RU2412180C1 - Способ получения 3(5)-пиридилзамещенных 5(3)-амино-1,2,4-триазолов - Google Patents
Способ получения 3(5)-пиридилзамещенных 5(3)-амино-1,2,4-триазолов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2412180C1 RU2412180C1 RU2009129287/04A RU2009129287A RU2412180C1 RU 2412180 C1 RU2412180 C1 RU 2412180C1 RU 2009129287/04 A RU2009129287/04 A RU 2009129287/04A RU 2009129287 A RU2009129287 A RU 2009129287A RU 2412180 C1 RU2412180 C1 RU 2412180C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- reaction mixture
- water
- mol
- pyridyl
- temperature
- Prior art date
Links
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Описывается усовершенствованный способ получения 3(5)-пиридилзамещенных 5(3)-амино-1,2,4-триазолов общей формулы (I)
где R представляет собой 2-пиридил, 3-пиридил или 4-пиридил, заключающийся в том, что пиридинкарбоновую кислоту общей формулы (II)
где R имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с гидрокарбонатом аминогуанидина в присутствии соляной кислоты при мольном соотношении кислота (II) : гидрокарбонат аминогуанидина : соляная кислота = 1.0:1.0:1.3-1.5 при кипении реакционной смеси с постепенной отгонкой воды при атмосферном давлении до достижения температуры реакционной смеси 165-180°С и последующим выдерживанием реакционной смеси при этой температуре в течение 3-5 часов с последующим добавлением раствора щелочи в воде, кипячением щелочного раствора и выделением целевого продукта фильтрованием после нейтрализации реакционной смеси и охлаждения. Способ позволяет получать соединения (I) из более дешевого сырья, повысить выход целевых продуктов и уменьшить продолжительность синтеза.
Description
Изобретение относится к области получения органических веществ и может быть использовано в производстве лекарственных и биологически активных веществ.
Известен способ получения 5(3)-амино-3(5)-(пиридин-3-ил)-1,2,4-триазола или 5(3)-амино-3(5)-(пиридин-2-ил)-1,2,4-триазола путем кипячения раствора сульфата аминогуанидина и пиридин-3-карбоновой кислоты или гидрохлорида пиридин-2-карбоновой кислоты в 40%-ной бромистоводородной кислоте в течение 40 часов с последующей нейтрализацией реакционной смеси карбонатом натрия, упариванием и экстракцией целевого продукта этилацетатом (Atkinson M.R., Komzak A.A., Parkes Е.А., Polya J.B. J. Chem. Soc., 1954, P.4508-4510). Недостатками этого способа являются сравнительно низкие выходы целевых продуктов (42-44%), большое количество отходов неорганических солей и большая длительность технологического процесса.
Описан способ получения 5(3)-амино-3(5)-(пиридин-4-ил)-1,2,4-триазола сплавлением хлорангидрида пиридин-4-карбоновой кислоты с гидрохлоридом аминогуанидина при температуре 205-210°С с последующим выделением и циклизацией полученного 1-(4-пиридоиламиногуанидина) при кипячении в растворе КОН (Гринштейн В.Я., Чипен Г.И. Журн. общей химии, 1961, Т.31, С.886-890). Недостатками данного способа являются высокая стоимость хлорангидрида пиридин-4-карбоновой кислоты, перерасход дорогостоящего гидрохлорида аминогуанидина (синтез проводится в мольном соотношении хлорангидрид пиридин-4-карбоновой кислоты: гидрохлорид аминогуанидина 1:2, по стехиометрии необходимо 1:1), сравнительно низкий общий выход продукта (47%).
Описан способ получения 5(3)-амино-3(5)-(пиридин-2-ил)-1,2,4-триазола или 5(3)-амино-3(5)-(пиридин-3-ил)-1,2,4-триазола взаимодействием гидразида пиридин-2-карбоновой кислоты или гидразида пиридин-3-карбоновой кислоты с сульфатом S-метилизотиомочевины в присутствии щелочи с последующим нагреванием полученных гуанилгидразидов соответствующих кислот при температуре около 250°С (Lipinski С.A. J. Med. Chem., 1983, Vol.26, P.1-6). Недостатками данного способа являются высокая стоимость исходных веществ (гидразидов пиридинкарбоновых кислот и сульфата метилизотиомочевины), образование побочных продуктов в результате разложения целевых триазолов при высокой температуре, выделение токсичного метилмеркаптана на стадии синтеза гуанилгидразидов и большая длительность процесса получения гуанилгидразидов (20 часов).
Описан способ получения 5(3)-амино-3(5)-(пиридин-2-ил)-1,2,4-триазола или 5(3)-амино-3(5)-(пиридин-3-ил)-1,2,4-триазола или 5(3)-амино-3(5)-(пиридин-4-ил)-1,2,4-триазола взаимодействием гидразидов соответствующих пиридинкарбоновых кислот с сульфатом S-метилизотиомочевины в присутствии щелочи с последующим выделением и циклизацией полученных гуанилгидразидов пиридинкарбоновых кислот при кипячении в воде или в условиях микроволнового нагрева (Dolzhenko A.V., Chia H.-S., Chui W.-K. Synthesis of 5-amino-3-(het)aryl-1H-1,2,4-triazoles via cyclization of (het)aroylaminoguanidines in aqueous medium. 9th International Electronic Conference on Synthetic Organic Chemistry. ECSOC-9. 1-30 November 2005. A-026. http://www.usc.es/congresos/ecsoc/9/GOS/a026/index.htm; Dolzhenko A.V., Pastorin G., Dolzhenko A.V., Chui W.-K. Tetrahedron Letters, 2009, Vol.50, P. 2124-2128). Недостатками данного способа являются высокая стоимость исходных гидразидов пиридинкарбоновых кислот и сульфата метилизотиомочевины, образование токсичного метилмеркаптана на стадии синтеза гуанилгидразидов.
Описан способ получения моногидрата 5-амино-1,2,4-триазол-3-илуксусной кислоты путем взаимодействия малоновой кислоты с гидрокарбонатом аминогуанидина при соотношении малоновая кислота : аминогуанидин 1.1-1.3:1.0 при рН 0-1 в присутствии соляной кислоты при температуре 80-100°С и отгонке воды от реакционной смеси в вакууме с последующей циклизацией образовавшегося гуанилгидразида в щелочной среде (Патент РФ 2313522. Способ получения моногидрата 5-амино-1,2,4-триазол-3-илуксусной кислоты. Заявл. 06.06.2006. Опубл. 27.12.2007. Бюл. №36. Чернышев В.М., Чернышева А.В., Таранушич В.А., Ивашков А.И.). Недостатками данного способа являются низкий выход целевых продуктов, так как взаимодействие аминогуанидина с пиридинкарбоновыми кислотами при температуре 80-100°С протекает очень медленно, а также использование вакуумной отгонки, что требует больших затрат энергии и сложного оборудования.
Наиболее близким по технической сущности и достигаемому результату является способ получения 5(3)-амино-3(5)-(пиридин-4-ил)-1,2,4-триазола сплавлением пиридин-4-карбоновой кислоты с сульфатом аминогуанидина при температуре около 210°С с последующим растворением плава в воде и нейтрализацией гидроксидом натрия (Lipinski C.A. J. Med. Chem. 1983, Vol.26, P.1-6). Недостатками данного способа являются перерасход дорогостоящего сульфата аминогуанидина (синтез проводится в мольном соотношении пиридинкарбоновая кислота: сульфат аминогуанидина 1:2.4, по стехиометрии необходимо 1:1) и образование побочных продуктов в результате разложения целевого продукта при высокой температуре.
Задачей изобретения является разработка способа получения 3(5)-пиридилзамещенных 5(3)-амино-1,2,4-триазолов общей формулы (1),
где R представляет собой 2-пиридил, 3-пиридил- или 4-пиридил, из дешевых и доступных исходных веществ, позволяющего повысить выход продуктов и сократить время синтеза.
Поставленная задача достигается в заявляемом способе получения 3(5)-пиридилзамещенных 5(3)-амино-1,2,4-триазолов общей формулы (I), заключающемся в том, что пиридинкарбоновую кислоту общей формулы (II), где R имеет указанные выше значения, подвергают взаимодействию с гидрокарбонатом аминогуанидина в присутствии соляной кислоты при кипении реакционной смеси и при мольном соотношении кислота (II): гидрокарбонат аминогуанидина: соляная кислота =1.0:1.0:1.3-1.5 с постепенной отгонкой воды при атмосферном давлении до достижения температуры реакционной смеси 165-180°С, реакционную смесь выдерживают при этой температуре в течение 3-5 часов, затем добавляют раствор щелочи в воде, кипятят полученный щелочной раствор, с последующей его нейтрализацией до рН 7-8 и выделением целевого продукта.
При смешении реагентов происходит образование гидрохлорида аминогуанидина (реакция 1). Применение гидрокарбоната аминогуанидина и соляной кислоты экономически более целесообразно, чем использование готового гидрохлорида аминогуанидина вследствие высокой коммерческой стоимости последнего. Избыток соляной кислоты создает кислую среду, которая необходима для катализа реакции образования гуанилгидразидов пиридинкарбоновых кислот (реакция 2). Мольное соотношение карбоновая кислота : гидрокарбонат аминогуанидина : соляная кислота = 1:1:1.3-1.5 является оптимальным. Использование избытка гидрокарбоната аминогуанидина или пиридинкарбоновой кислоты нецелесообразно, так как ведет к перерасходу одного из реагентов. Снижение количества соляной кислоты по отношению к остальным реагентам ведет к существенному уменьшению скорости реакции, а использование большего избытка соляной кислоты не приводит к существенному увеличению скорости реакции, однако вызывает перерасход щелочи на второй стадии синтеза и образование большого количества хлорида натрия, что экономически нецелесообразно. Температурный интервал 165-180°С на стадии синтеза гуанилгидразидов (реакция 2) является оптимальным. При более низкой температуре реакция протекает слишком медленно, а при более высокой происходит постепенное разложение целевого продукта, образование трудноотделимых примесей и снижение выхода. Поддержание температуры 165-180°С на стадии синтеза гуанилгидразидов позволяет не только обеспечить приемлемую скорость реакции, но и добиться достаточно полного удаления воды из реакционной смеси для достижения высокой равновесной степени превращения реагентов.
Отгонка воды при атмосферном давлении экономически более целесообразна, чем отгонка в вакууме, поскольку позволяет избежать дополнительных затрат энергии.
Концентрация соляной кислоты не оказывает существенного влияния на выход. Однако целесообразно использовать концентрированную соляную кислоту (с концентрацией не менее 30%), поскольку при этом в реакционную смесь вносится меньшее количество воды и сокращается продолжительность стадии отгонки воды до достижения температуры 165-180°С.
Способ осуществляется следующим образом.
Смешивают гидрокарбонат аминогуанидина, соответствующую пиридинкарбоновую кислоту (II) и соляную кислоту, полученную смесь нагревают при перемешивании до кипения и постепенно отгоняют воду при атмосферном давлении до тех пор, пока температура реакционной смеси не достигнет требуемого значения (165-180°С). Затем реакционную смесь выдерживают при этой температуре в течение 3-5 часов, приливают раствор гидроксида натрия и при перемешивании нагревают до полного растворения. Полученный щелочной раствор кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин, затем нейтрализуют соляной кислотой до рН 7-8, охлаждают до 5-10°С, выпавший осадок отфильтровывают, перекристаллизовывают из воды и высушивают.
Пример 1
Смешивают 5.53 г (0.0406 моль) гидрокарбоната аминогуанидина, 5.01 г (0.0406 моль) пиридин-3-карбоновой кислоты и 5.0 мл (0.0528 моль) 33.5%-ной соляной кислоты, полученную смесь нагревают при перемешивании до кипения и постепенно отгоняют воду при атмосферном давлении до тех пор, пока температура реакционной смеси не достигнет 165°С. Затем реакционную смесь выдерживают при этой температуре в течение 5 ч, после чего добавляют раствор 4.22 г (0.106 моль) гидроксида натрия в 10 мл воды. Полученный щелочной раствор кипятят с обратным холодильником 30 мин, нейтрализуют 10%-ной соляной кислотой до рН 7-8 и охлаждают. Выпавший осадок отфильтровывают, перекристаллизовывают из воды и высушивают при 110-120°С. Выход 3-(пиридин-3-ил)-5-амино-1,2,4-триазола 5.19 г (79%), Тпл 226-227°С.
Спектр ЯМР 1H, δ, м.д. (ДМСО-d6): 6.15 с (2Н, NH2), 7.41 д.д. (1Н, 3J=7.8 и 4.8 Гц, Н-5'), 8.16 д.т.(1Н, 3J=8.1 Гц, 4J=1.8 Гц, Н-4'), 8.53 д.д. (1Н, 3J=5.1 Гц, 4J=1.8 Гц, Н-6'), 9.03 д. (1Н, 4J=1.2 Гц, Н-6'), 12.28 ушир. с. (1Н, NH).
Найдено (%): С 52.21; Н 4.42; N 43.37
C7H7N5.
Вычислено (%): С 52.17; Н 4.38; N 43.45
Пример 2
Смешивают 5.53 г (0.0406 моль) гидрокарбоната аминогуанидина, 5.01 г (0.0406 моль) пиридин-3-карбоновой кислоты и 5.0 мл (0.0528 моль) 33.5%-ной соляной кислоты, полученную смесь нагревают при перемешивании до кипения и постепенно отгоняют воду при атмосферном давлении до тех пор, пока температура реакционной смеси не достигнет 180°С. Затем реакционную смесь выдерживают при этой температуре в течение 3 ч, после чего добавляют раствор 4.22 г (0.106 моль) гидроксида натрия в 10 мл воды. Полученный щелочной раствор кипятят с обратным холодильником 30 мин, нейтрализуют 10%-ной соляной кислотой до рН 7-8 и охлаждают. Выпавший осадок отфильтровывают, перекристаллизовывают из воды и высушивают при 110-120°С. Выход 3-(пиридин-3-ил)-5-амино-1,2,4-триазола 5.23 г (80%). Свойства полученного продукта идентичны описанным в примере 1.
Пример 3
Смешивают 5.53 г (0.0406 моль) гидрокарбоната аминогуанидина, 5.01 г (0.0406 моль) пиридин-3-карбоновой кислоты и 4.6 мл (0.0487 моль) 33.5%-ной соляной кислоты, полученную смесь нагревают при перемешивании до кипения и постепенно отгоняют воду при атмосферном давлении до тех пор, пока температура реакционной смеси не достигнет 180°С. Затем реакционную смесь выдерживают при этой температуре в течение 3 ч, после чего добавляют раствор 4.22 г (0.106 моль) гидроксида натрия в 10 мл воды. Полученный щелочной раствор кипятят с обратным холодильником 30 мин, нейтрализуют 10%-ной соляной кислотой до рН 7-8 и охлаждают. Выпавший осадок отфильтровывают, перекристаллизовывают из воды и высушивают при 110-120°С. Выход 3-(пиридин-3-ил)-5-амино-1,2,4-триазола 4.45 г (68%). Свойства полученного продукта идентичны описанным в примере 1.
Пример 4
Смешивают 5.53 г (0.0406 моль) гидрокарбоната аминогуанидина, 5.01 г (0.0406 моль) пиридин-3-карбоновой кислоты и 7.6 мл (0.0812 моль) 33.5%-ной соляной кислоты, полученную смесь нагревают при перемешивании до кипения и постепенно отгоняют воду при атмосферном давлении до тех пор, пока температура реакционной смеси не достигнет 180°С. Затем реакционную смесь выдерживают при этой температуре в течение 5 ч, после чего добавляют раствор 6.5 г (0.1624 моль) гидроксида натрия в 10 мл воды. Полученный щелочной раствор кипятят с обратным холодильником 30 мин, нейтрализуют 10%-ной соляной кислотой до рН 7-8 и охлаждают. Выпавший осадок отфильтровывают, перекристаллизовывают из воды и высушивают при 110-120°С. Выход 3-(пиридин-3-ил)-5-амино-1,2,4-триазола 5.23 г (80%). Свойства полученного продукта идентичны описанным в примере 1.
Пример 5
Смешивают 5.53 г (0.0406 моль) гидрокарбоната аминогуанидина, 5.01 г (0.0406 моль) пиридин-3-карбоновой кислоты и 5.0 мл (0.0528 моль) 33.5%-ной соляной кислоты, полученную смесь нагревают при перемешивании до кипения и постепенно отгоняют воду при атмосферном давлении до тех пор, пока температура реакционной смеси не достигнет 160°С. Затем реакционную смесь выдерживают при этой температуре в течение 5 ч, после чего добавляют раствор 4.22 г (0.106 моль) гидроксида натрия в 10 мл воды. Полученный щелочной раствор кипятят с обратным холодильником 30 мин, нейтрализуют 10%-ной соляной кислотой до рН 7-8 и охлаждают. Выпавший осадок отфильтровывают, перекристаллизовывают из воды и высушивают при 110-120°С. Выход 3-(пиридин-3-ил)-5-амино-1,2,4-триазола 4.25 г (65%). Свойства полученного продукта идентичны описанным в примере 1.
Пример 6
Смешивают 5.53 г (0.0406 моль) гидрокарбоната аминогуанидина, 5.01 г (0.0406 моль) пиридин-3-карбоновой кислоты и 5.0 мл (0.0528 моль) 33.5%-ной соляной кислоты, полученную смесь нагревают при перемешивании до кипения и постепенно отгоняют воду при атмосферном давлении до тех пор, пока температура реакционной смеси не достигнет 145°С. Затем реакционную смесь выдерживают при этой температуре в течение 5 ч, после чего добавляют раствор 4.22 г (0.106 моль) гидроксида натрия в 10 мл воды. Полученный щелочной раствор кипятят с обратным холодильником 30 мин, нейтрализуют 10%-ной соляной кислотой до рН 7-8 и охлаждают. Выпавший осадок отфильтровывают, перекристаллизовывают из воды и высушивают при 110-120°С. Выход 3-(пиридин-3-ил)-5-амино-1,2,4-триазола 2.94 г (45%). Свойства полученного продукта идентичны описанным в примере 1.
Пример 7
Смешивают 5.53 г (0.0406 моль) гидрокарбоната аминогуанидина, 5.01 г (0.0406 моль) пиридин-3-карбоновой кислоты и 5.0 мл (0.0528 моль) 33.5%-ной соляной кислоты, полученную смесь нагревают при перемешивании до кипения и постепенно отгоняют воду при атмосферном давлении до тех пор, пока температура реакционной смеси не достигнет 190°С. Затем реакционную смесь выдерживают при этой температуре в течение 3 ч, после чего добавляют раствор 4.22 г (0.106 моль) гидроксида натрия в 10 мл воды. Полученный щелочной раствор кипятят с обратным холодильником 30 мин, нейтрализуют 10%-ной соляной кислотой до рН 7-8 и охлаждают. Выпавший осадок отфильтровывают, перекристаллизовывают из воды с добавлением активированного угля и высушивают при 110-120°С. Выход 3-(пиридин-3-ил)-5-амино-1,2,4-триазола 3.92 г (60%). Свойства полученного продукта идентичны описанным в примере 1.
Пример 8
Смешивают 5.53 г (0.0406 моль) гидрокарбоната аминогуанидина, 5.01 г (0.0406 моль) пиридин-3-карбоновой кислоты и 20 мл воды, нагревают полученную смесь при перемешивании до полного растворения реагентов, затем подкисляют концентрированной соляной кислотой до рН 0-1 и нагревают при температуре 90-100°С в течение 15 мин. Затем от реакционной смеси в вакууме водоструйного насоса (15 мм рт.ст.) отгоняют воду. К остатку приливают раствор 6.5 г (0.1625 моль) гидроксида натрия в 30 мл воды и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин, затем нейтрализуют 10%-ной соляной кислотой до рН 7-8 и охлаждают. Выпавший осадок перекристаллизовывают и получают 0.65 г (выход 10%) 3-(пиридин-3-ил)-5-амино-1,2,4-триазола. Свойства полученного продукта идентичны описанным в примере 1.
Пример 9
Смешивают 5.53 г (0.0406 моль) гидрокарбоната аминогуанидина, 5.01 г (0.0406 моль) пиридин-4-карбоновой кислоты и 5.0 мл (0.0528 моль) 33.5%-ной соляной кислоты, полученную смесь нагревают при перемешивании до кипения и постепенно отгоняют воду при атмосферном давлении до тех пор, пока температура реакционной смеси не достигнет 165°С. Затем реакционную смесь выдерживают при этой температуре в течение 5 ч, после чего добавляют раствор 4.22 г (0.106 моль) гидроксида натрия в 10 мл воды. Полученный щелочной раствор кипятят с обратным холодильником 30 мин, нейтрализуют 10%-ной соляной кислотой до рН 7-8 и охлаждают. Выпавший осадок отфильтровывают, перекристаллизовывают из воды и высушивают при 110-120°С. Выход 3-(пиридин-4-ил)-5-амино-1,2,4-триазола 4.66 г (71%), Тпл 271-272°С.
Спектр ЯМР 1H, δ, м.д. (ДМСО-d6): 6.22 с (2Н, NH2), 7.76 д.д. (2Н, 3J=4.5 Гц, 4J=1.5 Гц, Н-3' и Н-5'), 8.57 д. (2Н, 3J=5.7 Гц, Н-4' и Н-6'), 12.35 ушир. с. (1Н, NH).
Найдено (%): С 52.01; Н 4.36; N 43.63
C7H7W5.
Вычислено (%): С 52.17; Н 4.38; N 43.45
Пример 10
Смешивают 5.53 г (0.0406 моль) гидрокарбоната аминогуанидина, 5.01 г (0.0406 моль) пиридин-4-карбоновой кислоты и 5.0 мл (0.0528 моль) 33.5%-ной соляной кислоты, полученную смесь нагревают при перемешивании до кипения и постепенно отгоняют воду при атмосферном давлении до тех пор, пока температура реакционной смеси не достигнет 180°С. Затем реакционную смесь выдерживают при этой температуре в течение 3 ч, после чего добавляют раствор 4.22 г (0.106 моль) гидроксида натрия в 10 мл воды. Полученный щелочной раствор кипятят с обратным холодильником 30 мин, нейтрализуют 10%-ной соляной кислотой до рН 7-8 и охлаждают. Выпавший осадок отфильтровывают, перекристаллизовывают из воды и высушивают при 110-120°С. Выход 3-(пиридин-4-ил)-5-амино-1,2,4-триазола 4.73 г (72%). Свойства полученного продукта идентичны описанным в примере 9.
Пример 11
Смешивают 5.53 г (0.0406 моль) гидрокарбоната аминогуанидина, 5.01 г (0.0406 моль) пиридин-4-карбоновой кислоты и 5.7 мл (0.0609 моль) 33.5%-ной соляной кислоты, полученную смесь нагревают при перемешивании до кипения и постепенно отгоняют воду при атмосферном давлении до тех пор, пока температура реакционной смеси не достигнет 165°С. Затем реакционную смесь выдерживают при этой температуре в течение 3 ч, после чего добавляют раствор 4.87 г (0.122 моль) гидроксида натрия в 10 мл воды. Полученный щелочной раствор кипятят с обратным холодильником 30 мин, нейтрализуют 10%-ной соляной кислотой до рН 7-8 и охлаждают. Выпавший осадок отфильтровывают, перекристаллизовывают из воды и высушивают при 110-120°С. Выход 3-(пиридин-4-ил)-5-амино-1,2,4-триазола 4.78 г (73%). Свойства полученного продукта идентичны описанным в примере 9.
Пример 12
Смешивают 5.53 г (0.0406 моль) гидрокарбоната аминогуанидина, 5.01 г (0.0406 моль) пиридин-2-карбоновой кислоты и 5.0 мл (0.0528 моль) 33.5%-ной соляной кислоты, полученную смесь нагревают при перемешивании до кипения и постепенно отгоняют воду при атмосферном давлении до тех пор, пока температура реакционной смеси не достигнет 165°С. Затем реакционную смесь выдерживают при этой температуре в течение 5 ч, после чего добавляют раствор 4.22 г (0.106 моль) гидроксида натрия в 10 мл воды. Полученный щелочной раствор кипятят с обратным холодильником 30 мин, нейтрализуют 10%-ной соляной кислотой до рН 7-8 и охлаждают. Выпавший осадок отфильтровывают, перекристаллизовывают из воды и высушивают при 110-120°С. Выход 3-(пиридин-2-ил)-5-амино-1,2,4-триазола 4.91 г (75%), Тпл 214-216°С. В растворе в диметилсульфоксиде вещество представляет собой смесь двух таутомеров - 3-(пиридин-2-ил)-5-амино-1,2,4-триазол (таутомер А) и 5-(пиридин-2-ил)-3-амино-1,2,4-триазола (таутомер Б) в соотношении 1:0.6.
Спектр ЯМР 1H, δ, м.д. (ДМСО-d6: 5.32 с (2Н, NH2 таутомера Б), 6.07 (2Н, NH2 таутомера А), 7.32-7.43 м. (1H, Н-5'), 7.81-7.90 м. (2Н, Н-3' и Н-4'), 8.57 м. (1Н, Н-6'), 12.22 ушир. с. (1Н, NH таутомера А), 13.44 (1Н, NH таутомера Б).
Найдено (%): С 52.34; Н 4.20; N 43.46
C7H7N5.
Вычислено (%): С 52.17; Н 4.38; N 43.45
Пример 13
Смешивают 5.53 г (0.0406 моль) гидрокарбоната аминогуанидина, 5.01 г (0.0406 моль) пиридин-2-карбоновой кислоты и 5.7 мл (0.0609 моль) 33.5%-ной соляной кислоты, полученную смесь нагревают при перемешивании до кипения и постепенно отгоняют воду при атмосферном давлении до тех пор, пока температура реакционной смеси не достигнет 180°С. Затем реакционную смесь выдерживают при этой температуре в течение 3 ч, после чего добавляют раствор 4.87 г (0.122 моль) гидроксида натрия в 10 мл воды. Полученный щелочной раствор кипятят с обратным холодильником 30 мин, нейтрализуют 10%-ной соляной кислотой до рН 7-8 и охлаждают. Выпавший осадок отфильтровывают, перекристаллизовывают из воды и высушивают при 110-120°С. Выход 3-(пиридин-2-ил)-5-амино-1,2,4-триазола 5.04 г (77%). Свойства полученного продукта идентичны описанным в примере 12.
Пример 14
Смешивают 5.53 г (0.0406 моль) гидрокарбоната аминогуанидина, 5.01 г (0.0406 моль) пиридин-2-карбоновой кислоты и 20.1 мл (0.0609 моль) 10.5%-ной соляной кислоты, полученную смесь нагревают при перемешивании до кипения и постепенно отгоняют воду при атмосферном давлении до тех пор, пока температура реакционной смеси не достигнет 180°С. Затем реакционную смесь выдерживают при этой температуре в течение 3 ч, после чего добавляют раствор 4.87 г (0.122 моль) гидроксида натрия в 10 мл воды. Полученный щелочной раствор кипятят с обратным холодильником 30 мин, нейтрализуют 10%-ной соляной кислотой до рН 7-8 и охлаждают. Выпавший осадок отфильтровывают, перекристаллизовывают из воды и высушивают при 110-120°С. Выход 3-(пиридин-2-ил)-5-амино-1,2,4-триазола 5.11 г (78%). Свойства полученного продукта идентичны описанным в примере 12.
Claims (1)
- Способ получения 3(5)-пиридилзамещенных 5(3)-амино-1,2,4-триазолов общей формулы (I)
где R представляет собой 2-пиридил, 3-пиридил или 4-пиридил, заключающийся в том, что пиридинкарбоновую кислоту общей формулы (II)
где R имеет указанные выше значения, подвергают взаимодействию с гидрокарбонатом аминогуанидина в присутствии соляной кислоты при кипении реакционной смеси и при мольном соотношении кислота(II): гидрокарбонат аминогуанидина : соляная кислота = 1,0:1,0:1,3-1,5 с постепенной отгонкой воды при атмосферном давлении до достижения температуры реакционной смеси 165-180°С, реакционную смесь выдерживают при этой температуре в течение 3-5 ч, затем добавляют раствор щелочи в воде, кипятят полученный щелочной раствор с последующей его нейтрализацией до рН 7-8 и выделением целевого продукта.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2009129287/04A RU2412180C1 (ru) | 2009-07-29 | 2009-07-29 | Способ получения 3(5)-пиридилзамещенных 5(3)-амино-1,2,4-триазолов |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2009129287/04A RU2412180C1 (ru) | 2009-07-29 | 2009-07-29 | Способ получения 3(5)-пиридилзамещенных 5(3)-амино-1,2,4-триазолов |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2412180C1 true RU2412180C1 (ru) | 2011-02-20 |
Family
ID=46310055
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2009129287/04A RU2412180C1 (ru) | 2009-07-29 | 2009-07-29 | Способ получения 3(5)-пиридилзамещенных 5(3)-амино-1,2,4-триазолов |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2412180C1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2476428C1 (ru) * | 2011-09-01 | 2013-02-27 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Южно-Российский государственный технический университет (Новочеркасский политехнический институт)" | Способ получения дигидрохлорида 5-амино-3-аминометил-1,2,4-триазола |
-
2009
- 2009-07-29 RU RU2009129287/04A patent/RU2412180C1/ru not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Lipinski C.A. Journal of Medicinal Chemistry, 26(1), 1-6, 1983. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2476428C1 (ru) * | 2011-09-01 | 2013-02-27 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Южно-Российский государственный технический университет (Новочеркасский политехнический институт)" | Способ получения дигидрохлорида 5-амино-3-аминометил-1,2,4-триазола |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK2582694T3 (en) | Method of producing tetrazol-substituted anthranilsyrediamidderivater and new crystalline modification of these derivatives | |
| JP6158811B2 (ja) | ４−［５−（ピリジン−４−イル）−１ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボニトリルの結晶多形およびその製造方法 | |
| DE60004001T2 (de) | Acetylenderivate zur Verwendung als schmerzstillendes oder entzündungshemmendes Mittel | |
| JP2009534407A (ja) | ｃ−ｆｍｓキナーゼの阻害剤 | |
| JP5827407B2 (ja) | ４−［５−（ピリジン−４−イル）−１ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボニトリルの製造方法および中間体 | |
| KR20070036025A (ko) | 치환된 트리아졸 화합물의 제조방법 | |
| TW201625633A (zh) | 科帕利普（ｃｏｐａｎｌｉｓｉｂ）及其二鹽酸鹽之合成 | |
| KR101730393B1 (ko) | 피라졸 카르복실산 유도체의 제조방법 | |
| EP1362045B1 (de) | 2-thio-subsituierte imidazolderivative und ihre verwendung in der pharmazie | |
| KR101855334B1 (ko) | 옥사졸리디논 유도체의 중간체 제조방법 | |
| RU2412180C1 (ru) | Способ получения 3(5)-пиридилзамещенных 5(3)-амино-1,2,4-триазолов | |
| CN108707141A (zh) | 阿伐那非的制备方法 | |
| US10781186B2 (en) | Method of synthesizing l,2,4-triazole-3-thione compounds and intermediates thereof | |
| AU2010313521B2 (en) | Methods of preparing 1-(4-((1R,2S,3R)-1,2,3,4-tetrahydroxybutyl)-1H-imidazol-2-yl)ethanone | |
| JP2011057559A (ja) | ヒドラジノトリアジン誘導体の製造方法、５−アミノピラゾール誘導体の製造方法、及び、５−アミノピラゾール誘導体 | |
| US3245998A (en) | Processes for the production of picolinic acid dericatives | |
| WO2018178996A1 (en) | Improved process for the preparation of pirfenidone | |
| JP2001518106A (ja) | １，３−ジ置換２−ニトログアニジンの製造法 | |
| Solovyev et al. | Synthesis and oxidative aromatization of 5-acetyl-2-cyanoimino-6-methyl-4-phenyl-1, 2, 3, 4-tetrahydropyrimidine with manganese dioxide | |
| CN116396275A (zh) | 一种托匹司他的合成方法 | |
| Palled et al. | Synthesis of 1, 2, 3, 4-[1-N-Methyl Benzimidazole] 3-Phenyl Substituted Thiazolidine, 4-One and Carbohydrazide Derivatives for Antimicrobial Activity. | |
| RU2445307C1 (ru) | Способ получения транс-урокановой кислоты | |
| RU2476428C1 (ru) | Способ получения дигидрохлорида 5-амино-3-аминометил-1,2,4-триазола | |
| JP2011178706A (ja) | アルコキシ置換トリアジン化合物の製造方法 | |
| LV14779B (lv) | 4-Amino-2-(1,2,3-triazol-1-il)-hinazolīna atvasinājumi un to sintēzes paņēmiens |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20130730 |