CN116396275A - 一种托匹司他的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种托匹司他的合成方法,属于三氮唑杂环化合物合成的技术领域;其特征在于,包括以下步骤:以4‑氰基吡啶为原料,氧化生成4‑氰基吡啶氮氧化物,再进行Pinner缩合反应生成4‑((2N‑异烟酰肼)甲脒)吡啶氮氧化物;然后直接进行氰基化反应得到N”‑((2‑氰基吡啶‑4‑基)甲脒基)异烟酰肼,反应毕,直接升温反应,发生分子间的环合从而构建三氮唑的结构,生成托匹司他,再进行精制,得到托匹司他精品,本发明采用“氰基化——环合”一锅法直接合成托匹司他,再经过精制从而得到纯度较高的托匹司他,合成方法步骤简单,操作方便,产品的收率和纯度较高。
Description
技术领域
本申请涉及一种托匹司他的合成方法,属于三氮唑杂环化合物合成的技术领域。
背景技术
痛风是一种嘌呤代谢紊乱所致的疾病,是仅次于糖尿病的第二大代谢类疾病。其临床特点为高尿酸血症及由此引起的痛风性急、慢关节炎、痛风石沉积,严重者可致关节畸形、肾功能不全等重要脏器损害。
托匹司他是由日本富士药品株式会社研发,是新型的高选择性、可逆性黄嘌呤氧化酶抑制剂。于2013年6月在日本获得批准上市。托匹司他对氧化型和还原型的黄嘌呤氧化酶均有显著的抑制作用,因而其降低尿酸的作用更强大、持久,因此本品可用于治疗痛风的慢性高尿酸血症。
托匹司他的化合物结构如下:
目前,托匹司他公开报道的合成路线有以下几种。
1.原研公开的托匹司他的合成路线(中国专利文献CN1561340A 1,2,4-三唑化合物):
该路线先将异烟酸-氮氧化物与缩合剂2-乙氧基-1-乙氧碳酰基-1,2-二氢喹啉在氩气保护下反应1小时,再与甲醇反应,然后经柱层析纯化得到异烟酸甲酯-氮氧化物;第二步,异烟酸甲酯-氮氧化物与三甲基氰硅烷反应,经柱层析纯化得到2-氰基异烟酸甲酯;第三步,再与水合肼反应生成2-氰基异烟肼,最后在与4-氰基吡啶反应得到成品托匹司他。
该合成路线用的起始原料异烟酸-氮氧化物在市面上生产厂家较少,价格昂贵;第一步反应用到缩合剂,成本较高;并且多步反应都需要柱层析纯化,步骤繁琐,难以工业化生产。
2.日本富士药品株式会社在上述路线的基础上公开报道了另一条路线(中国专利文献CN1826335A 1,2,4-三唑化合物的制造方法以及其中间体):
该路线以异烟肼和4-氰基吡啶-氮氧化物为起始原料,先关三氮唑环,然后进行N的苄基保护,进而引入氰基,最后脱除苄基得到终产品托匹司他。
该路线的起始原料之一4-氰基吡啶氮氧化物价格昂贵,市面供货量较小;在第三步中需要用到试剂氯化苄或者氯甲基苄基醚,刺激性较强,在苄基的保护与脱去的过程中也因此增加了工艺的成本。
3.以4-吡啶羧酸甲酯氮氧化物为起始原料,先与三甲基硅氰反应生成2-氰基异烟酸甲酯,再肼解生成2-氰基异烟酰肼,该肼基化合物与4-氰基吡啶缩合后环合,得到托匹司他。具体合成路线如下:
该路线与路线1接近,使用2-氰基异烟酰肼和4-氰基吡啶偶联后关环过程中易产生自身的偶联关环反应生成一聚体或多聚体,导致产品杂质较多,重结晶难以提纯,而且收率较低。
4、原研专利CN201380035703.1中披露托匹司他的另一种合成方法。
4-氰基吡啶氮氧化物(化合物2)与异烟酰肼在碱催化下反应生成化合物(3),再在氰化钠、氰化钾、氰化锌、三甲基氰硅烷等氰化剂作用下进行氰基化反应得到化合物4,分离出的化合物4在酸作用下,醇或醇水混合物中进行环合反应得到托匹司他。
该方法反应整体路线步骤较短,主要问题在于氰基化反应选择性不是很好,另外,强酸条件下发生环合构建三氮唑,特别在有水高温的条件下,容易发生托匹司他结构上氰基的水解,导致产品含量不是很高。
5.以4-吡啶羧酸氮氧化物作为起始原料,先与氯甲酸乙酯发生氯化反应生成4-吡啶甲酰氯,该酰化物与与N-Boc肼反应生成4-(2-叔丁氧羰基)肼基羰基)吡啶-1-氧化物,该化合物与三甲基硅氰上氰基反应生成2-(2-氰基异烟酸酰基)肼基甲酸叔丁酯,该化合物在对甲苯磺酸一水合物条件下后脱Boc得2-氰基异烟肼二分之三对甲苯磺酸盐,该化合物与4-氰基吡啶缩合后环合得到托匹司他。具体合成路线如下:
该路线中,虽然优化了路线3,但具有杂质较多,不宜纯化的缺点和制备路线较长,导致收率降低,同时使用了氯甲酸乙酯等剧毒化合物,以及价格较贵的叔丁氧羰基肼,增加了原料成本。
综合分析以上的合成路线,主要面临着反应步骤繁琐,副反应多,试剂的稳定性及友好度不够,产物容易水解等问题。
发明内容
为了解决现有技术存在的上述技术问题,本发明提供了一种改进的托匹司他的制备及纯化方法。
一种托匹司他的制备及纯化方法,主要包括以下步骤:
(1)TP-d的合成
以4-氰基吡啶(TP-a)为原料,在氧化钼的催化下,通过双氧水氧化生成4-氰基吡啶氮氧化物(TP-b),再在甲醇钠等强碱作用下与异烟酰肼(TP-c)进行Pinner缩合反应生成4-((2N-异烟酰肼)甲脒)吡啶氮氧化物(TP-d);
(2)TP-e的合成
以TP-d为原料,极性非质子溶剂氛围下,DMCl催化,丙酮氰醇作为氰基化试剂,在温和的条件下直接进行氰基化反应得到N”-((2-氰基吡啶-4-基)甲脒基)异烟酰肼(TP-e),反应毕,减压浓缩去除低沸点组分,待用;
(3)TP-CP合成
将步骤(2)合成的TP-e溶液,直接升温反应,发生分子间的环合从而构建三氮唑的结构,生成托匹司他,直接降温析晶或者加水析晶,烘干,分离出托匹司他粗品(TP-CP);
(4)TP-CP的精制
将上一步制备的TP-CP分散到低级醇(C1~C4)中,升温,滴加有机胺至体系溶清,加水、活性炭保温10~30min,过滤,滤液中缓慢滴加10%的HCl或冰乙酸至体系大量析出,pH约为6~8,加水搅拌,降温,过滤,洗涤,烘干,得到托匹司他精制品。
进一步的优选设置如下:
步骤(2)中:
氰化试剂选用丙酮氰醇,在本技术合成中,基本能够进行定量转化,其与反应底物TP-d的摩尔配比为1.0~1.4,优选1.05~1.1,所选的极性非质子溶剂包括DMF、DMSO、DMAc等,优选DMAc,氰基化的温度选择0~50℃,优选25~35℃。
步骤(3)中:
直接将步骤(2)的氰基化浓缩淬灭的料液升温至70~140℃进行环合反应,优选100~120℃。
步骤(4)中:
所述低级醇主要指C1~C4的醇,优选异丙醇;溶剂体积比例约为3V~10V,优选3V~5V;有机胺可选择常见的伯胺、仲胺和叔胺,优选甲醇胺;溶解完HCl或冰乙酸酸调析晶,pH控制在6~8,优选6~6.5,再加水搅拌,过滤分离,为确保产品中氯离子残留控制较低的要求,过滤分离后滤饼加水漂洗充分。
本发明涉及的反应方程式如下:
本发明的有益效果在于:
(1)本发明采用“氰基化——环合”一锅法直接合成托匹司他,再经过精制从而得到纯度较高的托匹司他,合成方法步骤简单,操作方便,产品的收率和纯度较高。
(2)本发明优化了氰基化反应和环合反应,其中:氰基化反应中,氰基化反应试剂采用丙酮氰醇,基本可实现定量地转化,较低的反应温度可以保证氰基化反应选择性较高,并且后续的淬灭简单,升温浓缩即可去除过量的丙酮氰醇,相比原研最初披露的工艺,省却保护、脱保护、成盐、游离等一系列的操作。在环合反应中,通过对氰基化反应后的溶液直接进行升温,环合反应过程中降解较少。
本发明解决了现有技术合成中,氰基化反应选择性不好的问题,以及环合反应在强酸条件下发生环合构建三氮唑,特别在有水高温的条件下,容易发生托匹司他结构上氰基的水解,导致产品含量不高的问题。
(3)通过优化托匹司他的精制工艺,有效地分离了托匹司他粗品存在的杂质,提高了产品的质量。
在精制工艺中:解决因托匹司他溶解性不好和易于产生水解杂质从而导致产品含量不高的问题。在低级醇体系中,通过加入有机胺与三氮唑上的酸性氢成盐而溶解,经脱色、中和、结晶、分离得到托匹司他精制品。
下面通过具体实施例方式阐述本发明,其中方法与条件为上述条件中的摘选,故而不应因此将本发明限制在所述的具体的实施例范围内。
具体实施方式
以下实施例中,4-((2N-异烟酰肼)甲脒)吡啶氮氧化物(TP-d)可以采用市售产品,也采用下述方法进行合成。
a、4-氰基吡啶氮氧化物(TP-b)的制备
加入氧化钼(1.00g)、甲醇(100ml)、磷酸(3.00g)搅拌均匀,加双氧水10ml,开搅拌加热,升温至43℃保温反应1h,体系黄色悬浊。加入4-氰基吡啶(20.00g),滴加双氧水20ml,升温至回流(73℃)反应18h。反应毕,降温至0℃后保温析晶6h,过滤,滤饼甲醇洗涤,滤饼50℃减压干燥,得针状固体20.63g,收率89.28%,HPLC纯度(归一法)99.7%。
b、N”-(4-吡啶羰基)-4-吡啶酰肼酰亚氨-1-氧化物(TP-d)的制备
加入4-氰基吡啶氮氧化物19.00g(TP-b)、甲醇120ml,搅拌均匀后加甲醇钠2.7g,加毕控温25℃搅拌2h,体系基本溶清,加入异烟肼(TP-c)21.74g,升温至45℃保温反应5h,体系有大量固体析出,取样TLC监测4-氰基吡啶氮氧化物(TP-b)小于1%。停止加热,降温至10℃搅拌析晶6h,过滤,滤饼洗涤,55℃减压干燥8h,得橘黄色结晶性粉末37.63g,收率92.5%,HPLC纯度(归一法)99.45%。
以下实施例中所采用的主要物料结构如下:
实施例1:TP-e的制备
加入DMAc(300ml),N”-(4-吡啶羰基)-4-吡啶酰肼酰亚氨-1-氧化物(TP-d)(25.00g)搅拌升温至体系温度30℃,控制温度30℃加入DMCl(18.00g),滴毕保温反应1h,控制温度30℃滴加三甲基氰硅烷(15.00g),滴毕保温反应1h,升温至45℃保温反应24h,HPLC、TLC(展开剂:EA)跟踪N”-(4-吡啶羰基)-4-吡啶酰肼酰亚氨-1-氧化物(TP-d)小于1%,停止反应。停止加热,体系冷却至20℃,加5%碳酸氢钠200ml、甲苯300ml,水200ml,控制体系温度20℃搅拌30min,静置分出有机层,水层甲苯萃取(200ml*2),合并有机层水洗(2×100ml),无水硫酸钠干燥,过滤,在50℃条件下减压浓缩去大溶剂,留下约50ml液体,降温至-10℃,保温搅拌析晶6h,过滤,滤饼洗涤,55℃减压干燥8。得到类白色固体(TP-e)21.28g,收率82.2%,HPLC纯度(归一法)98.11%。
实施例1-2
制备方法同实施例1,区别在于:将氰基化试剂替换为氰化钠(7.84g),得到类白色固体(TP-e)20.34g,收率78.6%,HPLC纯度(归一法)97.68%。
实施例1-3
制备方法同实施例1,区别在于:将氰基化试剂替换为丙酮氰醇(9.90g),得到类白色固体(TP-e)22.01g,收率85.1%,HPLC纯度(归一法)98.39%。
实施例1-4
制备方法同实施例1-3,区别在于:以DMF为溶剂,滴加丙酮氰醇9.10g,35℃下保温反应至完全(TP-d≤1%),依法处理得到白色固体22.12g,收率85.5%,HPLC纯度(归一法)98.62%。
实施例1-5
加入DMAc(250ml),N”-(4-吡啶羰基)-4-吡啶酰肼酰亚氨-1-氧化物(TP-d)(20.00g)搅拌降温至体系温度5℃,控制温度5℃加入DMCl(17.86g),滴毕保温反应1h,控制温度5℃滴加丙酮氰醇(7.0g),滴毕保温反应1h,升温至30℃保温反应24h,HPLC、TLC(展开剂:EA)跟踪N”-(4-吡啶羰基)-4-吡啶酰肼酰亚氨-1-氧化物(TP-d)小于1%,停止反应。加5%碳酸氢钠200ml、甲苯300ml,水200ml,控制体系温度20℃搅拌30min,静置分出有机层,水层甲苯萃取(200ml*2),合并有机层水洗(2×100ml),无水硫酸钠干燥,过滤,在50℃条件下减压浓缩去大溶剂,留下约50ml液体,降温至10℃,滴加120ml去离子水,0℃保温搅拌析晶2h,过滤,滤饼洗涤,减压干燥8h。得到类白色固体(TP-e)18.56g,收率89.7%,HPLC纯度(归一法)99.01%。
分析:
结合实施例1~实施例1-5可以看出:对比不同的氰基化试剂选择,对于反应的收率和纯度有较大影响,氰基化反应试剂采用丙酮氰醇时,氰基化反应选择性更好,反应的收率和纯度更高。
实施例2:托匹司他粗品的制备
反应瓶中加入TP-e固体20.0g(参照实施例1-5制备),DMF100ml,升温至110℃,保温20h,HPLC检测TP-e<1%,反应毕降温至20℃并在此温度下滴加150ml的去离子水,搅拌结晶2h,过滤,滤饼用去离子水洗涤,减压干燥至恒重,得固体16.82g,收率90.2%,有关物质98.86%。
实施例2-2
反应瓶中加入TP-e固体20.0g(参照实施例1-5制备),DMAc80ml,升温至120℃,保温8h,HPLC检测TP-e<1%,反应毕降温至-10℃,搅拌结晶2h,过滤,滤饼用去离子水洗涤,减压干燥至恒重,得固体16.24g,收率87.1%,有关物质99.24%。
实施例2-3
反应瓶中加入TP-e固体20.0g(参照实施例1-5制备),对甲苯磺酸一水合物15g,DMAc80ml,去离子水10ml,升温至120℃,保温3h,HPLC检测TP-e基本反应完全,降温至20℃,滴加7%的碳酸氢钠溶液调节体系pH约为7,搅拌2h,过滤,大量水漂洗,滤饼减压烘干至恒重,得固体16.44g,收率88.2%,有关物质97.90%。
实施例2-4
反应瓶中加入TP-d固体20g,DMAc200mL,20℃下滴加16.2gDMCl,保温1h,再继续滴加丙酮氰醇7.2g,滴加毕,升温至30℃,保温反应约20h,TLC检测TP-d基本反应完全,减压浓缩,至无明显馏分,得TP-e的溶液待用。将浓缩毕的料液,氮气保护下,升温至115℃,保温反应8h,HPLC检测TP-e<1%,降温至20℃,加入100ml的去离子水,少量的氢氧化钠溶液调体系pH约为7,搅拌2h,过滤,滤饼用去离子水洗涤,减压干燥,得固体16.84g,收率87.3%(对TP-d计算),有关物质99.38%
实施例2-5:
反应瓶中加入TP-d固体20g,DMAc200mL,通入氮气保护并在0℃下滴加16gDMCl,保温1h,升温至10℃下滴加丙酮氰醇7.0g,滴加毕,升至30℃并保温反应24h,TLC检测TP-d基本反应完全,减压浓缩至约80ml料液。将浓缩毕的料液,氮气保护下,升温至120℃,保温反应6h,HPLC检测TP-e<1%,降温至20℃,加入100ml的去离子水,10ml氨水,测体系pH约为7,搅拌2h,过滤,滤饼用去离子水洗涤,减压干燥,得固体17.08g,收率88.5%(对TP-d计算),有关物质99.44%。
分析:
结合实施例2~实施例2-5可以看出:因为丙酮氰醇作为氰基化试剂,其副产物沸点滴,并且丙酮氰醇自身沸点也不高,故在氰基化反应毕,可直接通过浓缩低沸物进行反应淬灭,产物降解很小,后续直接将浓缩毕的物料,在氮气保护下升温进行环合反应得到托匹司他,整体一锅法的收率要较分步反应处理的收率明显提高,并且有关物质也进一步提升。
实施例3:托匹司他粗品精制
反应瓶中加入异丙醇(90ml)、托匹司他粗品16.00g(参照实施例2制备),搅拌升温,控制内温70℃,滴加甲醇胺至体系溶清(约为1.2eq),加入活性炭(0.80g),保温15min,抽滤,滤液降温至30℃后加入去离子水120ml,滴加10%的HCl至PH为6.5,降温至20℃搅拌约3h,抽滤,滤饼多次水洗,然后乙醇洗,收集滤饼于60℃减压干燥24h,得白色固体15.12g,收率94.5%,HPLC纯度(归一法)99.99%,即为托匹司他(JP)。
实施例4:托匹司他粗品精制
反应瓶中加入乙醇(150ml)、托匹司他粗品20.0g(参照实施例2制备),搅拌升温,控制内温约70℃,滴加1.4eq乙醇胺(6.9g)至体系搅拌溶清,加入活性炭(0.80g),保温15min,抽滤,滤液降温至30℃,加入冰乙酸6.8g中和完全,再后加入去离子水150ml,降温至10℃,搅拌3h,抽滤,滤饼多次水洗,然后乙醇洗,收集滤饼于70℃减压干燥,得白色固体18.42g,收率92.1%,HPLC纯度(归一法)99.96%。
Claims (10)
1.一种托匹司他的合成方法,其特征在于,包括以下步骤:
(1)TP-d的合成
以4-氰基吡啶TP-a为原料,在氧化钼的催化下,通过双氧水氧化生成4-氰基吡啶氮氧化物TP-b,再在甲醇钠等强碱作用下与异烟酰肼TP-c进行Pinner缩合反应生成4-((2N-异烟酰肼)甲脒)吡啶氮氧化物TP-d;
(2)TP-e的合成
以TP-d为原料,极性非质子溶剂氛围下,DMCl催化,丙酮氰醇作为氰基化试剂,直接进行氰基化反应得到N”-((2-氰基吡啶-4-基)甲脒基)异烟酰肼TP-e,反应毕,减压浓缩去除低沸点组分,待用;
(3)TP-CP合成
将步骤(2)合成的TP-e溶液,直接升温反应,发生分子间的环合从而构建三氮唑结构,生成托匹司他,直接降温析晶或者加水析晶,烘干,分离出托匹司他粗品TP-CP;
(4)TP-CP的精制
将步骤(3)制备的TP-CP粗品分散到低级醇C1~C4中,升温,滴加有机胺至体系溶清,加水、活性炭保温10~30min,过滤,滤液中缓慢滴加10%的HCl或冰乙酸至体系大量析出,pH为6~8,加水搅拌,降温,过滤,洗涤,烘干,得到托匹司他精品。
2.根据权利要求1所述的一种托匹司他的合成方法,其特征在于:步骤(2)中,氰化试剂选用丙酮氰醇,丙酮氰醇与反应底物TP-d的摩尔比为1.0~1.4。
3.根据权利要求2所述的一种托匹司他的合成方法,其特征在于:步骤(2)中,氰化试剂选用丙酮氰醇,丙酮氰醇与反应底物TP-d的摩尔比为1.05~1.1。
4.根据权利要求2所述的一种托匹司他的合成方法,其特征在于:步骤(2)中,所选的极性非质子溶剂选自DMF、DMSO、DMAc的任意一种。
5.根据权利要求4所述的一种托匹司他的合成方法,其特征在于:步骤(2)中,所选的极性非质子溶剂为DMAc。
6.根据权利要求2所述的一种托匹司他的合成方法,其特征在于:步骤(2)中,氰基化的温度选择0~50℃。
7.根据权利要求6所述的一种托匹司他的合成方法,其特征在于:步骤(2)中,氰基化的温度为25~35℃。
8.根据权利要求2所述的一种托匹司他的合成方法,其特征在于:步骤(3)中:直接将步骤(2)制备的料液升温至70~140℃进行环合反应。
9.根据权利要求8所述的一种托匹司他的合成方法,其特征在于:步骤(3)中:直接将步骤(2)制备的料液升温至100~120℃进行环合反应。
10.根据权利要求2所述的一种托匹司他的合成方法,其特征在于:步骤(4)中:所述低级醇为异丙醇;溶剂体积比例为3V~5V;有机胺选自甲醇胺;溶解完HCl或冰乙酸酸调析晶,pH控制在6~6.5,再加水搅拌,过滤分离,过滤分离后滤饼加水漂洗充分。
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