KR102207534B1 - 3,4-디히드로피라논 유도체의 제조 방법 및 이에 의해 합성된 3,4-디히드로피라논 유도체 - Google Patents

3,4-디히드로피라논 유도체의 제조 방법 및 이에 의해 합성된 3,4-디히드로피라논 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명의 3,4-디히드로피라논 유도체의 제조 방법 및 3,4-디히드로피라논 유도체에서, 본 발명의 3,4-디히드로피라논 유도체의 제조 방법은 유기촉매 조건 하에서, 방향족 티오에스테르계 화합물과 α-케토 에스테르계 화합물을 반응시키는 단계를 포함한다.

Description

3,4-디히드로피라논 유도체의 제조 방법 및 이에 의해 합성된 3,4-디히드로피라논 유도체{fabrication method of 3,4-Dihydropyranones and the 3,4-Dihydropyranones}
본 발명은 3,4-디히드로피라논 유도체의 제조 방법에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 3,4-디히드로피라논 유도체의 제조 방법 및 이에 의해 합성된 3,4-디히드로피라논 유도체에 관한 것이다.
피라논 및 이의 히드로 유도체는 다양한 생리적 활성을 포함하는 많은 자연 생성물 및 약제에서 발견되는 중요한 골격으로, 이러한 구조적 중요성으로 인해, 키랄 3,4-히드로피라논의 합성을 위한 많은 촉매 반응이 연구되고 있다. 최근에는 유기촉매를 이용하여 온화한 조건에서 3,4-디히드로피라논 구조를 합성하는 방법이 주목을 받고 있다. 3,4-히드로피라논의 합성을 위한 다양한 전략 유형 중에서, 온화한 아실화제로 α,β-불포화 케톤의 유기 촉매적 마이클 첨가-락톤화가 강력하다.
한편, 생체반응은 종종 개발된 어떤 반응보다 뛰어난 효율성을 가지고 있어 이에 대한 모방은 고효율 반응으로의 지름길이 될 수 있다. 생리학적 시스템에서, S-to-O 아실 이동 반응은 에스테르 합성에 대한 가장 중요한 것 중 하나이다. 자연적으로, 대부분의 피라논은 S-to-O 아실 이동 반응의 키 역할을 하는 폴리케티드 경로를 통해 합성된다. 예를 들어, 항생제 믹소피로닌 A(myxopyronin A)의 생합성은 두 단계 방식으로 발생한다.
그러나, 아실화제로서, 티오에스테르는 S-to-N 아실 이동 공정을 통해 펩티드 및 단백질 합성에서 아미드 결합을 형성하는데 널리 사용되고 있으나, 대조적으로, S-to-O 아실 이동 반응은 유기 합성에서 상대적으로 적은 관심을 받고 있다.
이에, 티오에스테르를 이용한 S-to-O 아실 이동 반응을 연구 및 개발할 필요가 있다.
본 발명의 일 목적은 유기촉매를 이용한 온화한 조건에서 우수한 광학 활성과 높은 수득률로 3,4-디히드로피라논 유도체를 합성하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 본 발명에 따라 합성된 3,4-디히드로피라논 유도체를 제공하는 것이다.
본 발명의 일 목적을 위한 3,4-디히드로피라논 유도체의 제조 방법은 유기촉매 조건 하에서, 방향족 티오에스테르계 화합물과 α-케토 에스테르계 화합물을 반응시키는 단계를 포함한다.
일 실시예에서, 상기 유기촉매는 하기 화학식 3-1 또는 3-2로 나타내는 구조를 가질 수 있다.
[화학식 3-1]
Figure 112019004305994-pat00001
[화학식 3-2]
Figure 112019004305994-pat00002
상기 화학식 3-1에서, Ra는 탄소수 4 내지 10을 갖는 아릴기, Rb는 수소 또는 탄소수 4 내지 10을 갖는 아릴기, A는 산소 또는 황을 나타낸다.
일 실시예에서, 상기 유기촉매의 농도는 1 mol% 내지 10 mol%일 수 있다.
일 실시예에서, 상기 반응시키는 단계는, 0℃ 내지 실온에서 수행할 수 있다.
일 실시예에서, 상기 반응시키는 단계는, 메틸삼차부틸에테르, 디클로로메탄, 톨루엔 및 클로로벤젠 중 적어도 어느 하나를 포함하는 용매 내에서 수행할 수 있다.
일 실시예에서, 상기 반응시키는 단계에서, 방향족 티오에스테르계 화합물 및 α-케토 에스테르계 화합물이 마이클 첨가 반응 및 락톤화 반응할 수 있다.
일 실시예에서, 상기 방향족 티오에스테르계 화합물이 하기 화학식 1로 나타내는 구조를 갖고, 상기 α-케토 에스테르계 화합물이 하기 화학식 2로 나타내는 구조를 갖는 경우, 상기 반응시키는 단계에서, 하기 화학식 4로 나타내는 구조를 갖는 3,4-디히드로피라논 유도체가 합성될 수 있다.
[화학식 1]
Figure 112019005970072-pat00040
[화학식 2]
Figure 112019004305994-pat00004
[화학식 4]
Figure 112019004305994-pat00005
상기 화학식 1, 2 및 4에서, R은 치환 또는 비치환된 탄소수 4 내지 12를 갖는 아릴기를 나타내고, R1은 Ar(CH2)n-O-* 또는 Ar(CH2)n-S-*를 나타내며, R2는 수소 또는 메틸기를 나타내고, R3은 치환 또는 비치환된 탄소수 4 내지 12를 갖는 아릴기, 탄소수 1 내지 5를 갖는 알킬기 또는 탄소수 4 내지 12를 갖는 시클로알킬기를 나타내고, R4는 탄소수 1 내지 5를 갖는 알킬기 또는 Ar(CH2)n-*를 나타내되, 이때, R1 및 R4에서 Ar은 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 탄소수 4 내지 12를 갖는 아릴기를 나타내고, n은 0 내지 5의 정수를 나타낸다.
일 실시예에서, 상기 반응시키는 단계 이후에, 염화제이구리 및 페난트롤린계 화합물로 처리하는 단계를 포함할 수 있다.
이때, 상기 처리하는 단계에서, 방향족 티오에스테르계 화합물 및 α-케토 에스테르계 화합물의 반응 생성물이 가수분해 및 탈탄산 반응할 수 있다.
이때, 상기 처리하는 단계에서, 하기 화학식 5로 나타내는 구조를 갖는 3,4-디히드로피라논 유도체가 합성될 수 있다.
[화학식 5]
Figure 112019004305994-pat00006
상기 화학식 5에서, R5는 탄소수 1 내지 5를 갖는 알킬기 또는 Ar(CH2)n-*를 나타내되, Ar은 치환 또는 비치환된 탄소수 4 내지 12를 갖는 아릴기를 나타내고, n은 0 내지 5의 정수를 나타내며, R6은 치환 또는 비치환된 탄소수 4 내지 12를 갖는 아릴기, 탄소수 1 내지 5를 갖는 알킬기, 또는 탄소수 4 내지 12를 갖는 시클로알킬기를 나타낸다.
이때, 상기 반응시키는 단계 및 상기 처리하는 단계는 원-포트(one-pot)로 수행할 수 있다.
일 실시예에서, 상기 방향족 티오에스테르계 화합물이 하기 화학식 1-1로 나타내는 구조를 갖는 경우, 상기 α-케토 에스테르계 화합물이 상기 화학식 2로 나타내는 구조를 갖는 경우, 상기 반응시키는 단계에서, 하기 화학식 6으로 나타내는 구조를 갖는 스피로 3,4-디히드로피라논 유도체가 합성될 수 있다.
[화학식 1-1]
Figure 112019004305994-pat00007
[화학식 6]
Figure 112019004305994-pat00008
상기 화학식 1-1 및 6에서, R은 치환 또는 비치환된 탄소수 4 내지 12를 갖는 아릴기를 나타내고, R3은 치환 또는 비치환된 탄소수 4 내지 12를 갖는 아릴기 또는 탄소수 1 내지 5를 갖는 알킬기를 나타내며, R4는 탄소수 1 내지 5를 갖는 알킬기를 나타내고, R7은 수소, 탄소수 1 내지 5를 갖는 알콕시기, 또는 X-*를 나타내되, 이때, X는 할로겐 원소를 나타낸다.
일 실시예에서, 상기 방향족 티오에스테르계 화합물은, 상기 화학식 1-1에서 R이 치환 또는 비치환된 페닐기인 구조를 갖고, 상기 α-케토 에스테르계 화합물은, 상기 화학식 2에서 R4가 메틸기인 구조를 가질 수 있다.
일 실시예에서, 상기 유기 촉매는 하기 화학식 3-3으로 나타내는 구조를 갖고, 상기 반응시키는 단계는 톨루엔 용매 내에서 0℃의 반응 온도로 수행할 수 있다.
[화학식 3-3]
Figure 112019004305994-pat00009
본 발명의 다른 목적을 위한 3,4-디히드로피라논 유도체는 상기 본 발명에 따른 3,4-디히드로피라논 유도체의 합성 방법 중 어느 하나에 따라 제조된다.
본 발명에 따르면, 본 발명은 생체반응에서 영감을 받은 S-to-O 아실 이동 반응을 통한 키랄성 3,4-디히드로피라논 유도체의 합성 방법을 제공한다. 본 발명의 합성 방법은 유기촉매를 이용한 온화한 조건에서 우수한 광학 활성과 높은 수득률로 3,4-디히드로피라논 유도체를 제공할 수 있다. 또한, 광학 활성과 수득률의 큰 저하 없이 생성물의 작용기에 여러 변형을 줄 수 있고, 스피로 화합물을 합성할 수도 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 3,4-디히드로피라논 유도체 합성 방법을 설명하기 위한 도면이다.
도 2는 TS-Si 및 Ts-Re의 제안 메카니즘 및 계산된 상대 활성 에너지(kcal/mol)을 설명하기 위한 도면이다.
이하, 첨부한 도면을 참조하여 본 발명의 실시예에 대해 상세히 설명한다. 본 발명은 다양한 변경을 가할 수 있고 여러 가지 형태를 가질 수 있는 바, 특정 실시예들을 도면에 예시하고 본문에 상세하게 설명하고자 한다. 그러나 이는 본 발명을 특정한 개시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니며, 본 발명의 사상 및 기술 범위에 포함되는 모든 변경, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 각 도면을 설명하면서 유사한 참조부호를 유사한 구성요소에 대해 사용하였다.
본 출원에서 사용한 용어는 단지 특정한 실시 예를 설명하기 위해 사용된 것으로서 본 발명을 한정하려는 의도가 아니다. 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다. 본 출원에서, "포함하다" 또는 "가지다" 등의 용어는 명세서 상에 기재된 특징, 단계, 동작, 구성요소, 부분품 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것이지, 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 단계, 동작, 구성요소, 부분품 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
다르게 정의되지 않는 한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 모든 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가지고 있다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련 기술의 문맥 상 가지는 의미와 일치하는 의미를 가지는 것으로 해석되어야 하며, 본 출원에서 명백하게 정의하지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않는다.
본 발명은 생체반응에서 영감을 받은 S-to-O 아실 이동 반응을 통한 키랄 3,4-디히드로피라논 유도체의 합성 방법에 관한 것이다.
본 발명의 3,4-디히드로피라논 유도체의 합성 방법은, 유기촉매 하에서 방향족 티오에스테르계 화합물과 α-케토 에스테르(α-keto ester)를 반응시키는 단계를 포함한다.
일례로, 3,4-디히드로피라논 유도체의 합성에 사용되는 상기 방향족 티오에스테르계 화합물은 하기 화학식 1로 나타내는 구조를 가질 수 있다.
[화학식 1]
Figure 112019005970072-pat00041
상기 화학식 1에서, R은 치환 또는 비치환된 탄소수 4 내지 12를 갖는 아릴기를 나타내고, R1은 Ar(CH2)n-O-* 또는 Ar(CH2)n-S-*를 나타내며, 이때, Ar은 치환 또는 비치환된 탄소수 4 내지 12를 갖는 아릴기를 나타내고, n은 0 내지 5의 정수를 나타낸다. 또한, 상기 화학식 1에서, R2는 수소이거나 R1의 Ar과 티오에스테르계 화합물 백본 사이를 연결하는 알킬렌기일 수 있고, 이 경우 메틸기로 나타낸다.
예를 들어, 상기 화학식 1에서, R1이 Ar(CH2)n-O-*를 나타내되, 상기 Ar이 R7 치환기를 갖는 페닐기이고 n이 0이며, R2는 메틸기인 경우, 상기 화학식 1은 하기 화학식 1-1로 나타낼 수 있다.
[화학식 1-1]
Figure 112019004305994-pat00011
이때, 상기 화학식 1-1에서 R7은 수소, 탄소수 1 내지 5를 갖는 알콕시기, 또는 X-*를 나타내고, 상기 X는 브롬(Br), 염소(Cl), 플루오르(F) 등과 같은 할로겐 원소를 나타낼 수 있다.
아릴기는 방향족 화합물에서 수소원자 하나를 뺀 원자단을 의미하고, 알킬기는 사슬모양 포화탄화수소에서 1개의 수소를 제외한 나머지 원자단을 의미한다. 본 발명에서 알킬기는 직쇄형 또는 분쇄형 알킬기를 모두 포함하는 의미일 수 있다. 시클로알킬기는 고리형을 갖는 알킬기를 의미한다. 본 발명에서 치환된 아릴기 또는 시클로알킬기는 할로겐, 탄소수 1 내지 5를 갖는 알콕시기 또는 -CX3(이때, X는 할로겐 원소를 나타낸다)로 치환될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 3,4-디히드로피라논 유도체의 합성에 사용되는 상기 α-케토 에스테르계 화합물은 하기 화학식 2로 나타내는 구조를 가질 수 있다.
[화학식 2]
Figure 112019004305994-pat00012
상기 화학식 2에서, R3은 치환 또는 비치환된 탄소수 4 내지 12를 갖는 아릴기, 탄소수 1 내지 5를 갖는 알킬기 또는 탄소수 4 내지 12를 갖는 시클로알킬기를 나타내며, R4는 탄소수 1 내지 5를 갖는 알킬기 또는 Ar(CH2)n-*를 나타내되, 이때, Ar은 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 탄소수 4 내지 12를 갖는 아릴기를 나타내고, n은 0 내지 5의 정수를 나타낸다. 이때, 상기에서 설명한 바와 같이 본 발명에서 치환된 아릴기는 할로겐, 탄소수 1 내지 5를 갖는 알콕시기로 치환될 수 있다.
상기 본 발명의 유기촉매는 L-프롤린에서 유래한 이중기능성 유기촉매(bifunctional organocatalyst)일 수 있다. 일례로, 상기 유기촉매는 하기 화학식 3-1 또는 3-2로 나타내는 구조를 갖는 촉매일 수 있다.
[화학식 3-1]
Figure 112019004305994-pat00013
[화학식 3-2]
Figure 112019004305994-pat00014
이때, 상기 화학식 3-1에서, Ra는 탄소수 4 내지 10을 갖는 아릴기, Rb는 수소 또는 탄소수 4 내지 10을 갖는 아릴기, A는 산소 또는 황을 나타낸다.
상기 유기촉매의 존재 하에서 방향족 티오에스테르계 화합물 화합물과 α-케토 에스테르계 화합물을 반응시키면, 마이클 첨가 반응과 락톤화 반응이 연속적으로 발생하여, 생체 모방 S-to-O 아실 이동 반응을 통해 3,4-디히드로피라논 유도체를 합성할 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 3,4-디히드로피라논 유도체 합성 방법을 설명하기 위한 도면이다.
도 1의 A는 생체 내 믹소피로닌 A(myxopyronin A)의 합성 과정을 설명하기 위한 도면이고, B는 본 발명의 일 실시예에 따른 3,4-디히드로피라논 유도체 합성 방법을 설명하기 위한 도면이다.
도 1의 A를 먼저 참조하면, 생체 내 믹소피로닌 A(myxopyronin A)의 합성 과정에서는, β,δ-디케토티오에스테르 구조에서 S-to-O 아실 옮김 반응을 통해 락톤화반응이 일어난다. 구체적으로, 두 개의 아실 캐리어 단백질(ACP)-연결 사슬(tethered chains)이 케톤 합성 효소(ketosynthase)에 의해 촉매화된 크라이젠(Claisen)-유사 축합 반응에 의해 상호결합되어, β,δ-디케토티오에스테르 폴리케티드 생성물를 형성하고, 그 다음 폴리케티드 중간체의 케토-에놀 호변성에 뒤이은 S-to-O 아실 이동 공정이 락톤화를 용이하게 하여 믹소피로닌 A를 제공한다.
도 1의 B를 참조하면, 이와 같이, 본 발명의 반응 과정도 δ-케토티오에스테르 중간체에서 S-to-O 아실 옮김 반응을 통해 락톤화 반응이 진행된다. 구체적으로, 본 발명에 따른 3,4-디히드로피라논 유도체 합성 방법에서는, 방향족 티오에스테르계 화합물 1과 α-케토 에스테르계 화합물 2를 상기 유기촉매의 존재 하에서 반응시키는 경우, 유기촉매의 촉매활성에 의해 티오에스테르계 화합물이 α-케토 에스테르계 화합물에 마이클 첨가되고, 이는 연속적으로 생체모방적으로 락톤화되어, 생체 모방 S-to-O 아실 이동 반응을 통해 3,4-디히드로피라논 유도체 4를 합성할 수 있다.
즉, 티오에스테르와 α-케토 에스테르를 유기 촉매 하에서 마이클 첨가-락톤화 연쇄 반응을 통해 키랄 3,4-디히드로피라논 유도체를 제공할 수 있다.
이때, 상기 반응은 용매 내에서 수행될 수 있고, 일례로, 상기 용매는 메틸삼차부틸에테르, 디클로로메탄, 톨루엔, 클로로벤젠과 같은 용매일 수 있다. 바람직하게는 상기 용매는 톨루엔일 수 있고, 이에 대한 보다 구체적인 설명은 하기에서 실시예를 들어 후술하도록 한다.
또한, 상기 반응에서, 방향족 티오에스테르계 화합물과 α-케토 에스테르계 화합물의 반응 온도는 0℃ 내지 실온(rt)일 수 있고, 유기촉매의 농도는 1 mol% 내지 10 mol%일 수 있다. 일반적으로 유기촉매 반응에서 유기촉매가 고농도로 요구되는 것과 달리, 본 발명에서는 1 mol%의 저농도로도 우수한 수율 및 입체선택성으로 키랄 3,4-디히드로피라논 유도체를 합성할 수 있다. 이에 대한 보다 구체적인 설명은 하기에서 실시예를 들어 후술하도록 한다.
상기 반응시키는 단계에서 생성되는 본 발명의 3,4-디히드로피라논 유도체는 하기 화학식 4로 나타내는 구조를 가질 수 있다.
[화학식 4]
Figure 112019004305994-pat00015
상기 화학식 4에서, R1, R2, R3 및 R4는 상기 화학식 1, 1-1, 2에서 각각 설명한 R1, R2, R3 및 R4과 실질적으로 동일하므로, 이에 중복되는 설명은 생략하기로 한다.
뿐만 아니라, 본 발명의 3,4-디히드로피라논 유도체 합성 방법은, 상기 반응시키는 단계 이후에, 염화제이구리(CuCl2) 및 페난트롤린계 화합물로 처리하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 반응시키는 단계에서 생성된 생성물을 염화제이구리 및 페난트롤린계 화합물로 처리하는 경우, 가수분해/탈탄산 연쇄반응을 통해 하기 화학식 5로 나타내는 3,4-디히드로피라논 유도체가 합성될 수 있다.
[화학식 5]
Figure 112019004305994-pat00016
상기 화학식 5에서, R5는 탄소수 1 내지 5를 갖는 알킬기 또는 Ar(CH2)n-*를 나타내되, Ar은 치환 또는 비치환된 탄소수 4 내지 12를 갖는 아릴기를 나타내고, n은 0 내지 5의 정수를 나타내며, R6은 치환 또는 비치환된 탄소수 4 내지 12를 갖는 아릴기, 탄소수 1 내지 5를 갖는 알킬기, 또는 탄소수 4 내지 12를 갖는 시클로알킬기를 나타낸다.
이때, 상기 반응시키는 단계 및 상기 처리하는 단계는 원-포트(one-pot)로 수행하는 것이 바람직할 수 있다. 본 발명을 각 단계로 수행하는 것 보다 원-포트로 수행하는 경우, 본 발명의 3,4-디히드로피라논의 합성 수율이 보다 향상될 수 있다.
또는, 이와 달리, 상기 유기 촉매의 존재 하에서, α-케토 에스테르계 화합물과 화학식 1-1로 나타내는 고리구조를 갖는 티오에스테르계 화합물을 본 발명에 따라 반응시켜, 3,4-디히드로쿠마린과 융합된 구조를 갖는 하기 화학식 6으로 나타내는 스피로 3,4-디하이드로피라논 유도체를 형성할 수도 있다.
[화학식 6]
Figure 112019004305994-pat00017
상기 화학식 6에서, R3은 치환 또는 비치환된 탄소수 4 내지 12를 갖는 아릴기 또는 탄소수 1 내지 5를 갖는 알킬기를 나타내며, R4는 탄소수 1 내지 5를 갖는 알킬기를 나타내고, R7은 수소, 탄소수 1 내지 5를 갖는 알콕시기, 또는 X-*를 나타내되, 이때, X는 할로겐 원소를 나타낸다.
이때, 상기 화학식 1-1로 나타내는 방향족 티오에스테르계 화합물은 R이 치환 또는 비치환된 페닐기인 구조를 갖고, 상기 화학식 2로 나타내는 α-케토 에스테르계 화합물은 R4이 메틸기인 구조일 수 있다.
본 발명에 따르면, 방향족 티오에스테르계 화합물과 α-케토 에스테르계 화합물을 마이클 첨가/락톤화 연쇄반응시켜 용이하게 우수한 광학 활성 및 고수율로 3,4-디히드로피라논 유도체를 합성할 수 있다. 또한, 이를 가수분해 및 탈탄산 연쇄반응시켜 용이하게 3-비치환 3,4-디히드로피라논 유도체를 합성할 수도 있고, 광학적 순도를 유지하면서 와인렙 아마이드 그룹을 갖는 3,4-디히드로피라논 유도체로 변형시킬 수 있다. 뿐만 아니라, 상기 화학식 1-1과 같이 고리 구조를 갖는 방향족 티오에스테르계 화합물을 이용하는 경우, 용이하게 3,4-디히드로쿠마린 및 3,4-디히드로피라논의 융합 스피로 화합물을 형성할 수 있다. 스피로고리(spirocyclic) 키랄 중심의 비대칭 배열은 그들의 고유한 삼차원성으로 인해, 스피로 스캐폴드는 약물 전달에 많이 사용되고 있으며, 이에, 본 발명에 따라 형성된 스피로 화합물은 스피로 스캐폴드를 비롯한 다양한 분야에서 활용할 수 있을 것이다. 이에 대한 보다 구체적인 설명은 하기에서 실시예를 들어 보다 상세히 설명하기로 한다.
이하에서는 구체적인 실시예를 들어 본 발명의 3,4-디히드로피라논 유도체의 합성 방법을 상세히 설명하기로 한다.
먼저, L-프롤린 유래 이중기능성 유기촉매로서 하기 화학식 3-3으로 나타내는 L-프롤린 유래 우레아 촉매(이하, PU) 10 mol% 조건 하에서, 티오에스테르로서 다양한 디티오말로네이트(DTM) 1a-e와 α-케토 에스테르로서 β,γ-불포화 α-케토 에스테르 2a의 반응을 확인하였다.
[화학식 3-3]
Figure 112019004305994-pat00018
반응은 1 mL의 MTBE(Methyl Tertiary Butyl Ether) 중 1a-e (0.1 mmol), 2a (0.25 mmol), 및 PU (10 mol %)로 수행하였다. 구체적인 반응 조건 및 결과는 반응식 1 및 표 1에 나타내고, 수득률은 분리 후 측정하였으며 ee 값은 키랄 HPLC를 이용하여 얻었다.
[반응식 1]
Figure 112019004305994-pat00019
표 1은 다양한 DTM의 마이클 첨가-락톤화 연속 반응 성능을 나타낸다.
Figure 112019004305994-pat00020
표 1 및 반응식 1에서, a는 분리 수율을 나타내고, b는 HPLC 분석에 의해 결정됨, c는 조반응 혼합물의 1H NMR에 의해 결정됨을 나타내며, d는 반응이 1 mL의 MTBE(Methyl Tertiary Butyl Ether) 중 1 (0.1 mmol), 2a (0.25 mmol), 및 PU (10 mol %)로 수행됨을 나타내고, e는 결정되지 않음, f는 검출되지 않음을 나타내며, g는 CH3CN(1 mL) 중 4의 용액에 H2O, 1,10-페난트롤린, 및 염화제이구리(CuCl2)가 첨가되고, 반응물이 1시간 동안 환류됨, h는 반응 혼합물이 2시간 동안 환류됨을 나타내고, i는 원-포트(one-pot) 반응을 나타낸다.
표 1을 반응식 1과 함께 참조하면, 지방족 DTM 1a 및 1b(표 1, entry 1 및 2)가 사용될 때, 대응하는 마이클 부가체 3만이 우수한 ee로 분리되고, 목적하는 탠덤(tandem) 락톤화는 사용된 반응 조건 하에서 발생하지 않는 것을 확인할 수 있다.
반면, 방향족 DTM 1c-e(표 1, entry 3-5)가 사용될 때, 마이클 첨가 반응과 연속적인 락톤화 반응이 진행되었고, 이는 단일 부분입체이성질체(diastereomers)와 같은 트랜스(trans) 배열을 갖는 락톤화 생성물 4를 제공한다. 마이클 부가체 3은 이 반응 공정에서 검출되지 않는다. 그러나, 생성물 4의 ee 값은 HPLC 컬럼 내 4의 용이한 분해로 인해 HPLC에 의해 결정되지 않을 수 있다.
이때, 구체적으로, 표 1, entry 3을 참조하면, 10 mol%의 구리(II)-페난트롤린 복합체에 의해 생성물 4a의 티오에스테르 그룹의 가수분해-탈카복시화 반응이 수행되고, 이는 효과적으로 88%의 ee와 72%의 수율로 3-비치환된 3,4-디히드로피라논 5a를 생성함을 확인할 수 있다. 또한, 동일한 조건 하에서, 클로로-치환된 락톤 4b은 82% ee와 65%의 수율로 5a를 생성하였고(표 1, entry 4), 메톡시-치환된 락톤 4c는 2시간에서 92%의 ee와 67%의 수율로 5a를 합성함을 확인할 수 있다.
뿐만 아니라, 이를 본 발명의 출발 물질로서 화합물 1c 및 화합물 2a를 사용하는 원-포트 공정(표 1, entry 6)과 비교하면, 점진적 방법 보다(표 1, entry 3), 원-포트 반응(표 1, entry 6)에서 89%의 높은 수율과 유사한 거울상 이성질체 순도로 화합물 5a를 생성하는 것을 확인할 수 있다(표 1, entry 6).
즉, 본 발명에 따른면 방향족 말론산 에스테르와 α-케토 에스테르를 L-프롤린 기반 이중기능성 유기촉매 하에서 반응시켜, 우수한 수율 및 광학 활성으로 3,4-디히드로피라논 유도체를 합성할 수 있음을 확인할 수 있고, 특히, 이를 원-포트로 수행하는 경우 보다 우수한 수율 및 광학 활성을 갖는 것을 확인할 수 있다.
이어서, 보다 구체적으로, 본 발명의 합성 방법에서의 다양한 이중기능성 유기촉매의 활성을 비교하기 위해, 하기 반응식 2 및 표 2에서 도시한 바와 같은 반응 조건 하에서 화합물 5a를 제조하였다.
구체적으로, 유기촉매(PTU, PU, epi-PU, PSQA)와 1 mL의 용매에서 0.1 mmol의 디티오말론산에스테르와 0.25 mmol의 α-케토에스테르를 반응시키고, 반응이 종결되면 아세토나이트릴로 용매를 변경하고 10 mol%의 염화제이구리와 20 mol%의 1,10-페난트롤린을 사용하여 환류 조건에서 반응시켜 생성물인 화합물 5a를 제조하였다. 구체적인 반응 조건 및 결과는 하기 반응식 2 및 표 2에 나타내고, 수득률은 분리 후 측정하였으며 ee 값은 키랄 HPLC를 이용하여 얻었다.
[반응식 2]
Figure 112019004305994-pat00021
표 2는 본 발명에 따른 원-포트 마이클 첨가/락톤화/가수분해/탈탄산 연쇄 반응의 최적화 결과를 나타낸다.
Figure 112019004305994-pat00022
표 2에서, a는 달리 언급이 없으면, 모든 반응의 첫 번째 단계가 실온에서 1 mL의 용매 중 촉매, 1 (0.1 mmol) 및 2 (0.25 mmol)로 수행되었음을 나타내고, b는 분리 수율, c는 HPLC 분석에 의해 결정됨을 나타내며, d는 반응이 0℃에서 수행되었음을 나타낸다.
표 2를 반응식 2와 함께 참조하면, 먼저, 이기능성 유기촉매 PTU, PU, epi-PU, 및 PSQA를 스크리닝한 결과(표 2, entry 1-4), 여러 이기능성 유기촉매 중 PU에서 광학 활성이 가장 좋은, 89% ee 및 89%의 수율로 생성물 5a를 제조하는 것을 확인할 수 있다(표 2, entry 2).
또한, 테스트된 용매들, MTBE, CH2Cl2(디클로로메탄), 톨루엔, 및 PhCl(클로로벤젠) 중에서, 톨루엔은 용매로 사용하는 경우 더 향상된 수득률과 ee 값을 얻음을 확인할 수 있다(표 2, entry 5-7).
즉, 유기촉매로서는 PU, 용매로서는 톨루엔이 가장 적합함을 확인할 수 있다.
한편, 빠른 반응속도에 주목하여 촉매량을 감소시켰을 때, 5 mol%로 촉매 함량을 낮추는 경우 수율 또는 ee에 영향이 거의 없는 것을 확인할 수 있다(표 2, entry 8). 즉, 5 mol%의 촉매에서도 우수한 수율 및 ee로 화합물 5a를 제조할 수 있음을 확인할 수 있다. 또한, 2 mol %로 촉매 함량을 감소시키는 것은 더 긴 반응 시간이 필요하기는 하였으나, 동일한 90%의 ee로 화합물 5a를 형성함을 확인할 수 있다(표 2, entry 9). 이는 본 발명에 따라 낮은 촉매 로딩에서도 우수한 수율 및 광학 활성으로 3,4-디히드로피라논 유도체를 합성할 수 있음을 나타낸다.
뿐만 아니라, 5 mol%의 촉매 로딩에서 반응 온도를 0℃로 낮추었을 때((표 2, entry 10), 93%로 ee를 개선함을 확인할 수 있다. 즉, 실온에서 본 발명의 합성 방법을 수행하여도 우수한 수율 및 광학 활성을 나타내나, 반응 온도가 0℃인 경우 보다 향상된 광학 활성을 나타낼 수 있음을 확인할 수 있다.
따라서, 상기에서 확인한 바를 소결하면, 본 발명은 유기촉매로서 PU, 용매로서 톨루엔, 반응 온도 0℃에서 최적화됨을 확인할 수 있다.
상기에서 최적화된 반응 조건을 이용하여, DTM 1c 및 다양한 β,γ-불포화 케토 에스테르 2의 반응을 확인하였다. 구체적인 반응 조건 및 결과는 하기 반응식 3 및 표 3에 나타낸다.
[반응식 3]
Figure 112019004305994-pat00023
Figure 112019004305994-pat00024
Figure 112019004305994-pat00025
표 3에서, a는 달리 언급이 없으면, 모든 반응의 첫 번째 단계가 0℃에서 1 mL의 톨루엔 중 PU(5 mol%), 1 (0.1 mmol) 및 2 (0.25 mmol)로 수행되었음을 나타내고, b는 분리 수율, c는 HPLC 분석에 의해 결정됨을 나타내며, d는 반응이 10 mol%의 PU로 실온에서 수행되었음을 나타낸다.
표 3을 참조하면, 방향족 기질 2의 치환체의 전자적 특성에 대하여(표 3의 entry 1-10), 생성물 5는 71-94%의 고수율 및 90-94%의 높은 ee로 수득됨을 확인할 수 있다.
다만, 화합물 2의 R1 그룹이 에틸기로 변하면(표 3, entry 11), 10 mol%의 PU로 실온에서 수행된 반응의 반응율은 감소하고, 54%의 수율과 86%의 ee로 생성물 5k를 생성을 확인할 수 있다.
그러나, R1 그룹이 PMB 그룹으로 변하면, 반응은 표준 조건 하에서 평활하게 진행되고, 78%의 수율과 87%의 ee로 생성물 5l를 형성함을 확인할 수 있다(표 3, entry 12).
또한 지방족 β,γ-불포화 케토 에스테르가 반응에서 잘 수행됨을 확인할 수 있다(표 3, entry 13 및 14). 다만, R2 그룹이 2차 시클로헥실기인 경우, 더 긴 반응시간에 대해 60%의 수율로 생성물 5n을 형성함을 확인할 수 있다(표 3, entry 14).
이러한 결과에 기반하여, 본 발명은 S-페닐-2-옥소크로만-3-카보티오네이트 6 및 β,γ-불포화 α-케토 에스테르 2를 반응시켜 인접한 4차 및 3차 입체중심을 갖는 스피로-3,4-디히드로쿠마린-융합-3′,4′-디히드로피라논 7을 합성하였다. 이 반응은 하기 반응식 4와 같이 나타낼 수 있다.
반응식 4는 S-페닐-2-옥소크로만-3-카보네이트 6과 β,γ-불포화 α-케토 에스테르 2의 마이클 첨가-락톤화 반응을 나타낸다.
[반응식 4]
Figure 112019004305994-pat00026
반응식 4에서, a는 반응을 클로로벤젠(0.5 mL) 중 PU (1 mol %), 6(0.1 mmol) 및 2 (0.25 mmol), 실온에서 1-5 시간 동안 수행하였음을 나타낸다.
먼저, 화합물 6a를 5 mol%의 PU, 톨루엔, 실온 조건 하에서 화합물 2a와 반응시켰다. 반응은 0.5시간 내에 완료되었고, 그 결과, 목적 생성물 7a가 81%의 수율로 우수한 입체선택성과 함께 합성되었다(단일 부분입체 이성질체, 99% ee).
또한, 반응 조건을 변형하여 클로로벤젠 중 1 mol%의 PU만을 사용하여 반응을 수행한 결과, 반응이 잘 수행됨을 확인할 수 있다. 이는 유기 촉매 반응에서 공통적으로 높은 촉매 로딩(전형적으로 20-30 mol%)이 요구되는 것과 달리, 본 발명에 따르면 1 mol%의 촉매를 사용하여도 반응을 잘 수행할 수 있음을 나타낸다. 즉, 본 발명에 따르면 적은 촉매 로딩으로도 우수한 수율 및 광학 활성으로 생성물을 합성할 수 있음을 확인할 수 있다.
뿐만 아니라, 다양한 치환기를 갖는 S-페닐-2-옥사크로만-3-카보티오에이트 6 및 β,γ-불포화 α-케토 에스테르 2를 반응시킨 결과, 98-99% ee의 우수한 입체선택성을 갖는 단일 부분입체 이성질체인 생성물 7b 7j가 합성됨을 확인할 수 있다. 7j의 절대 배치는 X-선 분석(CCDC 1820511)에 의해 결정하였고, 다른 생성물 7의 입체화학은 그에 따라 할당하였다.
게다가, 지방족 α-케토 에스테르 2를 출발 물질로서 사용한 경우 또한 72%의 수율 및 97% ee로 생성물 7k를 생성하였다.
추가적으로, 그램-규모 실험을 2 mol% PU로 수행한 결과, 1.20 g의 7a를 76% 수율 및 99% ee로 제공하였다.
즉, 본 발명에 따라 인접한 4차 및 3차 입체중심을 갖는 스피로-3,4-디히드로쿠마린-융합-3′,4′-디히드로피라논 유도체를 우수한 수율 및 입체선택성으로 합성할 수 있음을 확인할 수 있다.
본 발명에 따른 높은 수준의 입체선택성을 설명하기 위해, 도 2와 같은 메카니즘을 제안한다.
도 2는 TS-Si 및 Ts-Re의 제안 메카니즘 및 계산된 상대 활성 에너지(kcal/mol)을 설명하기 위한 도면이다.
도 2를 참조하면, s-cis 배열을 갖는 β,γ-불포화 α-케토 에스테르(도 2, 8)은 촉매 PU의 우레아 모이어티로 배위되고, PU의 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐 그룹과 동일한 측 상에 메틸 에스테르를 가지며, 티오에스테르는 PU의 N-메틸피롤리딘의 삼차 아미노 그룹에 의해 탈양성자화된 다음, 양성자화 아미노 그룹에 의해 활성화된다. β,γ-불포화 α-케토 에스테르의 Si 면에의 티오에스테르 엔올레이트(enolate)의 첨가(도 2, TS-Si)는 주요 중간체(도 2, 9)를 생성하고, 이어서 탠덤 락톤화되어 주 생성물(도 2, 4, 7)을 제공한다. 한편, s-trans 배열이 적용된 β,γ-불포화 α-케토 에스테르의 Re 면에의 티오에스테르 엔올레이트의 대안적 접근(도 2, TS-Re)은 적합하지 않은 입체 상호작용으로 인해 선호되지 않는다.
또한 제안 메카니즘을 DFT 계산 연구로 확인하였다(도 2, TS-Si, TS-Re). PU로 촉매화된 1a 및 2a 사이의 첨가 반응은 가우스 16 이론의 M06-2X/6-31G (d) (톨루엔) 수준을 사용하여 조사하였다.
계산 데이터는 TS-Re 및 TS-Si 전이 상태의 활성 에너지 사이의 실질적인 차이(2.8 kcal/mol)를 나타낸다. 이는 실험적으로 관측된 입체선택성과 일치한다.
본 발명의 합성 발명의 활용을 입증하기 위해, 수득된 생성물의 일부 변형을 수행하였다. 반응은 반응식 5와 같이 나타낼 수 있다.
[반응식 5]
Figure 112019004305994-pat00027
반응식 5를 참조하면, 먼저, 생성물 4는 AgCF3CO2의 존재에서 광학이성질체의 손실 없이 와인렙 아마이드 10로 인시츄 변형하였다(반응식 5, 식 (1)).
또한, 생성물 5l의 PMB 보호 그룹은 TFA로 제거하였고, 결과 카복시산은 BH3DMS으로 환원하여, 40%의 수율로 알코올 11을 수득하였다. 이를 일반적인 항고콜레스테롤혈증제 12(antihypercholesterolemic agent)의 합성 경로에 적용하여, 항고콜레스테롤혈증제 12의 합성을 수행하였다(반응식 5, 식 (2)).
즉, 본 발명의 3,4-디히드로피라논 유도체를 광학 손실 없이 와인렙 아마이드 구조를 갖는 화합물로 변형 가능하고, 또한, 3,4-디히드로피라논 유도체를 항고콜레스테롤혈증제 제조에 이용할 수 있음을 확인할 수 있다.
따라서, 상기에서 확인한 바와 같이, 본 발명에 따라 생체모사 키랄 3,4-디히드로피라논 유도체를 저-로딩 유기 촉매 하에서 방향족 말론산 에스테르 및 α-케토 에스테르의 마이클첨가-락톤화 반응에 의해 합성할 수 있음을 확인할 수 있다. 특히, DTM 1c와 β,γ-불포화 α-케토 에스테르 2의 마이클 첨가-락톤화 반응은 일련의 3-티오에스테르-치환된 3,4-디히드로피라논 4를 높은 수율 및 입체선택성으로 합성할 수 있으며, 이는 용이하게 3-비치환 3,4-디히드로피라논 5 또는 광학적 순도를 유지하면서 와인렙 아마이드 그룹을 갖는 3,4-디히드로피라논 10로 변형될 수 있다. 뿐만 아니라, 본 발명에 따라 생물학적으로 유용한 스피로-3,4-디히드로쿠마린-융합 3',4'-디히드로피하논 7을 우수한 입체선택성으로 합성할 수 있음을 확인할 수 있다. 아울러, 본 발명에서 관측된 높은 입체선택성은 DFT 계산으로 합리화되었고, 또한, 본 발명을 항고콜레스테롤혈증제 12의 포멀(formal) 합성에 적용할 수 있음을 확인할 수 있다.
상기에서는 본 발명의 바람직한 실시예를 참조하여 설명하였지만, 해당 기술 분야의 숙련된 당업자는 하기의 특허 청구 범위에 기재된 본 발명의 사상 및 영역으로부터 벗어나지 않는 범위 내에서 본 발명을 다양하게 수정 및 변경시킬 수 있음을 이해할 수 있을 것이다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 3-1 또는 3-2 로 나타내는 구조를 갖는 유기촉매 조건 하에서, 하기 화학식 1로 나타내는 구조를 갖는 방향족 티오에스테르계 화합물과 하기 화학식 2로 나타내는 구조를 갖는 α-케토 에스테르계 화합물을 반응시키는 단계를 포함하는,
    3,4-디히드로피라논 유도체의 합성 방법:
    [화학식 1]
    Figure 112021000988732-pat00043

    상기 화학식 1에서,
    R은 치환 또는 비치환된 탄소수 4 내지 12를 갖는 아릴기를 나타내고,
    R1은 Ar(CH2)n-O-* 또는 Ar(CH2)n-S-*를 나타내고,
    R2는 수소 또는 메틸기를 나타내되,
    상기 R1 에서, Ar은 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 탄소수 4 내지 12를 갖는 아릴기를 나타내고, n은 0 내지 5의 정수를 나타낸다.
    [화학식 2]
    Figure 112021000988732-pat00044

    상기 화학식 2에서,
    R3는 치환 또는 비치환된 탄소수 4 내지 12를 갖는 아릴기, 탄소수 1 내지 5를 갖는 알킬기 또는 탄소수 4 내지 12를 갖는 시클로알킬기를 나타내며,
    R4는 탄소수 1 내지 5를 갖는 알킬기 또는 Ar(CH2)n-*를 나타내되,
    상기 R4에서, Ar은 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 탄소수 4 내지 12를 갖는 아릴기를 나타내고, n은 0 내지 5의 정수를 나타낸다.
    [화학식 3-1]
    Figure 112021000988732-pat00045

    [화학식 3-2]
    Figure 112021000988732-pat00046

    상기 화학식 3-1에서,
    Ra 는 탄소수 4 내지 10을 갖는 아릴기, Rb 는 수소 또는 탄소수 4 내지 10을 갖는 아릴기, A 는 산소 또는 황을 나타낸다.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서,
    상기 유기촉매의 농도는 1 mol% 내지 10 mol%인 것을 특징으로 하는,
    3,4-디히드로피라논 유도체의 합성 방법.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 반응시키는 단계는 0℃ 내지 실온에서 수행하는 것을 특징으로 하는,
    3,4-디히드로피라논 유도체의 합성 방법.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 반응시키는 단계는 메틸삼차부틸에테르, 디클로로메탄, 톨루엔 및 클로로벤젠 중 적어도 어느 하나를 포함하는 용매 내에서 수행하는 것을 특징으로 하는,
    3,4-디히드로피라논 유도체의 합성 방법.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 반응시키는 단계에서, 방향족 티오에스테르계 화합물 및 α-케토 에스테르계 화합물이 마이클 첨가 반응 및 락톤화 반응하는 것을 특징으로 하는,
    3,4-디히드로피라논 유도체의 합성 방법.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 반응시키는 단계에서, 하기 화학식 4로 나타내는 구조를 갖는 3,4-디히드로피라논 유도체가 합성되는 것을 특징으로 하는,
    3,4-디히드로피라논 유도체의 합성 방법:
    [화학식 4]
    Figure 112021000988732-pat00032

    상기 화학식 4에서,
    R1은 Ar(CH2)n-O-* 또는 Ar(CH2)n-S-*를 나타내며,
    R2는 수소 또는 메틸기를 나타내고,
    R3는 치환 또는 비치환된 탄소수 4 내지 12를 갖는 아릴기, 탄소수 1 내지 5를 갖는 알킬기 또는 탄소수 4 내지 12를 갖는 시클로알킬기를 나타내며,
    R4는 탄소수 1 내지 5를 갖는 알킬기 또는 Ar(CH2)n-*를 나타내되,
    상기 R1 및 R4에서, Ar은 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 탄소수 4 내지 12를 갖는 아릴기를 나타내고, n은 0 내지 5의 정수를 나타낸다.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 반응시키는 단계 이후에, 염화제이구리 및 페난트롤린계 화합물로 처리하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는,
    3,4-디히드로피라논 유도체의 합성 방법.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 처리하는 단계에서, 방향족 티오에스테르계 화합물 및 α-케토 에스테르계 화합물의 반응 생성물이 가수분해 및 탈탄산 반응하는 것을 특징으로 하는,
    3,4-디히드로피라논 유도체의 합성 방법.
  10. 제8항에 있어서,
    상기 처리하는 단계에서, 하기 화학식 5로 나타내는 구조를 갖는 3,4-디히드로피라논 유도체가 합성되는 것을 특징으로 하는,
    3,4-디히드로피라논 유도체의 합성 방법:
    [화학식 5]
    Figure 112019005970072-pat00033

    상기 화학식 5에서,
    R5는 탄소수 1 내지 5를 갖는 알킬기 또는 Ar(CH2)n-*를 나타내되, Ar은 치환 또는 비치환된 탄소수 4 내지 12를 갖는 아릴기를 나타내고, n은 0 내지 5의 정수를 나타내며,
    R6은 치환 또는 비치환된 탄소수 4 내지 12를 갖는 아릴기, 탄소수 1 내지 5를 갖는 알킬기, 또는 탄소수 4 내지 12를 갖는 시클로알킬기를 나타낸다.
  11. 제8항에 있어서,
    상기 반응시키는 단계 및 상기 처리하는 단계는 원-포트(one-pot)로 수행하는 것을 특징으로 하는,
    3,4-디히드로피라논 유도체의 합성 방법.
  12. 제1항에 있어서,
    상기 방향족 티오에스테르계 화합물이 하기 화학식 1-1로 나타내는 구조를 갖는 경우,
    상기 반응시키는 단계에서, 하기 화학식 6으로 나타내는 구조를 갖는 스피로 3,4-디히드로피라논 유도체가 합성되는 것을 특징으로 하는,
    3,4-디히드로피라논 유도체의 합성 방법:
    [화학식 1-1]
    Figure 112020077991065-pat00034

    [화학식 6]
    Figure 112020077991065-pat00036

    상기 화학식 1-1 및 6에서,
    R은 치환 또는 비치환된 탄소수 4 내지 12를 갖는 아릴기를 나타내고,
    R3은 치환 또는 비치환된 탄소수 4 내지 12를 갖는 아릴기 또는 탄소수 1 내지 5를 갖는 알킬기를 나타내며,
    R4는 탄소수 1 내지 5를 갖는 알킬기를 나타내고,
    R7은 수소, 탄소수 1 내지 5를 갖는 알콕시기, 또는 X-*를 나타내되, 이때, X는 할로겐 원소를 나타낸다.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 방향족 티오에스테르계 화합물은, 상기 화학식 1-1에서 R이 치환 또는 비치환된 페닐기인 구조를 갖고,
    상기 α-케토 에스테르계 화합물은, 상기 화학식 2에서 R4가 메틸기인 구조를 갖는 것을 특징으로 하는,
    3,4-디히드로피라논 유도체의 합성 방법.
  14. 제1항에 있어서,
    상기 유기 촉매는 하기 화학식 3-3으로 나타내는 구조를 갖고,
    상기 반응시키는 단계는 톨루엔 용매 내에서 0℃의 반응 온도로 수행하는 것을 특징으로 하는,
    3,4-디히드로피라논 유도체의 합성 방법:
    [화학식 3-3]
    Figure 112019004305994-pat00037

  15. 삭제
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