모든 기하 이성질체 및 위치 이성질체를 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물이 이중결합 또는 융합된 고리를 혼입하는 경우, 시스- 및 트랜스-형태 둘 다뿐만 아니라 혼합물도 본 발명의 범주에 포함된다.
본 발명의 키랄 화합물(및 이의 키랄 전구체)은 크로마토그래피, 전형적으로는 고압 액체 크로마토그래피(HPLC) 또는 초임계 유체 크로마토그래피(SFC)를 사용하고, 비대칭 고정 상 및 탄화수소(전형적으로, 헵탄 또는 헥산)로 이루어진 이동 상(0 내지 50%, 전형적으로는 2 내지 20%의 이소프로판올 및 0 내지 5%, 전형적으로는 0.1%의 다이에틸아민(DEA) 또는 이소프로필아민 함유)을 사용하는 수지 상에서 거울상 이성질체-풍부 형태로 수득될 수 있다. 용리액을 농축시켜, 상기 거울상 이성질체-풍부 혼합물이 수득된다.
부분입체 이성질체 혼합물은 당업자에게 널리 공지되어 있는 방법(예컨대, 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화)에 의해 이의 물리화학적 차이를 기반으로 하여 이의 개별적인 부분입체 이성질체로 분리될 수 있다. 거울상 이성질체는, 거울상 이성질체 혼합물을 적절한 광학 활성 화합물(예를 들면, 키랄 보조제, 예컨대 키랄 알콜 또는 모셔(Mosher) 산 클로라이드)과의 반응에 의해 부분입체 이성질체 혼합물로 전환시키고 부분입체 이성질체들을 분리하고 개별적인 부분입체 이성질체를 상응하는 순수한 거울상 이성질체로 전환(가수분해)시킴으로써 분리될 수 있다. 또한, 거울상 이성질체는 키랄 HPLC 칼럼을 사용함으로써 분리될 수 있다. 다르게는, 특정 입체 이성질체는 광학 활성 출발 물질을 사용하여, 광학 활성 시약, 기질, 촉매 또는 용매를 사용한 비대칭 합성에 의해, 또는 하나의 입체 이성질체를 비대칭 전환에 의해 다른 이성질체로 전환시킴으로써 합성될 수 있다.
본 발명의 화합물이 2개 이상의 입체 중심(stereogenic center)을 보유하고, 절대적 또는 상대적 입체화학이 명칭으로 제시되는 경우, 지시되는 R 및 S는 각각, 각각의 분자에 대한 각각의 입체 중심을 각각의 분자에 대한 통상적인 IUPAC 번호 체계에 따라 오름차순(1, 2, 3 등)으로 지칭한다. 본 발명의 화합물이 하나 이상의 입체 중심을 갖고, 입체화학이 명칭 또는 구조로 제시되는 경우, 상기 명칭 또는 구조는 라세미 형태를 비롯한 화합물의 모든 형태를 포괄하는 것으로 의도된다.
또한, 본 발명의 중간체 및 화합물은 상이한 호변 이성질체 형태로 존재할 수 있고, 모든 이러한 형태는 본 발명의 범주 내에 포함된다. 용어 "호변 이성질체" 또는 "호변 이성질체 형태"는, 저 에너지 장벽을 통해 상호전환가능한 상이한 에너지의 구조 이성질체를 지칭한다. 예를 들어, 양성자 호변 이성질체(양성자 호변 이성질체로도 지칭됨)는 양성자의 이동을 통한 상호전환, 예컨대 케토-엔올 및 이민-엔아민 이성질체화를 포함한다.
원자가 호변 이성질체는 결합 전자들 중 일부의 재구성에 의한 상호전환을 포함한다.
하나 초과의 유형의 이성질체화를 나타내는 화합물을 비롯한 본 발명의 화합물의 모든 입체 이성질체, 기하 이성질체 및 호변 이성질체 형태, 및 이들 중 하나 이상의 혼합물은 본 발명에서 청구되는 화합물에 범주에 포함된다. 또한, 상대이온이 광학적으로 활성인 산 부가 염 또는 염기 부가 염(예컨대, D-락테이트 또는 L-리신), 또는 라세미체(예컨대, DL-타르타레이트 또는 DL-아르기닌)도 포함된다.
본 발명은, 본 발명의 화합물의 모든 약학적으로 허용가능한 동위원소-표지된 화합물을 포함하며, 이때 하나 이상의 원자는, 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와는 다른 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 원자로 대체된다.
본 발명의 화합물에 포함되기에 적합한 동위원소의 예는 수소 동위원소, 예컨대 2H 및 3H; 탄소 동위원소, 예컨대 11C, 13C 및 14C; 염소 동위원소, 예컨대 36Cl; 불소 동위원소, 예컨대 18F; 요오드 동위원소, 예컨대 123I, 124I 및 125I; 질소 동위원소, 예컨대 13N 및 15N; 산소 동위원소, 예컨대 15O, 17O 및 18O; 인 동위원소, 예컨대 32P; 및 황 동위원소, 예컨대 35S를 포함한다.
특정 동위원소-표지된 본 발명의 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소를 포함하는 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 방사성 동위원소인 삼중수소(즉, 3H) 및 탄소-14(즉, 14C)가 이들의 혼입 용이성 및 검출 수단 용이성의 관점에서 상기 목적에 특히 유용하다.
중(heavy) 동위원소(예컨대, 이중수소, 즉 2H)에 의한 치환은, 더 큰 대사 안정성, 예를 들어 생체내 반감기 증가 또는 투여량 요건 감소로부터 기인하는 특정 치료 이점을 제공할 수 있고, 이에 따라 몇몇 상황에 바람직할 수 있다.
양전자 방출 동위원소(예컨대, 11C, 18F, 15O 및 13N)에 의한 치환은 기질 수용체 점유율를 검사하는 양전자 방출 단층촬영(PET) 연구에 적합할 수 있다.
본 발명의 동위원소-표지된 화합물은 일반적으로, 당업자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 하기 실시예 및 제조예에 기술되는 것과 유사한 방법에 의해, 원래 사용된 비-표지된 시약 대신 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용함으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 단리될 수 있고, 그 자체로, 또는 가능할 경우, 이의 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용될 수 있다. 용어 "염"은, 본 발명의 화합물의 무기 염 및 유기 염을 지칭한다. 이들 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 동일 반응계 내에서 제조될 수 있거나, 또는 화합물을 적합한 유기 또는 무기 산 또는 염기로 처리하여 이에 따라 형성되는 염을 단리함으로써 동일 반응계 내에서 제조될 수 있다. 전술된 본 발명의 염기 화합물의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염을 제조하기는데 사용되는 산은 비독성 산 부가 염(즉, 약리학적으로 허용가능한 음이온을 함유하는 염, 예컨대 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 나이트레이트, 설페이트, 바이설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 아세테이트, 락테이트, 시트레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 바이타르트레이트, 석시네이트, 말리에이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 사카레이트, 벤조에이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, 나프틸레이트, 메실레이트, 글루코헵토네이트, 락토바이오네이트, 라우릴설포네이트, 헥사플루오로포스페이트, 벤젠 설페이트, 토실레이트, 포메이트, 트라이플루오로아세테이트, 옥살레이트, 베실레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 말로네이트, 스테아레이트, 라우레이트, 말레이트, 보레이트, p-톨루엔설포네이트 및 파모에이트(즉 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트))을 형성하는 것이다.
또한, 본 발명은, 본 발명의 화합물의 염기 부가 염에 관한 것이다. 자연에서 산성인 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염기 염을 제조하는데 시약으로서 사용될 수 있는 화학적 염기는, 상기 화합물과 비독성 염기 염을 형성하는 것이다. 상기 비독성 염기 염은, 비제한적으로, 약리학적으로 허용가능한 양이온, 예컨대 알칼리 금속 양이온(예를 들어, 리튬, 칼륨 및 나트륨) 및 알칼리 토금속 양이온(예를 들어, 칼슘 및 마그네슘), 암모늄 또는 수용성 아민 부가 염(예를 들면, N-메틸글루카민(메글루민), 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 다이메틸아민, 트라이메틸아민, 트라이에틸아민, 에틸아민 및 저급 알칸올암모늄) 및 약학적으로 허용가능한 유기 아민의 기타 염기 염으로부터 유도되는 것을 포함한다. 예를 들어, 문헌[Berge, et al. J. Pharm. Sci. 66, 1-19 (1977)]을 참고한다.
본 발명의 특정 화합물은 하나 초과의 결정 형태(일반적으로 "다형체"로서 지칭됨)로 존재할 수 있다. 다형체는 다양한 조건 하에, 예를 들어 재결정화를 위한 상이한 용매 또는 상이한 용매 혼합물을 사용한 결정화; 상이한 온도에서의 결정화; 및/또는 결정화 동안 매우 고속 내지 매우 저속 냉각 범위의 다양한 냉각 방식에 의해 제조될 수 있다. 다형체는 또한, 본 발명의 화합물을 가열하거나 용융시킨 후, 점진적 또는 고속 냉각에 의해 수득될 수 있다. 다형체의 존재는 고체 프로브(probe) NMR 분광법, 적외선 분광법, 시차 주사 열량계법, 분말 X-선 회절 또는 기타 기술에 의해 결정될 수 있다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은, 각각 치료 효과량으로 존재하는, 적어도 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라하이드로스파이로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 조합된 (S)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라하이드로퓨란-3-일)피리미딘-5-카복스아마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 부형제와의 혼합물로 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 상기 조성물은 추가로, 항염증제, 항당뇨병제, 및 콜레스테롤/지질 조절제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 추가적 약학 제제를 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 조성물은 추가로, [(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일}-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥스-6-일]아세트산; 2-[(1R,3R,5S)-3-({5-사이클로프로필-3-[2-(트라이플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카복실산; 및 2-[(4-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 추가적 약학 제제를 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 (S)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라하이드로퓨란-3-일)피리미딘-5-카복스아마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 하기 구조의 결정질 고체로서 함유한다:
Figure pct00003
.
다른 실시양태에서, 상기 결정질 고체는 5.3±0.2, 7.7±0.2, 및 15.4±0.2의 2θ 값을 포함하는 분말 x-선 회절 패턴(CuKα 복사선, 1.54056 Å의 파장)을 가진다.
다른 실시양태에서, 상기 결정질 고체는 6.5±0.2, 9.3±0.2, 및 13.6±0.2의 2θ 값을 포함하는 분말 x-선 회절 패턴(CuKα 복사선, 1.54056 Å의 파장)을 가지다.
다른 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라하이드로스파이로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 하기 구조의 결정질 고체로서 함유한다:
Figure pct00004
.
다른 실시양태에서, 상기 결정질 고체는 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라하이드로스파이로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산의 2-아미노-2-(하이드록시메틸)프로판-1,3-다이올 염이다.
다른 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 추가로, [(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일}-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥스-6-일]아세트산; 2-[(1R,3R,5S)-3-({5-사이클로프로필-3-[2-(트라이플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카복실산; 및 2-[(4-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 추가적 약학 제제를 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 지방간, 비알코올성 지방간 질환, 비알코올성 지방간염, 간 섬유증을 동반한 비알코올성 지방간염, 간경변을 동반한 비알코올성 지방간염, 및 간경변 및 간세포 암종 또는 대사-관련 질환을 동반한 비알코올성 지방간염으로부터 선택된 질환 또는 증상의 치료 방법에 관한 것이며, 상기 방법은, 적어도 치료 효과량의 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라하이드로스파이로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 조합된 치료 효과량의 (S)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라하이드로퓨란-3-일)피리미딘-5-카복스아마이드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 질환 또는 증상은 지방간이다. 또다른 실시양태에서, 상기 질환 또는 증상은 비알코올성 지방간 질환이다. 또다른 실시양태에서, 상기 질환 또는 증상은 비알코올성 지방간염이다. 또다른 실시양태에서, 상기 질환 또는 증상은 간 섬유증을 동반한 비알코올성 지방간염이다. 또다른 실시양태에서, 상기 질환 또는 증상은 간경변을 동반한 비알코올성 지방간염이다. 또다른 실시양태에서, 상기 질환 또는 증상은 간경변 및 간세포 암종을 동반한 비알코올성 지방간염이다. 또다른 실시양태에서, 상기 질환 또는 증상은 간경변 및 대사-관련 질환을 동반한 비알코올성 지방간염이다.
다른 실시양태에서, 상기 방법은, 하나 이상의 다른 약학 제제를 포함하며, 이때 상기 제제는 아세틸-CoA 카복실라제(ACC) 억제제, 다이아실글리세롤 O-아실전달효소 1(DGAT-1) 억제제, 모노아실글리세롤 O-아실전달효소 억제제, 포스포다이에스터라제(PDE)-10 억제제, AMPK 활성제, 설폰일우레아, 메글리티나이드, α-아밀라아제 억제제, α-글루코사이드 가수분해효소 억제제, α-글루코사이드 가수분해효소 억제제, PPARγ 작용제, PPARα/γ 작용제, 바이구아나이드, 글루카곤-유사 펩타이드 1(GLP-1) 조절제, 리라글루타이드, 알비글루타이드, 엑세나타이드, 알비글루타이드, 릭시세나타이드, 둘라글루타이드, 세마글루타이드, 단백질 타이로신 포스파타아제-1B(PTP-1B) 억제제, SIRT-1 활성제, 다이펩타이딜 펩티다제 IV(DPP-IV) 억제제, 인슐린 분비촉진제, 지방산 산화 억제제, A2 길항제, c-jun 아미노-말단 키나아제(JNK) 억제제, 글루코키나아제 활성제(GKa), 인슐린, 인슐린 유사물질, 글루카곤 포스포릴라제 억제제, VPAC2 수용체 작용제, SGLT2 억제제, 글루카곤 수용체 조절제, GPR119 조절제, FGF21 유도체 또는 유사체, TGR5 수용체 조절제, GPBAR1 수용체 조절제, GPR40 작용제, GPR120 조절제, 고 친화성 니코틴산 수용체(HM74A) 활성제, SGLT1 억제제, 카르니틴 팔리토일 전달효소 억제제 또는 조절제, 프락토오스 1,6-다이포스파타아제 억제제, 알도오스 환원효소 억제제, 광질 코르티코이드 수용체 억제제, TORC2 억제제, CCR2 및/또는 CCR5 억제제, PKC 이소형 억제제(예컨대, PKCα, PKCβ, PKCγ), 지방산 합성효소 억제제, 세린 팔미토일 전달효소 억제제, GPR81, GPR39, GPR43, GPR41 또는 GPR105 조절제, Kv1.3 , 레티놀 결합 단백질 4, 글루코코르티코이드 수용체, 소마토스타틴 수용체, PDHK2 또는 PDHK4의 억제제 또는 조절제, MAP4K4 억제제, IL1베타를 비롯한 IL1 계열 조절제, HMG-CoA 환원효소 억제제, 스쿠알렌 합성효소 억제제, 피브레이트, 담즙산 격리제, ACAT 억제제, MTP 억제제, 지질산소화효소 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, PCSK9 조절제, 콜레스테릴 에스터 전달 단백질 억제제 및 RXR알파 조절제로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 실시양태에서, 상기 방법은 하나 이상의 다른 약학 제제를 포함하며, 이때 상기 제제는 시스테아민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 시스타민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 항산화제 화합물, 레시틴, 비타민 B 복합체, 담즙산 염 제제, 칸나비노이드-1(CB1) 수용체 길항제, 칸나비노이드-1(CB1) 수용체 역작용제, 퍼옥시좀 증식체-활성화된 수용체) 활성 조절제, 벤조티아제핀 또는 벤조티에핀 화합물, 단백질 타이로신 포스파타아제(PTPRU)를 억제하기 위한 RNA 안티센스 구조체, 헤테로원자-연결되고 치환된 피페리딘 및 이의 유도체, 스테아로일-조효소 알파 델타-9 불포화효소를 억제할 수 있는 아자사이클로펜탄 유도체, 아디포넥틴의 분비촉진제 또는 유도제 활성을 갖는 아실아마이드 화합물, 4급 암모늄 화합물, 글라티라머 아세테이트, 펜트락신 단백질, HMG-CoA 환원효소 억제제, n-아세틸 시스테인, 이소플라본 화합물, 마크롤라이드 항생제, 갈렉틴 억제제, 항체, 및 이들의 임의의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 실시양태에서, 상기 방법은 하나 이상의 다른 약학 제제를 포함하며, 이때 상기 제제는 [(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일}-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥스-6-일]아세트산; 2-[(1R,3R,5S)-3-({5-사이클로프로필-3-[2-(트라이플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카복실산; 및 2-[(4-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 인간에서 비알코올성 지방간 질환 또는 비알코올성 지방간염 등급 채점 시스템의 중증도에서의 적어도 1 포인트의 감소, 비알코올성 지방간염 활성의 혈청 지표 수준의 감소, 비알코올성 지방간염 질환 활성의 감소 또는 비알코올성 지방간염의 의학적 결과에서의 감소를 위한 방법에 관한 것이며, 상기 방법은, 적어도 치료 효과량의 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라하이드로스파이로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 조합된 치료 효과량의 (S)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라하이드로퓨란-3-일)피리미딘-5-카복스아마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을, 상기 감소를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 방법은 하나 이상의 다른 약학 제제를 포함하며, 이때 상기 제제는 [(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일}-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥스-6-일]아세트산; 2-[(1R,3R,5S)-3-({5-사이클로프로필-3-[2-(트라이플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카복실산; 및 2-[(4-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 인간에서 지방간, 비알코올성 지방간 질환, 비알코올성 지방간염, 간 섬유증을 동반한 비알코올성 지방간염, 간경변을 동반한 비알코올성 지방간염, 또는 간경변 및 간세포 암종을 동반한 비알코올성 지방간염의 치료 방법에 관한 것이며, 상기 방법은, 하기 조성물을 포함하는 치료 효과량의 2개의 별도의 약학 조성물을, 상기 치료를 필요로 하는 인간에게 투여하는 단계를 포함한다:
i. 제 1 조성물(이는, 치료 효과량으로 존재하는 (S)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라하이드로퓨란-3-일)피리미딘-5-카복스아마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 부형제와의 혼합물로 포함함);
ii. 제 2 조성물(이는, 치료 효과량으로 존재하는 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라하이드로스파이로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 부형제와의 혼합물로 포함함); 및 임의적으로
iii. 제 3 조성물(이는, 항염증제, 항당뇨병제, 항섬유증제, 항지방증제, 및 콜레스테롤/지질 조절제 및 항당뇨병제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 추가적 약학 제제, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함함).
다른 실시양태에서, 상기 제 1 조성물 및 상기 제 2 조성물은 동시에 투여된다. 또다른 실시양태에서, 상기 조성물은 상기 제 1 조성물, 상기 제 2 조성물, 및 상기 제 3 조성물을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 방법은 상기 제 3 조성물을 포함하며, 이때 상기 하나 이상의 다른 약학 제제는 [(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일}-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥스-6-일]아세트산; 2-[(1R,3R,5S)-3-({5-사이클로프로필-3-[2-(트라이플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카복실산; 및 2-[(4-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라하이드로스파이로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 조합된 (S)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라하이드로퓨란-3-일)피리미딘-5-카복스아마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약학적으로 허용가능한 부형제와의 혼합물로 약학 조성물 중에 치료 효과량으로 존재한다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 적어도 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라하이드로스파이로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 조합된 (S)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라하이드로퓨란-3-일)피리미딘-5-카복스아마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약학적으로 허용가능한 부형제와의 혼합물로 약학 조성물 중에 치료 효과량으로 존재한다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 상기 조성물은 추가로, GLP-1R 작용제, KHK 억제제, FXR 작용제, 항염증제, 항당뇨병제, 항섬유증제, 항지방증제, 및 콜레스테롤/지질 조절제로부터 선택된 하나 이상의 추가적 약학 제제를 포함한다.
또다른 실시양태에서, 상기 대사 또는 대사-관련 질환, 증상 또는 장애의 치료 방법은, 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라하이드로스파이로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 조합된 치료 효과량의 (S)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라하이드로퓨란-3-일)피리미딘-5-카복스아마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
또다른 실시양태에서, 상기 고지질혈증, 유형 I 당뇨병, 유형 II 당뇨병, 특발성 유형 I 당뇨병(유형 Ib), 성인 잠복성 자가면역 당뇨병(LADA), 조기-발병 유형 2 당뇨병(EOD), 소아-발병 비정형 당뇨병(YOAD), 청소년 성숙기 발병 당뇨병(MODY), 영양실조-관련 당뇨병, 임신성 당뇨병, 관상 동맥성 심장 질환, 허혈성 뇌졸중, 혈관형성술 후 재협착증, 말초 혈관 질환, 간헐성 파행증, 심근 경색(예컨대, 괴사 및 세포자멸사), 이상지질혈증, 식후 지방혈증, 내당능 장애(IGT)의 증상, 공복 혈당 장애의 증상, 대사성 산증, 케톤증, 관절염, 비만증, 골다공증, 고지질혈증, 울혈성 심부전, 좌심실 비대증, 말초 동맥 질환, 당뇨병성 망막증, 황반 변성, 백내장, 당뇨병성 신장병증, 사구체 경화증, 만성 신부전, 당뇨병성 신경병증, 대사 증후군, X 증후군, 월경전 증후군, 관상 동맥성 심장 질환, 협심증, 혈전증, 죽상 동맥 경화증, 심근 경색, 일과성 허혈 발작, 뇌졸중, 혈관 재협착증, 고혈당증, 고인슐린혈증, 고지질혈증, 고중성지질혈증, 인슐린 내성, 글루코스 대사 장애, 내당능 장애의 증상, 공복 혈당 장애의 증상, 비만증, 발기 부전, 피부 및 결합 조직 장애, 족부 궤양 및 궤양성 대장염, 내피 기능장애 및 혈관 탄성도 장애, 고-아포 B 지질단백혈증, 알츠하이머병, 정신분열증, 인식 장애, 염증성 장 질환, 궤양성 대장염, 크론병, 및 과민성 대장 증후군, 비-알코올성 지방간염(NASH), 비-알코올성 지방간 질환(NAFLD)으로 이루어진 군으로부터 선택된 증상의 치료 방법은, 치료 효과량의 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 치료 효과량의 화합물 D 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여를 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 대사 또는 대사-관련 질환, 증상 또는 장애의 치료 방법은, 하기 조성물을 포함하는 2개 이상의 별도의 약학 조성물을, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다:
(i) 제 1 조성물(이는, 약학적으로 허용가능한 부형제와의 혼합물로, 치료 효과량으로 존재하는 (S)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라하이드로퓨란-3-일)피리미딘-5-카복스아마이드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함함);
(ii) 제 2 조성물(이는, 약학적으로 허용가능한 부형제와의 혼합물로, 치료 효과량으로 존재하는 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라하이드로스파이로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함함); 및 임의적으로
(iii) 제 3 조성물(이는, GLP-1R 작용제, KHK 억제제, FXR 작용제, 항염증제, 항당뇨병제, 항섬유증제, 항지방증제, 및 콜레스테롤/지질 조절제 및 항당뇨병제, 및 약학적으로 허용가능한 부형제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 추가적 약학 제제를 포함함).
또다른 실시양태에서, 본 발명의 방법은, 상기 제 1 조성물, 상기 제 2 조성물, 및 상기 제 3 조성물이 동시에 투여될 때 수행된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명의 방법은, 상기 제 1 조성물, 상기 제 2 조성물, 및 상기 제 3 조성물이 순차적으로 및 임의의 순서로 투여될 때 수행된다.
하나의 실시양태에서, 상기 3개의 제제가 투여되는 경우, 상기 제 1 제제 및 상기 제 2 제제는 동시에 투여되고, 상기 제 3 제제는 순차적으로 투여된다. 또다른 실시양태에서, 상기 3개의 개별적 제제는 순차적으로 및 임의의 순서로 투여된다.
하나의 실시양태에서, 상기 3개의 제제가 투여되는 경우, 상기 제 3 제제는 GLP-1R 작용제를 포함한다. GLP-1R 작용제인 2-[(4-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산 또는 이의 약학적 염[예컨대, 이의 2-아미노-2-(하이드록시메틸)프로판-1,3-다이올 염(이의 트리스 염으로도 공지됨)]뿐만 아니라 다른 GLP-1R 작용제 및 이들 화합물의 제조 방법은 미국 특허 제 10,208,019 호에 기술되어 잇으며, 상기 특허의 내용 전체를 모든 목적을 위해 본원에 참고로 인용한다.
특정 실시양태에서, 상기 GLP-1R 작용제는 리라글루타이드, 알비글루타이드, 엑세나타이드, 알비글루타이드, 릭시세나타이드, 둘라글루타이드, 세마글루타이드, HM15211, LY3298176, Me다이-0382, NN-9924, TTP-054, TTP-273, 에페글레나타이드(이들은 국제 특허 출원 공개 제 WO2018/109607 호에 기술됨), 및 DIAST-X2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
GLP-1은, 음식 섭취에 대한 반응으로 장의 L-세포에 의해 분비되는 30개의 아미노산 길이의 인크레틴 호르몬이다. GLP-1은 생리적 및 글루코스-의존적 방식으로 인슐린 분비를 자극하고, 글루카곤 분비를 감소시키고, 위 배출을 억제하고, 식욕을 감소시키고, 베타-세포의 증식을 자극하는 것으로 나타났다. 비-임상 실험에서, GLP-1은 글루코스-의존성 인슐린 분비에 중요한 유전자의 전사를 자극하고 베타-세포 신생을 촉진함으로써 지속적 베타-세포 능력을 촉진한다(문헌[Meier, et al. Biodrugs. 2003; 17 (2): 93-102] 참조).
건강한 개인에서 GLP-1은 췌장에 의한 포도당 의존성 인슐린 분비를 자극하여 말초에서의 글루코스 흡수를 증가시킴으로써 식후 혈당 수치를 조절하는 중요한 역할을 한다. GLP-1은 또한 글루카곤 분비를 억제하여, 간 글루코스 생성을 감소시킨다. 또한, GLP-1은 위 배출을 지연시키고, 소장 운동성을 늦추어 음식 흡수를 지연시킨다. T2DM 환자에서, GLP-1의 정상적인 식후 상승은 없거나 감소한다(문헌[Vilsboll T, et al. Diabetes. 2001. 50; 609-613] 참조).
문헌[Holst (Physiol. Rev. 2007, 87, 1409)] 및 문헌[Meier (Nat. Rev. Endocrinol. 2012, 8, 728)]은, GLP-1 수용체 작용제(예컨대, GLP-1, 리라글루타이드 및 엑센딘-4)가, 주요 공복 및 식후 글루코스(FPG 및 PPG)을 감소시켜 환자(예컨대, T2DM 환자)에서 혈당 조절을 개선하는 하기 3가지 약리학적 활동을 가짐을 기술하고 있다: (i) 글루코스-의존성 인슐린 분비 증가(개선된 제 1 단계 및 제 2 단계), (ii) 고혈당 조건 하의 글루카곤 억제 활성, (iii) 위 배출 속도 지연으로 인한 식사-유래 글루코스의 흡수 지연.
또다른 실시양태에서, 상기 3개의 제제가 투여되는 경우, 상기 제 3 제제는 KHK 억제제를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 KHK 억제제는 [(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일}-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥스-6-일]아세트산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. [(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일}-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥스-6-일]아세트산(이의 결정질 자유 산 형태 포함)은 케토헥소키나아제 억제제이고, 미국 특허 제 9,809,579 호의 실시예 4에 기술되어 있으며, 상기 특허의 내용 전체를 모든 목적을 위해 본원에 참고로 인용한다.
특정 실시양태에서, 상기 KHK 억제제는 [(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일}-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥스-6-일]아세트산의 결정질 자유 산 형태이다.
케토헥소키나아제(KHK)는 프럭토스 대사의 주요 효소이며, 프럭토스를 프럭토스-1-포스페이트(F1P)로 전환하는 것을 촉진한다. KHK는, KHKa 및 KHKc로 표시되는 2개의 대안적 mRNA 스플라이스 변이체로 표현되며, 세 번째 엑손의 대안적 스 플라이싱으로부터 유래한다. 프럭토스 인산화에 대한 KHKc의 친화성 및 능력은, 훨씬 더 낮은 Km에 의해 입증된 바와 같이, KHKa보다 훨씬 크다(문헌[Ishimoto, Lanaspa et al., PNAS 109, 4320-4325, 2012] 참조). KHKa는 어디에서나 발현되지만, KHKc의 발현은 체내 프럭토스 대사의 주요 부위인 간, 신장 및 내장에서 가장 높다(문헌[Diggle CP, et al. (2009) J Histochem Cytochem 57:763-774]; 및 문헌[Ishimoto, Lanaspa, et al., PNAS 109, 4320-4325, 2012] 참조). 추가적으로, 기능 돌연변이의 손실이 인간에서 보고되었으며, 이는 본태성 프럭토스뇨증(Essential Fructosuria)(OMIM # 229800)으로 불리며, 당 섭취 후 소변 내 프럭토스의 출현을 제외하고는 부작용이 없다.
프럭토스 대사와 관련된 더욱 심각한 증상은 유전성 프럭토스 불내증(Hereditary Fructose Intolerance, HFI, OMIM # 229600)이며, 이는, F1P 분해를 담당하는 효소인 알돌라제 B(GENE : ALDOB)에서의 결함에 의해 유발되며 상기 경로에서 KHK 단계 바로 하류에 존재한다(문헌[Bouteldja N, et. al, J. Inherit. Metab. Dis. 2010 Apr;33(2):105-12]; 및 문헌[Tolan, DR, Hum Mutat. 1995;6(3):210-8]; http://www.omim.org/entry/229600 참조). 이는 예상하기로 20,000명 중 1명에게 영향을 미치는 희귀 장애이며, 이 돌연변이는 F1P 축적, ATP 고갈, 및 요산 증가를 제공하며, 이들의 조합은, 다른 대사 장애 중에서도 특히, 저혈당증, 고요산혈증, 젖산 산증을 야기한다. HFI는 식이 프럭토스를 대사작용하는 신체의 능력을 손상시켜, 급성 증상(예컨대, 구토, 중증 저혈당증, 설사 및 복부 곤란증)을 유발하여, 장기적 성장 결함, 간 및 신장 손상 및 잠재적 사망을 초래한다(문헌[Ali M et al, J. Med. Genet. 1998 May:35(5):353-65] 참조). 환자는 일반적으로 진단 전 첫해 동안 고통을 겪으며, 치료의 유일한 과정은 식단에서 프럭토스를 피하는 것이다. 이는, 대부분의 식품에 이러한 다량 영양소가 존재하기 때문에 어렵다. 신체적 증상에 더하여, 다수의 환자는 이의 비정상적인 식단의 결과로서 정서적 및 사회적 고립을 경험하고, 엄격한 식이 제한을 준수하기 위해 끊임없이 고군분투한다(문헌[HFI-INFO Discussion Board, http://hfiinfo.proboards.com. Accessed 14 December 2015] 참조). 심지어 증상을 나타내지 않는 경우에도, 몇몇 환자는 NAFLD 및 신장 질환이 발달하며, 이는 유일한 치료 옵션으로서의 자율 식이 제한의 부적절함 및 상기 증상에 대한 고도로 충족되지 못한 의학적 필요성을 강조한다.
고혈당 상태에서 내인성 프럭토스 생성은 폴리올 경로를 통해 일어나며, 상기 경로에 의해, 중간체로서의 소르비톨을 사용하여 글루코스가 프럭토스로 전환된다. 상기 경로의 활성은 고혈당증과 함께 증가한다. 상기 연구에서 저자는, 무-KHK(KHK null) 마우스(null)가 글루코스-유도된 체중 증가, 인슐린 내성 및 간 지방증으로부터 보호되었음을 입증하였으며, 이는, 고혈당 조건 하에, 내인성 생성된 프럭토스가 인슐린 내성 및 간 지방증에 기여할 수 있음을 암시하는 것이다(문헌[Lanaspa, M.A., et al., Nature Comm. 4, 2434, 2013] 참조). 따라서, KHK의 억제는, 내인성 또는 급식된 프럭토스 중 하나 또는 둘 다의 변화가 관련되는 다수의 질환에 도움이 될 것으로 예상된다.
또다른 실시양태에서, 상기 3개의 제제가 투여되는 경우, 상기 제 3 제제는 FXR 작용제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 FXR 작용제는 트로피펙서(2-[(1R,3R,5S)-3-({5-사이클로프로필-3-[2-(트라이플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카복실산)("트로피펙서"); 실로펙서(GS-9674); 오베티콜산; LY2562175; Met409; TERN-101; 및 EDP-305 및 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. FXR 작용제인 트로피펙서 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 예를 들어 미국 특허 제 9,150,568 호의 실시예 1-1B에 기술되어 있으며, 상기 특허의 내용 전체를 모든 목적을 위해 본원에 참고로 인용한다. 트로피펙서의 화학명은 2-[(1R,3R,5S)-3-({5-사이클로프로필-3-[2-(트라이플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카복실산이다.
파르네소이드 X 수용체(FXR)는, 핵 호르몬 수용체 상과의 일원이며, 주로 간, 신장 및 내장에서 발현된다(예를 들어, 문헌[Seol et al. (1995) Mol. Endocrinol. 9:72-85 and Forman et al. (1995) Cell 81:687-693] 참조). 이는 레티노이드 X 수용체(RXR)와 함께 이종 이량체로서 기능하고, 표적 유전자의 프로모터의 반응 요소에 결합하여 유전자 전사를 조절한다. FXR-RXR 이종 이량체는 역 반복-1(IR-1) 반응 요소에 최고 친화성으로 결합하며, 여기서 공통(consensus) 수용체-결합 육량체가 하나의 뉴클레오티드에 의해 분리된다. FXR은, 담즙산(콜레스테롤 대사의 최종 산물)에 의해 활성화된다는 점에서, 상호-관련된 과정의 일부이며(예컨대, 문헌[Makishima et al. (1999) Science 284: 1362-1365], 문헌[Parks et al. (1999) Science 284:1365-1368], 및 문헌[Wang et al. (1999) Mol. Cell. 3:543-553] 참조), 이는 콜레스테롤 이화 작용을 억제하는 역할을 한다. 또한, 문헌[Urizar et al. (2000) J. Biol. Chem. 275:39313-39317]을 참조한다.
FXR은 콜레스테롤 항상성, 트라이글리세라이드 합성 및 지방생성의 핵심 조절제이다(문헌[Crawley, Expert Opinion Ther. Patents (2010), 20 (8):1047-1057] 참조). 이상지질혈증의 치료에 더하여, 간 질환, 당뇨병, 비타민 D-관련 질환, 약물-유도된 부작용 및 간염 치료를 비롯하여 FXR에 대한 여러 징후가 기술되었다(상기 문헌[Crawley, supra] 참조). 신규 FXR 작용제의 개발에서 진전이 있었지만, 개선의 여지가 상당히 남아 있다.
특정 다른 실시양태에서, 상기 3개의 제제가 투여되는 경우, 상기 제 3 제제는 SGLT2 억제제, 메트포르민, 인크레틴 유사체, 인크레틴 수용체 조절제, DPP-4 억제제, 또는 PPAR 작용제를 포함한다.
특정 다른 실시양태에서, 상기 3개의 제제가 투여되는 경우, 상기 제 3 제제는, 메트포르민, 시타글립틴, 및 에르투글리플로진으로부터 선택된 항당뇨병제를 포함한다.
특정 다른 실시양태에서, 상기 3개의 제제가 투여되는 경우, 상기 제 3 제제는, ACE 억제제, 안지오텐신 수용체 차단제, 칼슘 채널 차단제 및 혈관확장제로부터 선택된 항-심부전제이다.
본 발명은 또한, 전술된 치료 방법을 수행하는데 사용하기에 적합한 키트를 포함한다. 하나의 실시양태에서, 상기 키트는, 본 발명의 방법을 수행하기에 충분한 양의 본 발명의 하나 이상의 제제(화합물) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제 1 투여 형태 및 상기 투여 형태를 위한 용기를 포함한다.
또다른 실시양태에서, 상기 키트는, 본 발명의 하나 이상의 제제(화합물) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제 1 투여 형태 및 상기 제 1 투여 형태를 위한 용기, 및 본 발명의 하나 이상의 제제(화합물) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제 2 투여 형태 및 상기 제 2 투여 형태를 위한 용기를 포함하고, 이때 이들 투여 형태는 둘 다 본 발명의 방법을 수행하기에 충분한 양이다.
또다른 실시양태에서, 상기 키트는, 본 발명의 하나 이상의 제제(화합물) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제 1 투여 형태 및 상기 제 1 투여 형태를 위한 용기, 본 발명의 하나 이상의 제제(화합물) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제 2 투여 형태 및 상기 제 2 투여 형태를 위한 용기, 및 본 발명의 하나 이상의 제제(화합물) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제 3 투여 형태 및 상기 제 3 투여 형태를 위한 용기를 포함하고, 이때 모든 3개의 투여 형태는 둘 다 본 발명의 방법을 수행하기에 충분한 양이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, (S)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라하이드로퓨란-3-일)피리미딘-5-카복스아마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제 1 투여 형태 및 상기 제 1 투여 형태를 위한 용기, 및 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라하이드로스파이로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제 2 투여 형태 및 상기 제 2 투여 형태를 위한 용기를 포함하는 키트가 제공되며, 이때 이들 투여 형태는 둘 다 본 발명의 방법을 수행하기에 충분한 양이다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, (S)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라하이드로퓨란-3-일)피리미딘-5-카복스아마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제 1 투여 형태 및 상기 제 1 투여 형태를 위한 용기; 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라하이드로스파이로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제 2 투여 형태 및 상기 제 2 투여 형태를 위한 용기; 및 또다른 제제(화합물) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제 3 투여 형태 및 상기 제 3 투여 형태를 위한 용기를 포함하는 키트가 제공되며, 이때 모든 3개의 투여 형태는 둘 다 본 발명의 방법을 수행하기에 충분한 양이다.
몇몇 실시양태에서, 상기 키트의 투여 형태(들)는, 상이한 시점에서 및 상기 키트의 임의의 투여 형태에 대해 동일하거나 상이한 시간 간격으로, 동시에 또는 시차를 두고 투여될 수 있다.
임의의 전술된 키트에, 각각의 투여 형태를 별도로 보유하기 위한 수단(예컨대, 용기, 분할된 병 또는 분할된 호일 패킷(packet))이 제공될 수 있다. 상기 키트의 예는, 정제, 캡슐 등의 포장에 사용되는 친숙한 블리스터 팩이다. 상기 키트는 상이한 투여 형태(예컨대, 경구 및 비경구)의 투여, 상이한 투여 간격에서의 개별 제제(화합물) 투여, 또는 서로에 대한 개별 제제(화합물)의 적정에 특히 적합하다. 순응을 돕기 위해, 상기 키트는 투여 지침을 포함할 수 있으며, 소위 기억 보조 장치와 함께 제공될 수 있다.
본 발명은 또한, 본 발명의 제제(화합물)의 포장, 분배 및 투여에 이용되는 것으로 공지된 다양한 다른 키트를 고려한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은, 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라하이드로스파이로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, HMG-CoA 환원효소 억제제, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은, 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라하이드로스파이로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 프라바스타틴, 피타바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 심바스타틴, 플루바스타틴, 이타바스타틴, 니스바스타틴, 니스바스타틴, 로수바스타틴, 아타바스타틴, 및 비사스타틴으로 이루어진 군으로부터 선택된 HMG-CoA 환원효소 억제제; 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은, 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라하이드로스파이로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 아토르바스타틴, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은, 지방간, 비알코올성 지방간 질환, 비알코올성 지방간염, 간 섬유증을 동반한 비알코올성 지방간염, 간경변을 동반한 비알코올성 지방간염, 및 간경변 및 간세포 암종 또는 대사-관련 질환을 동반한 비알코올성 지방간염으로부터 선택된 질환 또는 증상의 치료 방법에 관한 것이며, 상기 방법은, 치료 효과량의 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라하이드로스파이로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 HMG-CoA 환원효소 억제제를 상기 치료를 필요로 하는 인간에게 투여하는 단계를 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 HMG-CoA 환원효소 억제제는 아토르바스타틴이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은, 인간에서 비알코올성 지방간 질환 또는 비알코올성 지방간염 등급 채점 시스템의 중증도에서의 적어도 1 포인트의 감소, 비알코올성 지방간염 활성의 혈청 지표 수준의 감소, 비알코올성 지방간염 질환 활성의 감소 또는 비알코올성 지방간염의 의학적 결과에서의 감소를 위한 방법에 관한 것이며, 상기 방법은, 치료 효과량의 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라하이드로스파이로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 HMG-CoA 환원효소 억제제를 상기 감소를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 HMG-CoA 환원효소 억제제는 아토르바스타틴이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은, 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라하이드로스파이로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 피브레이트 제제, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은, 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라하이드로스파이로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 겜피브로질, 페노피브레이트, 및 클로피브레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 피브레이트 제제; 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은, 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라하이드로스파이로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 페노피브레이트, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은, 지방간, 비알코올성 지방간 질환, 비알코올성 지방간염, 간 섬유증을 동반한 비알코올성 지방간염, 간경변을 동반한 비알코올성 지방간염, 및 간경변 및 간세포 암종 또는 대사-관련 질환을 동반한 비알코올성 지방간염으로부터 선택된 질환 또는 증상의 치료 방법에 관한 것이며, 상기 방법은, 치료 효과량의 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라하이드로스파이로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 피브레이트 제제를 상기 치료를 필요로 하는 인간에게 투여하는 단계를 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 피브레이트 제제는 페노피브레이트이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은, 인간에서 비알코올성 지방간 질환 또는 비알코올성 지방간염 등급 채점 시스템의 중증도에서의 적어도 1 포인트의 감소, 비알코올성 지방간염 활성의 혈청 지표 수준의 감소, 비알코올성 지방간염 질환 활성의 감소 또는 비알코올성 지방간염의 의학적 결과에서의 감소를 위한 방법에 관한 것이며, 상기 방법은, 치료 효과량의 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라하이드로스파이로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 피브레이트 제제를 상기 감소를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 피브레이트 제제는 페노피브레이트이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은, 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라하이드로스파이로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 담즙산 격리제, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은, 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라하이드로스파이로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 퀘스트란, 콜레스티폴, 및 콜레세벨람으로 이루어진 군으로부터 선택된 담즙산 격리제; 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은, 지방간, 비알코올성 지방간 질환, 비알코올성 지방간염, 간 섬유증을 동반한 비알코올성 지방간염, 간경변을 동반한 비알코올성 지방간염, 및 간경변 및 간세포 암종 또는 대사-관련 질환을 동반한 비알코올성 지방간염으로부터 선택된 질환 또는 증상의 치료 방법에 관한 것이며, 상기 방법은, 치료 효과량의 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라하이드로스파이로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 담즙산 격리제를 상기 치료를 필요로 하는 인간에게 투여하는 단계를 포함한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은, 인간에서 비알코올성 지방간 질환 또는 비알코올성 지방간염 등급 채점 시스템의 중증도에서의 적어도 1 포인트의 감소, 비알코올성 지방간염 활성의 혈청 지표 수준의 감소, 비알코올성 지방간염 질환 활성의 감소 또는 비알코올성 지방간염의 의학적 결과에서의 감소를 위한 방법에 관한 것이며, 상기 방법은, 치료 효과량의 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라하이드로스파이로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 담즙산 격리제를 상기 감소를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은, 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라하이드로스파이로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 콜레스테롤 흡수 억제제, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 상기 콜레스테롤 흡수 억제제는 에제티미브이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은, 지방간, 비알코올성 지방간 질환, 비알코올성 지방간염, 간 섬유증을 동반한 비알코올성 지방간염, 간경변을 동반한 비알코올성 지방간염, 및 간경변 및 간세포 암종 또는 대사-관련 질환을 동반한 비알코올성 지방간염으로부터 선택된 질환 또는 증상의 치료 방법에 관한 것이며, 상기 방법은, 치료 효과량의 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라하이드로스파이로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 콜레스테롤 흡수 억제제를 상기 치료를 필요로 하는 인간에게 투여하는 단계를 포함한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은, 인간에서 알코올성 지방간 질환 또는 비알코올성 지방간염 등급 채점 시스템의 중증도에서의 적어도 1 포인트의 감소, 비알코올성 지방간염 활성의 혈청 지표 수준의 감소, 비알코올성 지방간염 질환 활성의 감소 또는 비알코올성 지방간염의 의학적 결과에서의 감소를 위한 방법에 관한 것이며, 상기 방법은, 치료 효과량의 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라하이드로스파이로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 콜레스테롤 흡수 억제제를 상기 감소를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은, 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라하이드로스파이로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 니코틴산 제제, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은, 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라하이드로스파이로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 니아신, 니아코르, 및 slo-니아신으로 이루어진 군으로부터 선택된 니코틴산 제제; 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은, 지방간, 비알코올성 지방간 질환, 비알코올성 지방간염, 간 섬유증을 동반한 비알코올성 지방간염, 간경변을 동반한 비알코올성 지방간염, 및 간경변 및 간세포 암종 또는 대사-관련 질환을 동반한 비알코올성 지방간염으로부터 선택된 질환 또는 증상의 치료 방법에 관한 것이며, 상기 방법은, 치료 효과량의 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라하이드로스파이로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 니코틴산 제제를 상기 치료를 필요로 하는 인간에게 투여하는 단계를 포함한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은, 인간에서 비알코올성 지방간 질환 또는 비알코올성 지방간염 등급 채점 시스템의 중증도에서의 적어도 1 포인트의 감소, 비알코올성 지방간염 활성의 혈청 지표 수준의 감소, 비알코올성 지방간염 질환 활성의 감소 또는 비알코올성 지방간염의 의학적 결과에서의 감소를 위한 방법에 관한 것이며, 상기 방법은, 치료 효과량의 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라하이드로스파이로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 니코틴산 제제를 상기 감소를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은, 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라하이드로스파이로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, PCSK9 조절제, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은, 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라하이드로스파이로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 알리로쿠맙 및 에볼루쿠맙으로 이루어진 군으로부터 선택된 PCSK9 조절제; 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은, 지방간, 비알코올성 지방간 질환, 비알코올성 지방간염, 간 섬유증을 동반한 비알코올성 지방간염, 간경변을 동반한 비알코올성 지방간염, 및 간경변 및 간세포 암종 또는 대사-관련 질환을 동반한 비알코올성 지방간염으로부터 선택된 질환 또는 증상의 치료 방법에 관한 것이며, 상기 방법은, 치료 효과량의 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라하이드로스파이로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 PCSK9 조절제를 상기 치료를 필요로 하는 인간에게 투여하는 단계를 포함한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은, 인간에서 비알코올성 지방간 질환 또는 비알코올성 지방간염 등급 채점 시스템의 중증도에서의 적어도 1 포인트의 감소, 비알코올성 지방간염 활성의 혈청 지표 수준의 감소, 비알코올성 지방간염 질환 활성의 감소 또는 비알코올성 지방간염의 의학적 결과에서의 감소를 위한 방법에 관한 것이며, 상기 방법은, 치료 효과량의 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라하이드로스파이로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 PCSK9 조절제를 상기 감소를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
임의의 전술된 실시양태에서, 상기 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라하이드로스파이로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산은 결정질 고체이다. 특정 실시양태에서, 상기 결정질 고체는 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라하이드로스파이로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산의 2-아미노-2-(하이드록시메틸)프로판-1,3-다이올 염이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은, (S)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라하이드로퓨란-3-일)피리미딘-5-카복스아마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, HMG-CoA 환원효소 억제제, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은, (S)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라하이드로퓨란-3-일)피리미딘-5-카복스아마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 프라바스타틴, 피타바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 심바스타틴, 플루바스타틴, 이타바스타틴, 니스바스타틴, 니스바스타틴, 로수바스타틴, 아타바스타틴, 및 비사스타틴으로 이루어진 군으로부터 선택된 HMG-CoA 환원효소 억제제; 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은, (S)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라하이드로퓨란-3-일)피리미딘-5-카복스아마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 아토르바스타틴, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은, 지방간, 비알코올성 지방간 질환, 비알코올성 지방간염, 간 섬유증을 동반한 비알코올성 지방간염, 간경변을 동반한 비알코올성 지방간염, 및 간경변 및 간세포 암종 또는 대사-관련 질환을 동반한 비알코올성 지방간염으로부터 선택된 질환 또는 증상의 치료 방법에 관한 것이며, 상기 방법은, 치료 효과량의 (S)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라하이드로퓨란-3-일)피리미딘-5-카복스아마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 HMG-CoA 환원효소 억제제를 상기 치료를 필요로 하는 인간에게 투여하는 단계를 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 HMG-CoA 환원효소 억제제는 아토르바스타틴이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은, 인간에서 비알코올성 지방간 질환 또는 비알코올성 지방간염 등급 채점 시스템의 중증도에서의 적어도 1 포인트의 감소, 비알코올성 지방간염 활성의 혈청 지표 수준의 감소, 비알코올성 지방간염 질환 활성의 감소 또는 비알코올성 지방간염의 의학적 결과에서의 감소를 위한 방법에 관한 것이며, 상기 방법은, 치료 효과량의 (S)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라하이드로퓨란-3-일)피리미딘-5-카복스아마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 HMG-CoA 환원효소 억제제를 상기 감소를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 HMG-CoA 환원효소 억제제는 아토르바스타틴이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은, (S)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라하이드로퓨란-3-일)피리미딘-5-카복스아마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 피브레이트 제제, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은, (S)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라하이드로퓨란-3-일)피리미딘-5-카복스아마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 겜피브로질, 페노피브레이트, 및 클로피브레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 피브레이트 제제; 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은, (S)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라하이드로퓨란-3-일)피리미딘-5-카복스아마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 페노피브레이트, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은, 지방간, 비알코올성 지방간 질환, 비알코올성 지방간염, 간 섬유증을 동반한 비알코올성 지방간염, 간경변을 동반한 비알코올성 지방간염, 및 간경변 및 간세포 암종 또는 대사-관련 질환을 동반한 비알코올성 지방간염으로부터 선택된 질환 또는 증상의 치료 방법에 관한 것이며, 상기 방법은, 치료 효과량의 (S)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라하이드로퓨란-3-일)피리미딘-5-카복스아마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 피브레이트 제제를 상기 치료를 필요로 하는 인간에게 투여하는 단계를 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 피브레이트 제제는 페노피브레이트이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은, 인간에서 비알코올성 지방간 질환 또는 비알코올성 지방간염 등급 채점 시스템의 중증도에서의 적어도 1 포인트의 감소, 비알코올성 지방간염 활성의 혈청 지표 수준의 감소, 비알코올성 지방간염 질환 활성의 감소 또는 비알코올성 지방간염의 의학적 결과에서의 감소를 위한 방법에 관한 것이며, 상기 방법은, 치료 효과량의 (S)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라하이드로퓨란-3-일)피리미딘-5-카복스아마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 피브레이트 제제를 상기 감소를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 피브레이트 제제는 페노피브레이트이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은, (S)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라하이드로퓨란-3-일)피리미딘-5-카복스아마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 담즙산 격리제, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은, (S)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라하이드로퓨란-3-일)피리미딘-5-카복스아마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 퀘스트란, 콜레스티폴, 및 콜레세벨람으로 이루어진 군으로부터 선택된 담즙산 격리제; 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은, 지방간, 비알코올성 지방간 질환, 비알코올성 지방간염, 간 섬유증을 동반한 비알코올성 지방간염, 간경변을 동반한 비알코올성 지방간염, 및 간경변 및 간세포 암종 또는 대사-관련 질환을 동반한 비알코올성 지방간염으로부터 선택된 질환 또는 증상의 치료 방법에 관한 것이며, 상기 방법은, 치료 효과량의 (S)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라하이드로퓨란-3-일)피리미딘-5-카복스아마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 담즙산 격리제를 상기 치료를 필요로 하는 인간에게 투여하는 단계를 포함한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은, 인간에서 비알코올성 지방간 질환 또는 비알코올성 지방간염 등급 채점 시스템의 중증도에서의 적어도 1 포인트의 감소, 비알코올성 지방간염 활성의 혈청 지표 수준의 감소, 비알코올성 지방간염 질환 활성의 감소 또는 비알코올성 지방간염의 의학적 결과에서의 감소를 위한 방법에 관한 것이며, 상기 방법은, 치료 효과량의 (S)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라하이드로퓨란-3-일)피리미딘-5-카복스아마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 담즙산 격리제를 상기 감소를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은, (S)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라하이드로퓨란-3-일)피리미딘-5-카복스아마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 콜레스테롤 흡수 억제제, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 상기 콜레스테롤 흡수 억제제는 에제티미브이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은, 지방간, 비알코올성 지방간 질환, 비알코올성 지방간염, 간 섬유증을 동반한 비알코올성 지방간염, 간경변을 동반한 비알코올성 지방간염, 및 간경변 및 간세포 암종 또는 대사-관련 질환을 동반한 비알코올성 지방간염으로부터 선택된 질환 또는 증상의 치료 방법에 관한 것이며, 상기 방법은, 치료 효과량의 (S)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라하이드로퓨란-3-일)피리미딘-5-카복스아마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 콜레스테롤 흡수 억제제를 상기 치료를 필요로 하는 인간에게 투여하는 단계를 포함한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은, 인간에서 비알코올성 지방간 질환 또는 비알코올성 지방간염 등급 채점 시스템의 중증도에서의 적어도 1 포인트의 감소, 비알코올성 지방간염 활성의 혈청 지표 수준의 감소, 비알코올성 지방간염 질환 활성의 감소 또는 비알코올성 지방간염의 의학적 결과에서의 감소를 위한 방법에 관한 것이며, 상기 방법은, 치료 효과량의 (S)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라하이드로퓨란-3-일)피리미딘-5-카복스아마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 콜레스테롤 흡수 억제제를 상기 감소를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은, (S)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라하이드로퓨란-3-일)피리미딘-5-카복스아마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 니코틴산 제제, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은, (S)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라하이드로퓨란-3-일)피리미딘-5-카복스아마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 니아신, 니아코르, 및 slo-니아신으로 이루어진 군으로부터 선택된 니코틴산 제제; 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은, 지방간, 비알코올성 지방간 질환, 비알코올성 지방간염, 간 섬유증을 동반한 비알코올성 지방간염, 간경변을 동반한 비알코올성 지방간염, 및 간경변 및 간세포 암종 또는 대사-관련 질환을 동반한 비알코올성 지방간염으로부터 선택된 질환 또는 증상의 치료 방법에 관한 것이며, 상기 방법은, 치료 효과량의 (S)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라하이드로퓨란-3-일)피리미딘-5-카복스아마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 니코틴산 제제를 상기 치료를 필요로 하는 인간에게 투여하는 단계를 포함한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은, 인간에서 비알코올성 지방간 질환 또는 비알코올성 지방간염 등급 채점 시스템의 중증도에서의 적어도 1 포인트의 감소, 비알코올성 지방간염 활성의 혈청 지표 수준의 감소, 비알코올성 지방간염 질환 활성의 감소 또는 비알코올성 지방간염의 의학적 결과에서의 감소를 위한 방법에 관한 것이며, 상기 방법은, 치료 효과량의 (S)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라하이드로퓨란-3-일)피리미딘-5-카복스아마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 니코틴산 제제를 상기 감소를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은, (S)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라하이드로퓨란-3-일)피리미딘-5-카복스아마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, PCSK9 조절제, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은, (S)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라하이드로퓨란-3-일)피리미딘-5-카복스아마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 알리로쿠맙 및 에볼루쿠맙으로 이루어진 군으로부터 선택된 PCSK9 조절제; 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은, 지방간, 비알코올성 지방간 질환, 비알코올성 지방간염, 간 섬유증을 동반한 비알코올성 지방간염, 간경변을 동반한 비알코올성 지방간염, 및 간경변 및 간세포 암종 또는 대사-관련 질환을 동반한 비알코올성 지방간염으로부터 선택된 질환 또는 증상의 치료 방법에 관한 것이며, 상기 방법은, 치료 효과량의 (S)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라하이드로퓨란-3-일)피리미딘-5-카복스아마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 PCSK9 조절제를 상기 치료를 필요로 하는 인간에게 투여하는 단계를 포함한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은, 인간에서 비알코올성 지방간 질환 또는 비알코올성 지방간염 등급 채점 시스템의 중증도에서의 적어도 1 포인트의 감소, 비알코올성 지방간염 활성의 혈청 지표 수준의 감소, 비알코올성 지방간염 질환 활성의 감소 또는 비알코올성 지방간염의 의학적 결과에서의 감소를 위한 방법에 관한 것이며, 상기 방법은, 치료 효과량의 (S)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라하이드로퓨란-3-일)피리미딘-5-카복스아마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 PCSK9 조절제를 상기 감소를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
임의의 전술된 실시양태에서, 상기 (S)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라하이드로퓨란-3-일)피리미딘-5-카복스아마이드는 결정질 고체이다. 특정 실시양태에서, 상기 결정질 고체는 5.3±0.2, 7.7±0.2, 및 15.4±0.2의 2θ 값을 포함하는 분말 x-선 회절 패턴(CuKα 복사선, 1.54056 Å의 파장)을 가진다. 특정 다른 실시양태에서, 상기 결정질 고체는 6.5±0.2, 9.3±0.2, 및 13.6±0.2의 2θ 값을 포함하는 분말 x-선 회절 패턴(CuKα 복사선, 1.54056 Å의 파장)을 가진다.
본 발명의 화합물은 화학 분야에 널리 공지되어 있는 것과 유사한 과정을 포함하는 합성 경로에 의해, 특히 본원에 포함된 설명에 비추어 합성될 수 있다. 출발 물질은 일반적으로 시판처, 예컨대 알드리치 케미칼스(Aldrich Chemicals)(미국 위스콘신주 밀워키 소재)로부터 입수가능하거나, 당업자에게 널리 공지되어 있는 방법을 사용하여 용이하게 제조될 수 있다(예를 들어, 문헌[Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, New York (1967-1999 ed.)] 또는 문헌[Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin](증보판 포함)(베일슈타인 온라인 데이터 베이스(Beilstein online database)를 통해서도 입수가능)에 기술된 방법에 의해 제조됨). (S)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라하이드로퓨란-3-일)피리미딘-5-카복스아마이드의 제조는 미국 특허 출원 공개 제 2018-0051012 A1 호의 실시예 1에서 제시되며, 상기 출원 전체를 모든 목적을 위해 본원에 참고로 인용한다. 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라하이드로스파이로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산의 제조는 미국 특허 제 8,859,577 호의 실시예 9에서 제시되며, 상기 특허 전체를 모든 목적을 위해 본원에 참고로 인용한다. [(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일}-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥스-6-일]아세트산(이의 결정질 자유 산 형태 포함)의 제조는 미국 특허 제 9,809,579 호의 실시예 4에 기술되어 있다. GLP-1R 작용제의 제조는 미국 특허 제 10,208,019 호에 기술되어 있다.
병용 제제
본 발명의 화합물은 개별 제제로서 또는 고정-용량 조합으로 또는 하나 이상의 추가 치료제와의 조합으로 개별적으로 또는 함께 투여될 수 있다. "병용 투여"또는 "병용 요법"은, 화합물 A 및 화합물 D가 단지 2개의 치료제로서, 또는 치료될 포유동물에게 병행적으로 투여되는 하나 이상의 추가적 치료제와 조합으로 함께 투여됨을 의미한다. 조합으로 투여될 때, 각각의 성분은 동시에 또는 상이한 시점에서 임의의 순서로 순차적으로 투여될 수 있다. 따라서, 각각의 성분은 목적하는 치료 효과를 제공하도록 개별적으로 그러나 충분히 가까운 시간 내에 투여될 수 있다. 따라서, 본원에 기술된 치료 방법은 병용 제제를 사용하여 3개 이상의 제제를 조합으로 투여하는 단계를 포함한다.
복합 제제는 치료 효과량으로 포유동물에게 투여된다. "치료 효과량"은, 포유동물에게 단독으로 또는 추가 치료제와의 조합으로 투여될 때, 목적하는 질환/상태(예컨대, NASH)를 치료하는 데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 의미한다.
비-알코올성 지방간염(NASH) 및/또는 비-알코올성 지방간 질환(NAFLD)(즉, 항-NASH 및 항-NAFLD 제제)의 치료에 바람직한 제제는 아세틸-CoA 카복실라제(ACC) 억제제, 케토헥소키나아제(KHK) 억제제, GLP-1 수용체 작용제, FXR 작용제, CB1 길항제, ASK1 억제제, CCR2 및/또는 CCR5 억제제, PNPLA3 억제제, 하이드록시스테로이드 17-β 탈수소효소(HSD17B13) 억제제, DGAT1 억제제, FGF21 유사체, FGF19 유사체, SGLT2 억제제, PPAR 작용제, AMPK 활성제, SCD1 억제제 또는 MPO 억제제이다. 공동 양도되고 2017년 12월 1일자로 출원된 국제 특허 출원 제 PCT/IB2017/057577 호는 GLP-1 수용체 작용제에 관한 것이다. FXR 작용제, 세포자멸사 신호-조절 키나아제 1(ASK1) 억제제, PPAR 작용제, GLP-1 수용체 작용제, SGLT 억제제, ACC 억제제 및 KHK 억제제가 가장 바람직하다.
본 발명의 화합물의 NASH/NAFLD 활성을 고려하면, 이는 비-알코올성 지방간염(NASH) 및/또는 비-알코올성 지방간 질환(NAFLD) 및 관련 질환/증상의 치료를 위한 다른 제제, 예컨대 오를리스타트, TZD 및 기타 인슐린-민감성 제제, FGF21 유사체, 메트포르민, 오메가-3-산 에틸 에스터(예컨대, 로바자), 피브레이트, HMG CoA-환원효소 억제제, 에제티미브, 프로부콜, 우르소데옥시콜산, TGR5 작용제, FXR 작용제, 비타민 E, 베타인, 펜톡시필린, CB1 길항제, 카르니틴, N-아세틸시스테인, 감소된 글루타티온, 로르카세린, 날트렉손과 부프로프리온의 조합물, SGLT2 억제제(예컨대, 다파글리플로진, 카나글리플로진, 엠파글리플로진, 토포글리플로진, 에르투글리플로진, ASP-1941, THR1474, TS-071, ISIS388626 및 LX4211뿐만 아니라, 국제 특허 출원 공개 제 WO2010/023594 호에 기술된 것), 펜터민, 토피라메이트, GLP-1 수용체 작용제, GIP 수용체 작용제, 이중 GLP-1 수용체/글루카곤 수용체 작용제(즉, OPK88003, MEDI0382, JNJ-64565111, NN9277, BI 456906), 이중 GLP-1 수용체/GIP 수용체 작용제(즉, 티르제파타이드(LY3298176), NN9423), 앤지오텐신-수용체 차단제, 아세틸-CoA 카복실라제(ACC) 억제제, BCKDK 억제제, 케토헥소키나아제(KHK) 억제제, ASK1 억제제, 분지쇄 알파 케토산 탈수소효소 키나아제 억제제(BCBK 억제제), CCR2 및/또는 CCR5 억제제, PNPLA3 억제제, DGAT1 억제제, FGF21 유사체, FGF19 유사체, PPAR 작용제, FXR 작용제, AMPK 활성제, SCD1 억제제 또는 MPO 억제제와 동시-투여될 수 있다.
예시적인 ACC 억제제는 4-(4-[(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라하이드로-1'H-스파이로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-일)카보닐]-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산; 및 피르소코스타트(GS-0976) 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
예시적인 DGAT2 억제제는,
(S)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라하이드로퓨란-3-일)피리미딘-5-카복스아마이드;
2-(5-((3-에톡시-5-플루오로피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-((3R,4S)-4-플루오로피페리딘-3-일)피리미딘-5-카복스아마이드;
2-(5-((3-에톡시-5-플루오로피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-((3S,5S)-5-플루오로피페리딘-3-일)피리미딘-5-카복스아마이드;
2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-((3R,4S)-4-플루오로피페리딘-3-일)피리미딘-5-카복스아마이드;
2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-((3R,4R)-4-플루오로피페리딘-3-일)피리미딘-5-카복스아마이드;
2-(5-((3-에톡시-5-플루오로피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-((3R,4R)-4-플루오로피페리딘-3-일)피리미딘-5-카복스아마이드; 및
2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-((3S,5S)-5-플루오로피페리딘-3-일)피리미딘-5-카복스아마이드
를 포함한다.
적합한 항-당뇨병제의 예는, 예를 들어 인슐린, 메트포민, DPPIV 억제제, GLP-1 수용체 작용제, 유사체 및 모방체, SGLT1 및 SGLT2 억제제를 포함한다. 적합한 항-당뇨병제는 아세틸-CoA 카복실라제(ACC) 억제제, 예컨대 국제 특허 출원 공개 제 WO2009144554 호, 제 WO2003072197 호, 제 WO2009144555 호, 및 제 WO2008065508 호에 기술된 것, 다이아실글리세롤 O-아실전달효소 1(DGAT-1) 억제제, 예컨대 국제 특허 출원 공개 제 WO09016462 호, 또는 제 WO2010086820 호에 기술된 것, AZD7687 또는 LCQ908, 모노아실글리세롤 O-아실전달효소 억제제, 포스포다이에스터라제(PDE)-10 억제제, AMPK 활성제, 설폰일우레아(예컨대, 아세토헥사마이드, 클로르프로프아마이드, 다이아비네스, 글리벤클라마이드, 글리피자이드, 글리부라이드, 글리메피라이드, 글리클라자이드, 글리펜타이드, 글리퀴돈, 글리솔아마이드, 톨라자마이드, 및 톨부타마이드), 메글리티나이드, α-아밀라아제 억제제(예컨대, 텐다미스타트, 트레스타틴 및 AL-3688), α-글루코사이드 가수분해효소 억제제(예컨대, 아카르보스), α-글루코사이드 가수분해효소 억제제(예컨대, 아디포신, 카미글리보스, 에미글리테이트, 미글리톨, 보글리보스, 프라디마이신-Q, 및 살보스타틴), PPARγ 작용제(예컨대, 발라글리타존, 시글리타존, 다르글리타존, 엔글리타존, 이사글리타존, 피오글리타존 및 로시글리타존), PPARα/γ 작용제(예컨대, CLX-0940, GW-1536, GW-1929, GW-2433, KRP-297, L-796449, LR-90, MK-0767 및 SB-219994), 바이구아나이드(예컨대, 메트포르민), 글루카곤-유사 펩타이드 1(GLP-1) 조절제 예컨대 작용제(예컨대, 엑센딘-3 및 엑센딘-4), 리라글루타이드, 알비글루타이드, 엑세나타이드(바이에타(등록상표)), 알비글루타이드, 릭시세나타이드, 둘라글루타이드, 세마글루타이드, NN-9924, TTP-054, 단백질 타이로신 포스파타아제-1B(PTP-1B) 억제제(예컨대, 트로두스쿠에민, 히르티오살 추출물, 및 문헌[Zhang, S., et al., Drug Discovery Today, 12(9/10), 373-381 (2007)]에 개시된 화합물), SIRT-1 활성제(예컨대, 레스베라트롤, GSK2245840 또는 GSK184072), 다이펩타이딜 펩티다제 IV(DPP-IV) 억제제(예컨대, 국제 특허 출원 공개 제 WO2005116014 호에 개시된 것, 시타글립틴, 빌다글립틴, 알로글리팁, 두토글립틴, 리나글립틴 및 삭사글립틴), 인슐린 분비촉진제, 지방산 산화 억제제, A2 길항제, c-jun 아미노-말단 키나아제(JNK) 억제제, 글루코키나아제 활성제(GKa), 예컨대 국제 특허 출원 공개 제 WO2010103437 호, 제 WO2010103438 호, 제 WO2010013161 호, 또는 제 WO2007122482 호에 개시된 것, TTP-399, TTP-355, TTP-547, AZD1656, ARRY403, MK-0599, TAK-329, AZD5658 또는 GKM-001, 인슐린, 인슐린 유사물질, 글루카곤 포스포릴라제 억제제(예컨대, GSK1362885), VPAC2 수용체 작용제, SGLT2 억제제, 예를 들면 문헌[E.C. Chao et al. Nature Reviews Drug Discovery 9, 551-559 (July 2010)]에 기술된 것, 예컨대 다파글리플로진, 카나글리플로진, 엠파글리플로진, 토포글리플로진(CSG452), 에르투글리플로진, ASP-1941, THR1474, TS-071, ISIS388626 및 LX4211뿐만 아니라, 국제 특허 출원 공개 제 WO2010023594 호에 개시된 것, 글루카곤 수용체 조절제, 예컨대 문헌[Demong, D.E. et al. Annual Reports in Medicinal Chemistry 2008, 43, 119-137]에 기술된 것, GPR119 조절제, 특히 작용제, 예컨대 국제 특허 출원 공개 제 WO2010140092 호, 제 WO2010128425 호, 제 WO2010128414 호, 제 WO2010106457 호, 및 문헌[Jones, R.M. et al. in Medicinal Chemistry 2009, 44, 149-170]에 개시된 것(예컨대, MBX-2982, GSK1292263, APD597 및 PSN821), FGF21 유도체 또는 유사체 예컨대 문헌[Kharitonenkov, A. et al. et al., Current Opinion in Investigational Drugs 2009, 10(4)359-364]에 기술된 것, TGR5(GPBAR1로도 지칭됨) 수용체 조절제, 특히 작용제, 예컨대 문헌[Zhong, M., Current Topics in Medicinal Chemistry, 2010, 10(4), 386-396]에 기술된 것 및 INT777, GPR40 작용제, 예컨대 문헌[Medina, J.C., Annual Reports in Medicinal Chemistry, 2008, 43, 75-85]에 기술된 것, 예컨대, 비제한적으로 TAK-875, GPR120 조절제, 특히 작용제, 고 친화성 니코틴산 수용체(HM74A) 활성제, 및 SGLT1 억제제, 예컨대 GSK1614235를 포함한다. 본 발명의 화합물과 조합될 수 있는 항-당뇨병제의 추가의 대표적인 목록은, 예를 들어 국제 특허 출원 공개 제 WO2011005611 호의 28쪽 35행 내지 30쪽 19행에서 확인할 수 있다. 바람직한 항-당뇨병제는 메트포르민 및 DPP-IV 억제제(예컨대, 시타글립틴, 빌다글립틴, 알로글립틴, 두토글립틴, 리나글립틴 및 삭사글립틴)이다. 다른 항당뇨병제는 카르니틴 팔리토일 전달효소 억제제 또는 조절제, 프락토오스 1,6-다이포스파타아제 억제제, 알도오스 환원효소 억제제, 광질 코르티코이드 수용체 억제제, TORC2 억제제, CCR2 및/또는 CCR5 억제제, PKC 이소형 억제제(예컨대, PKCα, PKCβ, PKCγ), 지방산 합성효소 억제제, 세린 팔미토일 전달효소의 억제제, GPR81, GPR39, GPR43, GPR41 또는 GPR105 조절제, Kv1.3, 레티놀 결합 단백질 4, 글루코코르티코이드 수용체, 소마토스타틴 수용체(예컨대, SSTR1, SSTR2, SSTR3 및 SSTR5), PDHK2 또는 PDHK4의 억제제 또는 조절제, MAP4K4 억제제, IL1베타를 비롯한 IL1 계열 조절제, RXR알파 조절제를 포함할 수 있다. 추가로, 적합한 항-당뇨병제는 문헌[Carpino, P.A., Goodwin, B. Expert Opin. Ther. Pat, 2010, 20(12), 1627-51]에 열거된 메커니즘을 포함한다.
적합한 항비만제는 11β-하이드록시 스테로이드 탈수소효소-1(11β-HSD 유형 1) 억제제, 스테아로일-CoA 불포화효소-1(SCD-1) 억제제, MCR-4 작용제, 콜레시스토키닌-A(CCK-A) 작용제, 모노아민 재흡수 억제제(예컨대, 시부트라민), 교감신경흥분제, β3 아드레날린-작용성 작용제, 도파민 작용제(예컨대, 브로모크립틴), 멜라노사이트-자극 호르몬 유사체, 5HT2c 작용제, 멜라닌 농축 호르몬 길항제, 렙틴(OB 단백질), 렙틴 유사체, 렙틴 작용제, 갈라닌 길항제, 리파아제 억제제(예컨대, 테트라하이드로립스타틴, 즉, 오를리스타트), 식욕감퇴제(예컨대, 봄베신 작용제), 뉴로펩타이드-Y 길항제(예컨대, NPY Y5 길항제), PYY3-36(이의 유사체 포함), 갑상선호르몬 유사체(thyromimetic agent), 데하이드로에피안드로스테론 또는 이의 유사체, 글루코코티코이드 작용제 또는 길항제, 오렉신 길항제, 글루카곤-유사 펩타이드-1 작용제, 섬모영양인자(예컨대, 리제네론 파마슈티칼스 인코포레이티드(Regeneron Pharmaceuticals, Inc.; 미국 뉴욕주 태리타운 소재) 및 프록터 앤드 갬블 캄파니(Procter & Gamble Company; 미국 오하이오주 신시내티 소재)로부터 입수가능한 악소킨(Axokine)(상표명)), 인간 아구티(agouti)-관련 단백질(AGRP) 억제제, 그렐린 길항제, 히스타민 3 길항제 또는 역 작용제, 뉴로메딘 U 작용제, MTP/ApoB 억제제(예를 들어, 장-선택적 MTP 억제제, 예컨대, 딜로타파이드, 오피오이드 길항제, 오렉신 길항제, 날트렉손과 부프로프리온의 조합물 등을 포함한다.
본 발명의 조합물에 사용하기에 바람직한 항비만제는 장-선택적 MTP 억제제(예컨대, 디를로타파이드, 미트라타파이드 및 임플리타파이드, R56918(CAS 번호 403987) 및 CAS 번호 913541-47-6), CCKa 작용제(예컨대, 국제 특허 출원 공개 제 WO 2005/116034 호 또는 미국 특허 출원 공개 제 2005-0267100 A1 호에 기술된 N-벤질-2-[4-(1H-인돌-3-일메틸)-5-옥소-1-페닐-4,5-다이하이드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-아세트아마이드), 5HT2c 작용제(예컨대, 로르카세린), MCR4 작용제(예컨대, 미국 특허 제 6,818,658 호에 기술된 화합물), 리파아제 억제제(예컨대, 세틸리스타트), PYY3-36(본원에서 "PYY3-36"은 유사체, 예를 들면, 페길화된 PYY3-36, 예컨대 미국 특허 출원 공개 제 2006/0178501 호에 기술된 것을 포함함), 오피오이드 길항제(예컨대, 날트렉손), 날트렉손과 부프로프리온의 조합물, 올레오일-에스트론(CAS 번호 180003-17-2), 오비네피타이드(TM30338), 프람린타이드(심린(등록상표)), 테소펜신(NS2330), 렙틴, 리라글루타이드, 브로모크립틴, 오를리스타트, 엑세나타이드(바이에타(등록상표)), AOD-9604(CAS 번호 221231-10-3), 펜터민과 토피라메이트(상표명: 큐시미아(Qsymia)), 및 시부트라민을 포함한다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물 및 병용 요법은 운동 및 합리적 식습관(sensible diet)과 조합으로 투여된다.
본 발명의 화합물은 콜레스테롤 조절제(콜레스테롤 저하제 포함), 예컨대 리파아제 억제제, HMG-CoA 환원효소 억제제, HMG-CoA 합성효소 억제제, HMG-CoA 환원효소 유전자 발현 억제제, HMG-CoA 합성효소 유전자 발현 억제제, MTP/Apo B 분비 억제제, CETP 억제제, 담즙산 흡수 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 콜레스테롤 합성 억제제, 스쿠알렌 합성효소 억제제, 스쿠알렌 에폭시다아제 억제제, 스쿠알렌 고리화효소 억제제, 조합된 스쿠알렌 에폭시다아제/스쿠알렌 고리화효소 억제제, 피브레이트, 니아신, 이온-교환 수지, 산화방지제, ACAT 억제제 또는 담즙산 격리제 또는 미포멀슨과 같은 제제와 조합으로 사용될 수 있다.
적합한 콜레스테롤/지질 저하제 및 지질 프로파일 요법의 예는 HMG-CoA 환원효소 억제제(예컨대, 프라바스타틴, 피타바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 심바스타틴, 플루바스타틴, NK-104(별칭: 이타바스타틴, 또는 니스바스타틴 또는 니스바스타틴) 및 ZD-4522(별칭: 로수바스타틴, 또는 아타바스타틴 또는 비사스타틴); 스쿠알렌 합성효소 억제제; 피브레이트(예컨대, 겜피브로질, 페노피브레이트, 클로피브레이트); 담즙산 격리제(예컨대, 퀘스트란, 콜레스티폴, 콜레세벨람); ACAT 억제제; MTP 억제제; 지질산소화효소 억제제; 콜레스테롤 흡수 억제제(예컨대, 에제티미브); 니코틴산 제제(예컨대, 니아신, 니아코르, slo-니아신); 오메가-3 지방산; 및 콜레스테릴 에스터 전달 단백질 억제제를 포함한다. 다른 죽상경화증제는 PCSK9 조절제(예컨대, 알리로쿠맙 및 에볼로쿠맙)를 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 비-알코올성 지방간염(NASH) 및/또는 비-알코올성 지방간 질환(NAFLD)의 치료를 위한 제제, 예컨대 오를리스타트, TZDs 및 다른 인슐린 감응제, FGF21 유사체, 메트포르민, 오메가-3-산 에틸 에스터(예컨대, 로바자), 피브레이트, HMG CoA-환원효소 억제제, 에지티미브, 프로부콜, 우르소데옥시콜산, TGR5 작용제, FXR 작용제, 비타민 E, 베타인, 펜톡시필린, CB1 길항제, 카르니틴, N-아세틸시스테인, 감소된 글루타티온, 로르카세린, 날트렉손과 부프로프리온의 조합물, SGLT2 억제제, 펜터민, 토피라메이트, 인크레틴(GLP 및 GIP) 유사체 및 앤지오텐신-수용체 차단제와 동시-투여될 수 있다.
또다른 실시양태에서, 상기 추가적 약학 제제는 시스테아민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 시스타민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 항산화제 화합물, 레시틴, 비타민 B 복합체, 담즙산 염 제제, 칸나비노이드-1(CB1) 수용체 길항제, 칸나비노이드-1(CB1) 수용체 역작용제, 퍼옥시좀 증식체-활성화된 수용체) 활성 조절제, 벤조티아제핀 또는 벤조티에핀 화합물, 단백질 타이로신 포스파타아제(PTPRU)를 억제하기 위한 RNA 안티센스 구조체, 헤테로원자-연결되고 치환된 피페리딘 및 이의 유도체, 스테아로일-조효소 알파 델타-9 불포화효소를 억제할 수 있는 아자사이클로펜탄 유도체, 아디포넥틴의 분비촉진제 또는 유도제 활성을 갖는 아실아마이드 화합물, 4급 암모늄 화합물, 글라티라머 아세테이트, 펜트락신 단백질, HMG-CoA 환원효소 억제제, n-아세틸 시스테인, 이소플라본 화합물, 마크롤라이드 항생제, 갈렉틴 억제제, 항체, 또는 이들의 임의의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
추가적인 치료제는 항-응고제 또는 응고 억제제, 항-혈소판제 또는 혈소판 억제제, 트롬빈 억제제, 혈전용해제 또는 섬유소용해제, 항-부정맥제, 항-고혈압제, 칼슘 채널 차단제(L-유형 및 T-유형), 강심 배당체, 이뇨제, 광질 코르티코이드 수용체 길항제, NO 공여제 예컨대 오가노나이트레이트, NO 촉진제, 예컨대 포스포다이에스터라제 억제제, 콜레스테롤/지질 저하제 및 지질 프로파일 요법, 항-당뇨병제, 항울제, 항-염증제(스테로이드성 및 비-스테로이드성), 항-골다공증제, 호르몬 대체 요법, 경구 피임약, 항비만제, 항-불안제, 항-증식제, 항-종양제, 항-궤양 및 위식도 역류 질환제, 성장 호르몬 및/또는 성장 호르몬 분비촉진제, 갑상선 모방체(갑상선 호르몬 수용체 길항제 포함), 항-감염제, 항바이러스제, 항균제, 및 항진균제를 포함한다.
ICU 설정에 사용되는 제제는, 예를 들어 도부타민, 도파민, 에피네프린, 나이트로글리세린, 나이트로프로사이드 등을 포함한다.
맥관염 치료에 유용한 병용제는, 예를 들어, 아자티오프린, 사이클로포스파마이드, 미코페놀레이트, 모페틸, 리툭시맙 등을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 상기 조합물을 제공하며, 이때 상기 제 3 제제는 인자 Xa 억제제, 항-응고제, 항-혈소판제, 트롬빈 억제제, 혈전용해제, 및 섬유소용해제로부터 선택된 하나 이상의 제제이다. 예시적인 인자 Xa 억제제는 아픽사반 및 리바록사반을 포함한다. 본 발명의 화합물과 조합으로 사용하기에 적합한 항-응고제의 예는 헤파린(예를 들면, 미분획된 및 저분자량 헤파린, 예컨대 에녹사파린 및 달테파린)을 포함한다.
또다른 바람직한 실시양태에서, 상기 제 3 제제는, 와파린, 다비가트란, 미분획된 헤파린, 저분자량 헤파린, 합성 오당류, 히루딘, 아르가트로바나스, 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 술린닥, 인도메타신, 메페나메이트, 드록시캄, 다이클로페낙, 설핀피라존, 피록시캄, 티클로피딘, 클로피도그렐, 티로피반, 에프티피바타이드, 압식시맙, 멜라가트란, 다이설페이토히루딘, 조직 플라스미노젠 활성제, 개질된 조직 플라스미노젠 활성제, 아니스트레플라제, 유로키나아제, 및 스트렙토키나아제로부터 선택된 하나 이상의 제제이다.
바람직한 상기 제 3 제제는 하나 이상의 항-혈소판제이다. 특히 바람직한 항-혈소판제는 아스피린 및 클로피도그렐이다.
본원에서 용어 "항-혈소판제(또는 혈소판 억제제)"는, 예를 들어 혈소판의 응집, 부착 또는 과립 분비를 억제함으로써 혈소판의 기능을 억제하는 제제를 나타낸다. 상기 제제는, 비제한적으로, 다양한 공지된 비-스테로이드성 항-염증 약물(NSAIDS) 예컨대 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 술린닥, 인도메타신, 메페나메이트, 드록시캄, 다이클로페낙, 설핀피라존, 피록시캄, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 포함한다. NSAIDS 중에서, 아스피린(아세틸살리실산 또는 ASA) 및 COX-2 억제제, 예컨대 셀레브렉스 또는 피록시캄이 바람직하다. 다른 적합한 혈소판 억제제는 IIb/IIIa 길항제(예컨대, 티로피반, 에프티피바타이드, 및 압식시맙), 트롬복산-A2-수용체 길항제(예컨대, 이페트로반), 트롬복산-A2-합성효소 억제제, PDE-III 억제제(예컨대, 플레탈, 다이피리다몰), 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 포함한다.
본원에서 용어 "항-혈소판제(또는 혈소판 억제제)"는 또한, ADP(아데노신 다이포스페이트) 수용체 길항제, 바람직하게는 퓨린성 수용체 P2Y1 및 P2Y12 길항제를 포함하는 것으로 의도되며, 이때 P2Y12가 더더욱 바람직하다. 바람직한 P2Y12 수용체 길항제는 티카그렐러, 프라수그렐, 티클로피딘 및 클로피도그렐(이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물 포함)을 포함한다. 클로피도그렐이 더더욱 바람직한 제제이다. 티클로피딘 및 클로피도그렐이 또한 바람직한 화합물이며, 그 이유는, 이들의 사용시 위장관에 순한 것으로 공지되어 있기 때문이다.
본원에서 용어 "트롬빈 억제제(또는 항-트롬빈제)"는, 세린 프로테아제 트롬빈 억제제를 나타낸다. 트롬빈을 억제함으로써, 다양한 트롬빈-매개된 과정, 예를 들면 트롬빈-매개된 혈소판 활성화(즉, 예를 들어, 혈소판 응집, 및/또는 플라스미노젠 활성제 억제제-1 및/또는 세로토닌의 과립 분비) 및/또는 피브린 형성이 방해된다. 다수의 트롬빈 억제제가 당업자에게 공지되어 있고, 이들 억제제는 본 발명의 화합물과 조랍으로 사용될 것으로 고려된다. 상기 억제제는, 비제한적으로, 보로아르기닌 유도체, 보로펩타이드, 다비가트란, 헤파린, 히루딘, 아르가트로반, 및 멜라가트란(이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 전구약물 포함)을 포함한다. 보로아르기닌 유도체 및 보로펩타이드는 보론산의 N-아세틸 및 펩타이드 유도체, 예컨대 리신, 오르니틴, 아르기닌 또는 호모아르기닌의 C-말단 알파-아미노보론산 유도체 및 이들의 대응 이소티오유로늄 유사체를 포함한다. 본원에서 용어 "히루딘"은, 히루딘의 적합한 유도체 또는 유사체(본원에서, 히룰로그(hirulog)로도 지칭됨), 예컨대 다이설페이토히루딘을 포함한다.
본원에서 용어 "혈전용해제" 또는 "섬유소용해제"는, 혈전(blood clot or thrombi)을 용해시키는 제제를 나타낸다. 상기 제제는 조직 플라스미노젠 활성제(천연 또는 재조합) 및 이의 개질된 형태, 아니스트레플라제, 유로키나아제, 스트렙토키나아제, 테넥테플라제(TNK), 라노테플라제(nPA), 인자 VIIa 억제제, PAI-1 억제제(즉, 조직 플라스미노젠 활성제 억제제의 비활성제), 알파2-안티플라스민 억제제, 및 아니소일화된 플라스미노젠 스트렙토키나아제 활성제 복합체(이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물 포함)를 포함한다. 본원에서 용어 "아니스트레플라제"는, 예를 들어 유럽 특허 제 028,489 호에 기술된 바와 같은 아니소일화된 플라스미노젠 스트렙토키나아제 활성제 복합체를 지칭하며, 상기 특허의 개시내용을 본원에 참고로 인용한다. 본원에서 용어 "유로키나아제"는, 이중 및 단일 쇄 유로키나아제 둘 다를 나타내며, 본원에서 후자는 또한 프로유로키나아제로도 지칭된다.
적합한 항-부정맥제의 예는 부류(Class) I 제제(예컨대, 프로파페논); 부류 II 제제(예컨대, 메토프롤롤, 아테놀롤, 카르베딜롤 및 프로프라놀롤); 부류 III 제제(예컨대, 소탈롤, 도페틸라이드, 아미노다론, 아지밀라이드 및 이부틸라이드); 부류 IV 제제(예컨대, 딜티아젬 및 베라파밀); K+ 채널 개방제, 예컨대 IAch 억제제, 및 IKur 억제제(예를 들면, 화합물 예컨대 국제 특허 출원 공개 제 WO01/40231 호에 개시된 것)를 포함한다.
본 발명의 화합물은 항-심부전제, 예를 들면 ACE 억제제(예컨대, 캡토프릴, 에날라프릴, 포시노프릴, 리시노프릴, 페린도프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 트란돌라프릴, 앤지오텐신 II 수용체 차단제(예컨대, 칸데사르탄, 로사르탄, 발사르탄), 앤지오텐신-수용체 네프릴리신 억제제(사쿠비트릴/발사르탄), If 채널 차단제 이바브라딘, 베타-아드레날린-작용성 차단제(예컨대, 비스오프롤롤, 메토프롤롤 석시네이트, 카르베딜롤), 알도스테론 길항제(예컨대, 스파이로노락톤, 에플레레논), 하이드랄라진 및 이소소르바이드 다이나이트레이트, 이뇨제(예컨대, 퓨로세마이드, 부메타나이드, 토르세마이드, 클로로티아자이드, 아밀로라이드, 하이드로클로로티아자이드, 인다파마이드, 메톨라존, 트리암테렌), 또는 디곡신과 동시-투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 항-고혈압제와 조합으로 사용될 수 있으며, 상기 항-고혈압제 활성은 당업자가 표준 분석(예컨대, 혈압 측정)에 따라 용이하게 결정할 수 있다. 적합한 항-고혈압제의 예는 알파 아드레날린-작용성 차단제; 베타 아드레날린-작용성 차단제; 칼슘 채널 차단제(예컨대, 딜티아젬, 베라파밀, 니페디핀 및 암로디핀); 혈관확장제(예컨대, 하이드랄라진), 이뇨제(예컨대, 클로로티아자이드, 하이드로클로로티아자이드, 플루메티아자이드, 하이드로플루메티아자이드, 벤드로플루메티아자이드, 메틸클로로티아자이드, 트라이클로로메티아자이드, 폴리티아자이드, 벤즈티아자이드, 에타크린산 트리크리나펜, 클로르탈리돈, 토르세마이드, 퓨로세마이드, 인다파마이드, 메토졸론, 무솔리민, 부메타나이드, 트리암테렌, 아밀로라이드, 스파이로노락톤); 레닌 억제제; ACE 억제제(예컨대, 캡토프릴, 조페노프릴, 포시노프릴, 에날라프릴, 세라노프릴, 실라조프릴, 델라프릴, 펜토프릴, 페린도프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 트란돌라프릴, 리시노프릴); AT-1 수용체 길항제(예컨대, 로사르탄, 이르베사르탄, 발사르탄); 앤지오텐신-수용체 네프릴리신 억제제(사쿠비트릴/발사르탄); 베타-아드레날린-작용성 차단제(예컨대, 비스오프롤롤, 메토프롤롤 석시네이트, 카르베딜롤); ET 수용체 길항제(예컨대, 시탁스센탄, 아트르센탄 및 미국 특허 제 5,612,359 호 및 제 6,043,265 호에 개시된 화합물); 이중 ET/AII 길항제(예컨대, 국제 특허 출원 공개 제 WO 00/01389 호에 개시된 화합물); 중성 엔도펩티다제(NEP) 억제제; 바소펩시다제 억제제(이중 NEP-ACE 억제제)(예컨대, 게모파트릴라트 및 나이트레이트)를 포함한다. 예시적인 항-협심증제는 이바브라딘이다.
적합한 칼슘 채널 차단제(L-유형 또는 T-유형)의 예는 딜티아젬, 베라파밀, 니페디핀, 암로디핀 및 미베프라딜을 포함한다.
적합한 강심 배당체의 예는 디기탈리스 및 와베인을 포함한다.
하나의 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 이뇨제와 동시-투여될 수 있다. 적합한 이뇨제의 예는, (a) 루프 이뇨제, 예를 들면 퓨로세마이드(예컨대, 라식스(상표명)), 토르세마이드(예컨대, 데마덱스(상표명)), 베메타나이드(예컨대, 부멕스(상표명)), 및 에타크린산(예컨대, 에데크린(상표명)); (b) 티아자이드-유형 이뇨제 예컨대 클로로티아자이드(예컨대, 디우릴(상표명), 에시드릭스(상표명) 또는 하이드로디우릴(상표명)), 하이드로클로로티아자이드(예컨대, 마이크로자이드(상표명) 또는 오레틱(상표명)), 벤즈티아자이드, 하이드로플루메티아자이드(예컨대, 살루론(상표명)), 벤드로플루메티아자이드, 메티클로르티아자이드, 폴리티아자이드, 트라이클로르메티아자이드, 및 인다파마이드(예컨대, LOZOL(상표명)); (c) 프탈이미딘-유형 이뇨제 예컨대 클로르탈리돈(예컨대, 하이그로톤(상표명)), 및 메톨라존(예컨대, 자록솔린(상표명)); (d) 퀸아졸린-유형 이뇨제, 예컨대 퀸에타존; 및 (e) 칼륨-보존(sparing) 이뇨제 예컨대 트리암테렌(예컨대, 다이레늄(상표명)), 및 아밀로라이드(예컨대, 미다모르(상표명) 또는 모두레틱(상표명))을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 루프 이뇨제와 동시-투여될 수 있다. 또다른 실시양태에서, 상기 루프 이뇨제는 퓨로세마이드 및 토르세마이드로부터 선택된다. 또다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 퓨로세마이드와 동시-투여될 수 있다. 또다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 토르세마이드(이는 임의적으로, 토르세마이드의 제어된 또는 개질된 방출 형태일 수 있음)와 동시-투여될 수 있다.
또다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 티아자이드-유형 이뇨제와 동시-투여될 수 있다. 또다른 실시양태에서, 상기 티아자이드-유형 이뇨제는 클로로티아자이드 및 하이드로클로로티아자이드로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 클로로티아자이드와 동시-투여될 수 있다. 또다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하이드로클로로티아자이드와 동시-투여될 수 있다.
또다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 프탈이미딘-유형 이뇨제와 동시-투여될 수 있다. 또다른 실시양태에서, 상기 프탈이미딘-유형 이뇨제는 클로르탈리돈이다. 적합한 광질 코르티코이드 수용체 길항제의 예는 스파이로노락톤 및 에플레레논을 포함한다. 적합한 포스포다이에스터라제 억제제의 예는 PDE III 억제제(예컨대, 실로스타졸); 및 PDE V 억제제(예컨대, 실데나필)를 포함한다.
당업자는, 본 발명의 화합물이 또한 다른 심혈관 또는 뇌혈관 치료, 예컨대 PCI, 스텐팅, 약물 용리 스텐트, 줄기 세포 요법 및 의료 장비, 예컨대 이식된 심박 조율기, 세동제거기, 또는 심장 재동기화 요법과 함께 사용될 수 있음을 인식할 것이다.
특히, 단일 투여 단위로 제공되는 경우, 조합된 활성 성분들 간의 화학적 상호작용에 대한 가능성이 존재한다. 이러한 이유로, 제 1 치료제 및 제 2 치료제가 단일 투여 단위 내에 조합되는 경우, 이들은, 활성 성분들이 단일 투여 단위 내에서 조합되지만 활성 성분들 간의 물리적 접촉은 최소화되도록(즉, 감소되도록) 제형화된다. 예를 들어, 하나의 활성 성분이 장용 코팅될 수 있다. 활성 성분들 중 하나를 장용 코팅함으로써, 조합된 활성 성분들 간의 접촉을 최소화할 수 있을 뿐만 아니라, 이들 성분 중 하나가 위에서는 방출되지 않지만 장에서는 방축되도록 위장관 내에서 이들 성분 중 하나의 방출을 제어할 수 있다. 활성 성분들 중 하나는 또한, 위장관에 걸쳐 지속 방출을 수행하고 조합된 활성 성분들 간의 물리적 접촉을 최소화하는 역할을 하는 물질로 코팅될 수 있다. 또한, 지속 방출된 성분은 추가적으로, 상기 성분의 방출이 장에서만 일어나도록 장용 코팅될 수 있다. 또다른 접근법은 조합 생성물의 제형을 포함할 것이며, 이때 활성 성분들을 추가로 분리하기 위해, 하나의 성분은 지속 및/또는 장 방출 중합체로 코팅되고 나머지 성분은 또한 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC)의 저-점도 등급 또는 당분야에 공지된 다른 적절한 물질과 같은 중합체로 코팅된다. 상기 중합체 코팅은, 다른 성분과의 상호작용에 대한 추가적 장벽을 형성하는 역할을 한다.
본 발명의 조합 생성물의 성분들 간의 접촉을 최소화하는 상기 방법뿐만 아니라 다른 방법은, 단일 투여 형태로 투여되거나 또는 동일한 방식으로 동일 시간에 별도의 형태로 투여되든지 간에, 본 개시내용과 관련될 때 당업자에게 용이하게 자명할 것이다.
병용 요법 치료에서, 본 발명의 화합물 및 다른 약물 요법 둘 다는 통상적인 방법으로 포유동물(예컨대, 인간, 남성 또는 여성)에게 투여된다.
각각의 치료제, 예를 들면 화합물 A, 화합물 D, 및 임의의 추가적 치료제의 투여량을 일반적으로 다수의 인자, 예를 들면 치료할 대상의 건강, 목적하는 치료 정도, 만약에 있다면 병행 요법의 성질 및 종류, 치료 주기 및 목적하는 효과의 성질에 의존적이다. 일반적으로, 각각의 치료제의 투여량 범위는 약 0.001 mg 내지 약 100 mg/개인의 kg 체중/일, 바람직하게는 약 0.1 mg 내지 약 10 mg/개인의 kg 체중/일 범위이다. 그러나, 치료할 대상의 연령 및 체중, 의도된 투여 경로, 투여될 특정 항-비만증제 등에 따라, 일반적인 투여 범위에서의 약간의 가변성이 또한 요구될 수 있다. 특정 환자에 대한 투여량 범위 및 최적 투여량의 결정은 또한 본 발명의 이점을 갖는 분야의 당업자의 분명한 능력 이내이다.
본 발명의 치료 방법에 따르면, 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물의 조합물 및 하나 이상의 추가적 약학 제제(본원에서 "조합물"로서 지칭됨)은 상기 치료를 필요로 하는 대상에게, 바람직하게는 약학 조성물 형태로 투여된다. 본 발명의 조합물의 양태에서, 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 다른 약학 제제(예컨대, 또다른 항-비만증제)는 별도로 또는 이들 둘 다를 포함하는 약학 조성물로 투여될 수 있다. 일반적으로, 상기 투여는 경구인 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물과 하나 이상의 다른 약학 제제의 조합물이 함께 투여되는 경우, 상기 투여는 시간에 맞춰 순차적 또는 동시일 수 있다. 약물 조합물의 동시 투여가 일반적으로 바람직하다. 순차적 투여의 경우, 본 발명의 화합물은 및 추가적 약학 제제는 임의의 순서로 투여될 수 있다. 일반적으로, 상기 투여는 경구인 것이 바람직하다. 상기 투여가 경구 및 동시인 것이 특히 바람직하다. 본 발명의 화합물 및 추가적 약학 제제가 순차적으로 투여되는 경우, 각각의 투여는 동일한 또는 상이한 방법에 의한 것일 수 있다.
본 발명의 방법에 따르면, 본 발명의 화합물 또는 조합물은 바람직하게는 약학 조성물 형태로 투여된다. 따라서, 본 발명의 화합물 또는 조합물은 임의의 통상적인 경구, 직장, 경피, 비경구(예컨대, 정맥내, 근육내 또는 피하), 갑골내, 질내, 복강내, 국소(예컨대, 분말, 연고, 크림, 스프레이 또는 로션), 협측 또는 비강 투여 형태(예컨대, 스프레이, 점적제 또는 흡입제)로 환자에게 개별적으로 또는 함께 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 조합물은 단독으로 투여될 수 있지만, 일반적으로는 하나 이상의 적합한 약학적 부형제, 보조제, 희석제 또는 담체와의 혼합물로 투여될 것이고, 의도된 투여 경로 및 표준 약제학적 실시과 관련하여 선택된다. 본 발명의 화합물 또는 조합물은, 치료적 필요에 상응하는 목적하는 투여 경로 및 방출 프로파일의 특이성에 따라, 즉시-, 지연-, 변형-, 지속-, 펄스- 또는 제어-방출 투여 형태를 제공하도록 제형화될 수 있다.
상기 약학 조성물은 상기 조성물의 약 1 중량% 내지 약 75 중량%, 80 중량%, 85 중량%, 90 중량% 또는 심지어 95 중량% 범위, 일반적으로 약 1 중량%, 2 중량% 또는 3 중량% 내지 약 50 중량%, 60 중량% 또는 70 중량% 범위, 더욱 흔히 약 1 중량%, 2 중량% 또는 3 중량% 내지 50 중량% 미만 범위, 예컨대 약 25 중량%, 30 중량% 또는 35 중량%의 양으로 본 발명의 화합물 또는 조합물을 포함한다.
특정량의 활성 화합물로 다양한 약학 조성물을 제조하는 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌[Remington: The Practice of Pharmacy, Lippincott Williams and Wilkins, Baltimore Md. 20.sup.th ed. 2000]을 참조한다.
비경구 주사에 적합한 조성물은 일반적으로 약학적으로 허용가능한 멸균 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액, 또는 유화액, 및 멸균 주사가능 용액 또는 분산액을 위한 멸균 분말을 포함한다. 적합한 수성 및 비수성 담체 또는 희석제(용매 및 비히클 포함)의 예는 물, 에탄올, 폴리올(프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 등), 적합한 이들의 혼합물, 트라이글리세라이드, 예를 들면 식물유, 예컨대 올리브유, 및 주사가능 유기 에스터, 예컨대 에틸 올리에이트를 포함한다. 바람직한 담체는 미글리올(등록상표) 브랜드인 카프릴산/카프르산 에스터와 글리세린 또는 프로필렌 글리콜(예컨대, 미글리올(등록상표명) 812, 미글리올(등록상표명) 829, 미글리올(등록상표명) 840)(콘데아 비스타 캄파니(Condea Vista Co.)(미국 뉴저지주 크랜포드 소재)로부터 입수가능)을 포함한다. 예를 들어, 코팅(예컨대, 레시틴)을 사용함으로써, 분산액의 경우 필요한 입자 크기를 유지함으로써, 및 계면활성제를 사용함으로써 적절한 유동성이 유지될 수 있다.
이러한 비경구 주사용 조성물은 또한 부형제, 예컨대 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제를 포함할 수 있다. 상기 조성물의 미생물 오염 방지는 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등으로 달성될 수 있다. 또한, 등장제, 예를 들어, 당, 염화 나트륨 등을 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 주사가능 약학 조성물의 연장된 흡수는, 흡수를 지연시킬 수 있는 제제(예컨대, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴)를 사용함으로써 야기될 수 있다.
경구 투여를 위한 고체 투여 형태는 캡슐, 정제, 츄(chew), 로젠지, 알약, 분말, 및 다중-미립자 제제(과립)를 포함한다. 이러한 고체 투여 형태에서, 본 발명의 화합물 또는 조합물은 하나 이상의 비활성 부형제, 희석제 또는 담체와 혼합된다. 적합한 부형제, 희석제 또는 담체는, 나트륨 시트레이트 또는 이칼슘 포스페이트와 같은 물질, 및/또는 (a) 하나 이상의 충전제 또는 연장제(예컨대, 미세결정질 셀룰로스(에프엠씨 코포레이션(FMC Corp.)으로부터 아비셀(Avicel)(상표명)로서 입수가능) 전분, 락토오스, 수크로스, 만니톨, 규산, 자일리톨, 소르비톨, 덱스트로스, 칼슘 수소 포스페이트, 덱스트린, 알파-사이클로덱스트린, 베타-사이클로덱스트린, 폴리에틸렌 글리콜, 중쇄 지방산, 티타늄 옥사이드, 마그네슘 옥사이드, 알루미늄 옥사이드 등); (b) 하나 이상의 결합제(예컨대, 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 젤라틴, 아라비아 검, 에틸 셀룰로스, 폴리비닐 알코올, 풀루란, 사전-젤라틴화된 전분, 한천, 트라가칸트, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스, 아카시아 검 등); (c) 하나 이상의 습윤제(예컨대, 글리세롤 등); (d) 하나 이상의 붕해제(예컨대, 한천-한천, 칼슘 카보네이트, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 복합체 실리케이트, 나트륨 카보네이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 전분 글리콜레이트(에드워드 멘델 캄파니(Edward Mendell Co.)로부터 엑스플로탭(상표명)으로서 입수가능), 가교-결합된 폴리비닐 피롤리돈, 크로스카멜로스 나트륨 A-유형(Ac-di-sol(상표명)으로서 입수가능), 폴리아크릴린 칼륨(이온 교환 수지) 등); (e) 하나 이상의 용액 지연제(예컨대, 파라핀 등); (f) 하나 이상의 흡수 촉진제(예컨대, 4급 암모늄 화합물 등); (g) 하나 이상의 습윤제(예컨대, 세틸 알코올, 글리세롤 모노스테아레이트 등); (h) 하나 이상의 흡착제(예컨대, 카올린, 벤토나이트 등); 및/또는 (i) 하나 이상의 윤활제(예컨대, 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 폴리옥실 스테아레이트, 세탄올, 활석, 수소화된 피마자유, 지방산의 수크로스 에스터, 다이메틸폴리실록산, 미세결정질 왁스, 황색 밀납, 백색 밀납, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트 등)를 포함한다. 캡슐 및 정제의 경우, 상기 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다.
유사한 유형의 고체 조성물은 또한, 상기 부형제(예컨대, 락토오스 또는 유당)뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 사용하여, 연질 또는 경질 충전된 젤라틴 캡슐로서 사용될 수 있다.
고체 투여 형태, 예컨대 정제, 당의정, 캡슐, 및 과립은 코팅 및 외피, 예컨대 장용 코팅 및 당분야에 널리 공지된 다른 코팅으로 제조될 수 있다. 이는 또한 불투명화제를 함유할 수 있으며, 또한 본 발명의 화합물 및/또는 추가적 약학 제제를 지연된 방식으로 방출하는 조성일 수 있다. 사용될 수 있는 함입 조성물의 예는 고분자 물질 및 왁스이다. 상기 약물은 또한, 적절한 경우, 전술된 부형제 중 하나 이상과 함께 마이크로 캡슐화된 형태일 수 있다.
정제의 경우, 활성 제제는 일반적으로 상기 제형의 50 중량% 미만, 예를 들어 약 10 중량% 미만, 예를 들어 5 중량% 또는 2.5 중량%를 차지할 것이다. 상기 제형의 주된 부분은 충전제, 희석제, 붕해제, 윤활제 및 임의적으로 향료를 포함한다. 이들 부형제의 조성은 당분야에 널리 공지되어 있다. 흔히, 충전제/희석제는 하기 성분 중 둘 이상의 혼합물을 포함할 것이다: 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 락토오스(모든 유형), 전분 및 인산 이칼슘. 충전제/희석제 혼합물은 전형적으로 상기 제형의 98% 미만, 바람직하게는 95% 미만, 예를 들어 93.5%를 차지한다. 바람직한 붕해제는 Ac-di-sol(상표명), 익스플로탭(상표명), 전분 및 나트륨 라우릴 설페이트를 포함한다. 존재하는 경우, 붕해제는 일반적으로 상기 제형의 10% 미만 또는 5% 미만, 예를 들어 약 3%를 차지할 것이다. 바람직한 윤활제는 마그네슘 스테아레이트이다. 존재하는 경우, 윤활제는 일반적으로 상기 제형의 5% 미만 또는 3% 미만, 예를 들어 약 1%를 차지할 것이다.
정제는 표준 정제화 공정, 예를 들어 직접 압축 또는 습식, 건식 또는 용융 과립화, 용융 응고(congealing) 공정 및 압출에 의해 제조될 수 있다. 정제 코어는 단층 또는 다층(들)일 수 있고, 당분야에 공지된 적절한 오버코트로 코팅될 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 약학적으로 허용가능한 유화액, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 본 발명의 화합물 또는 조합물에 더하여, 상기 액체 제형은 당분야에서 통상적으로 사용되는 비활성 희석제, 예를 들어 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 다이메틸 폼아마이드, 오일(예컨대, 면실유, 땅콩유, 옥수수 배아유, 올리브유, 피마자유, 참기름 등), 미글리올(상표명)(콘데아 비스타 캄파니(CONDEA Vista Co.)(미국 뉴저지주 크랜포드 소재)로부터 입수가능), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스터, 또는 이들 성분의 혼합물 등을 함유할 수 있다.
상기 비활성 희석제 외에, 상기 조성물은 또한 부형제, 예컨대 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 향료 및 방향제를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 조합물의 경구 액체 형태는 용액을 포함하며, 이때 활성 화합물은 완전히 용해된다. 용매의 예는 경구 투여에 적합한 모든 약학적으로 선행된 용매, 특히 본 발명의 화합물이 우수한 용해도를 나타내는 용매, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 식용 오일 및 글리세릴- 및 글리세라이드-기반 시스템을 포함한다. 글리세릴- 및 글리세라이드-기반 시스템은, 예를 들어 하기 브랜드 제품(및 대응 복제 제품(generic product))을 포함할 수 있다: 캡텍스(Captex)(상표명) 355 EP(글리세릴 트라이카프릴레이트/카프레이트, 아비텍(Abitec)(오하이오 주 콜럼버스 소재)으로부터), 크로다몰(Crodamol)(상표명) GTC/C(중쇄 트라이글리세라이드, 크로다(Croda)(영국 코윅 홀 소재)로부터) 또는 라브라팍(Labrafac)(상표명) CC(중쇄 트라이글리세라이드, 가테포세(Gattefosse)로부터), 캡텍스(상표명) 500P(글리세릴 트라이아세테이트(즉, 트라이아세틴), 아비텍으로부터), 캡물(Capmul)(상표명) MCM(중쇄 모노- 및 다이-글리세라이드, 아비텍으로부터), 미기올(Migyol)(상표명) 812(카프릴산/카프르산 트라이글리세라이드, 콘데아(미국 뉴저지주 크랜포드 소재)로부터), 미기올(상표명) 829(카프릴산/카프르산/석신산 트라이글리세라이드, 콘데아로부터), 미기올(상표명) 840(프로필렌 글리콜 다이카프릴레이트/다이카프레이트, 콘데아로부터), 라브라필(Labrafil)(상표명) M1944CS(올레오일 매크로골-6 글리세라이드, 가테포세로부터), 페세올(Peceol)(상표명)(글리세릴 모노올리에이트, 가테포세로부터) 및 마이신(Maisine)(상표명) 35-1(글리세릴 모노올리에이트, 가테포세로부터)을 포함한다. 특히 중요한 것은 중쇄(약 C8 내지 C10) 트라이글리세라이드 오일이다. 이들 용매는 흔히 조성물의 주된 부분(즉, 약 50% 초과, 일반적으로 약 80% 초과, 예를 들어 약 95% 또는 99%)를 구성한다. 보조제 및 첨가제는 주로 맛-차폐제, 식미제(palatability agent), 향미제, 산화방지제, 안정화제, 질감 및 점도 조절제 및 가용화제로서 용매에 포함될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 조합물에 더하여, 현탁액은 담체, 예를 들어 현탁제, 예컨대 에톡실화된 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스터, 미세결정질 셀룰로스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 한천 및 트라가칸트 또는 이들 성분의 혼합물을 추가로 포함할 수 있다.
직장 또는 질 투여용 조성물은 바람직하게는, 본 발명의 화합물 또는 조합물을 적합한 비-자극성 부형제 또는 담체(예를 들어, 일반적인 실온에서 고체이지만 체온에서는 액체여서 이에 따라 직장이나 질강에서 용융되어 활성 성분(들)을 방출하는, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 좌약 왁스)를 혼합하여 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 조합물의 국소 투여를 위한 투여 형태는 연고, 크림, 로션, 분말 및 스프레이를 포함한다. 상기 약물은 약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체, 및 필요할 수 있는 모든 보존제, 완충제 또는 추진제와 혼합된다.
상기 화합물이 난용성 경우(예컨대, 약 1 μg/mL 미만), 가용화 비-수성 용매(예컨대, 상기 논의된 중쇄 트라이글리세라이드 오일) 중의 액체 조성물이 상기 화합물에 대해 바람직한 투여 형태이다.
분무 건조 공정에 의해 형성된 분산액을 포함하는 고체 비정질 분산액이 또한 본 발명의 난용성 화합물에 대한 바람직한 투여 형태이다. "고체 비정질 분산액"은 난용성 화합물의 적어도 일부가 비정질 형태이고 수용성 중합체에 분산된 고체 물질을 의미한다. "비정질"은, 난용성 화합물이 결정질이 아님을 의미한다. "결정질"은, 화합물이 각각의 차원에서 100개 이상의 반복 단위의 3차원에서 장거리 배열을 나타냄을 의미한다. 따라서, 용어 "비정질"은, 본질적으로 배열이 없는 물질뿐만 아니라 약간의 배열을 가질 수 있는 물질도 포함하도록 의도되지만, 상기 배열은 3차원 미만 및/또는 단거리에 불과하다. 비정질 물질은 당분야에 공지된 기술, 예를 들면 분말 X-선 회절(PXRD) 결정학, 고체 상태 NMR, 또는 열 기술, 예컨대 시차 주사 열량계법(DSC)에 의해 특성분석될 수 있다.
바람직하게는, 고체 비정질 분산액에서 난용성 화합물의 적어도 주된 부분(즉, 적어도 약 60 중량%)은 비정질이다. 상기 화합물은 비교적 순수한 비정질 도메인 또는 영역의 고체 비정질 분산액 내에, 중합체 전체에 걸쳐 균질하게 분포된 화합물의 고용체로서, 또는 이들 상태의 임의의 조합 또는 이들 상태의 중간에 놓이는 상태로서 존재할 수 있다. 바람직하게는, 고체 비정질 분산액은, 비정질 화합물이 중합체 전체에 가능한 한 균질하게 분산되도록 실질적으로 균질하다. 본원에서 "실질적으로 균질하다"는, 고체 비정질 분산액 내의 상대적으로 순수한 비정질 도메인 또는 영역에 존재하는 화합물의 분획이 약물의 총량의 대략 20 중량% 미만, 바람직하게는 10 중량% 미만으로 비교적 작음을 의미한다.
고체 비정질 분산액에 사용하기에 적합한 수용성 중합체는, 난용성 화합물과 불리한 방식으로 화학적으로 반응하지 않고 약학적으로 허용가능하며 생리학적으로 적절한 pH(예컨대, 1 내지 8)에서 수용액에 적어도 약간의 용해도를 가진다는 점에서 비활성이어야 한다. 상기 중합체는 중성이거나 이온화가능할 수 있으며, 1 내지 8의 pH 범위 중 적어도 일부에 걸쳐 0.1 mg/mL 이상의 수성-용해도를 가져야 한다.
본 발명에 사용하기에 적합한 수용성 중합체는 셀룰로스 또는 비-셀룰로스일 수 있다. 상기 중합체는 수용액 중에서 중성이거나 이온화될 수 있다. 이들 중, 이온화가능 중합체 및 셀룰로스 중합체가 바람직하고, 이온화가능 셀룰로스 중합체가 더욱 바람직하다.
예시적인 수용성 중합체는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 석시네이트(HPMCAS), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스(HPMC), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트(HPMCP), 카복시 메틸 에틸 셀룰로스(CMEC), 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트(CAP), 셀룰로스 아세테이트 트라이멜리테이트(CAT), 폴리비닐피롤리돈(PVP), 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC), 메틸 셀룰로스(MC), 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 블록 공중합체(PEO/PPO, 폴록사머로도 공지됨) 및 이들의 혼합물을 포함한다. 특히 바람직한 중합체는 HPMCAS, HPMC, HPMCP, CMEC, CAP, CAT, PVP, 폴록사머 및 이들의 혼합물을 포함한다. HPMCAS가 가장 바람직하다. 유럽 특허 출원 공개 제 0 901 786 A2를 참조하며, 상기 출원의 개시 내용을 본원에 참고로 인용한다.
고체 비정질 분산액은, 난용성 화합물의 적어도 주요 부분(적어도 60%)이 비정질 상태가 되는 고체 비정질 분산액을 형성하는 임의의 공정에 따라 제조될 수 있다. 상기 공정은 기계적, 열적 및 용매 공정을 포함한다. 예시적인 기계적 공정은 밀링 및 압출; 용융 공정, 예컨대 고온 융합, 용매-개질된 융합 및 용융-응고 공정; 및 용매 공정, 예컨대 무용매 침전, 분무 코팅 및 분무 건조를 포함한다. 예를 들어, 하기 미국 특허를 참조하며, 이들의 관련 개시내용을 본원에 참고로 인용한다: 압출 공정에 의한 분산액 형성을 기술하고 있는 미국 특허 제 5,456,923 호 및 제 5,939,099 호; 밀링 공정에 의한 분산액 형성을 기술하고 있는 미국 특허 제 5,340,591 호 및 제 4,673,564 호; 및 용융 응고 공정에 의한 분산액 형성을 기술하고 있는 미국 특허 제 5,707,646 호 및 제 4,894,235 호. 바람직한 공정에서, 고체 비정질 분산액은 유럽 특허 출원 공개 제 0 901 786 A2 호에 개시된 바와 같이, 분무 건조에 의해 형성된다. 이 과정에서, 화합물과 중합체를 용매(예컨대, 아세톤이나 메탄올)에 용해시키고, 이어서 분무 건조를 통해 상기 용액으로부터 용매를 신속히 제거하여, 고체 비정질 분산액을 형성한다. 고체 비정질 분산액은, 목적하는 바에 따라, 약 99 중량% 이하, 예를 들어 1 중량%, 5 중량%, 10 중량%, 25 중량%, 50 중량%, 75 중량%, 95 중량%, 또는 98 중량%의 상기 화합물을 함유하도록 제조될 수 있다.
고체 분산액은 투여 형태 그 자체로 사용되거나, 다른 투여 형태(예컨대, 캡슐, 정제, 용액 또는 현탁액)의 제조에서 제조-용도-제품(manufacturing-use-product, MUP)으로서 사용될 수 있다. 수성 현탁액의 예는, 2% 폴리소르베이트 -80 중 2.5 mg/mL의 화합물을 함유하는 화합물/HPMCAS-HF(1:1(w/w)) 분무-건조 분산액의 수성 현탁액이다. 정제 또는 캡슐에 사용하기 위한 고체 분산액은 일반적으로, 상기 투여 형태에서 전형적으로 발견되는 다른 부형제 또는 보조제와 혼합될 것이다. 예를 들어, 캡슐용 예시적인 충전제는, 화합물/HPMCAS-MF(2:1(w/w)) 분무-건조 분산액(60%), 락토오스(빠른 유동)(15%), 미세결정질 셀룰로스(예컨대, 아비셀(Avicel(R0-102)(15.8%), 나트륨 전분(7%), 나트륨 라우릴 설페이트(2%) 및 마그네슘 스테아레이트(1%)를 함유한다.
HPMCAS 중합체는 신-에츠 케미칼 캄파니 리미티드(Shin-Etsu Chemical Co., LTD)(일본 도쿄 소재)로부터 각각 아코아트(Aqoat)(R)-LF, 아코아트(R)-MF 및 아코아트(R)-HF로서 저급, 중급 및 고급 등급으로 입수가능하다. 일반적으로 더 고급 MF 및 HF 등급이 바람직하다.
하기 단락은 비인간 동물에 유용한 예시적인 제형, 투여량 등을 기술한다. 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 화합물 D 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 조합하여, 두개의 제제로서 또는 다른 제제와의 조합으로 투여하는 것은 경구 또는 비경구로 수행될 수 있다.
또다른 제제와 함께 또는 조합된, 일정량의 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 화합물 D 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 효과적인 용량이 수용되도록 투여된다. 일반적으로, 동물에게 경구 투여되는 일일 용량은 약 0.01 내지 약 1,000 mg/kg 체중, 예를 들어 약 0.01 내지 약 300 mg/kg 체중 또는 약 0.01 내지 약 100 mg/kg 체중, 또는 약 0.01 내지 약 50 mg/kg 체중, 또는 약 0.01 내지 약 25 mg/kg 체중, 또는 약 0.01 내지 약 10 mg/kg 체중 또는 약 0.01 내지 약 5 mg/kg 체중이다. 투여되는 화합물 A의 일일 용량은 2 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg 또는 50 mg일 수 있다. 상기 일일 용량은 다중 용량, 예컨대 BID/Q12시간 투여 간격으로 나눌 수 있다. 예를 들어, 특정 경우, 화합물 A의 일일 용량은 15 mg/Q12시간으로 투여될 수 있다. 투여되는 화합물 D의 일일 용량은 50 mg, 100 mg, 200 mg 또는 300 mg일 수 있다. 상기 일일 용량은 다중 용량, 예컨대 BID/Q12시간 투여 간격으로 나눌 수 있다. 예를 들어, 특정 경우, 화합물 D의 일일 용량은 300 mg/Q12시간으로 투여될 수 있다.
편리하게는, 본 발명의 화합물(또는 조합물)은, 상기 화합물의 치료 용량이 매일 물 공급과 함께 급식되도록 음용수 중에 수반될 수 있다. 상기 화합물은 바람직하게는 액체, 수용성 농축물(예컨대, 수용성 염의 수용액) 형태로 음용수에 직접 계량-도입될 수 있다.
편리하게는, 본 발명의 화합물(또는 조합물)은 또한, 그 자체로 또는 동물 사료 보충제(예비-혼합물 또는 농축물로도 지칭됨)의 형태로, 동물 사료에 직접 첨가될 수 있다. 부형제, 희석제 또는 담체 중의 상기 화합물의 예비-혼합물 또는 농축물은 사료에 상기 제제를 포함시키는데 더욱 통상적으로 사용된다. 적합한 부형제, 희석제 또는 담체는, 목적하는 바에 따라, 액체 또는 고체, 예를 들어 물, 다양한 가루, 예컨대 알팔파 가루, 대두 박분, 면실유 가루, 아마씨유 가루, 옥수수 가루 및 옥수수 가루, 당밀, 우레아, 공분, 및 가금류 사료에 통상적으로 사용되는 미네랄 혼합물이다. 특히 효과적인 부형제, 희석제 또는 담체는 각각의 동물 사료 그 자체이다(즉, 그러한 상기 사료의 작은 부분임). 상기 담체는, 예비-혼합물과 배합되는 최종 사료에서 화합물의 균일한 분포를 촉진한다. 바람직하게는, 상기 화합물은 예비-혼합물에 및 이어서 사료에 완전히 배합된다. 이와 관련하여, 상기 화합물은 적합한 유성 비히클(예컨대, 대두유, 옥수수유, 면실유 등) 또는 휘발성 유기 용매에 분산 또는 용해될 수 있고, 이어서 담체와 배합될 수 있다. 목적하는 수준의 화합물을 수득하도록 예비-혼합물과 사료의 적절한 비율을 배합함으로써 최종 사료 중 화합물의 양을 조정할 수 있기 때문에, 농축물 중 상기 화합물의 비율이 광범위하게 변할 수 있음이 이해될 것이다.
고 효능 농축물은 사료 제조업체에 의해 단백질성 담체(예컨대, 전술된 바와 같은 대두유 가루 또는 다른 가루)와 배합되어, 동물에게 직접 먹이를 주기에 적합한 농축된 보충제를 제공할 수 있다. 이러한 경우, 상기 동물은 일반적인 식단을 소모하게 된다. 대안적으로, 상기 농축된 보충제는 본 발명의 화합물의 치료학적 유효 수준을 함유하는 영양학적으로 균형잡힌 최종 사료를 제공하도록 사료에 직접 첨가될 수 있다. 상기 혼합물은 균질성을 보장하기 위해, 예를 들어 트윈 쉘 블렌더 내에서, 표준 절차에 의해 완전히 배합된다.
상기 보충제가 사료용 상부 드레싱(top dressing)으로 사용되는 경우, 이는 마찬가지로 드레싱된 사료의 상부에 걸쳐 상기 화합물의 균일한 분포를 보장하는 것을 돕는다.
살코기 침착을 증가시키고 살코기 대 지방 비율을 개선하는 데 효과적인 식수 및 사료는 일반적으로, 본 발명의 화합물을 충분한 양의 동물 사료와 혼합하여 사료 또는 물 중 약 10-3 내지 약 500 ppm의 화합물을 제공함으로써 제조된다.
바람직한 약용 돼지, 소, 양 및 염소 사료는 일반적으로 약 1 내지 약 400 g의 본 발명의 화합물(또는 조합물)을 함유하며, 이들 동물에 대한 최적의 양은 일반적으로 사료 1 톤당 약 50 내지 약 300 g이다.
바람직한 가금류 및 가축 사료는 일반적으로 사료 1 톤당 약 1 내지 약 400 g, 바람직하게는 약 10 내지 약 400 g의 본 발명의 화합물(또는 조합물)을 함유한다.
동물의 비경구 투여를 위해, 본 발명의 화합물(또는 조합물)은 페이스트 또는 펠릿의 형태로 제조될 수 있고, 일반적으로, 살코기 침착 증가 및 살코기 대 지방 비율의 개선이 요구되는 동물의 머리 또는 귀의 피부 아래에 임플란트로서 투여될 수 있다.
페이스트 제형은 약학적으로 허용가능한 오일(예컨대, 땅콩유, 참기름, 옥수수유 등)에 약물을 분산시킴으로써 제조될 수 있다.
치료 효과량의 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 화합물 D 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약학 조성물 또는 조합물과의 조합으로 함유하는 펠렛은, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 화합물 D 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 희석제(카보왁스, 카누바 왁스 등) 및 윤활제(예컨대, 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트)와 혼합함으로써 제조될 수 있으며, 펠릿화 공정을 개선하기 위해 첨가될 수 있다.
물론, 살코기 침착의 증가 및 목적하는 살코기 대 지방 비율의 개선을 제공할 목적하는 투여량 수준을 달성하기 위해, 하나 이상의 펠릿이 동물에게 투여될 수 있음이 인식된다. 또한, 동물의 신체 내에서 적절한 약물 수준을 유지하기 위해 동물 치료 기간 동안 주기적으로 이식을 수행할 수도 있다.
본 발명은 몇몇 유리한 수의학적 특징을 가진다. 살코기를 증가시키고/시키거나 애완 동물로부터 원치 않는 지방을 제거하고자 하는 애완 동물 주인 또는 수의사의 경우, 본 발명은 이를 달성할 수 있는 수단을 제공한다. 가금류, 소고기 및 돼지 사육자의 경우, 본 발명의 방법을 이용하면 육류 산업에서 더 높은 판매 가격을 요구하는 살코기가 더 많은 동물을 제공한다.
실시예
달리 명시되지 않는 한, 출발 물질은 일반적으로 상업적 공급처, 예컨대 알드리치 케미칼스 캄파니(Aldrich Chemicals Co.)(미국 위스콘신주 밀워키 소재), 랑캐스터 신더시스 인코포레이티드(Lancaster Synthesis, Inc.)(미국 뉴햄프셔주 윈드햄 소재), 아크로스 케미칼스(Acros Chemicals)(미국 뉴저지주 페어론 소재), 메이브릿지 케미칼 캄파니 리미티드(Maybridge Chemical Company, Ltd.)(영국 콘월 소재) 및 타이거 사이언티픽(Tyger Scientific)(미국 뉴저지주 프린스턴 소재)으로부터 입수가능하다. 특정 공통 약어 및 두문자어가 사용되었으며, 이는 하기를 포함할 수 있다: AcOH(아세트산), DBU(1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔), CDI(1,1'-카보닐다이이미다졸), DCM(다이클로로메탄), DEA(다이에틸아민), DIPEA(N,N-다이이소프로필에틸아민), DMAP(4-다이메틸아미노피리딘), DMF(N,N'-다이메틸폼아마이드), DMSO(다이메틸설폭사이드), EDCI(N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드), Et2O(다이에틸 에터), EtOAc(에틸 아세테이트), EtOH(에탄올), G 또는 g(그램), HATU(2-(1H-7-아자벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 유로늄 헥사플루오로포스페이트 메탄아미늄), HBTU(O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로 포스페이트), HOBT(1-하이드록시벤조트라이아졸), H 또는 h(시간), IPA(이소프로필 알코올), KHMDS(칼륨 헥사메틸다이실라잔), MeOH(메탄올), L 또는 l(리터), mL(밀리리터) MTBE(3급-부틸 메틸 에터), mg(밀리그램), NaBH(OAc)3(나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드), NaHMDS(나트륨 헥사메틸다이실라잔), NMP(N-메틸피롤리돈), RH(상대 습도), RT 또는 rt(실온, 이는 주위 온도(약 20 내지 25℃)와 동일함), SEM([2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸), TEA(트라이에틸아민), TFA(트라이플루오로아세트산), THF(테트라하이드로퓨란), 및 T3P(프로판 포스핀산 무수물).
1H 핵 자기 공명(NMR) 스펙트럼은, 모든 경우, 제안된 구조와 일치하였다. 특징적인 화학적 이동(δ)은 중수소화된 용매(7.27 ppm에서의 CHCl3, 3.31 ppm에서의 CD2HOD) 중에서 잔류 양성자 신호에 대한 백만분율(ppm) 단위로 제공되며, 주요 피크 지정을 위한 통상적인 약어를 사용하여 보고된다(예컨대, s, 단일항; d, 이중항; t, 삼중항; q, 사중항; m, 다중항; br, 넓음).
ssNMR은 고체-상태 NMR을 의미한다.
PXRD는 분말 x-선 회절을 의미한다.
x-선 분말 회절 패턴을 기술하는데 사용되는 용어 "실질적으로 동일한"은, 피크들이 ± 0.2° 2θ의 표준 편차 이내인 패턴을 포함함을 의미한다.
본원에서 특정 결정질 형태와 관련하여 용어 "실질적으로 순수한"은, 결정질 형태가 10 중량% 미만, 바람직하게는 5 중량% 미만, 바람직하게는 3% 미만, 바람직하게는 1 중량% 미만의 화합물 A 또는 화합물 D의 임의의 다른 물리적 형태를 포함함을 의미한다.
반응은 공기 중에서, 또는 산소- 또는 습기-민감성 시약 또는 중간체가 사용된 경우에는 비활성 대기(질소 또는 아르곤) 하에서 수행하였다. 적절한 경우, 반응 장치를 열선 총을 사용하여 동적 진공 하에 건조시키고, 무수 용매(알드리치 케미칼 캄파니(미국 위스콘신주 밀워키 소재)로부터의 슈어-실(Sure-Seal)(상표명) 제품 또는 이엠디 케미칼스(EMD Chemicals)(미국 뉴저지주 깁스타운 소재)로부터의 드라이솔브(DriSolv)(상표명) 제품)를 사용하였다. 상업적인 용매와 시약은 추가의 정제없이 사용하였다. 제시된 경우, 바이오태지(Biotage) 개시제 또는 퍼스널 케미스트리 엠리스 옵티마이저(Personal Chemistry Emrys Optimizer) 마이크로파를 사용하여 반응을 마이크로파 조사로 가열하였다. 반응 진행은 박막 크로마토그래피(TLC), 액체 크로마토그래피-질량 분석(LCMS), 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 및/또는 기체 크로마토그래피-질량 분석(GCMS) 분석을 사용하여 모니터링하였다. TLC는 형광 지시제(254 nm 여기 파장)를 갖는 사전-코팅된 실리카 겔 플레이트 상에서 수행하고, UV 광 하에 및/또는 I2, KMnO4, CoCl2, 인몰리브덴산 및/또는 세륨 암모늄 몰리브데이트 염색약을 사용하여 시각화하였다. LCMS 데이터는 리프 테크놀로지스(Leap Technologies) 자동 샘플 주입기, 게미니(Gemini) C18 칼럼, MeCN/물 구배 및 TFA, 폼산 또는 수산화 암모늄 개질제를 갖는 애질런트(Agilent) 1100 시리즈 장치에서 수집하였다. 칼럼 용리액은 100 내지 1200 Da의 양이온 및 음이온 모드에서 워터스(Waters) ZQ 질량 분광기 스캔을 사용하여 분석하였다. 다른 유사한 장치도 사용하였다. HPLC 데이터는, 게미니 또는 엑스브릿지(XBridge) C18 칼럼, MeCN/물 구배, 및 TFA 또는 수산화 암모늄 개질제를 사용하여 애질런트 1100 시리즈 장치 상에서 수득하였다. GCMS 데이터는, HP 6890 인젝터, HP-1 칼럼(12 m × 0.2 mm × 0.33 μm) 및 헬륨 캐리어 기체를 갖는 휴렛 팩커드(Hewlett Packard) 6890 오븐을 사용하여 수득하였다. 샘플은, 전자 이온화를 사용하여 50 내지 550 Da까지 스캐닝하는 HP 5973 질량 선택적 검출기 상에서 분석하였다. 정제는, 이스코 콤비플래시 컴패니언(Isco CombiFlash Companion), 아나로직스 인텔리플래시(AnaLogix IntelliFlash) 280, 바이오태지 SP1 또는 바이오태지 이솔레라 원(Biotage Isolera One) 장치 및 사전-충전된 이스코 레디셉(Isco RediSep) 또는 바이오태지 스냅(Biotage Snap) 실리카 카트리지를 사용하여 중간 성능 액체 크로마토그래피(MPLC)로 수행하였다. 키랄 정제는, 베르거(Berger) 또는 타르(Thar) 장치; 키랄팩(ChiralPAK)-AD, -AS, -IC, 키랄셀(Chiralcel)-OD 또는 -OJ 칼럼; 및 MeOH, EtOH, iPrOH 또는 MeCN와의 CO2 혼합물 단독 또는 TFA 또는 iPrNH2를 사용하여 개질된 것을 사용하여 키랄 초임계 유체 크로마토그래피(SFC)로 수행하였다. UV 검출을 사용하여 분획 수집을 촉발하였다.
질량 분석 데이터는 LCMS 분석으로부터 보고된다. 질량 분광법(MS)은 대기압 화학적 이온화(APCI), 전기 분무 이온화(ESI), 전자 충격 이온화(EI) 또는 전자 산란(ES) 이온화 공급원을 통해 수행하였다. 양성자 핵 자기 분광법(1H NMR)의 화학적 이동은 테트라메틸실란으로부터의 백만분율 다운필드로 제시되며, 300, 400, 500 또는 600MHz 버라이언(Varian) 분광기 상에서 기록되었다. 화학적 이동은 중수소화된 용매 잔류 피크를 기준으로 백만분율(ppm, δ)로 표시된다. 피크 형태는 하기와 같이 기술된다: s, 단일항; d, 이중항; t, 삼중항; q, 사중항; quin, 오중항; m, 다중항; br s, 넓은 단일항; app, 자명함. 분석 SFC 데이터는, 전술된 바와 같이 베르거 분석 장치 상에서 수득하였다. 광학 회전 데이터는, 1 dm 셀을 사용하여 퍼킨엘머(PerkinElmer) 모델 343 편광계 상에서 수득하였다. 실리카 겔 크로마토그래피는 주로, 바이오태지 및 이스코를 비롯한 다양한 상업적 공급처에 의해 사전-충전된 칼럼을 사용하는 중압 바이오태지 또는 이스코 시스템을 사용하여 수행하였다. 미세분석은 쿠안터티브 테크놀러지스 인코포레이티드(Quantitative Technologies Inc.)로 수행하였으며, 계산된 값의 0.4% 이내였다.
달리 언급되지 않는 한, 화학 반응은 실온(약 23℃)에서 수행하였다.
하기 기술되는 화합물 및 중간체는, 켐바이오드로우 울트라(ChemBioDraw Ultra), 버전 12.0(케임브리지소프트 코포레이션(CambridgeSoft Corp.), 미국 매사추세츠주 케임브리지 소재)과 함께 제공된 명명 규칙을 사용하여 명명하였다. 켐바이오드로우 울트라, 버전 12.0에서 제공되는 명명 규칙은 당업자에게 널리 공지되어 있으며, 켐바이오드로우 울트라, 버전 12.0에서 제공되는 명명 규칙은 일반적으로, 유기 화학 명명법에 대한 IUPAC(International Union for Pure and Applied Chemistry) 권고 및 CAS 인덱스 규칙과 일치한다고 생각된다. 달리 언급되지 않는 한, 모든 반응물은 추가의 정제없이 상업적으로 입수하였거나, 문헌에 공지된 방법을 사용하여 제조되었다.
용어 "농축된", "증발된" 및 "진공 중에서 농축된"은, 60℃ 미만의 욕 온도를 사용하여 회전 증발기 상에서 감압 하에 용매를 제거하는 것을 의미한다. 약어 "min" 및 "h"는 각각 "분" 및 "시간"을 나타낸다. 용어 "TLC"는 박막 크로마토그래피를 지칭하고, "실온 또는 주위 온도"는 18 내지 25℃의 온도를 의미하고, "GCMS"는 기체 크로마토그래피-질량 분석을 지칭하고, "LCMS"는 액체 크로마토그래피-질량 분석을 지칭하고, "UPLC"는 초 고성능 액체 크로마토그래피를 지칭하고, "HPLC"는 고압 액체 크로마토그래피를 지칭하고, "SFC"는 초임계 유체 크로마토그래피를 지칭한다.
수소화는, 가압된 수소 기체 하에 파르(Parr) 진탕기 상에서 수행하거나, 지정된 온도에서 1 내지 2 mL/min의 유량 및 완전 수소에서 탈레스-나노 에이치-큐브(Thales-nano H-Cube) 유동 수소화 장치 상에서 수행할 수 있다.
HPLC, UPLC, LCMS, GCMS 및 SFC의 체류 시간은 절차에 명시된 방법을 사용하여 측정하였다.
중간체 및 실시예의 제조
실시예 1 (DGAT2i 화합물/화합물 D): ( S )-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)- N -(테트라하이드로퓨란-3-일)피리미딘-5-카복스아마이드
Figure pct00005
단계 1: 3-에톡시피리딘
세슘 카보네이트(12 mol, 1.5 당량) 및 에틸 요오다이드(9.7 mol, 1.2 당량)를 15℃에서 아세톤(12 L) 중 3-하이드록시피리딘(8.10 mol, 1.0 당량)의 용액에 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과하고, 유기 층을 농축하여, 조 생성물을 수득하였다. 여기에 에틸 아세테이트(20 L)를 가하고, 물(3x5 L)로 세척하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 3-에톡시피리딘(620 g, 62%)을 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.44 (t, 3H), 4.07 (q, 2H), 7.15-7.23 (m, 2H), 8.20 (dd, 1H), 8.30 (d, 1H).
단계 2: 3-에톡시피리딘-1-옥사이드
m-클로로퍼옥시벤조산(6.5 mol, 1.3 당량)을 10℃에서 다이클로로메탄(12 L) 중 3-에톡시피리딘(5.0 mol, 1.0 당량)의 용액에 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 여기에 나트륨 티오설페이트(5 L의 물 중 4 kg)를 가했다. 이 반응 혼합물을 15℃에서 2시간 동안 교반하였다. 여기에 나트륨 티오설페이트(5 L의 물 중 1.5 kg)의 또다른 분획을 가했다. 이 반응 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 다이클로로메탄(16x10 L)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 농축하여, 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(다이클로로메탄:메탄올; 100:1-10:1)로 정제하여, 표제 화합물(680 g, 97%)을 갈색 오일로서 수득하였다. 이를 실온에서 24시간 동안 석유 에터(4 L)로 마쇄함으로써 추가로 정제하여, 3-에톡시피리딘-1-옥사이드(580 g, 83%)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.41 (t, 3H), 4.02 (q, 2H), 6.84 (dd, 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.91-7.95 (m, 1H).
단계 3: 2-((5-브로모피리딘-3-일)옥시)-3-에톡시피리딘
본 반응은 5개의 병렬 배취로 수행하였다.
다이이소프로필에틸아민(2.69 mol, 3.7 당량) 및 브로모트라이피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(0.93 mol, 1.3 당량)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(2500 mL) 중 3-에톡시피리딘-1-옥사이드(0.72 mol, 1.0 당량) 및 3-브로모-5-하이드록시피리딘(0.72 mol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하고, 이어서 상기 별도의 배취들을 단일 배취로 합쳤다. 생성된 현탁액을 농축 건조시키고, 다이클로로메탄(25 L)에 용해시켰다. 유기 층을 1N 수산화 나트륨(15 L), 물(3x20 L), 및 염수(20 L)로 세척하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 오일을 수득하였다. 조질 오일을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터 : 에틸 아세테이트; 10:1-1:1)로 정제하여, 조 생성물을 갈색 고체로서 수득하였다. 상기 고체를 메틸 3급-부틸 에터: 석유 에터(1:10; 11 L)로 마쇄하여, 2-((5-브로모피리딘-3-일)옥시)-3-에톡시피리딘(730 g, 69%)을 황백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.49 (t, 3H), 4.16 (q, 2H), 7.04 (dd, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.68-7.73 (m, 2H), 8.44 (d, 1H), 8.49 (d, 1H). MS (ES+) 297.1 (M+H).
단계 4: 에틸 2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)피리미딘-5-카복실레이트
테트라하이드로퓨란(1.3 L) 중 2-((5-브로모피리딘-3-일)옥시)-3-에톡시피리딘(300 mmol, 1.0 당량)의 용액을 질소로 30분 동안 탈기시켰다. 여기에 터보 그리냐르(Turbo Grignard)(390 mmol, 1.3 당량, 테트라하이드로퓨란 중 1.3 M)를, 30℃ 미만의 내부 온도를 유지하는 속도로 실온에서 가했다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 3시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 10℃로 냉각시키고, 아연 클로라이드(390 mmol, 1.3 당량, 2-메틸테트라하이드로퓨란 중 1.9 M)를, 15℃ 미만의 온도를 유지하는 속도로 가했다. 생성된 현탁액을, 모든 침전물일 용해될 때까지 실온으로 가온하고, 이어서 다시 10℃로 냉각시켰다. 여기에 에틸 2-클로로피리미딘-5-카복실레이트(360 mmol, 1.2 당량) 및 다이클로로[비스(2-(다이페닐포스피노)페닐)에터]팔라듐(II)(6.00 mmol, 0.02 당량)을 고체로서 가했다. 생성된 현탁액을 질소로 30분 동안 탈기시키고, 이어서 50℃로 16시간 동안 가열하였다. 이 반응물을 수성 조건 하에 분리정제하고, 이어서 에틸렌다이아민테트라아세트산 이나트륨 염, 티오실리카, 및 차콜로 순차적으로 처리하여, 금속 불순물을 제거하였다. 조질 화합물을 메탄올(450 mL)로부터 재결정화하여, 에틸 2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)피리미딘-5-카복실레이트(77 g, 70%)를 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.44 (t, 3H), 1.50 (t, 3H), 4.19 (q, 2H), 4.46 (q, 2H), 7.00-7.04 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.66 (d, 1H), 9.32 (s, 2H), 9.55 (s, 1H).
단계 5: 2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)피리미딘-5-카복실산(중간체 1)
수산화 나트륨(307 mmol, 1.5 당량, 4M 수성) 및 메탄올(50 mL)을, 테트라하이드로퓨란(300 mL) 중 2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)피리미딘-5-카복실레이트(205 mmol, 1.0 당량)의 현탁액에 가했다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(400 mL)로 희석하고, 다이에틸 에터:헵탄(2:1)(2x 300 mL)으로 추출하였다. 수성 층을, 4M 염산을 사용하여 pH 4로 산성화시켰다. 생성된 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜, 2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)피리미딘-5-카복실산(69 g, 100%)를 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.37 (t, 3H), 4.18 (q, 2H), 7.19 (dd, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.70 (dd, 1H), 8.35-8.40 (m, 1H), 8.66 (d, 1H), 9.33 (s, 2H), 9.41 (d, 1H), 13.9 (br. s, 1H).
단계 6: (S)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라하이드로퓨란-3-일)피리미딘-5-카복스아마이드(실시예 1 (DGAT2i 화합물))
옥살릴 클로라이드(13.8 mL, 160 mmol, 1.2 당량) 및 다이메틸폼아마이드0.510 mL, 6.65 mmol, 0.05 당량)를, 다이클로로메탄(500 mL) 중 2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)피리미딘-5-카복실산(45.0 g, 133 mmol, 1.0 당량)의 현탁액에 가했다. 이 현탁액을 2시간 동안 교반하자, 용액이 달성되었다. 이 반응 혼합물을 농축하여, 조질 산 클로라이드를 적색 고체로서 수득하였다. 테트라하이드로퓨란(100 mL) 중 (S)-테트라하이드로퓨란-3-아민(12.2 g, 140 mmol, 1.05 당량) 및 다이이소프로필에틸아민(51.0 mL, 293 mmol, 2.2 당량)의 용액을, 0℃에서 다이클로로메탄(200 mL) 중 상기 조질 산 클로라이드의 용액에 적가하였다. 이 반응물을 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 물(1.0 L) 및 에틸 아세테이트(600 mL)를 가하고, 유기 층을 분리하고, 포화된 중탄산 나트륨으로 세척하고, 마스네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 활성탄(20 g)으로 처리하고, 65℃에서 20분 동안 교반하였다. 이 현탁액을 따뜻한 상태로 여과하고, 여액을 농축하여 연황색 고체를 수득하고, 이를 에틸 아세테이트 중 메탄올(4:1, 1 L)로부터 재결정화하여, (S)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라하이드로퓨란-3-일)피리미딘-5-카복스아마이드(43.5 g, 81%)를 무색 고체로서 수득하였다. 표제 화합물을, 동일한 방식으로 제조된 이전 배취(108.7 g, 266.8 mmol)와 합치고, 80℃에서 4시간 동안 에틸 아세테이트(1.0 L)로 슬러리화하였다. 이 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 4일 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트(3x200 mL)로 세척하고, 고진공 하에 50℃에서 24시간 동안 건조시켜, (S)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라하이드로퓨란-3-일)피리미딘-5-카복스아마이드(100.5 g, 92%)를 무색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.38 (t, 3H), 1.89-1.98 (m, 1H), 2.15-2.26 (m, 1H), 3.65 (dd, 1H), 3.70-3.78 (m, 1H), 3.85-3.92 (m, 2H), 4.18 (q, 2H), 4.46-4.55 (m, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.69 (dd, 1H), 8.37 (dd, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.95 (d, 1H), 9.28 (s, 2H), 9.39 (d, 1H). MS (ES+) 408.4 (M+H). 융점: 177.5℃. C21H21N5O4에 대한 원소 분석: 계산치: C, 61.91; H, 5.20; N, 17.19; 실측치: C, 61.86; H, 5.18; N, 17.30.
상기 절차로부터의 고체 형태를 분말 x-선 회절(PXRD) 분석으로 특성분석하고, 화합물 D의 형태 1로서 지정하였다.
( S )-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)- N -(테트라하이드로퓨란-3-일)피리미딘-5-카복스아마이드(실시예 1(화합물 D))의 제조에 대한 대안적 단계 6
100 mL 반응기에, 아세토나이트릴(35 mL), 2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)피리미딘-5-카복실산(5.0 g, 15 mmol) 및 (S)-테트라하이드로퓨란-3-아민 하이드로클로라이드(2.2 g, 18 mmol, 1.2 당량)를 넣었다. 20℃ 내지 30℃의 온도를 유지하면서, 다이이소프로필에틸아민(18 mL, 103 mmol, 7.0 당량)을 넣었다. 아세토나이트릴(21 mL, 30 mmol, 2.0 당량) 중 프로판 포스핀산 무수물(T3P)의 용액을, 45℃ 미만의 온도를 유지하는 속도로 넣었다. 상기 반응기를 40±5℃로 1시간 동안 가열하고, 이어서 반응의 완료를 위해 샘플링하였다. 이 반응물을 20℃ 내지 25℃로 냉각시키고, 테트라하이드로퓨란(25 mL)을 가했다. 중탄산 나트륨(0.5M, 40 mL)을 투입하고, 이 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. pH를 체크하였으며, 8.5로 측정되었다. 여기에 에틸 아세테이트(40 mL)를 가하고, 이 혼합물을 15시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 침전시키고, 상들을 분할하였다. 수성 층을 분별 깔때기로 옮기고, 에틸 아세테이트(100 mL)로 역추출하였다. 유기 상들을 합치고, 물(40 mL)로 세척하였다. 유기 층을 100 mL 반응기에 한꺼번에 옮기고, 진공 하에 저 부피로 농축하였다. 메틸 에틸 케톤(100 mL)를 가하고, 이 혼합물을 약 60 mL의 최종 부피로 농축하였다. 진공을 제거하고, 이 슬러리를 가열 환류시키고, 고체가 반응기 벽 아래에서 세척될 때까지 유지하였다. 이 슬러리를 2시간에 걸쳐 15℃로 냉각시키고, 밤새 과립화하였다. 고체를 여과에 의해 단리하고, 반응기 및 케이크를 메틸 에틸 케톤(10 mL each)으로 2회 세척하였다. 고체를 50℃의 진공 오븐 중에서 건조시켜, 4.86 g(81%)의 목적하는 생성물을 수득하였다. 상기 절차로부터의 고체 형태를 PXRD 분석으로 특성분석하고, 화합물 D의 형태 2로서 지정하였다.
화합물 D의 형태 2에서 형태 1로의 전환
100 mL 반응기에, (S)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라하이드로퓨란-3-일)피리미딘-5-카복스아마이드의 형태 2(실시예 1)(10.0 g, 24.6 mmol, 1.00 당량), 메틸 에틸 케톤(8.8 mL/g, 88.0 mL) 및 물(1.2 mL/g, 12.0 mL)을 넣었다. 상기 반응기를 30분에 걸쳐 50℃로 가열하였다. 약 44℃에서 완전한 용액이 나타났다. 상기 반응기를 30분에 걸쳐 40℃로 냉각시키고, 이어서 (S)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라하이드로퓨란-3-일)피리미딘-5-카복스아마이드의 씨드 형태 1(화합물 D의 실시예 1)(0.050 g, 0.123 mmol, 0.0050 당량)을 넣었다. 씨딩 후, 흐린 슬러리를 1시간 동안 교반한 후, 2시간에 걸쳐 5℃로 냉각시키고, 이어서 5℃에서 12시간 동안 교반하였다. 공정내 제어(in process control) 샘플을 빼내고, PXRD 분석에 의해 특성분석하여, 고체를 화합물 D의 형태 1을 확인하였다. 이 슬러리를 여과하고, 상기 반응기 및 케이크를 0℃의 메틸 에틸 케톤(2.5 mL/g, 25 mL)으로 세척하였다. 고체를 50℃의 진공 오븐 중에서 건조시켜, 8.15 g(81.5%)의 목적하는 생성물을 수득하였다. 목적하는 생성물의 PXRD 패턴은 화합물 D의 형태 1과 일치하였다.
분말 x-선 회절:
분말 x-선 회절 분석은, Cu 방사선 공급원(1.54056 Å의 Kα-평균 파장)가 장착되고 고벨 거울을 이용하는 트윈 1차 시스템이 장착된 브루커(Bruker) AXS D8 아밴스(Avance) 회절계를 사용하여 수행하였다. 회절 복사선은 PSD-링스 아이(Lynx Eye) 검출기로 검출하였다. 1차 및 2차 시스템 둘 다는 2.5 솔러(soller) 슬릿이 장착되었다. X-선관 전압 및 전류를 각각 40 kV 및 40 mA로 설정하였다. 데이터는, 1000 단계를 사용하고 단계 당 6초의 스캔 속도를 사용하여 3.0° 내지 40.0° 2θ의 구속(locked) 커플 스캔으로 θ-θ 측각기에서 수집하였다. 실리콘 내에 저 배경 샘플 홀더(C79298A3244B261)에 배치하여 샘플을 준비하였다. 데이터는 브루커 디프락 플러스(Bruker DIFFRAC Plus) 소프트웨어를 사용하여 수집하였다. 에바 디프락트 플러스(EVA diffract plus) 소프트웨어로 분석을 수행하였다.
PXRD 데이터 파일은 피크 검색 전에는 처리하지 않았다. 에바 소프트웨어의 피크 검색 알고리즘을 사용하여, 5의 임계값과 0.2의 너비 값으로 피크를 선택하였다. 자동화된 지정의 출력을 육안으로 확인하여 유효성을 확인하고, 필요한 경우, 수동으로 조정하였다. 3% 이상의 상대 강도를 갖는 피크를 일반적으로 선택하였다. 분석되지 않았거나 노이즈와 일치하는 피크도 버렸다. USP에 명시된 PXRD의 피크 위치와 관련된 일반적인 오류는 ±0.2°(USP-941) 이내이다.
Figure pct00006
도 1은, 실시예 1의 결정질 형태 1(화합물 D)을 나타내는 특징적인 x-선 분말 회절 패턴(수직 축: 강도 (CPS); 수평 축: 2θ (각도))이다.
도 2는, 실시예 1의 결정질 형태 2(화합물 D)를 나타내는 특징적인 x-선 분말 회절 패턴(수직 축: 강도 (CPS); 수평 축: 2θ (각도))이다.
실시예 2: 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라하이드로스파이로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산, 화합물 A(ACCi 화합물)의 제조
화합물 A의 제조에서, 본원에 기술된 몇몇 제조 방법이 원위 작용기(예를 들어, 화학식 I 전구체에서 1차 아민, 2차 아민, 카복실)의 보호를 필요로 할 수 있다는 점에 유의한다. 상기 보호의 필요성은 원위 작용기의 특성 및 제조 방법의 조건에 따라 다를 것이다. 상기 보호의 필요성은 당업자에 의해 용이하게 결정된다. 이러한 보호/탈보호 방법의 사용은 또한 당분야의 기술 이내이다. 보호기 및 이의 용도에 대한 일반적인 설명은 문헌[T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991]을 참조한다. 또한, 본 발명은, 본원에 제공된 다를 수 있는 특정 합성 방법에 제한되지 않다.
중간체 A1: 1-이소프로필-4,6-다이하이드로스파이로[인다졸-5,4'-피페리딘]-7(1H)-온, 하이드로클로라이드 염
Figure pct00007
단계 1. 3급-부틸 9-옥소-3-아자스파이로[5.5]운데크-7-엔-3-카복실레이트
Figure pct00008
건조 반응기에, 3급-부틸 4-폼일피페리딘-1-카복실레이트(108 Kg), 사이클로헥산(1080 L) 및 피롤리딘(64.8 Kg)을 25 내지 30℃에서 넣었다. 이 혼합물을 5 내지 10분 동안 교반하고, 이어서, 딘-스타크(Dean-Stark) 트랩을 사용하여 물을 수집하면서, 12 내지 16시간 동안 가열 환류시켰다. 이어서, 이 반응 혼합물을 50 내지 60℃로 냉각시키고, 이 온도에서 진공을 적용하여, 과잉의 피롤리딘 및 사이클로헥산을 증류하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 25 내지 30℃로 냉각시키고, 사이클로헥산(648 L)을 투입하고, 이어서 메틸 비닐 케톤(49.63 Kg)을 넣었다. 이 혼합물을 12 내지 16시간 동안 교반하고, 이어서 여과하고, 여액을 깨끗한 건조 반응기에 넣었다. 이 용액을 10 내지 15℃로 냉각시키고, 이어서, 15℃ 미만의 온도를 유지하면서, 물(54 L) 중 아세트산(54.75 Kg)의 용액을 천천히 가했다. 첨가가 끝날 무렵에, 이 혼합물을 25 내지 30℃로 가온하고, 12 내지 16시간 동안 교반하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(324 L)로 추출하였다. 합친 유기 층을 물(324 L) 중 중탄산 나트륨(32.34 Kg)으로 세척하고, 이어서 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 고체를 에틸 아세테이트(54 L)로 세척하고, 여액을 합치고, 감압 하에 40℃ 미만에서 농축하였다. 이 반응기에 n-헵탄(216 L)을 투입하고, 감압 하에 및 40℃ 미만에서 건조될 때까지 증류를 수행하였다. 이 혼합물을 25 내지 30℃로 냉각시키고, n-헵탄(216 L)을 상기 반응기에 넣었다. 고체가 형성된 후, 이 혼합물을 1 내지 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 고체를 여과하고, n-헵탄(54 L)으로 세척하고, 40 내지 50℃에서 10 내지 12시간 동안 건조시켜, 목적하는 물질(90.1 Kg, 67% 수율)을 수득하였다.
단계 2. (E)-3급-부틸 10-((다이메틸아미노)메틸렌)-9-옥소-3-아자스파이로[5.5]운데크-7-엔-3-카복실레이트.
Figure pct00009
깨끗한 건조 반응기에, 3급-부틸 9-옥소-3-아자스파이로[5.5]운데크-7-엔-3-카복실레이트(50 Kg), N,N-다이메틸폼아마이드500 L) 및 N,N-다이메틸폼아마이드 다이메틸 아세탈(135 Kg)을 25 내지 30℃에서 질소 분위기 하에 넣었다. 이 반응 혼합물을 5 내지 10분 동안 교반하고, 이어서 20시간 동안 120 내지 130℃로 가열하였다. 이어서, 이 혼합물을 50 내지 60℃로 냉각시키고, 고 진공 하에 60℃ 미만에서 용매를 증류하였다. 혼합-자일렌(200 L)을 45℃ 미만에서 투입하고, 용매를 고 진공 하에 60℃ 미만에서 증류하였다. 이 작업을, 혼합-자일렌(200 L)의 또다른 로트(lot)로 반복하였다. 이어서, 상기 반응기에 톨루엔(200 L)을 투입하고, 용매를 고 진공 하에 60℃ 미만에서 증류하였다. 상기 작업을 톨루엔(200 L)의 제 2 로트로 반복하였다. 이어서, 메틸 3급-부틸 에터(100 L)를 30℃ 미만에서 투입하고, 용매를 고 진공 하에 40℃ 미만에서 증류하였다. 이 혼합물을 15 내지 20℃로 냉각시키고, 메틸 3급-부틸 에터(100 L)를 20℃ 미만에서 넣었다. 이 혼합물을 20 내지 30분 동안 교반하고, 고체를 여과하고, 메틸 3급-부틸 에터(50 L)로 세척하고, 진공 없이 50 내지 55℃ 10시간 동안 건조시켜, 목적하는 화합물(52.1 Kg, 87% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.48 (s, 1H), 6.57 (d, J=9.97 Hz, 1H), 5.99 (d, J=10.16 Hz, 1H), 3.32-3.51 (m, 4H), 3.06 (s, 6H), 2.72 (s, 2H), 1.57-1.66 (m, 2H), 1.41-1.53 (m, 11H).
단계 3. 3급-부틸 1-이소프로필-1,4-다이하이드로스파이로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트
Figure pct00010
깨끗한 건조 반응기에, (E)-3급-부틸 10-((다이메틸아미노)메틸렌)-9-옥소-3-아자스파이로[5.5]운데크-7-엔-3-카복실레이트(80 Kg), 톨루엔(704 L) 및 트라이메틸아민(16 L)을 25 내지 30℃에서 넣었다. 이 반응 혼합물을 70 내지 80℃까지 가온하고, 메탄올(1.25 당량, 총 141 Kg) 중 이소프로필 하이드라진 하이드로클로라이드 염의 용액을 4 내지 5시간에 걸쳐 가했다. 이어서, 이 반응 혼합물을 8 내지 10시간 동안 70 내지 80℃에서 교반한 후, 15 내지 25℃로 냉각시켰다. 이어서, 2,5℃ 미만의 내부 온도를 유지하면서, 물(480 L) 중 시트르산(48 Kg)의 용액을 천천히 가했다. 여기에 에틸 아세테이트(208 L)를 가하고, 이 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 층들을 분리하고, 유기 층을 물(480 L) 중 시트르산(48 Kg)의 용액으로, 및 이어서 물(320 L)로만 연속적으로 세척하였다. 합친 수성 층을 에틸 아세테이트(320 L)로 추출하였다. 이어서, 합친 유기 층을 나트륨 설페이트(8 Kg) 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 및 40℃ 미만에서 증발 건조시켰다. 상기 반응기에 다이클로로메탄(240 L)을 투입하고, 이 혼합물을 투명해질 때까지 25 내지 30℃에서 교반하였다. 여기에 활성탄(1.84 Kg), 마그네슘 실리케이트(1.84 Kg) 및 실리카 겔(32 Kg, 100 내지 200 mesh)을 25 내지 30℃에서 순착적으로 투입하고, 이 비균질 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 슬러리를, 하이플로우 수퍼셀(Hyflow supercell)(8 Kg) 및 다이클로로메탄(40 L)을 혼합함으로써 제조된 하이플로우 층 상에서 여과하였다. 케이크를 다이클로로메탄(3회, 120 L)으로 세척하였다. 합친 여액을 상기 반응기에 다시 투입하고, 용매를 감압 하에 40℃ 미만에서 증발시켰다. 이어서, n-헵탄(160 L)을 투입하고, 감압 하에 40℃ 미만에서 증류하였다. n-헵탄(200 L)을 상기 반응기에 투입하고, 이 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각시켰다. 12 내지 15시간 동안 교반한 후, 고체를 0℃에서 여과하고, 냉각된(0 내지 5℃) n-헵탄(160 L)으로 세척하고, 진공 하에 40 내지 50℃에서 건조시켜, 표제 화합물(82.4 Kg, 75%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.25 (s, 1H), 6.42 (dd, J=10.05, 0.49 Hz, 1H) 5.84 (d, J=9.95 Hz, 1H), 4.42-4.52 (m, 1H), 3.36-3.53 (m, 4H), 2.62 (s, 2H) 1.56-1.68 (m, 2H) 1.45-1.55 (m, 17H).
단계 4. 1-이소프로필-4,6-다이하이드로스파이로[인다졸-5,4'-피페리딘]-7(1H)-온, 하이드로클로라이드 염
Figure pct00011
깨끗한 건조 반응기에, 3급-부틸 1-이소프로필-1,4-다이하이드로스파이로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(60 Kg) 및 메탄올(600 L)을 25 내지 30℃에서 넣었다. 여기에 N-브로모석신이미드(32.4 Kg)를 5개의 분획으로 30 내지 40분에 걸쳐 25 내지 30℃에서 가하고, 30 내지 60분 동안 계속 교반하였다. 여기에, 30℃ 미만의 내부 온도를 유지하면서 물(102 L) 중 나트륨 티오설페이트 오수화물(5.4 Kg)의 용액을 천천히 가했다. 이 혼합물을 20 내지 30분 동안 교반하고, 이어서 용매를 감압 하에 45℃ 미만에서 증발시켰다. 잔사를 25 내지 30℃로 냉각시키고, 2-메틸테트라하이드로퓨란(420 L)을 물(90 L)과 함께 상기 반응기에 넣었다. 이 혼합물을 15 내지 20분 동안 교반하고, 이어서 층들을 분리하고, 수성 층을 2-메틸테트라하이드로퓨란(120 L)으로 추가로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 15 내지 20분 동안 25 내지 30℃에서 물(120 L) 중 수산화 나트륨(4.8 Kg)의 용액으로 처리하였다. 층들을 분리하고, 유기 층을 물(120 L), 및 이어서 물(120 L) 중 염화 나트륨(12 Kg)의 용액으로 세척하고, 이어서 나트륨 설페이트(6 Kg) 상에서 건조시켰다. 이를 여과한 후, 케이크를 2-메틸테트라하이드로퓨란(30 L)으로 세척하고, 여액을 합치고, 상기 반응기에 다시 넣었다. 용매를 45℃ 미만에서 감압 하에 완전히 증류하고, 잔사를 테트라하이드로퓨란(201 L)에 용해시켰다. 또다른 깨끗한 건조 반응기에, 칼륨 3급-부톡사이드(60.6 Kg) 및 테트라하이드로퓨란(360 L)을 25 내지 30℃에서 넣었다. 30℃ 미만의 온도를 유지하면서, 이 혼합물에 테트라하이드로퓨란 중 상기 잔사의 용액을 천천히 가했다. 이어서, 이 반응 혼합물을 60 내지 65℃로 가온하고, 상기 온도에서 1 내지 2시간 동안 유지하였다. 완료시, 이 혼합물을 0 내지 10℃로 냉각시키고, 10℃ 미만의 내부 온도를 유지하면서, 염산 용액(1 N, 196 L)으로 천천히 켄칭하였다. 이 반응 혼합물을 25 내지 30℃까지 가온하고, 에틸 아세테이트(798 L)를 넣었다. 이를 15 내지 20분 동안 교반한 후, 층들을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(160 L)로 추가로 추출하였다. 합친 유기 층을 물(160 L)로 세척하고, 나트륨 설페이트(8 Kg) 상에서 건조시키고, 여과하고, 케이크를 에틸 아세테이트(300 L)로 세척하였다. 용매를 45℃ 미만에서 감압 하에 완전히 증류하고, 에틸 아세테이트(540 L) 및 이어서 메탄올(156 L)를 25 내지 30℃에서 상기 반응기에 넣었다. 이 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각시키고, 이 시점에서, 명시된 범위로 온도를 유지하면서 아세틸 클로라이드(79.8 Kg) 천천히 가했다. 이어서, 이 혼합물을 20 내지 25℃까지 가온하고, 교반 없이 상기 온도에서 4 내지 5시간 동안 유지하였다. 생성된 슬러리를 여과하고, 고체를 에틸 아세테이트(120 L)로 세척하고, 이어서 40 내지 45℃에서 8 내지 10시간 동안 건조시켜, 목적하는 조 생성물(33.5 Kg, 65%)을 수득하였다.
깨끗한 건조 반응기 내에서 25 내지 30℃에서, 상기 조질 고체(56.8 Kg)를 메탄올(454.4 L)에 용해시킴으로써, 최종 정제 단계를 수행하였다. 이 용액을 30 내지 45분 동안 교반하고, 이어서 25 내지 30℃에서 0.2 μm 카트리지 필터를 통과시켜 깨끗한 건조 반응기에 넣었다. 약 1 부피의 용매가 남을 때까지, 메탄올을 감압 하에 50℃ 미만에서 증류시켰다. 이 반응 혼합물을 25 내지 30℃로 냉각시키고, 신선한 아세토나이트릴(113.6 L)을 0.2 μm 카트리지 필터를 통해 넣었다. 약 1 부피의 용매가 남을 때까지, 용매를 감압 하에 50℃ 미만에서 증류시켰다. 이 반응 혼합물을 25 내지 30℃로 냉각시키고, 신선한 아세토나이트릴(190 L)를 0.2 μm 카트리지 필터를 통해 상기 반응기에 넣었다. 이 혼합물을 65 내지 70℃까지 가온하고, 45분 동안 교반하고, 이어서 25 내지 30℃로 냉각시키고, 1시간 동안 교반하였다. 생성된 슬러리를 여과하고, 케이크를 냉각된(15℃) 아세토나이트릴(56.8 L)로 세척하였다. 고체를 감압 하에 40 내지 50℃에서 8시간 동안 건조시켜, 중간체 A1(36.4 Kg, 64%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.43 (s, 1H), 5.32-5.42 (m, 1H), 3.15-3.25 (m, 4H), 2.89 (s, 2H), 2.64 (s, 2H), 1.69-1.90 (m, 4H), 1.37-1.45 (m, 6H); ESI [M+H]+ =248.
중간체 A2: 2-(4-(3급-부톡시카보닐)페닐)-6-메톡시이소니코틴산
Figure pct00012
깨끗한 건조 반응기에, 2,6-다이클로로이소니코틴산(30 Kg) 및 메탄올(120 L)을 20℃ 내지 25℃에서 넣었다. 이 슬러리를 5분 동안 교반하고, 이어서 65℃까지 가열하였다(환류). 이어서, 메탄올 중 나트륨 메톡사이드의 용액(30%, 87.2 Kg)을 4시간 이상에 걸쳐 적가 깔때기를 통해 천천히 넣었다. 상기 깔때기를 메탄올(15 L)로 세척하고, 65℃에서 15시간 이상 동안 교반하였다. 이어서 이 혼합물을 45℃로 냉각시키고, 약 90 L의 잔류 부피가 될 때까지, 감압 하에 증류하였다. 이어서, 물(180 L) 중 중탄산 칼륨(28.2 Kg) 및 탄산 칼륨(21.6 Kg)의 용액을 40 내지 45℃에서 상기 반응기에 넣었다. 상기 수성 용액을 함유하는 반응기를 물(21 L)로 세척하고, 세척액을 상기 반응 혼합물에 넣었다. 이 혼합물을, 약 240 L의 잔류 부피가 될 때까지 감압 하에 80℃ 미만에서 증류하고, 이어서 20 내지 25℃로 냉각시켰다.
또다른 깨끗한 건조 반응기에, 3급-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥소보롤란-2-일) 벤조에이트(52.3 Kg) 및 다이옥산(340 Kg)을 투입하고, 완전히 용해될 때까지, 2 내지 25℃에서 교반하였다. 이어서, 전자의 반응기의 내용물을 40℃로 가열하여, 완전한 용해도를 보장하고, 이를 새 반응기로 옮겼다. 이 반응 혼합물을 20 내지 25℃로 냉각시키고, 진공/질소 사이클을 통해 탈산소화 단계를 수행하였다. 이 혼합물을 0 내지 10℃로 추가로 냉각시키고, 팔라듐 아세테이트(0.65 Kg) 및 이어서 트라이페닐포스핀(2.46 Kg)을 질소 유동 하에 상기 반응기에 넣었다. 이 혼합물을 20 내지 25℃까지 가온하고, 또다른 탈산소화 단계 진공/질소 사이클을 통해 수행하였다. 이어서 이 혼합물을 80℃로 가열하고, 상기 온도에서 18시간 이상 유지하였다. 이 혼합물을 20 내지 25℃로 냉각시키고, 이어서 메틸 3급-부틸 에터(133.2 Kg) 및 물(30 L)을 상기 반응기에 연속적으로 넣었다. 층들을 분리하고, 수성 층을 물(110 L)로 희석하고, 이어서 메틸 3급-부틸 에터(110 L)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 물(84 L) 중 시트르산(52 Kg)의 용액으로 세척하고, 층들을 분리하였다. 수성 층을 메틸 3급-부틸 에터(88.8 Kg)로 추가로 추출하고, 유기 층을 합치고, 이어서 물(80 L) 중 염화 나트륨(43 Kg)의 제 3 용액으로 3회 세척하였다. 최종 층 분리 후, 유기 층을, 차콜 카트리지를 함유하는 팔(pall) 필터를 통해 여과하고, 케이크를 메틸 3급-부틸 에터(11.2 Kg)로 세척하였다. 여액을 감압 하에 50℃ 미만에서 약 90 L까지 증류시키고, 이어서 50℃ 미만에서 헵탄(120 L)으로 연속적으로 약 120 L까지 동시-증류하였다. 이어서, 이 혼합물을 1시간에 걸쳐 20 내지 25℃로 냉각시키고, 이어서 상기 온도에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 이 슬러리를 여과하고, 케이크를 헵탄(3x18 L)으로 3회 세척하고, 이어서 아세토나이트릴(3x18 L)로 3회 세척하였다. 생성된 습윤 고체를 진공 하에 및 질소 유동 하에 45℃ 미만에서 15시간 이상 동안 건조시켜, 중간체 A2(44.6 Kg, 87% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.13 (s, 2H), 8.09 (s, 2H), 7.97 (d, J=1.17 Hz, 1H), 7.34 (d, J=0.98 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 1.61 (s, 9H); ESI [M+H]+ =330.
중간체 A3: 3급-부틸 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라하이드로스파이로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조에이트
Figure pct00013
환저 플라스크에, 2-(4-(3급-부톡시카보닐)페닐)-6-메톡시이소니코틴산(중간체 A2, 15.2 g, 46.2 mmol) 및 에틸 아세테이트(140 mL)를 넣었다. 1,1'-카보닐다이이미다졸(8.98 g, 55.4 mmol)을 한꺼번에 가하고, 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 여기에, 1-이소프로필-4,6-다이하이드로스파이로[인다졸-5,4'-피페리딘]-7(1H)-온 하이드로클로라이드(중간체 A1, 14.8 g, 52.2 mmol) 및 이어서 N,N-다이이소프로필에틸아민(9.1 mL, 52.2 mL)을 가하고, 이 반응물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 여기에 수성 2 M HCl(40 mL)을 가하고, 이어서 1 M 황산 수소 칼륨(40 mL) 및 50 mL의 헵탄을 가했다. 수득된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 혼합물을 분별 깔때기로 옮겼다. 유기 상을 분리하고, 물(20 mL), 포화된 중탄산 나트륨(30 mL), 물(20 mL), 및 염수(20 mL)로 연속적으로 세척하고, 20 g의 마스네슘 설페이트 및 10 g의 실리카 겔 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 농축이 끝날 즈음에 고체가 형성되기 시작하였다. 잔사를 40 mL의 에틸 아세테이트 중에서 80℃에서 교반하고, 헵탄(120 mL)을 천천히 적가하였다. 이 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 교반 하에 1시간에 걸쳐 실온으로 천천히 냉각시키고, 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 여과를 통해 수집하고, 물 및 에틸 아세테이트-헵탄(1:3)으로 세척하고, 진공 하에 50℃에서 18시간 동안 건조시켜, 중간체 A3(19.64 g, 76% 수율)을 수득하였다.
중간체 A3의 대안적 제조
깨끗한 건조 반응기에, 아세토나이트릴(219 Kg) 및 2-(4-(3급-부톡시카보닐)페닐)-6-메톡시이소니코틴산(중간체 A2, 34.8 Kg)을 20℃ 내지 25℃에서 넣었다. 이 혼합물을 5분 동안 교반하고, 이어서 1,1-카보다이이미다졸(18.9 Kg)을 3개의 연속 분획으로 넣었다. 이 슬러리를 20℃ 내지 25℃에서 1시간 이상 동안 추가로 교반하고, 이어서 펌프를 통해 1-이소프로필-4,6-다이하이드로스파이로[인다졸-5,4'-피페리딘]-7(1H)-온 하이드로클로라이드 염(중간체 A1, 33.0 Kg) 및 이어서 N,N-다이이소프로필에틸아민(20.5 Kg)을 넣었다. 상기 시약 펌프뿐만 아니라 반응기의 벽을 아세토나이트릴(13.7 Kg)로 세척하고, 20℃ 내지 25℃에서 2시간 이상 동안 교반하였다. 완료시, 이 혼합물을 3급-부틸 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라하이드로스파이로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조에이트(중간체 A3, 209 g)로 시딩하고, 30분 이상 동안 교반하였다. 결정화가 시작된 것을 확인한 후, 물(257 L) 중 시트르산 일수화물(58.5 Kg)의 용액을 1시간에 걸쳐 넣었다. 생성된 슬러리를 20℃ 내지 25℃에서 2시간 이상 동안 추가로 교반하고, 이어서 여과하고, 케이크를 아세토나이트릴(68.4 Kg)과 물(87 L)의 혼합물로 세척하였다. 이 세척액을 상기 반응기를 세척하는데도 사용하였다. 고체를 감압 하에 55℃ 미만에서 건조시켜, 중간체 A3(43.44 Kg, 73% 수율)을 수득하였다.
화합물 A(자유 산으로서): 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라하이드로스파이로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산
Figure pct00014
환저 플라스크에, 3급-부틸 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라하이드로스파이로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조에이트(3.7 g, 6.6 mmol) 및 톨루엔(25 mL)을 넣었다. 85% 인산(3.0 mL)을 교반 하에 적가하고, 이 반응물을 4시간 동안 60℃로 가열하였다. 무색의 걸쭉한 검이 형성되었다. 이 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물을 가했다. 백색 고체가 관찰되었다. 톨루엔 유기 층은 버리고, 수성 층 및 고체는 남겼다. 여기에 에틸 아세테이트(60 mL)를 가하고, 4N NaOH 용액을 가하여 pH를 약 7로 조정하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(50 mL)로 추출하였다. 합친 에틸 아세테이트 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하여, 백색 고체를 수득하였다. 이를 50℃에서 에틸 아세테이트(80 mL)에 용해시키고, 헵탄(90 mL)을 천천히 가했다. 열을 제거하고, 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 16시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과를 통해 수집하고, 모액으로 세척하고, 건조시켜, 표제 화합물(화합물 A의 자유 형태, 2.15 g, 65% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 A(자유 산으로서)의 대안적 제조
깨끗한 건조 반응기에, 아세토나이트릴(130.4 Kg) 및 3급-부틸 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라하이드로스파이로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조에이트(중간체 A3, 20.72 Kg)를 20℃ 내지 25℃에서 넣었다. 이 혼합물을 5분 동안 교반하고, 이어서 온화한 질소 스윕 하에 p-톨루엔설폰산(8.5 Kg)을 넣었다. 이 반응 혼합물을 70℃로 가온하고, 상기 온도에서 6.5시간 이상 동안 유지하였다. 완료시, 이 혼합물을 40℃로 냉각시키고, 화합물 A(104 g)로 시딩하고, 물(83 L)을 1시간 이상에 걸쳐 천천히 넣었다. 이 혼합물을 40℃에서 최소 4시간 동안 추가로 교반하고, 이어서 20 내지 25℃로 2시간에 걸쳐 냉각시켰다. 2시간 이상 동안 추가로 교반하고, 이어서 여과하고, 케이크를 아세토나이트릴(33 Kg)과 물(41 L)의 용액으로 세척하였다. 이 세척액을 사용하여 상기 반응기 벽도 세척하였다. 생성된 고체를 감압 하에 55℃ 미만에서 건조시켜, 화합물 A(16.5 Kg, 89% 수율)를 수득하였다.
화합물 A의 형태 1 - 화합물 A의 무수 모노-트리스의 제조
Figure pct00015
바이알에, 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라하이드로스파이로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산(151 mg, 0.300 mmol) 및 3 mL의 에탄올을 넣었다. 이 혼합물을 5분 동안 80℃로 가열하여, 고체를 용해시키고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 여기에 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄(39 mg, 0.32 mmol)을 가하고, 이 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 여기에 헵탄(2.25 mL)을 적가하여, 슬러리를 수득하고, 이를 50℃로 가열하여, 투명한 용액을 수득하였다. 이 혼합물을 교반 하에 실온으로 밤새 냉각시켰다. 백색 고체가 관찰되었으며, 이 혼합물을 추가로 3일 동안 교반하였다. 이 물질을 여과하고, 50℃의 진공 오븐 내에서 밤새 건조시켜, 형태 1(151 mg, 0.242 mmol, 81% 수율)을 수득하였다.
화합물 A의 형태 1: 화합물 A의 무수 모노-트리스의 대안적 제조
깨끗한 건조 반응기에, 에탄올(83 L)을 넣고, 이어서, 이 혼합물을 20 내지 25℃의 온도로 유지하면서, 화합물 A(9.43 Kg) 및 상기 트리스(2.55 kg)를 가했다. 이 탱크 벽을 에탄올(2 L)로 세척하고, 65 내지 70℃로 가열하고, 모든 고체가 용해될 때까지 상기 온도에서 30분 이상 동안 유지하고, 이어서 45 내지 50℃로 냉각시켰다. 10 μm의 인-라인 폴리프로필렌 필터를 통한 따뜻한 여과를 수행하고, 상기 반응기뿐만 아니라 상기 필터를 에탄올(9 L)로 세척하였다. n-헵탄(24 L)을 동일한 인-라인 필터를 통해 상기 따뜻한 용액에 넣고, 이 혼합물을 45 내지 50℃에서 에탄올(0.5 L) 중 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라하이드로스파이로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산 무수 트리스 염(100 g)으로 시딩하였다. 상기 온도를 2시간 이상 동안 유지한 후, 20 내지 25℃로 2시간 이상에 걸쳐 냉각시켰다. 5일 이상 동안 교반하였다. 이어서, 슬러리를 여과하고, 케이크를 에탄올(13 L)과 n-헵탄(6 L)의 혼합물로 세척하였다. 고체를 감압 하에 45℃ 미만에서 12시간 이상 동안 건조시켜, 실시예 1(11.7 Kg, 77%)을 수득하였다.
화합물 A의 형태 2 - 화합물 A의 모노-트리스 염의 삼수화물의 제조
Figure pct00016
화합물 A의 형태 2를 화합물 A의 형태 1로부터의 전환으로 수득하였다. 50 mL의 이지맥스(EasyMax) 반응기에, 형태 1(1.7214 g, 2.760 mmol), 이소프로판올(16.50 mL, 215.8 mmol), 및 물(688 μL, 38.190 mmol)을 가했다. 이 혼합물을 약 72시간 동안 25℃의 반응기 자켓 온도에서 교반하였다(300 rpm). 이어서, 이 반응 혼합물을 15분에 걸쳐 40℃로 가온하고, 40℃에서 약 24시간 동안 유지하고, 20℃로 한번 냉각시켜, 시험용 샘플을 제거하였다. 형태들의 혼합물은 PXRD로 보였으며, 이에 따라, 추가의 물(688 μL, 38.190 mmol)을 가했다. 교반 속도를 400 rpm으로 올리고, 이 슬러리를 6시간 동안 교반하고, 이어서 15℃로 냉각시켰다. 고체를 60 mL/40 M 필터 상에서 단리하고, 96/4 이소프로판올/물로 세척하였다. PXRD에 의하면, 생성된 물질은 화합물 A의 형태 2와 일치하였다.
화합물 A의 형태 2 - 화합물 A의 모노-트리스 염의 삼수화물의 대안적 제조
깨끗한 건조 반응기에, 이소프로판올(60.4 Kg)을 넣고, 이 혼합물을 20 내지 25℃의 온도에서 유지하면서, 화합물 A(16.68 Kg) 및 상기 트리스(4.42 kg)를 가했다. 이 혼합물을 5분 동안 교반하고, 이어서 물(6.7 Kg)을 넣고, 이 슬러리를 55℃까지 가온하였다. 이 투명한 용액을, 인-라인 10 μm 폴리프로필렌 필터를 통해, 사전-가온된 투명한 건조 반응기(50 내지 55℃) 내로 여과하였다. 이어서, 이 용액을 삼수화물로서의 화합물 A의 모노-트리스 염(167 g)으로 시딩하였다. 시드가 지속되는 것이 확인된 후, 이 혼합물을 2시간 이상에 걸쳐 15℃로 냉각시키고, 이어서 15℃에서 최소 16시간 동안 유지하였다. 이 슬러리를 여과하고, 케이크를 냉각된 이소프로판올(13.1 Kg)로 세척하였다. 이어서, 고체를 감압 하에 25℃ 미만에서 건조시켜, 화합물 A의 형태 2(22.1 Kg, 98% 수율)만을 수득하였다.
화합물 A의 형태 1은 무수이고, 주위 온도에서 약 0.2(20% RH)의 수분 활성도 미만으로 열역학적으로 안정하다. 화합물 A의 형태 1은, 화합물 A의 도 3에 도시된 것과 실질적으로 동일한 PXRD 패턴을 가진다. 2θ±0.2° 2θ로 표현되는 화합물 A의 형태 1의 특징적인 PXRD 피크는 9.6, 10.7 및 11.3에 존재한다. 도 3의 PXRD 패턴에 대한 피크 위치 및 강도는 하기 표 2에 제공된다.
Figure pct00017
화합물 A의 형태 1은, 도 4에 도시된 것과 실질적으로 동일한 라만 스펙트럼을 가진다. 화합물 A의 형태 1은 568, 698, 989, 1218, 1511, 1561 및 1615, ±2 cm-1에서, cm-1로 표현되는 특징적인 라만 피크 이동을 가진다. 도 4에서 화합물 A의 형태 1의 피크 위치(±2 cm-1) 및 표준화된 강도(W = 약함, M = 중간, S = 강함)는 하기 표 3에 열거된다.
Figure pct00018
화합물 A의 형태 1은, 도 5에 도시된 것과 실질적으로 동일한 13C ssNMR 스펙트럼을 가진다. 화합물 A의 형태 1은 22.9, 146.2, 157.9, 161.9 및 172.9, ±0.2 ppm에서, ppm으로 표현되는 특징적인 13C ssNMR 화학적 이동을 가진다. 도 5에 도시된 바와 같은 화합물 A의 형태 1의 화학적 이동(±0.2 ppm)은 하기 표 4에 열거된다.
Figure pct00019
화합물 A의 형태 2는 삼수화물이고, 주위 온도 및 20% RH에서 약 0.2의 수분 활성도 초과로 열역학적으로 안정하다. 화합물 A의 형태 2는 도 6에 도시된 것과 실질적으로 동일한 PXRD 패턴을 가진다. 2θ±0.2° 2θ로 표현되는 화합물 A의 형태 2의 특징적인 PXRD 피크는 8.4, 9.0, 10.5, 15.0 및 24.7에 존재한다. 도 6의 PXRD 패턴에 대한 피크 위치 및 강도는 하기 표 5에 제공된다.
Figure pct00020
화합물 A의 형태 2는, 도 7에 도시된 것과 실질적으로 동일한 라만 스펙트럼을 가진다. 화합물 A의 형태 2는 562, 692, 984, 1225, 1507, 1557 및 1610, ±2 cm-1에서, cm-1로 표현되는 특징적인 라만 피크 이동을 가진다. 도 7에서 화합물 A의 형태 2의 피크 위치(±2 cm-1) 및 표준화된 강도(W = 약함, M = 중간, S = 강함)는 하기 표 6에 열거된다.
Figure pct00021
화합물 A의 형태 2는, 도 8에 도시된 것과 실질적으로 동일한 13C ssNMR 스펙트럼을 가진다. 화합물 A의 형태 2는 19.2, 149.5, 155.6, 163.8 및 188.3, ±0.2 ppm에서, ppm으로 표현되는 특징적인 13C ssNMR 화학적 이동을 가진다. 도 8에 도시된 바와 같은 화합물 A의 형태 2의 화학적 이동(±0.2 ppm)은 하기 표 7에 열거된다.
Figure pct00022
본원에 제공된 개시내용에 기초하여, 당업자는 화합물 A의 각각의 형태 1 및 형태 2가 다양한 조합의 여러 상이한 스펙트럼 피크 또는 패턴에 의해 고유하게 동정될 수 있음을 인식할 것이다. 화합물 A의 형태 1 및 형태 2를 개별적으로 동정하는데 사용될 수 있는 특징적인 피크 값의 예시적인 조합이 하기 기술되지만, 이러한 예시적인 조합이, 본원에 개시된 다른 피크 값의 조합을 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다.
화합물 A의 형태 2에서 3개의 물 분자의 존재를 확인하기 위해, 실온에서 브루커 D8 벤쳐(Venture) 회절계를 사용하여 데이터를 수집하였다. 도 9를 참조한다. 이의 구조는, 단사정계 부류 공간 군 P21/c에 적합한 쉘릭스(SHELX) 소프트웨어(버전 5.1, 브루커 AXS, 1997)를 사용한 고유 위상 조정(intrinsic phasing)으로써 분석되었다. 후속적으로, 상기 구조는 전체 행렬 최소 자승법(full-matrix least squares method)에 의해 개선하였다(refined). 모든 비-수소 원자는 이방성 변위 매개 변수를 사용하여 확인하고, 개선하였다.
질소와 산소 상에 위치한 수소 원자는 퓨리에 차이 맵(Fourier difference map)으로부터 확인하였으며, 구속된 거리로 개선하였다. 나머지 수소 원자는 계산된 위치에 배치되었고, 캐리어 원자 상에 타게 될 수 있다.
최종 R-지수는 7.2 %였다. 최종 퓨리에 차이는, 누락되거나 잘못 배치된 전자 밀도가 없음을 나타냈다.
하기 표 8은, 화합물 A의 형태 2와 관련하여 수집된 데이터를 제공한다.
Figure pct00023
4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라하이드로스파이로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산의 결정질 2-아미노-2-(하이드록시메틸)프로판-1,3-다이올 염(상기 결정질 염은 일반적으로 화합물 A의 트리스 염으로서 지칭됨).
화합물 A의 결정질 트리스 염(이때, 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라하이드로스파이로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산과 상기 염의 비는 1:1임).
상기 화합물 A의 결정질 트리스 염(이때, 상기 결정질 염은 무수 결정질 염임).
상기 화합물 A의 무수 결정질 트리스 염(이때, 상기 무수 결정질 염은, 9.6, 10.7, 및 11.3 2O, +0.2° 2θ의 회절각에서의 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 가짐).
상기 화합물 A의 무수 결정질 트리스 염(이때, 상기 무수 결정질 염은 1511, 1561, 및 1615 cm-1, ±2 cm-1.에서의 피크 이동을 포함하는 라만 스펙트럼을 가짐).
상기 화합물 A의 무수 결정질 트리스 염(이때, 상기 무수 결정질 염은 22.9, 146.2, 및 161.9 ppm, ±0.2 ppm에서의 화학적 이동을 포함하는 13C ssNMR 스펙트럼을 가짐).
상기 화합물 A의 무수 결정질 트리스 염(이때, 상기 무수 결정질 염은, 1511 및 1615 cm-1, ±2 cm-1에서의 피크 이동을 포함하는 라만 스펙트럼, 및 22.9, 146.2, 또는 161.9 ppm, ±0.2 ppm에서의 하나 이상의 화학적 이동을 포함하는 13C ssNMR 스펙트럼으로 이루어진 군으로부터 선택된 분석 매개변수를 가짐).
상기 화합물 A의 무수 결정질 트리스 염(이때, 상기 무수 결정질 염은 실질적으로 순수함).
상기 화합물 A의 결정질 트리스 염(이때, 상기 결정질 염은 삼수화물 결정질 염임).
상기 화합물 A의 삼수화물 결정질 트리스 염(이때, 상기 삼수화물 결정질 염은 8.4, 9.0, 및 10.5 2θ, ±0.2° 2θ의 회절각에서의 피크를 포함하는 PXRD 패턴을 가짐).
상기 화합물 A의 삼수화물 결정질 트리스 염(이때, 상기 삼수화물 결정질 염은 1507, 1557, 및 1610 cm-1, ±2 cm-1에서의 피크 이동을 포함하는 라만 스펙트럼을 가짐).
상기 화합물 A의 삼수화물 결정질 트리스 염(이때, 상기 삼수화물 결정질 염은 19.2, 149.5, 및 163.8 ppm, ±0.2 ppm에서의 화학적 이동을 포함하는 13C ssNMR 스펙트럼을 가짐).
상기 화합물 A의 삼수화물 결정질 트리스 염(이때, 상기 삼수화물 결정질 염은,
8.4 및 9.0 2θ, ±0.2° 2θ의 회절각에서의 피크를 포함하는 PXRD 패턴,
1557 및 1610 cm-1, ±2 cm-1에서의 피크 이동을 포함하는 라만 스펙트럼, 및
19.2, 149.5, 또는 163.8 ppm, ±0.2 ppm에서의 하나 이상의 화학적 이동을 포함하는 13C ssNMR 스펙트럼
으로 이루어진 군으로부터 선택된 분석 매개변수를 가짐).
상기 화합물 A의 삼수화물 결정질 트리스 염(이때, 상기 삼수화물 결정질 염은, 8.4 및 9.0 2θ, ±0.2° 2θ의 회절각에서의 피크를 포함하는 PXRD 패턴, 및 1507, 1557, 또는 1610 cm-1, ±2 cm-1에서의 하나 이상의 피크 이동을 포함하는 라만 스펙트럼으로 이루어진 군으로부터 선택된 분석 매개변수를 가짐).
상기 화합물 A의 삼수화물 결정질 트리스 염(이때, 상기 삼수화물 결정질 염은 8.4 및 9.0 2θ, ±0.2° 2θ의 회절각에서의 피크를 포함하는 PXRD 패턴, 및 19.2, 149.5, 또는 163.8 ppm, ±0.2 ppm에서의 하나 이상의 화학적 이동을 포함하는 13C ssNMR 스펙트럼으로 이루어진 군으로부터 선택되는 분석 매개변수를 가짐).
약리학적 데이터
하기 프로토콜은 물론 당업자에 의해 변경될 수 있다.
순환 및 간 TG 수준을 수득하기 위해, 수컷 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 래트(찰스 리버(Charles River), 미국 매사추세츠주 보스턴 소재)에서 무작위의 비히클-제어된 8-병렬 중재군 연구(8-parallel arm study)를 수행하였다. 96마리의 래트(약 200 g)를 수용하기 위해 표준 실험실 조건을 사용하였다. 이는 이중 주택이었고, 12:12시간의 역전된 광-암 스케줄(오전 8시에 소등) 하에 유지하였다. 래트는 도착시 정상(chow) 또는 서구식(Western) 식이 그룹과 투여 그룹으로 무작위 배정하였고, 연구 시작 전에 표준 래트 정상 또는 서구식 식이에 대해 14일의 도입 기간을 제공하였다. 표준 연구실 설치류 정상 식이(Standard Laboratory Rodent chow diet)인 5053은 랩다이어트(LabDiet)(PMI, 미국 미주리주 세인트 루이스 소재)로부터 입수하였다. 서구식 식이인 D12079Bi는 리서치 다이어츠(Research Diets)(미국 뉴저지주 뉴 브런즈윅 소재)로부터 입수하였다.
상기 연구를 위해, 탈이온수 중 0.5%(중량/부피)의 메틸 셀룰로스(MC, 시그마 알드리치(Sigma Aldrich); 274429)를 제조하기 위해 비히클을 준비하였다. 화합물 A(트리스 염으로부터 제조 됨) 또는 화합물 D를 포함하는 모액은, 10 mL의 상기 용액이 목적하는 mg/kg 투여량을 전달하도록 하는 농도를 제공하기 위해, 각각의 화합물로 제조되었으며, 이때 사용된 래트의 평균 중량은 약 200 g이었다.
연구 1일째부터 시작하여, 래트에게 비히클 대조군(탈이온수 중 0.5% MC(중량/부피%)), 저용량 또는 고용량의 화합물 A(각각, 1 mg/kg 또는 10 mg/kg QD), 저용량 또는 고용량의 화합물 D(각각, 5 mg/kg 또는 30 mg/kg BID), 또는 저용량의 동시-투여(1 mg/kg QD의 화합물 A 및 5 mg/kg BID의 화합물 D) 또는 고용량의 동시-투여(10 mg/kg QD의 화합물 A 및 30 mg/kg BID의 화합물 D)
급식 혈장 분석물: 급식 혈장 TG 농도를 결정하기 위한 혈액을, 투여 2시간 후(암 주기로 2시간 후) 측면 꼬리 정맥을 통해 수집하고, 이칼륨 에틸렌다이아민테트라아세트산(K2EDTA)으로 코팅된 비디 마이크로테이너(BD Microtainer) 튜브(PN365974)로 옮기고, 4℃에서 원심분리하였다. 생성된 혈장 샘플은 지멘스 트라이글리세라이즈(Siemens triglycerides)_2 분석 시약(참조번호 10335892)을 사용하여 지멘스 케미스트리(Siemens Chemistry) XPT 임상 분석기(미국 펜실베니아주 맬번 소재) 상에서 분석하였다.
공복 혈장 분석물: 공복 혈장 TG를 결정하기 위한 혈액을, 4시간 금식 후, 투여 2시간 후(암 주기로 2시간 후) 측면 꼬리 정맥을 통해 수집하고, K2EDTA로 코팅된 비디 마이크로테이너 튜브(PN365974)로 옮기고, 4℃에서 원심분리하였다. 생성된 혈장 샘플은 지멘스 트라이글리세라이즈_2 분석 시약(참조번호 10335892)을 사용하여 지멘스 케미스트리 XPT 임상 분석기(미국 펜실베니아주 맬번 소재) 상에서 분석하였다.
연구 마지막 날(28 일), 래트를 4시간 금식 후, 투여 2시간 후 조직 수집을 위해 희생시켰다. 투여 2시간 후, 혈장 분석물을 결정하기 위한 혈액을 측면 꼬리 정맥을 통해 수집하고, 이어서 상기 동물은 CO2 질식으로 희생시켰다. 이 혈액을 K2EDTA로 코팅된 비디 마이크로테이너 튜브(PN365974)로 옮기고, 4℃에서 원심분리하고, 상기 혈장을 96-웰 마이크로타이터 플레이트로 옮기고, -20℃에 보관하였다. 간을 신속하게 제거하고, 알루미늄 호일에 개별적으로 포장된 액체 N2 중에서 사전-냉각된 볼렌베르크(Wollenberg) 클램프 내에서 동결-클램핑(freeze-clamped)하고, 후속적으로 -80℃에 보관하였다.
조직 분쇄: 동결된 간을, 액체 N2로 냉각된 알루미늄 블록 상에서 신속히 분쇄하여, 분쇄 동안 조직이 동결 상태로 유지되도록 하였다. 분쇄된 조직을 옮기고, 분석할 때까지 -80℃에서 7 mL 폴리프로필렌 원뿔형 튜브에 보관하였다.
간 트라이글리세라이드 추출: 약 50 내지 100 mg의 분쇄된 조직을, 800 μL의 빙냉 CHCl3:MEOH(1:1)를 함유하는 2 mL 용해 매트릭스 D 튜브(엠피 바이오(MP Bio))에 가했다. 30 Hz에서 4분 동안 치아겐(Qiagen) 조직 용해기(Qiagen Tissue Lyser) II(치아겐 카탈로그 번호 85300)를 사용하여 4℃에서 샘플을 즉시 추출하였다. 이어서, 균질화물을 13x100 mm 유리 튜브로 옮기고, 얼음 상에 두었다. 이어서, 용해 튜브를 800 μL의 CHCl3:MeOH(1:1)로 세척하고, 30초 동안 와류 형성하고, 상기 13×100mm 유리 튜브에 가했다. 얼음 상에서, 2.4 mL의 100% CHCl3를 모든 유리 바이알에 가하여, CHCl3:MeOH 비율을 4:2로 만들었다. 이어서, 상기 샘플을 -20℃ 냉장고에 밤새 두었다. 다음 날, 1.75 mL의 1M KCl H2O를 가하여, 4:2:1.75의 CHCl3:MeOH:H2O 비율로 만들었다. 이어서, 상기 샘플을 30초 동안 와류 형성하고, 4℃에서 1500rpm×15분으로 원심분리하였다. 원심분리 후, 유기 상을 새로운 13×100 mm 추출 튜브로 옮기고, N2 하에 37℃에서 건조시키고, 750 μL의 CHCl3에 재현탁시켰다. 아미노프로필 고상 추출(SPE) 카트리지(워터스(Waters) 카탈로그 번호 054560, 6mL, 500 mg)를 습윤시키고, 5 mL 헥산으로 세척하였다. 세척 후 200 μL의 CHCl3 중 샘플 추출물을 상기 카트리지에 적용하고, 칼럼을 건조하지 않고 진공으로 제거하였다. 이어서, 중성 지질을, 5 mL의 CHCl3:이소프로판올(2:1)/50 μM 부틸화된 하이드록시톨루엔으로 용리하였다. 이어서, 상기 샘플을 N2 하에 37℃에서 건조시키고, 1.75 mL의 이소옥탄:이소프로판올(98:2)로 재현탁시켰다. 상기 샘플을 0.2 μM 시린지 필터를 통해 여과하고, HPLC 시아노프로피(Cyanopropy) 칼럼(3.5 μM 입자 크기-4.6x150mm 칼럼, 애질런트 조르박스 이클립스(Agilent Zorbax Eclipse) XBD-CN)에 주입하였다. 작동 방법은, 용매 A(1000:1:2, 이소옥탄:이소프로판올:아세트산) 및 용매 B(이소프로판올:메틸 3급-부틸 에터, 50:50)를 사용하여 27분의 실행 시간으로 4 μL 주입이었다. 0 내지 3분부터, 용매 조성을 100% 용매 A로 유지하였다. 3 내지 8분부터, 용매 조성을 100% 용매 A에서 95% 용매 A 및 5% 용매 B로 변경하였다. 8 내지 18분부터, 용매 조성을 50:50 비율로 변경하였다. 18 내지 19분부터, 용매 조성을 다시 100% 용매 A로 변경하고, 19 내지 27분부터 해당 조성을 유지하였다.
표준 방법을 사용하여, 처리 그룹별로 모아진 분쇄 간 샘플의 일부로부터 초 원심분리에 의해 핵 및 막 분획을 제조하였다. 핵 추출물 및 막 분획으로부터의 샘플을 웨스턴 블롯팅(Western blotting)으로 SREBP1에 대해 분석하였다. 칼넥신(Calnexin)에 대한 웨스턴 블롯을 막 분획에 대한 마커로서 사용하고, 액틴을 총 샘플 적재량에 대한 마커로서 사용하고, 히스톤 2B를 핵 분획에 대한 마커로서 사용하였다. 핵 SREBP1 수준을 상대 단위를 사용하여 정량화하고, 히스톤 2B로 표준화하여, 핵 분별화 및 겔 적재 동안의 샘플 손실을 제어하였다.
분쇄된 간의 또다른 부분을 처리하고, 지질 유전자 발현에 대해 분석하였다. ACC1, FASN, SCD1, PCSK9 및 SREBP-1c에 대한 래트 택맨 프로브(taqman probe)를, qPCR 상의 세포유지 유전자(housekeeping gene)로서 Actb를 사용하여 평가하였다.
4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라하이드로스파이로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산(화합물 A), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 조합된 (S)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라하이드로퓨란-3-일)피리미딘-5-카복스아마이드(화합물 D), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하면, 화합물 A를 단일 요법으로서 투여한 경우의 혈장 및 간 TG 수준에 비해, 혈장(도 10, 11) 및 간 TG(도 18) 수준을 상당히 감소시켰다.
서구식 식이 급식는, 정상 급식 래트에 비해, 급식-상태 혈장 TG의 2.2배 증가를 제공하였다(도 10). 저용량(1 mg/kg QD) 또는 고용량(10 mg/kg QD)의 화합물 A만을 경구 투여(단일 요법)하면, 비히클-투여된 서구식 식이 급식 래트에 비해, 급식 상태에서 혈장 TG가 각각 1.7배 및 1.3배 증가하였다. 반대로, 화합물 D만의(단일 요법) 저용량(5 mg/kg BID) 또는 고용량(30 mg/kg BID)의 경구 투여는, 비히클-투여된 서구식 식이 급식 래트에 비해, 급식 상태에서의 혈장 TG를 각각 55% 및 63% 감소시켰다. 화합물 A 및 화합물 D의 동시-투여는, 급식 상태에서의 화합물 A-매개된 혈장 TG 증가를 완전히 차단하였다. 저용량 또는 고용량 둘 다에서의 화합물 A 및 화합물 D의 경구 동시-투여는, 비히클-투여된 서구식 식이 급식 래트에 비해, 급식 상태 혈장 TG 수준을 37% 및 64% 만큼 감소시켰다.
서구식 식이 급식은, 정상 급식 래트에 비해, 공복 혈장 TG를 1.6배 증가시켰다(도 11). 저용량 및 고용량의 화합물 A를 단일 요법으로서 경구 투여하면, 비히클-투여된 서구식 식이 급식 래트에 비해, 공복 혈장 TG를 각각 2.4배 및 1.7배 증가시켰다. 반대로, 저용량 및 고용량의 화합물 D를 단일 요법으로서 경구 투여하면, 비히클-투여된 서구식 식이 급식 래트에 비해, 공복 혈장 TG를 각각 20% 및 35% 만큼 감소시켰다. 각각 저용량 또는 각각 고용량 둘다의 화합물 A 및 화합물 D의 경구 동시-투여는, 화합물 A만 투여시 관찰된 화합물 A-매개된 공복 혈장 TG 증가를 완전히 완화시켰다. 저용량 그룹(109 mg/dL) 및 고용량 그룹(81 mg/dL)의 동시-투여된 화합물 A 및 화합물 D 둘 다에 대한 공복 혈장 TG 수준은, 비히클-투여된 서구식 식이 급식 래트(96 mg/dL)와 유사했다.
비히클, 고용량 화합물 A 단일 요법, 고용량 화합물 D 단일 요법 또는 동시-투여된 고용량 화합물 A 및 고용량 화합물 D를 투여한 서구식 식이 급식 래트로부터의 샘플에서, 핵 SREBP-1 국소화를 비교하였다(도 12). 비히클-처리된 서구식 식이 급식 래트에 비해, 화합물 A의 투여는, 증가된 SREBP-1 활성화를 나타내는 증가된 SREBP-1의 핵 국소화를 제공하였다. 반대로, 화합물 D의 투여는 SREBP-1 핵 국소화 및 SREBP-1 활성화를 감소시켰다. 화합물 A 및 화합물 D의 동시-투여는 핵 SREBP-1 국소화의 화합물 A-매개된 증가를 차단하여, 화합물 A만의 단일 요법에 비해 50% 감소를 제공하였다.
정상 급식 비히클-처리된 래트에 비해, 서구식 식이 급식 및 비히클-처리된 동물은 지방형성 유전자의 증가된 발현을 나타내는 경향(ACC1(도 13), FASN(도 14), SCD1(도 15) 및 SREBP1(도 16), 그러나 PCSK9(도 17)은 아님)을 보였으며, 이는 서구식 식이 급식 래트에서 더 낮았다. 화합물 A의 투여는, 서양식 식이 급식 및 비히클-처리된 동물에 비해, ACC1, FASN(고용량의 화합물 A에서만), SCD의 발현을 더 증가시키는 경향을 보였지만, PCSK9 및 SREBP1은 그렇지 않았다. 반대로, 화합물 D의 투여는 모든 지방형성 유전자의 발현을 감소시켰다. 화합물 A 및 화합물 D의 동시-투여는, 비히클-처리된 서양식 식이 래트에서 관찰된 것에 필적하거나 더 낮은 발현 수준을 제공하였다.
정상 급식 래트에 비해, 비히클-투여된 서구식 식이 래트는 간 트라이글리세라이드 축적이 약 2.7배 증가한 것으로 나타났다(도 18). 저용량 및 고용량의 화합물 A의 경구 투여는, 비히클-투여된 서구식 식이 급식 래트에 비해, 지방증에서 각각 36% 및 53% 감소를 제공하였다. 유사하게, 저용량 및 고용량의 화합물 D의 경구 투여는, 비히클-투여된 서구식 식이 급식 래트에 비해, 지방증을 각각 25% 및 30% 만큼 감소시켰다. 저용량 또는 고용량의 화합물 A 및 화합물 D의 경구 동시-투여는, 비히클-투여된 서구식 식이 급식 래트에 비해, 지방증을 각각 50% 및 73% 만큼 감소시켰다. 화합물 A 및 화합물 D의 저용량 또는 고용량 조합물의 경구 투여는, 동일한 용량 수준에서의 단일 요법으로서의 화합물 A 또는 화합물 D의 투여시 관찰된 것보다 지방증을 더 많이 감소시켰다.
무작위의 비히클-제어된 5-병렬 중재군 연구를, 콜린-결핍 및 고지방 식이(CDAHFD)(연구 식이; A16092003)를 급식한 수컷 위스타-한 래트(찰스 리버(미국 매사추세츠주 보스턴 소재))에서 수행하여, 화합물 A 또는 화합물 D를 단일 요법으로서 단독으로 또는 조합으로 투여시 간 염증 및 섬유증의 마커 개선의 차이를 확인하였다. 표준 실험실 조건을 사용하여, 60 마리의 래트(약 200 g)를 수용하였다. 이는 이중 주택이었고, 12:12시간의 역전된 광-암 스케줄(오전 8시에 소등) 하에 유지하였다. 연구 개시 6주 전부터 시작하여, 래트에게 콜린-결핍 및 고지방 식이(CDAHFD)를 급식하였다. 4개의 투여 그룹(n = 12/그룹)으로 무작위 배정된 래트는 비히클, 화합물 A(5 mg/kg) 단일 요법 또는 화합물 D(30 mg/kg) 단일 요법의 1일 2회 투여, 또는 화합물 A(5 mg/kg)와 화합물 D(30 mg/kg)의 동시-투여를 6주의 기간 동안 받았다. 연구 내내 정상 식이를 유지하면서 1일 2회 비히클-투여된 동물(n = 12)을 대조군으로 사용하였다. 순환 마커의 평가를 위해, 화합물 투여 시작 전 및 화합물 투여 3주 및 6주 후 혈액 샘플을 수집하였다. 시간에 따른 염증 및 섬유증 진행을 평가하기 위해, 3주 전, 0주(1차 투여 전), 3주 및 6주에서 전단파 탄성측정법(shearwave elastography)(아익스플로러 얼티미트 영상 장치(Aixplorer Ultimate imager), 수퍼소닉 이미진(Supersoinc imagine)) 측정을 수행하였다. 6주의 약물 투여(이는, CDAHFD에 대해 12주에 해당함) 이후, 조직학을 평가하였다. 결과는 각각의 투여 그룹 당 동물의 평균으로 제공된다.
CDAHFD에 대해 12주 이후, 동물들은 CO2 질식으로 희생시켰다. 우측 간엽, 중엽 및 좌측 간엽을 수확하였다. 좌측 간엽, 우중엽 및 우엽으로부터 절개물(section)을 취하고, 포르말린에서 고정시키고, 동물 당 파라핀 블록으로 처리하였다. 동물 당 좌측 간엽의 하나의 절개물을 최적 절단 온도(OCT) 화합물 중에 극저온 보존하였다. 각각의 동물로부터의 간의 나머지를 냉동시키고, 액체 N2로 냉각된 알루미늄 블록 상에서 빠르게 분쇄하여, 분쇄 동안 조직이 냉동 상태로 유지되는 것을 보장하였다. 분쇄된 조직을 옮기고, 분석할 때까지 -80℃에서 저장하였다. 각각의 동물의 분쇄된 간 샘플의 일부를 처리하고, 섬유발생의 유전자 발현 마커에 대해 분석하였다. qPCR에 대한 세포유지 유전자로서 Actb를 사용하여, SMA 및 COL1A1에 대한 래트 택맨 프로브를 모두 평가하였다.
인증된 수의학 병리학자에 의한 정성적 조직학적 평가 및 정량적 조직 형태 계측(histomorphometry)에 의해 하기 종점을 평가하였다: αSMA 면역 조직 화학(IHC)에 의한 간 성상세포 활성화 및 근섬유아세포로의 분화; 피크로시리우스 레드(Picrosirius Red) 염색에 의한 섬유증의 상관 관계로서의 콜라겐. 비지오팜(Visiopharm) 소프트웨어를 사용하여 이미지를 분석하였다. 임계 매개변수를 갖는 비지오팜 응용 프로그램을 균일하게 적용하여, 조직 절개물을 동정하고, 각각의 IHC(DAB(3,3'-다이아미노벤지딘) 포지티브) 또는 조직화학적으로 염색된 슬라이드 상에서 표적을 영역%로 정량화하였다: 관심 영역 염색/전체 조직 ROI - 공백) x 100%. 비모수 통계(non-parametric statistics)를 사용하여, 상기 연구로부터의 데이터를 분석하였다. 그룹 값은 평균±(평균의 표준 오차)로 보고되었다.
정상 식이 섭취 및 비히클-투여된 대조군 동물에 비해, CDAHFD 수용 및 비히클-투여된 동물은, 연구 기간에 걸친 간 경직도(SWE(전단파 탄성측정법)를 사용하여 평가되고, 킬로파스칼(kPa)로 측정됨)(이는, 진행성 간 염증 및 섬유증의 지표임)의 현저한 증가를 나타냈다(도 19). 단일 요법으로서의 화합물 A 또는 화합물 D의 투여는 각각, 감소된 간 염증 및/또는 섬유증의 지표인 간 경직도를 감소시켰다. 화합물 A 및 화합물 D의 동시-투여는 단일 요법으로서의 어느 약제보다 간 경직도를 더 많이 감소시켰다(도 19).
정상 식이 섭취 및 비히클-투여된 대조군 동물에 비해, CDAHFD 수용 및 비히클-투여된 동물은, 근섬유아세포 활성화 및 섬유형성의 지표인 간 알파 평활근 액틴(αSMA) 염색의 현저한 증가를 나타냈다(도 20). 단일 요법으로서의 화합물 A 또는 화합물 D의 투여는 각각, αSMA 염색을 각각 41% 및 23% 만큼 감소시켰으며, 이는, 간 근섬유모세포 활성화 및 섬유형성의 감소를 암시하는 것이다. 화합물 A 및 화합물 D의 동시-투여는, 단일 요법으로서의 어느 제제보다 SMA 염색을 더 많이 감소시켜, 염색을 72% 만큼 감소시켰다(도 20).
대조군인 정상 식이 섭취 및 비히클-투여된 동물에 비해, CDAHFD 수용 및 비히클-투여된 동물은, 콜라겐 침착 및 섬유증의 지표인 피스코시리우스 레드(PSR) 염색의 현저한 증가를 나타냈다(도 21). 단일 요법으로서의 화합물 A 또는 화합물 D의 투여는 각각, PSR 염색을 각각 26% 및 20% 만큼 감소시켰으며, 이는, 콜라겐 침착 및 섬유증의 감소를 암시하는 것이다. 화합물 A 및 화합물 D의 동시-투여는, 단일 요법으로서의 어느 제제보다 PSR 염색을 더 많이 감소시켜, 염색을 56% 만큼 감소시켰다(도 21).
대조군인 정상 식이 섭취 및 비히클-투여된 동물에 비해, CDAHFD 수용 및 비히클-투여된 동물은, 간 대식세포 활성화의 지표인 이온화된 칼슘 결합 어댑터 분자 1(Iba1) 염색의 현저한 증가를 나타냈다(도 24). 단일 요법으로서의 화합물 A의 투여는 Iba1 염색을 15% 만큼 감소시켰으며, 이는, 간 염증 톤(hepatic inflammatory tone)의 감소를 암시하는 것이다. 단일 요법으로서 화합물 D의 투여는 Iba1 염색을 변화시키지는 않았지만, 화합물 A와 D의 동시-투여는 단일 요법으로서 투여된 화합물 A보다 Iba1 염색을 더 많이 감소시키고, 염색을 33% 만큼 감소시켰다(도 24).
정상 식이 및 비히클-투여된 대조군 동물에 비해, CDAHFD 수용 및 비히클-투여된 동물은, 근섬유아세포 활성화 및 섬유 생성의 지표인 간 알파 평활근 액틴(αSMA)(도 22) 및 콜라겐 A1A(COL1A1)(도 23) 유전자 발현에서 현저한 증가를 나타냈다. 단일 요법으로서의 화합물 A 또는 화합물 D의 투여는 각각 간 αSMA 및 COL1A1 유전자 발현을 감소시켰으며, 이는, 간 근섬유 아세포 활성화 및 섬유발생의 감소를 암시하는 것이다. 화합물 A 및 화합물 D의 동시-투여는, 단일 요법으로서의 어느 제제보다 간 αSMA(도 22) 및 COL1A1(도 23) 유전자 발현에서 더 많은 감소를 제공하였다.
본원 전체에 걸쳐, 다양한 공개문헌이 참조된다. 이들 공개문헌 전체를 모든 목적을 위해 본원에 참고로 인용한다.
본 발명의 범주 또는 진의로부터 벗어나지 않고, 본 발명에서 다양한 변형 및 변경이 수행될 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다. 본 발명의 다른 실시양태는, 본원에 개시된 본 발명의 명세서 및 실시를 고려함으로써 당업자에게 자명해질 것이다. 상기 명세서 및 예는 단지 예시적인 것으로 간주되어야 하며, 본 발명의 진정한 범주 또는 진의는 첨부된 청구 범위에 의해 제시된다.

Claims (33)

  1. 각각 치료 효과량으로 존재하는, 적어도 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라하이드로스파이로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 조합된 (S)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라하이드로퓨란-3-일)피리미딘-5-카복스아마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을, 약학적으로 허용가능한 부형제와의 혼합물로 포함하는 약학 조성물.
  2. (S)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라하이드로퓨란-3-일)피리미딘-5-카복스아마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라하이드로스파이로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    항염증제, 항당뇨병제, 및 콜레스테롤/지질 조절제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 추가적 약학 제제를 추가로 포함하는 약학 조성물.
  4. 지방간, 비알코올성 지방간 질환, 비알코올성 지방간염, 간 섬유증을 동반한 비알코올성 지방간염, 간경변을 동반한 비알코올성 지방간염, 및 간경변 및 간세포 암종 또는 대사-관련 질환을 동반한 비알코올성 지방간염으로부터 선택된 질환 또는 증상의 치료 방법으로서,
    상기 방법은, 적어도 치료 효과량의 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라하이드로스파이로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 조합된 치료 효과량의 (S)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라하이드로퓨란-3-일)피리미딘-5-카복스아마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 치료 방법.
  5. 지방간, 비알코올성 지방간 질환, 비알코올성 지방간염, 간 섬유증을 동반한 비알코올성 지방간염, 간경변을 동반한 비알코올성 지방간염, 및 간경변 및 간세포 암종 또는 대사-관련 질환을 동반한 비알코올성 지방간염으로부터 선택된 질환 또는 증상의 치료 방법으로서,
    상기 방법은, 치료 효과량의 (S)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라하이드로퓨란-3-일)피리미딘-5-카복스아마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라하이드로스파이로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 치료를 필요로 하는 인간에게 투여하는 단계를 포함하는, 치료 방법.
  6. 제 4 항 또는 제 5 항에 있어서,
    상기 질환 또는 증상이 지방간인, 치료 방법.
  7. 제 4 항 또는 제 5 항에 있어서,
    상기 질환 또는 증상이 비알코올성 지방간 질환인, 치료 방법.
  8. 제 4 항 또는 제 5 항에 있어서,
    상기 질환 또는 증상이 비알코올성 지방간염인, 치료 방법.
  9. 제 4 항 또는 제 5 항에 있어서,
    상기 질환 또는 증상이, 간 섬유증을 동반한 비알코올성 지방간염인, 치료 방법.
  10. 제 4 항 또는 제 5 항에 있어서,
    상기 질환 또는 증상이, 간경변을 동반한 비알코올성 지방간염인, 치료 방법.
  11. 제 10 항에 있어서,
    상기 질환 또는 증상이, 간경변 및 간세포 암종을 동반한 비알코올성 지방간염인, 치료 방법.
  12. 제 10 항에 있어서,
    상기 질환 또는 증상이, 간경변 및 대사-관련 질환을 동반한 비알코올성 지방간염인, 치료 방법.
  13. 제 4 항 또는 제 5 항에 있어서,
    상기 방법이, 치료 효과량의, 아세틸-CoA 카복실라제(ACC) 억제제, 다이아실글리세롤 O-아실전달효소 1(DGAT-1) 억제제, 모노아실글리세롤 O-아실전달효소 억제제, 포스포다이에스터라제(PDE)-10 억제제, AMPK 활성제, 설폰일우레아, 메글리티나이드, α-아밀라아제 억제제, α-글루코사이드 가수분해효소 억제제, α-글루코사이드 가수분해효소 억제제, PPARγ 작용제, PPARα/γ 작용제, 바이구아나이드, 글루카곤-유사 펩타이드 1(GLP-1) 조절제, 리라글루타이드, 알비글루타이드, 엑세나타이드, 알비글루타이드, 릭시세나타이드, 둘라글루타이드, 세마글루타이드, 단백질 타이로신 포스파타아제-1B(PTP-1B) 억제제, SIRT-1 활성제, 다이펩타이딜 펩티다제 IV(DPP-IV) 억제제, 인슐린 분비촉진제, 지방산 산화 억제제, A2 길항제, c-jun 아미노-말단 키나아제(JNK) 억제제, 글루코키나아제 활성제(GKa), 인슐린, 인슐린 유사물질(mimetic), 글루카곤 포스포릴라제 억제제, VPAC2 수용체 작용제, SGLT2 억제제, 글루카곤 수용체 조절제, GPR119 조절제, FGF21 유도체 또는 유사체, TGR5 수용체 조절제, GPBAR1 수용체 조절제, GPR40 작용제, GPR120 조절제, 고 친화성 니코틴산 수용체(HM74A) 활성제, SGLT1 억제제, 카르니틴 팔리토일 전달효소 억제제 또는 조절제, 프락토오스 1,6-다이포스파타아제 억제제, 알도오스 환원효소 억제제, 광질 코르티코이드 수용체 억제제, TORC2 억제제, CCR2 및/또는 CCR5 억제제, PKC 이소형 억제제(예컨대, PKCα, PKCβ, PKCγ), 지방산 합성효소 억제제, 세린 팔미토일 전달효소의 억제제, GPR81, GPR39, GPR43, GPR41 또는 GPR105 조절제, Kv1.3, 레티놀 결합 단백질 4, 글루코코르티코이드 수용체, 소마토스타틴 수용체, PDHK2 또는 PDHK4의 억제제 또는 조절제, MAP4K4 억제제, IL1베타를 비롯한 IL1 계열 조절제, HMG-CoA 환원효소 억제제, 스쿠알렌 합성효소 억제제, 피브레이트, 담즙산 격리제, ACAT 억제제, MTP 억제제, 지질산소화효소 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, PCSK9 조절제, 콜레스테릴 에스터 전달 단백질 억제제 및 RXR알파 조절제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 다른 약학 제제를 추가로 투여하는 단계를 포함하는, 치료 방법.
  14. 인간에서, 비알코올성 지방간 질환 또는 비알코올성 지방간염 등급 채점 시스템(grading scoring system)의 중증도에서의 적어도 1 포인트의 감소, 비알코올성 지방간염 활성의 혈청 지표 수준의 감소, 비알코올성 지방간염 질환 활성의 감소 또는 비알코올성 지방간염의 의학적 결과에서의 감소를 위한 방법으로서,
    상기 방법이, 적어도 치료 효과량의 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라하이드로스파이로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 조합된 치료 효과량의 (S)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라하이드로퓨란-3-일)피리미딘-5-카복스아마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 감소를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  15. 인간에서, 지방간, 비알코올성 지방간 질환, 비알코올성 지방간염, 간 섬유증을 동반한 비알코올성 지방간염, 간경변을 동반한 비알코올성 지방간염, 또는 간경변 및 간세포 암종을 동반한 비알코올성 지방간염의 치료 방법으로서,
    상기 방법이, 치료 효과량의 제 1 및 제 2 제제, 및 임의적으로 제 3 제제를 상기 치료를 필요로 하는 인간에게 투여하는 단계를 포함하고, 이때
    i. 상기 제 1 제제는 (S)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라하이드로퓨란-3-일)피리미딘-5-카복스아마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하고;
    ii. 상기 제 2 제제는 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라하이드로스파이로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하고;
    iii. 상기 제 3 제제는 항염증제, 항당뇨병제, 항섬유증제, 항지방증제, 콜레스테롤/지질 조절제 및 항당뇨병제로 이루어진 군으로부터 선택된 약학 제제를 포함하는, 치료 방법.
  16. 제 4 항, 제 5 항, 제 14 항 및 제 15 중 어느 한 항에 있어서,
    (S)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라하이드로퓨란-3-일)피리미딘-5-카복스아마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 하기 구조의 결정질 고체인, 방법:
    Figure pct00024
    .
  17. 제 16 항에 있어서,
    상기 결정질 고체가, 5.3±0.2, 7.7±0.2, 및 15.4±0.2의 2θ 값을 포함하는 분말 x-선 회절 패턴(CuKα 복사선, 1.54056 Å의 파장)을 갖는, 방법.
  18. 제 16 항에 있어서,
    상기 결정질 고체가, 6.5±0.2, 9.3±0.2, 및 13.6±0.2의 2θ 값을 포함하는 분말 x-선 회절 패턴(CuKα 복사선, 1.54056 Å의 파장)을 갖는, 방법.
  19. 제 4 항, 제 5 항, 제 14 항 및 제 15 중 어느 한 항에 있어서,
    4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라하이드로스파이로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 하기 구조의 결정질 고체인, 방법:
    Figure pct00025
    .
  20. 제 19 항에 있어서,
    상기 결정질 고체가 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라하이드로스파이로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산의 2-아미노-2-(하이드록시메틸)프로판-1,3-다이올 염인, 방법.
  21. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    (S)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라하이드로퓨란-3-일)피리미딘-5-카복스아마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 하기 구조의 결정질 고체인, 약학 조성물:
    Figure pct00026
    .
  22. 제 21 항에 있어서,
    상기 결정질 고체가, 5.3±0.2, 7.7±0.2, 및 15.4±0.2의 2θ 값을 포함하는 분말 x-선 회절 패턴(CuKα 복사선, 1.54056 Å의 파장)을 갖는, 약학 조성물.
  23. 제 21 항에 있어서,
    상기 결정질 고체가, 6.5±0.2, 9.3±0.2, 및 13.6±0.2의 2θ 값을 포함하는 분말 x-선 회절 패턴(CuKα 복사선, 1.54056 Å의 파장)을 갖는, 약학 조성물.
  24. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라하이드로스파이로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 하기 구조의 결정질 고체인, 약학 조성물:
    Figure pct00027
    .
  25. 제 24 항에 있어서,
    상기 결정질 고체가 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라하이드로스파이로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산의 2-아미노-2-(하이드록시메틸)프로판-1,3-다이올 염인, 약학 조성물.
  26. 제 2 항에 있어서,
    상기 추가적 약학 제제가 [(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일}-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥스-6-일]아세트산; 2-[(1R,3R,5S)-3-({5-사이클로프로필-3-[2-(트라이플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카복실산; 및 2-[(4-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약학 조성물.
  27. 제 14 항 또는 제 15 항에 있어서,
    하나 이상의 다른 약학 제제가 사용되고, 이는 [(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일}-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥스-6-일]아세트산; 2-[(1R,3R,5S)-3-({5-사이클로프로필-3-[2-(트라이플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카복실산; 및 2-[(4-{6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일}피페리딘-1-일)메틸]-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카복실산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  28. 심부전, 울혈성 심부전, 관상 동맥성 심장 질환, 말초 혈관 질환, 신혈관 질환, 폐동맥 고혈압, 맥관염, 급성 관상 동맥 증후군 및 심혈관계 위험의 변형의 치료 방법으로서,
    상기 방법은, 치료 효과량의 (S)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라하이드로퓨란-3-일)피리미딘-5-카복스아마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라하이드로스파이로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 치료를 필요로 하는 인간에게 투여하는 단계를 포함하는, 치료 방법.
  29. 비만증, 유형 I 당뇨병, 유형 II 당뇨병, 특발성 유형 I 당뇨병(유형 Ib), 성인 잠복성 자가면역 당뇨병(LADA), 조기-발병 유형 2 당뇨병(EOD), 소아-발병 비정형 당뇨병(YOAD), 청소년 성숙기 발병 당뇨병(MODY), 영양실조-관련 당뇨병, 임신성 당뇨병, 관상 동맥성 심장 질환, 허혈성 뇌졸중, 혈관형성술 후 재협착증, 말초 혈관 질환, 간헐성 파행증, 심근 경색, 이상지질혈증, 식후 지방혈증, 내당능 장애(IGT)의 증상, 공복 혈당 장애의 증상, 대사성 산증, 케톤증, 관절염, 당뇨병성 망막증, 황반 변성, 백내장, 당뇨병성 신장병증, 사구체 경화증, 만성 신부전, 당뇨병성 신경병증, 대사 증후군, X 증후군, 고혈당증, 고인슐린혈증, 고중성지질혈증, 인슐린 내성, 글루코스 대사 장애, 피부 및 결합 조직 장애, 족부 궤양 및 궤양성 대장염, 내피 기능장애 및 혈관 탄성도(compliance) 장애, 고-아포(hyper-apo) B 지질단백혈증, 및 단풍당밀뇨병의 치료 방법으로서,
    상기 방법은, 치료 효과량의 (S)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라하이드로퓨란-3-일)피리미딘-5-카복스아마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라하이드로스파이로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 치료를 필요로 하는 인간에게 투여하는 단계를 포함하는, 치료 방법.
  30. 제 29 항에 있어서,
    유형 II 당뇨병이 치료되는, 치료 방법.
  31. 간세포 암종, 신장 투명 세포 암종, 두경부 편평 상피 세포 암종, 직장 결장 선암종, 중피종, 위 선암, 부신 피질 암종, 신장 유두형 세포 암종, 자궁경부 및 자궁경내 암종, 요로 상피세포 암종, 또는 폐 선암의 치료 방법으로서,
    상기 방법은, 치료 효과량의 (S)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라하이드로퓨란-3-일)피리미딘-5-카복스아마이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라하이드로스파이로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 치료를 필요로 하는 인간에게 투여하는 단계를 포함하는, 치료 방법.
  32. 제 31 항에 있어서,
    간세포 암종이 치료되는, 치료 방법.
  33. 지방간, 비알코올성 지방간 질환, 비알코올성 지방간염, 간 섬유증을 동반한 비알코올성 지방간염, 간경변을 동반한 비알코올성 지방간염, 및 간경변 및 간세포 암종 또는 대사-관련 질환을 동반한 비알코올성 지방간염으로부터 선택된 질환 또는 증상의 치료 방법으로서,
    상기 방법은, 제 2 항의 조성물을 상기 치료를 필요로 하는 인간에게 투여하는 단계를 포함하는, 치료 방법.
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