KR102608785B1 - 옥사졸리딘-2-온 유도체 및 이의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 옥사졸리딘-2-온 유도체 및 이의 제조 방법에 대한 것으로, 비대칭 알돌을 커티어스(Curtius rearrangement) 반응으로 4,5-위치에 입체 센터 작용기가 치환된 옥사졸리딘-2-온 유도체를 합성한다. 특히, 입체선택적으로 합성할 수 있고 반응 단계를 효과적으로 줄일 수 있다. 더욱이, 천연물인 사이톡사존 (cytoxazone)을 세 단계로 합성할 수 있다.

Description

옥사졸리딘-2-온 유도체 및 이의 제조 방법{DEVELOPMENT OF SYNTHETIC METHOD FOR OXAZOLIDIN-2-ONE DERIVATIVES}
본 발명은 옥사졸리딘-2-온 유도체 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 구체적으로, 비대칭 알돌을 커티어스(Curtius rearrangement) 반응으로 4,5-위치에 입체 센터 작용기가 치환된 옥사졸리딘-2-온 유도체를 합성한다. 특히, 입체선택적으로 합성할 수 있고 반응 단계를 효과적으로 줄일 수 있다. 더욱이, 천연물인 사이톡사존(cytoxazone)을 세 단계로 합성할 수 있다.
천연물 및 생물학적 활성 화합물에서 발견되는 옥사졸리딘-2-온(Oxazolidin-2-one)은 다양한 생물학적 활성으로 인해 중요한 구조로 간주된다. 1987년 EI DuPont de Nemoursand Co., Inc.에 의해 특정 옥사졸리딘의 항세균 활성이 발견된 이후 약리학적 특성이 연구되고 있다. 최초의 합성 옥사졸리딘-2-온인 리네졸리드(linezolid)는 세균 단백질 합성 억제를 통해 그람 양성 박테리아에 대해 강력한 효과를 보였다. 또다른 합성 옥사졸리딘-2-온인 테디졸리드(tedizolid)는 성인의 피부 감염을 치료하는 데 유용되는 향균제이다.
종래에는 옥사졸리딘-2-온 유도체를 합성하기 위해 β-아미노 알코올의 입체 센터가 미리 설정될 필요가 있어, 시재료가 제한적이라는 한계가 있었다. 또한, 4,5- 위치에 입체 센터 작용기가 치환된 옥사졸리디논에 대해서는 거의 보고되지 않았으며, 특히, 비대칭으로 치환된 옥사졸리디논에 대해서는 거의 보고되지 않았다. 이에, 온화한 조건에서 간단하게 옥사졸리딘-2-온을 합성하는 방법이 요구되고 있다.
한편, 대다수의 약물들은 자연계에 존재하는 천연물 구조에 기초하고 있는데, 최근에는 다양한 종류의 미생물 및 식물로부터 새로운 생리활성물질을 찾기 위해 노력하고 있으며, 천연물에서 생리활성을 나타내는 물질을 저렴하고 대량으로 합성하는 핵심적인 방법이 필요한데, 바로 전합성(Total Synthesis)이 그 핵심적인 역할을 수행할 수 있다. 전합성이란, 목표가 되는 천연물의 분자를 유기합성으로 조립하는 것을 말하는데, 천연물의 구조가 복잡하기 때문에 이를 합성하기 위해 적어도 10단계, 많게는 20 내지 30 단계를 거쳐야하는 문제점이 있다.
대한민국 공개특허 제10-2011-0101499호
본원은 전술한 종래 기술의 문제점을 해결하기 위한 옥사졸리딘-2-온 유도체에 대한 것으로, 비대칭 알돌을 커티어스(Curtius rearrangement) 반응으로 4,5- 위치에 입체 센터 작용기기 치환된 옥사졸리딘-2-온을 간단하게 합성할 수 있는 것을 첫 번째 목적으로 한다.
상기한 기술적 과제를 달성하기 위한 본 발명의 옥사졸리딘-2-온 유도체의 제조 방법은 하기 화학식 1로서 표시되는 화합물, 하기 화학식 2로서 표시되는 화합물 및 촉매를 용매 하에서 반응시켜 하기 화학식 3으로서 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및 상기 화학식 3으로서 표시되는 화합물 및 하기 화학식 4로서 표시되는 화합물을 용매 하에서 반응시키는 단계를 포함하며, 하기 화학식 5로서 표시되는 옥사졸리딘-2-온 유도체를 합성하는 것을 제공한다.
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 4]
[화학식 5]
상기 화학식 1 내지 5에서, R1내지 R3은 각각 독립적으로 H, C1-7의 알킬, 치환될 수 있는 5-원 불포화 또는 방향족 고리, 치환될 수 있는 6-원 불포화 또는 방향족 고리, 치환될 수 있는 5-원 불포화 또는 방향족 헤테로 고리 및 치환될 수 있는 6-원 불포화 또는 방향족 헤테로 고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 고리이거나 또는 상기 군에서 선택되는 2개 이상의 고리가 융합된 다환 고리이며, 상기 헤테로 고리는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상을 포함하며, 상기 치환은 C1-C6의 알킬, C6-C20의 아릴, 할로겐, C1-6의 알콕시 C6-C20의 아릴록시, -NO2, -CF3 또는 -CN이고, R4는 Na, Me2Si, Me2Al, Bu3Sn 또는 Bu4N이고, X1 및 X2는 각각 독립적으로 O 또는 S인 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 R1은 메틸 또는 메톡시벤질인 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 R2는 뷰틸, 헵틸, 치환될 수 있는 페닐, 싸이오펜, 치환될 수 있는 1,3-벤조다이옥솔 또는 (벤질옥시)메틸이고, 상기 치환은 메톡시, 벤질옥시, Cl, F, NO2, -CF3 또는 -CN인 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 R3은 이소프로필 또는 벤질인 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 촉매는 TiCl4, CeCl3, InCl3, Y(OTf)3, BF3·OEt2, B(C6F5)3, ZnBr2, In(OTf)3 및 이들의 조합들로 이루어진 군에서 선택된 것을 포함하는 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 용매는 테트라하이드로퓨란, 톨루엔, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 아세톤, 디이소프로필에틸아민, 메틸피롤리돈,에탄올, 벤젠 및 이들의 조합들로 이루어진 군에서 선택된 것을 포함하는 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 화학식 5로서 표시되는 화합물의 상기 R2를 치환하는 단계를 더 포함하는 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 R2가 (벤질옥시)메틸일 때, 하이드록시메틸로 치환하는 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 옥사졸리딘-2-온 유도체는 상기 제조 방법에 의해 제조되며, 하기 화학식 5로서 표시되는 화합물을 제공한다:
[화학식 5]
상기 화학식 5에서, 상기 R1은 메틸 또는 메톡시벤질이고, 상기 R2는 뷰틸, 헵틸, 치환될 수 있는 페닐, 싸이오펜, 치환될 수 있는 1,3-벤조다이옥솔 또는 (벤질옥시)메틸이고, 상기 치환은 메톡시, 벤질옥시, Cl, F, NO2, -CF3 또는 -CN이다
상기 옥사졸리딘-2-온 유도체는 하기 화합물 중 어느 하나를 선택하는 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
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상술한 과제 해결 수단은 단지 예시적인 것으로서, 본원을 제한하려는 의도로 해석되지 않아야 한다. 상술한 예시적인 실시예 외에도, 도면 및 발명의 상세한 설명에 추가적인 실시예가 존재할 수 있다.
개시된 기술은 다음의 효과를 가질 수 있다. 다만, 특정 실시예가 다음의 효과를 전부 포함하여야 한다거나 다음의 효과만을 포함하여야 한다는 의미는 아니므로, 개시된 기술의 권리범위는 이에 의하여 제한되는 것으로 이해되어서는 아니 될 것이다.
전술한 본원의 과제 해결 수단에 의하면, 본원에 따른 옥사졸리딘-2-온 유도체의 제조 방법은 비대칭 알돌을 커티어스(Curtius rearrangement) 반응으로 4,5- 위치에 입체 센터 작용기가 치환된 옥사졸리딘-2-온 유도체를 합성하는 것이다. 특히, 입체선택적으로 합성할 수 있고 온화한 조건에서 수행되며, 반응 단계를 효과적으로 줄일 수 있다. 반응 단계를 줄임으로써 원가 절감 및 양산성이 증대되는 효과를 달성할 수 있다.
또한, 반응성이 높은 아실클로라이드 및/또는 불안정한 아실 아자이드의 분리단계 없이 키랄 이미드를 사이클릭 카바메이트로 직접 전환시킬 수 있다.
더욱이, 천연물인 사이톡사존(cytoxazone)을 세 단계로 합성할 수 있으며, 이는 현재까지 보고된 사이톡사존의 합성 방법 중 최소 단계로 합성하는 것이다.
나아가, 옥사졸리딘-2-온 유도체는 다양한 생화학적 활성을 가지고 있어 다양한 의약품 후보 물질의 합성을 가능하게 하고, 이에 따라 다양한 신약 개발을 가능하게 할 수 있다.
도 1은 본원의 일 구현예에 따른 옥사졸리딘-2-온 유도체의 합성 메커니즘을 나타낸 도면이다.
본 발명은 다양한 변경을 가할 수 있고 여러 가지 실시예를 가질 수 있는 바, 특정 실시예들을 도면에 예시하고 상세한 설명에 구체적으로 설명하고자 한다. 그러나 이는 본 발명을 특정한 실시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니며, 본 발명의 사상 및 기술 범위에 포함되는 모든 변경, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
각 도면을 설명하면서 유사한 참조부호를 유사한 구성요소에 대해 사용한다. 제 1, 제 2등의 용어는 다양한 구성요소들을 설명하는데 사용될 수 있지만, 상기 구성요소들은 상기 용어들에 의해 한정되어서는 안 된다. 상기 용어들은 하나의 구성요소를 다른 구성요소로부터 구별하는 목적으로만 사용된다.
예를 들어, 본 발명의 권리 범위를 벗어나지 않으면서 제 1 구성요소는 제 2 구성요소로 명명될 수 있고, 유사하게 제 2 구성요소도 제 1 구성요소로 명명될 수 있다. "및/또는" 이라는 용어는 복수의 관련된 기재된 항목들의 조합 또는 복수의 관련된 기재된 항목들 중의 어느 항목을 포함한다.
다르게 정의되지 않는 한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 모든 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미가 있다.
일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련 기술의 문맥상 가지는 의미와 일치하는 의미가 있는 것으로 해석되어야 하며, 본 출원에서 명백하게 정의하지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않아야 한다.
본원 명세서 전체에서, 어떤 부재가 다른 부재 "상에", "상부에", "상단에", "하에", "하부에", "하단에" 위치하고 있다고 할 때, 이는 어떤 부재가 다른 부재에 접해 있는 경우뿐 아니라 두 부재 사이에 또 다른 부재가 존재하는 경우도 포함한다.
본원 명세서 전체에서, 어떤 부분이 어떤 구성요소를 "포함" 한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 정도의 용어 "약", "실질적으로" 등은 언급된 의미에 고유한 제조 및 물질 허용오차가 제시될 때 그 수치에서 또는 그 수치에 근접한 의미로 사용되고, 본원의 이해를 돕기 위해 정확하거나 절대적인 수치가 언급된 개시 내용을 비양심적인 침해자가 부당하게 이용하는 것을 방지하기 위해 사용된다. 또한, 본원 명세서 전체에서, "~ 하는 단계" 또는 "~의 단계"는 "~를 위한 단계"를 의미하지 않는다.
본원 명세서 전체에서, 마쿠시 형식의 표현에 포함된 "이들의 조합"의 용어는 마쿠시 형식의 표현에 기재된 구성 요소들로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 혼합 또는 조합을 의미하는 것으로서, 상기 구성 요소들로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 포함하는 것을 의미한다.
본원 명세서 전체에서, "A 및/또는 B" 의 기재는, "A 또는 B", 또는, "A 및 B" 를 의미한다.
본원 명세서 전체에서, 용어 "방향족 고리"는 C6-30의 방향족 탄화수소 고리기, 예를 들어, 페닐, 나프틸, 비페닐, 터페닐, 플루오렌, 페난트레닐, 트리페닐레닐, 페릴레닐, 크리세닐, 플루오란테닐, 벤조플루오레닐, 벤조트리페닐레닐, 벤조크리세닐, 안트라세닐, 스틸베닐, 파이레닐 등의 방향족 고리를 포함하는 것을 의미하며, "방향족 헤테로 고리"는 적어도 1 개의 헤테로 원소를 포함하는 방향족 고리로서, 예를 들어, 피롤릴, 피라지닐, 피리디닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 푸릴, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 카르바졸릴, 페난트리디닐, 아크리디닐, 페난트롤리닐, 티에닐, 및 피리딘 고리, 피라진 고리, 피리미딘 고리, 피리다진 고리, 트리아진 고리, 인돌 고리, 퀴놀린 고리, 아크리딘고리, 피롤리딘 고리, 디옥산 고리, 피페리딘 고리, 모르폴린 고리, 피페라진 고리, 카르바졸 고리, 푸란 고리, 티오펜 고리, 옥사졸 고리, 옥사디아졸 고리, 벤조옥사졸 고리, 티아졸 고리, 티아디아졸 고리, 벤조티아졸 고리, 트리아졸 고리, 이미다졸 고리, 벤조이미다졸 고리, 피란 고리, 디벤조푸란 고리로부터 형성되는 방향족 헤테로고리기를 포함하는 것을 의미한다.
본원 명세서 전체에서, 용어 "융합"은 2개 이상의 고리에 관하여, 적어도 한 쌍 이상의 인접 원자가 두 고리에 포함되는 것을 의미한다.
본원 명세서 전체에서, 용어 “알킬”은 선형 또는 분지형의, 포화 또는 불포화의 C1-C6 알킬을 포함하는 것일 수 있으며, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실 또는 이들의 가능한 모든 이성질체를 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본원의 명세서 전체에서, 용어 "할로겐"은 주기율표의 17족 원소로서, 예를 들어, F, Cl, Br, 또는 I를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
이하에서는 본원의 옥사졸리딘-2-온 유도체 및 이의 제조 방법에 대하여 구현예 및 실시예와 도면을 참조하여 구체적으로 설명하도록 한다. 그러나, 본원이 이러한 구현예 및 실시예와 도면에 제한되는 것은 아니다.
본원은, 하기 화학식 1로서 표시되는 화합물, 하기 화학식 2로서 표시되는 화합물 및 촉매를 용매 하에서 반응시켜 하기 화학식 3으로서 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및 상기 화학식 3으로서 표시되는 화합물 및 하기 화학식 4로서 표시되는 화합물을 용매 하에서 반응시키는 단계;를 포함하며, 하기 화학식 5로서 표시되는 옥사졸리딘-2-온 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.
상기 화학식 1 내지 5에서, R1내지 R3은 각각 독립적으로 H, C1-7의 알킬, 치환될 수 있는 5-원 불포화 또는 방향족 고리, 치환될 수 있는 6-원 불포화 또는 방향족 고리, 치환될 수 있는 5-원 불포화 또는 방향족 헤테로 고리 및 치환될 수 있는 6-원 불포화 또는 방향족 헤테로 고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 고리이거나 또는 상기 군에서 선택되는 2개 이상의 고리가 융합된 다환 고리이며, 상기 헤테로 고리는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상을 포함하며, 상기 치환은 C1-C6의 알킬, C6-C20의 아릴, 할로겐, C1-6의 알콕시 C6-C20의 아릴록시, -NO2, -CF3 또는 -CN이고, R4는 Na, Me2Si, Me2Al, Bu3Sn 또는 Bu4N이고, X1 및 X2는 각각 독립적으로 O 또는 S인 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 반응은 비대칭 알돌을 커티어스(Curtius rearrangement) 반응으로 4,5- 위치에 입체 센터 작용기가 치환된 옥사졸리딘-2-온 유도체를 합성하는 것이다. 특히, 입체선택적으로 합성할 수 있고 온화한 조건에서 수행되며, 반응 단계를 효과적으로 줄일 수 있다. 반응 단계를 줄임으로써 원가 절감 및 양산성이 증대되는 효과를 달성할 수 있다.
또한, 반응성이 높은 아실클로라이드 및/또는 불안정한 아실 아자이드의 분리단계 없이 키랄 이미드를 사이클릭 카바메이트로 직접 전환시킬 수 있다.
더욱이, 천연물인 사이톡사존(cytoxazone)을 세 단계로 합성할 수 있으며, 이는 현재까지 보고된 사이톡사존의 합성 방법 중 최소 단계로 합성하는 것이다.
상기 R1은 메틸 또는 메톡시벤질인 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 R2는 뷰틸, 헵틸, 치환될 수 있는 페닐, 싸이오펜, 치환될 수 있는 1,3-벤조다이옥솔 또는 (벤질옥시)메틸이고, 상기 치환은 메톡시, 벤질옥시, Cl, F, NO2, -CF3 또는 -CN인 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 R3은 이소프로필 또는 벤질인 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
도 1은 본원의 일 구현예에 따른 옥사졸리딘-2-온 유도체의 합성 메커니즘을 나타낸 도면이다.
도 1을 참조하면, 상기 화학식 1로서 표시되는 화합물과 상기 화학식 2로서 표시되는 화화합물이 촉매와 용매 하에서 반응하여 상기 화학식 3으로서 표시되는 화합물을 형성한다. 이어서, 상기 화학식 3으로서 표시되는 화합물과 상기 화학식 4로서 표시되는 화합물이 쿠르티우스 반응으로 중간체 Ⅰ을 형성한다. 이어서, 상기 중간체 Ⅰ에서 질소가 제거되고, 중간체 Ⅱ가 형성되며, 고리화 반응을 통해 상기 화학식 5로서 표시되는 옥사졸리딘-2-온을 합성한다.
상기 촉매는 TiCl4, CeCl3, InCl3, Y(OTf)3, BF3·OEt2, B(C6F5)3, ZnBr2, In(OTf)3 및 이들의 조합들로 이루어진 군에서 선택된 것을 포함하는 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 용매는 테트라하이드로퓨란, 톨루엔, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 아세톤, 디이소프로필에틸아민, 메틸피롤리돈,에탄올, 벤젠 및 이들의 조합들로 이루어진 군에서 선택된 것을 포함하는 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 각각의 반응의 온도 및 반응 시간은 같거나 서로 상이할 수 있다.
상기 반응은 -40℃ 내지 150℃의 온도 하에서 이루어지는 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 반응이 -40℃ 미만 또는 150℃ 초과의 온도에서 이루어질 경우, 합성되는 벤자제피노인돌 유도체의 수율이 감소될 수 있다.
상기 반응은 150℃ 미만의 온화한 온도 조건에서 이루어진다.
상기 반응은 1 분 내지 50 시간 동안 이루어지는 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 반응이 1 분 미만 동안 이루어지는 경우 반응물이 충분히 생성되지 않아 수율이 감소될 수 있다. 또한, 상기 반응이 50 시간 초과로 반응이 이루어지는 경우 부산물이 증가할 수 있다. 다만, 상기 반응 시간은 특별히 한정되지 않으며, 상기 반응 시간은 제조하고자 하는 화합물의 치환기에 따라 조절될 수 있다. 즉, 필요에 따라서는 상기에 개시한 반응 시간 범위 외의 반응 시간으로 이루어질 수 있다.
상기 화학식 5로서 표시되는 화합물의 상기 R2를 치환하는 단계를 더 포함하는 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 R2가 (벤질옥시)메틸일 때, 하이드록시메틸로 치환하는 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
예를 들면, 상기 화학식 5로서 표시되는 화합물이 (4R,5R)-5-((벤질옥시)메틸)-4-페닐옥사졸리딘-2-온일 때, 상기 치환하는 단계를 통해 (벤질옥시)메틸이 하이드록시메틸로 치환됨으로써 사이톡사존(cytoxazone)이 합성될 수 있다.
본원은 상기 옥사졸리딘-2-온 유도체는 상기 제조 방법에 의해 제조되는 상기 화학식 5로서 표시되는 옥사졸리딘-2-온 유도체에 관한 것이다.
상기 옥사졸리딘-2-온 유도체는 하기 화합물 중 어느 하나를 선택하는 것 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
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본원의 옥사졸리딘-2-온 유도체는 다양한 생화학적 활성을 가지고 있어 다양한 의약품 후보 물질의 합성을 가능하게 하고, 이에 따라 다양한 신약 개발을 가능하게 할 수 있다.
이하 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 하나, 하기의 실시예는 단지 설명의 목적을 위한 것이며 본원의 범위를 한정하고자 하는 것은 아니다.
1.1. 반응 조건 최적화를 위한 실시예
먼저, 하기 반응식 1에서 1.0 당량의 하기 화합물 A1, CH2Cl2 및 1.1 당량의 TiCl4을 반응용기에 넣고 0℃의 온도에서 30분동안 혼합하였다. 이어서, 2.5 당량의 i-Pr2NEt를 상기 반응용기에 넣고 2시간동안 혼합하였다. 이어서, 2.0 당량의 NMP(1-methyl-2pyrrolidinone)을 넣고 1시간동안 혼합한 후에 -20℃의 온도로 낮췄다. 이어서, 3.0 당량의 하기 화합물 B1(in CH2Cl2)을 상기 반응용기에 넣고 1시간동안 혼합하여 하기 화합물 C1을 제조하였다. 이어서, 상기 화합물 C1(in THF)과 3.0 당량의 Me3SiN3을 상기 반응용기에 넣고 90℃의 온도에서 5시간동안 혼합한 후 25℃의 온도로 식혀 하기 화합물 D1((4S,5R)-4-methyl-5-phenyloxazolidin-2-one)을 제조하였다(수율 89%). [α]D 25 -165 (c 0.60, CHCl3); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.40 (m, 2H), 7.31-7.34 (m, 1H), 7.27-7.29 (m, 2H), 6.79 (br s, 1H), 5.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.18-4.24 (m, 1H), 0.80 (d, J = 6.6 Hz, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 159.8, 134.9, 128.4, 128.3, 125.8, 80.9, 52.3, 17.4; HRMS (Q-TOF) m/z 178.0874 [(M+H)+, C10H12NO2 requires 178.0868].
[반응식 1]
용매로서 THF 대신 DMF를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 D1을 제조하였다(수율 32%).
용매로서 THF 대신 MeCN을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 D1을 제조하였다(수율 54%).
용매로서 THF 대신 톨루엔을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 D1을 제조하였다(수율 42%).
상기 화합물 A1 대신 하기 화합물 A2를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 D1을 제조하였다(수율 <2%).
[화합물 A2]
상기 화합물 A1 대신 하기 화합물 A3을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 D1을 제조하였다(수율 27%).
[화합물 A3]
상기 Me3SiN3 대신 Bu3SnN3를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 D1을 제조하였다(수율 57%).
상기 Me3SiN3 대신 Bu3SnN3를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 5와 동일한 방법으로 화합물 D1을 제조하였다(수율 <2%).
상기 Me3SiN3 대신 Bu3SnN3를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 6과 동일한 방법으로 화합물 D1을 제조하였다(수율 13%).
상기 Me3SiN3 대신 Me2AlN3를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 D1을 제조하였다(수율 42%).
상기 Me3SiN3 대신 Me2AlN3를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 5와 동일한 방법으로 화합물 D1을 제조하였다(수율 <2%).
상기 Me3SiN3 대신 Me2AlN3를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 6과 동일한 방법으로 화합물 D1을 제조하였다(수율 42%).
상기 Me3SiN3 대신(n-Bu)4AlN3를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 D1을 제조하였다(수율 7%).
상기 Me3SiN3 대신(n-Bu)4AlN3를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 5와 동일한 방법으로 화합물 D1을 제조하였다(수율 0%).
상기 Me3SiN3 대신(n-Bu)4AlN3를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 6과 동일한 방법으로 화합물 D1을 제조하였다(수율 3%).
상기 실시예 1 내지 15에 나타난 결과에 따르면, 반응 용매 또는 시약에 상관 없이, 화합물 A1 내지 A3 중에서 화합물 A1을 사용했을 때의 합성 수율이 가장 높은 것을 확인할 수 있다. 이는 O 대신 S가 결합되어 있을 때 C1의 친전자성이 낮아지기 때문에 반응성이 향상되기 때문이다. 이에 따라, 반응성이 높은 화합물 A1을 주로 이용하여 합성을 수행한 결과를 하기에 작성하였다.
1.2. 화합물 C에 따른 합성 결과
화합물 C를 제조하기 위한 화합물 A 및 B는 생략하였다.
상기 화합물 C1 대신 하기 화합물 C2를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 D2((4S,5R)-5-(4-chlorophenyl)-4-methyloxazolidin-2-one)를 제조하였다(수율 97%). [α]D 25 -124 (c 0.72, CHCl3); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.37 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.32 (br s, 1H), 5.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.17-4.23 (m, 1H), 0.81 (d, J = 6.5 Hz, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 159.3, 134.4, 133.4, 128.8, 127.3, 80.3, 52.2, 17.5; HRMS (Q-TOF) m/z 212.0484 [(M+H)+, C10H11ClNO2 requires 212.0478].
[화합물 C2]
[화합물 D2]
상기 화합물 C1 대신 하기 화합물 C3을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 D3((4S,5R)-5-(4-fluorophenyl)-4-methyloxazolidin-2-one)를 제조하였다(수율 91%). [α]D 25 -104 (c 0.27, CHCl3); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.26-7.30 (m, 2H), 7.09 (td, J = 8.7, 2.5 Hz, 2H), 5.87 (br s, 1H), 5.70 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.17-4.23 (m, 1H), 0.81 (d, J = 6.5 Hz, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 162.7 (d, J = 245.8 Hz), 159.1, 130.6 (d, J = 3.2 Hz), 127.7 (d, J = 8.2 Hz), 115.6 (d, J = 21.6 Hz), 80.4, 52.3, 17.5; HRMS (Q-TOF) m/z 196.0779 [(M+H)+, C10H11FNO2 requires 196.0774].
[화합물 C3]
[화합물 D3]
상기 화합물 C1 대신 하기 화합물 C4를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 D4((4S,5R)-4-methyl-5-(thiophen-2-yl)oxazolidin-2-one)를 제조하였다(수율 90%). [α]D 25 -33.3 (c 0.09, CHCl3); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.34 (dd, J = 4.9, 1.3 Hz, 1H), 7.02-7.07 (m, 2H), 5.92 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.57 (br s, 1H), 4.17-4.24 (m, 1H), 1.00 (d, J = 6.5 Hz, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 158.5, 137.1, 126.9, 126.1, 125.9, 78.2, 52.6, 17.0; HRMS (Q-TOF) m/z 184.0439 [(M+H)+, C8H10NO2S requires 184.0432].
[화합물 C4]
[화합물 D4]
상기 화합물 C1 대신 하기 화합물 C5를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 D5((4S,5R)-5-(4-(benzyloxy)-3-methoxyphenyl)-4-methyloxazolidin-2-one)를 제조하였다(수율 76%). [α]D 25 -50.0 (c 0.20, CHCl3); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.43 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.35-7.39 (m, 2H), 7.29-7.33 (m, 1H), 6.89 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.44 (br s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.11-4.17 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 0.83 (d, J = 6.5 Hz, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 159.0, 149.7, 148.2, 136.8, 128.6, 127.9, 127.7, 127.3, 118.4, 113.7, 109.4, 80.9, 71.0, 56.1, 52.5, 17.5; HRMS (Q-TOF) m/z 314.1393 [(M+H)+, C18H20NO4 requires 314.1392].
[화합물 C5]
[화합물 D5]
상기 화합물 C1 대신 하기 화합물 C6을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 D6((4S,5R)-5-(4-methoxyphenyl)-4-methyloxazolidin-2-one)를 제조하였다(수율 92%). [α]D 25 -87.4 (c 0.24, CHCl3); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.21 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.79 (br s, 1H), 5.67 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.13-4.20 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 0.82 (d, J = 6.5 Hz, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 159.7, 159.4, 127.3, 126.8, 113.9, 80.9, 55.3, 52.5, 17.5; HRMS (Q-TOF) m/z 208.0980 [(M+H)+, C11H14NO3 requires 208.0974].
[화합물 C6]
[화합물 D6]
상기 화합물 C1 대신 하기 화합물 C7을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 D7(4S,5R)-5-(7-methoxybenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-4-methyloxazolidin-2-one)를 제조하였다(수율 69%). [α]D 25 -122 (c 0.24, CHCl3); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.48 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.99 (s, 2H), 5.82 (br s, 1H), 6.11 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.11-4.17 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 0.86 (d, J = 6.5 Hz, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 159.1, 149.1, 143.7, 135.2, 129.2, 105.5, 101.7, 100.2, 80.8, 56.7, 52.5, 17.4; HRMS (Q-TOF) m/z 252.0876 [(M+H)+, C12H14NO5 requires 252.0872].
[화합물 C7]
[화합물 D7]
상기 화합물 C1 대신 하기 화합물 C8을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 D8((4S,5R)-4-methyl-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)oxazolidin-2-one)를 제조하였다(수율 75%). [α]D 25 -53.8 (c 0.39, CHCl3); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.49 (s, 2H), 5.86 (br s, 1H), 5.65 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.13-4.19 (m, 1H), 3.86 (s, 6H), 3.85 (s, 3H), 0.86 (d, J = 6.5 Hz, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 159.2, 153.4, 137.8, 130.3, 102.8, 80.9, 60.9, 56.2, 52.5, 17.4; HRMS (Q-TOF) m/z 268.1186 [(M+H)+, C13H18NO5 requires 268.1185].
[화합물 C8]
[화합물 D8]
상기 화합물 C1 대신 하기 화합물 C9를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 D9(4-((4S,5R)-4-methyl-2-oxooxazolidin-5-yl)benzonitrile)를 제조하였다(수율 80%). [α]D 25 -160 (c 0.05, CHCl3); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.75 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.61 (br s, 1H), 4.23-4.29 (m, 1H), 0.81 (d, J = 6.5 Hz, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 158.3, 140.1, 132.4, 126.7, 118.2, 112.6, 79.9, 52.0, 17.6; HRMS (Q-TOF) m/z 203.0829 [(M+H)+, C11H11N2O2 requires 203.0821].
[화합물 C9]
[화합물 D9]
상기 화합물 C1 대신 하기 화합물 C10을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 D10((4S,5R)-4-methyl-5-(4-nitrophenyl)oxazolidin-2-one)를 제조하였다(수율 79%). [α]D 25 -225 (c 0.04, CHCl3); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.27 (dd, J = 7.0, 1.8 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.68 (br s, 1H), 4.26-4.33 (m, 1H), 0.83 (d, J = 6.5 Hz, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 158.3, 148.1, 142.0, 126.9, 123.9, 79.7, 52.0, 17.7; HRMS (Q-TOF) m/z 223.0723 [(M+H)+, C10H11N2O4 requires 223.0719].
[화합물 C10]
[화합물 D10]
상기 화합물 C1 대신 하기 화합물 C11을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 D11((4S,5R)-4-methyl-5-(4-(trifluoromethyl)phenyl)oxazolidin-2-one)를 제조하였다(수율 80%). [α]D 25 -72.3 (c 0.65, CHCl3); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.67 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.91 (br s, 1H), 5.77 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.23-4.29 (m, 1H), 0.82 (d, J = 6.5 Hz, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 158.9, 138.9, 130.8 (q, J = 32.5 Hz), 126.3, 125.6 (q, J = 3.8 Hz), 123.8 (q, J = 270.6 Hz), 80.1, 52.1, 17.6; HRMS (Q-TOF) m/z 246.0744 [(M+H)+, C11H11F3NO2 requires 246.0742].
[화합물 C11]
[화합물 D11]
상기 화합물 C1 대신 하기 화합물 C12를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 D12((4S,5R)-5-heptyl-4-methyloxazolidin-2-one)를 제조하였다(수율 90%). [α]D 25 +12.6 (c 0.34, CHCl3); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.06 (br s, 1H), 4.52-4.57 (m, 1H), 3.85-3.92 (m, 1H), 1.68-1.76 (m, 1H), 1.46-1.52 (m, 2H), 1.26-1.33 (m, 9H), 1.14 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.87 (t, J = 6.9 Hz, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 159.8, 80.2, 51.1, 31.7, 29.3, 29.10, 29.05, 25.8, 22.6, 15.9, 14.0; HRMS (Q-TOF) m/z 208.1314 [(M+Na)+, C10H19NNaO2 requires 208.1313].
[화합물 C12]
[화합물 D12]
상기 화합물 C1 대신 하기 화합물 C13을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 D13((4S,5R)-5-butyl-4-methyloxazolidin-2-one)를 제조하였다(수율 73%). [α]D 25 +14.8 (c 0.27, CHCl3); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.70 (br s, 1H), 4.53-4.58 (m, 1H), 3.86-3.92 (m, 1H), 1.70-1.77 (m, 1H), 1.48-1.56 (m, 2H), 1.31-1.41 (m, 3H), 1.16 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 159.6, 80.2, 51.1, 28.8, 27.9, 22.4, 15.9, 13.9; HRMS (Q-TOF) m/z 144.1032 [(M+H)+, C7H14NO2 requires 144.1025].
[화합물 C13]
[화합물 D13]
실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 D14((4R,5R)-5-((benzyloxy)methyl)-4-phenyloxazolidin-2-one)를 제조하였다(수율 87%). [α]D 25 -13.3 (c 0.15, MeOH); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.24-7.32 (m, 4H), 7.16-7.21 (m, 4H), 6.87-6.91 (m, 2H), 5.36 (br s, 1H), 4.98 (dt, J = 8.1, 5.8 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.25 (ABX, 2H, J = 11.7 Hz, △v = 60.0 Hz), 3.83 (s, 3H), 3.37 (dd, J = 10.3, 6.1 Hz, 1H), 3.13 (dd, J = 10.3, 5.6 Hz, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 160.0, 158.8, 137.4, 128.4, 128.3, 127.9, 127.8, 127.6, 114.1, 78.9, 73.4, 68.6, 57.8, 55.3; HRMS (Q-TOF) m/z 312.1225 [(M-H)+, C18H18NO4 requires 312.1236].
[화합물 C14]
[화합물 D14]
상기 실시예 28에서 제조한 상기 화합물 D14 1.0 당량(13 mg)을 0.04 M의 1.0 ml 에탄올, 및 10%의 65 mg Pd/C를 1 atm의 수소 분위기 하에서 25℃의 온도에서 1시간 동안 반응시켜 화합물 D15((-)-Cytoxazone)를 제조하였다(수율 95%). [α]D 25 -72.6 (c 0.11, MeOH) vs [α]D 25 -70.5 (c 0.8, MeOH)[40] and [α]D 25 -70.9 (c 0.4, MeOH)[41]; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ); δ 8.07 (br s, 1H), 7.14-7.16 (m, 2H), 6.92-6.94 (m, 2H), 5.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.70 (td, J = 8.0, 4.1 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.91-3.00 (m, 2H); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 159.1, 158.9, 129.3, 128.1, 113.7, 80.1, 61.1, 56.2, 55.2; HRMS (Q-TOF) m/z 246.0740 [(M+Na)+, C11H13NNaO4 requires 246.0742].
[화합물 D15]
상기 실시예 1 내지 29에서는 다양한 기능기를 가진 옥사졸리딘-2-온 유도체를 제조하기 위해서 본 발명에 따른 합성 방법을 사용할 수 있다는 것을 확인할 수 있다. 특히, 입체선택성이 유지되고, 2단계로 다양한 치환기의 옥사졸리딘-2-온을 성공적으로 합성하였다. 또한, 전이금속 하에서 온화한 조건에서 합성할 수 있어 공정의 시간을 단축하고 저가화를 용이하게 달성할 수 있다. 나아가, 치환기를 다양하게 조절함으로써 다양한 옥사졸리딘-2-온 유도체를 높은 수율로 제조할 수 있는 것을 확인할 수 있다.
또한, 실시예 29를 참고하면, 천연물인 사이톡사존을 3단계의 공정(화합물 A+B->C→D→치환기 치환)으로 합성하는 것을 확인할 수 있다. 이는 종래에 10 단계 이상 요구되던 단계를 효과적으로 단축시킨 것으로서, 현재까지 보고된 사이톡사존의 합성 방법 중 최소 단계로 합성하는 것이다.
전술한 본원의 설명은 예시를 위한 것이며, 본원이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본원의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 예를 들어, 단일형으로 설명되어 있는 각 구성 요소는 분산되어 실시될 수도 있으며, 마찬가지로 분산된 것으로 설명되어 있는 구성 요소들도 결합된 형태로 실시될 수 있다.
본원의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허청구범위에 의하여 나타내어지며, 특허청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 균등 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본원의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 1로서 표시되는 화합물, 하기 화학식 2로서 표시되는 화합물 및 촉매를 용매 하에서 반응시켜 하기 화학식 3으로서 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및
    상기 화학식 3으로서 표시되는 화합물 및 하기 화학식 4로서 표시되는 화합물을 용매 하에서 반응시키는 단계;를 포함하며,
    하기 화학식 5로서 표시되는 옥사졸리딘-2-온 유도체의 제조 방법:
    [화학식 1]

    [화학식 2]

    [화학식 3]

    [화학식 4]

    [화학식 5]

    상기 화학식 1 내지 5에서,
    R1내지 R3은 각각 독립적으로 H, C1-7의 알킬, 치환될 수 있는 5-원 불포화 또는 방향족 고리, 치환될 수 있는 6-원 불포화 또는 방향족 고리, 치환될 수 있는 5-원 불포화 또는 방향족 헤테로 고리 및 치환될 수 있는 6-원 불포화 또는 방향족 헤테로 고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 고리이거나 또는 상기 군에서 선택되는 2개 이상의 고리가 융합된 다환 고리이며,
    상기 헤테로 고리는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상을 포함하며,
    상기 치환은 C1-C6의 알킬, C6-C20의 아릴, 할로겐, C1-6의 알콕시 C6-C20의 아릴록시, -NO2, -CF3 또는 -CN이고,
    R4는 Na, Me2Si, Me2Al, Bu3Sn 또는 Bu4N이고,
    X1 및 X2는 각각 독립적으로 O 또는 S이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 R1은 메틸 또는 메톡시벤질인 것인, 옥사졸리딘-2-온 유도체의 제조 방법.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 R2는 뷰틸, 헵틸, 치환될 수 있는 페닐, 싸이오펜, 치환될 수 있는 1,3-벤조다이옥솔 또는 (벤질옥시)메틸이고,
    상기 치환은 메톡시, 벤질옥시, Cl, F, NO2, -CF3 또는 -CN인 것인, 옥사졸리딘-2-온 유도체의 제조 방법.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 R3은 이소프로필 또는 벤질인 것인, 옥사졸리딘-2-온 유도체의 제조 방법.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 촉매는 TiCl4, CeCl3, InCl3, Y(OTf)3, BF3·OEt2, B(C6F5)3, ZnBr2, In(OTf)3 및 이들의 조합들로 이루어진 군에서 선택된 것을 포함하는 것인, 옥사졸리딘-2-온 유도체의 제조 방법.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 용매는 테트라하이드로퓨란, 톨루엔, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 아세톤, 디이소프로필에틸아민, 메틸피롤리돈,에탄올, 벤젠 및 이들의 조합들로 이루어진 군에서 선택된 것을 포함하는 것인, 옥사졸리딘-2-온 유도체의 제조 방법.
  7. 제 1 항에 있어서,
    상기 화학식 5로서 표시되는 화합물의 상기 R2를 치환하는 단계를 더 포함하는 것인, 옥사졸리딘-2-온 유도체의 제조 방법.
  8. 제 7 항에 있어서,
    상기 R2가 (벤질옥시)메틸일 때, 하이드록시메틸로 치환하는 것인, 옥사졸리딘-2-온 유도체의 제조 방법.
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